' Pcscrvados lodos los dcrcchos.

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conlcnldo dc la rcscnlc ubllcaclon
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or nlngun roccdlmlcnlo clcclronlco
o mccanlco, lncluycndo olocola,
grabaclon magncllca, nl rcglslrado or
nlngun mcdlo, sln la rcvla aulorlzaclon
or cscrllo dcl lllular dc los dcrcchos dc
cxlolaclon dc la mlsma.
Lul!0P:
lavier Garcia Canpayo
Pslqulalra hosllal Mlgucl Scrvcl.
Procsor Asoclado unlvcrsldad dc
Zaragoza
C00PulhACl0h:
Novedades en el
trataniento del Trastorno
8ipolar. l papel de la
Lanotrigina
#02
Monogralias
2004
1. !ntroduccion.
El trastorno bipolar es uno de los graves problemas de salud publica a los que tiene
que enfrentarse la humanidad en este siglo XXI. En los estudios de la Organizacin
Mundial de la Salud sobre la morbilidad mundial de las enfermedades, el trastorno
bipolar ocupaba el sexto puesto entre todos los trastornos medicos.
Su morbilidad e impacto econmico es considerable por las siguientes razones:
a) Los aos de vida productiva perdidos: Resulta especialmente importante,
dado que afecta, mayoritariamente, a pacientes en la decada de los 30 aos.
b) El gasto sanitario producido: Se considera que es ms del doble que
cualquier otra poblacin control utilizada. Se ha calculado en 11.720 dlares
si ha presentado un solo episodio manaco y 625.000 dlares en los casos
resistentes y crnicos (Begley et al 2001).
c) La mortalidad: Es otro problema muy destacable como consecuencia de
las elevadas tasas de suicidio de estos pacientes que, en algunos estudios,
superan el 20% (Kaplan et al, 1994). Se calcula el riesgo de mortalidad en el
19%, cifras similares a las encontradas en otras enfermedades como cncer o
cardiopatas (Woods 2000).
Tabla l.
rincipales caracteristicas epideniologicas del trastorno bipolar (T8).
El diagnstico del trastorno bipolar suele realizarse de forma defectuosa por
los profesionales. Se sabe, desde aos (Tsuang 1980), que ms de la mitad de los
pacientes que han sido hospitalizados por mana, olvidan este dato (aparentemente
tan relevante) en entrevistas efectuadas aos despues, aunque dicha entrevista sea
estructurada y con nnalidades de investigacin. Es posible que no sea un simple
olvido, sino que la causa este relacionada con mecanismos de defensa para amnesiar
un suceso vergonzante en la vida del individuo. La consecuencia es que un alto
porcentaje de pacientes, hasta el 40% segun algunos estudios (Ghaemi 1999), que
haban presentado al menos un episodio de mana en su vida, eran tratados por su
psiquiatra como si estuviesen diagnosticados de depresin unipolar.
- Prcvalcncla A lo largo dc la vlda}: 1,% !8 llo l} y 0,6% !8 llo ll}.
- ulslrlbuclon or scxos: lgual cn varoncs quc cn mu|crcs.
- Pcrlodo dc lnlclo mas rccucnlc: 16-10 anos.
- Ln mu|crcs cs mas rccucnlc: hosllallzaclon slqulalrlca.
Clclaclon ralda.
- La rcvalcncla cs slmllar cn lodos los gruos clnlcos, cro sc sobrcdlagnosllca dc
csqulzorcnla cn |ovcncs hlsanos y ncgros.
Algunos autores mantienen que el uso del DSM-IV como
manual diagnstico facilitara el infradiagnstico por su
estructura clasincatoria: Al separar los trastornos bipolares
desde el inicio de la clasincacin resulta difcil caer en la cuenta
de la estrecha relacin existente entre el trastorno bipolar y la
depresin unipolar recidivante, que constituye una categora
terciaria en el DSM-IV includa dentro de los trastornos
depresivos. De esta forma, no se investiga suncientemente
la existencia de trastorno bipolar en pacientes jvenes con
depresin que recidivan frecuentemente.
2. Evidencias cientihcas en
el tratamiento Iarmacologico
del trastorno biolar.
Existen dos posibilidades de intervencin farmacolgica
en bipolares: en la mana aguda y en la pronlaxis de los
episodios manacos o tratamiento de mantenimiento.
Revisaremos ambos.
a) TRATAMIENTO DE LA MANA AGUDA.
En la Tabla II aparecen resumidos los medicamentos
que se han establecido como utiles en el tratamiento
de la mana aguda con diferentes niveles de evidencia.
A la izquierda aparecen los frmacos cuya encacia en
esta indicacin se ha establecido en ensayos aleatorios
controlados con placebo, mientras que a la derecha se
resumen los frmacos cuya encacia se ha sugerido en
estudios abiertos no controlados (Goodwin 2003).
En los aos 50 del siglo XX, el descubrimiento del
efecto antimanaco del litio supuso una revolucin en la
psiquiatra. Los neurolepticos tpicos como el haloperidol
rpidamente siguieron al litio en este camino. Pasara ms
de una decada hasta que apareciesen nuevos frmacos
utiles como la carbamazepina. Su llegada propici el
empleo de otros antiepilepticos, siendo uno de los ms
usados el cido valproico. En la ultima decada se han
aadido los neurolepticos tpicos como la olanzapina
(el que ms estudios de evidencia tiene en este grupo),
la ziprasidona y el aripiprazol. Tambien se ha investigado
con los nuevos estabilizadores, todos ellos empleados
en neurologa como antiepilepticos, como lamotrigina,
topiramato y gabapentina. Sin embargo, en este ultimo
grupo, la evidencia para recomendarlo como tratamiento
de la mana aguda es aun debil.
b) PROFILAXIS DE LOS EPISODIOS MANACOS
(TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO).
Sin embargo, el aspecto ms importante del tratamiento
de los enfermos bipolares es la prevencin de las recadas. En
la Tabla III se resume la evidencia cientnca existente en este
tema, con un desglose respecto a la pronlaxis en general, la
pronlaxis de los llamados cicladores rpidos y la pronlaxis de
la depresin intercurrente (Goodwin 2003). Como puede
observarse esta indicacin es ms restringida que la anterior
y son menos los frmacos aceptados con este uso.
El litio es el frmaco con mayor predicamento en este
sentido y, de hecho, es el unico que ha sido aprobado con
esta indicacin por la FDA americana. Los estudios recientes
demuestran que el litio es efectivo en la pronlaxis de todos
los pacientes bipolares, includos los cicladores rpidos,
en los que se pensaba que el litio no era tan efectivo por
lo que deba usarse de eleccin antiepilepticos. De hecho,
parece que el litio y el cido valproico seran superiores
a la carbamazepina en esta indicacin (Baldessarini et al,
2002). Este es un dato importante que rompe con los
conocimientos previos en nuestra especialidad.
No obstante, es llamativo que la encacia descrita con el
litio es menor en los ultimos aos. Se han barajado varias
hiptesis para ello:
1. Precisin diagnostica: El concepto diagnstico de
trastorno bipolar ha sido ampliado en la actualidad
comparado con el de hace 20-30 aos.
2. Comorbilidad: Adems, la comorbilidad del abuso
de sustancias se ha incrementado exponencialmente
en estos pacientes y se situara entre el 20 y el 60% en
las muestras actuales.
3. Complejidad terapeutica: La exposicin casi
sistemtica de estos pacientes a antidepresivos podra
producir menor encacia.
4. Sesgo de seleccin: Como existen frmacos muy efectivos
para el tratamiento, los que llegan a los hospitales de
investigacin son mucho ms resistentes que en decadas
anteriores, porque la mayora de los casos no resistentes ya
han sido tratados por los psiquiatras.
Este cambio en la encacia descrita se ha asociado
a cambios en los patrones de prescripcin y as, por
ejemplo, en Estados Unidos, se prescribe ms cido
valproico que litio como tratamiento de mantenimiento.
Pese a que la percepcin extendida entre los psiquiatras
es que el valproico posee menos efectos indeseados que
Tabla ll.
Trataniento de la nania aguda.
videncia cientijca
LiLio
Raloeridol
Acido valroico
0lanzaina
Zirasidona
0xacaruaceina
Aririazol
Clozaina
LanoLriqina
!oiranaLo
Piseridona adicion}
6auaenLina adicion}
ES!A8LECl00 en ensayos
aleaLorios conLrolados
con laceuo
Sb6EPl00 en esLudios
auierLos no conLrolados
el litio, esto no se sustenta en los estudios sobre el tema
(Bowden et al, 2000). Tambien las revisiones Cochrane
sobre el tema connrman que el litio es el unico frmaco
del que existe sunciente evidencia para ser recomendado
como pronlctico (Burgess et al, 2002).

c) FARMACOTERAPIA DE LOS EPISODIOS
DEPRESIVOS.
En los episodios depresivos es necesario la reduccin o
suspensin del tratamiento antipsictico convencional,
si se admininistra concomitantemente, porque slo esta
medida puede ya mejorar los sntomas (McElroy et al,
1996). Las guas de tratamiento realizadas por los expertos
sugieren como primera medida la optimizacin de la
dosis del eutimizante, si el paciente lo vena recibiendo de
forma pronlctica (Suppes et al, 2002). Se considera que el
topiramato (50-300 mg/da) es encaz como coadyuvante
de un eutimizante (McIntyre et al, 2002). Sin embargo,
el unico anticonvulsivo que se ha demostrado superior
a placebo es la lamotrigina (Calabrese et al, 1999) en
dosis de 200mg/da. Aunque se han descrito respuestas
satisfactorias con carbamacepina (Post et al, 1983) y
valproato (McElroy et al, 1992), parece que el litio es
ms efectivo que estos dos frmacos si los pacientes no
estn recibiendo antidepresivos. No obstante, el litio es
menos encaz en esta funcin que los antidepresivos como
la imipramina (Zornberg y Pope, 1993).
La segunda opcin que proponen los expertos, si fracasa
la optimizacin de la dosis del eutimizante (Suples et al,
2002), es la adicin de un antidepresivo. Sin embargo el
riesgo de viraje con los antidepresivos tricclicos es muy
elevado, sobre todo si se utilizan como monoterapia (Wehr
y Goodwin 1979), por lo que se recomienda emplear los
inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina
(Peet 1994). De entre los nuevos antidepresivos, existe un
estudio con la venlafaxina en el que se han reportado tasas
de viraje muy elevadas (Vieta et al, 2002).
d) PREVENCION DE LOS EPISODIOS DEPRESIVOS.
El tiempo de duracin de la terapia con antidepresivo
despues de un episodio depresivo bipolar no est bien
dennido. Los estudios son contradictorios: Atshuler et
al (2001) demostraron que el 65% de los pacientes con
tratamiento durante un ao se mantena libre de nuevos
episodios depresivos, circunstancia que slo ocurra en
el 32% de los enfermos a los que se les discontinuaba
tempranamente. Por el contrario, Quitkin (1981)
ES!A8LECl00 en ensayos aleaLorios conLrolados con laceuo Sb6EPl00 en esLudios auierLos no conLrolados
LiLio
Acido valroico
LanoLriqina
Caruanaceina
0lanzaina
!raLanienLo
ProflacLico
LanoLriqina
Acido valroico
Caruanaceina
LiLio con nininas dosis de anLideresivos}
Proflaxis de cicladores
raidos
LiLio
LanoLriqina
0lanzaina
Acido valroico
!raLanienLo de la
dreresion inLercurrenLe
Tabla lll.
rojlaxis de los episodios naniacos (Trataniento de nanteniniento)
videncia cientijca.
LanoLriqina
!oiranaLo
Caruanaceina
valroaLo
ES!A8LECl00 en ensayos
aleaLorios auierLos
conLrolados con laceuo
Tabla lV.
Trataniento de la depresion aguda.
videncia cientijca.
Sb6EPl00 en esLudios no
conLrolados
concluy que la adicin de imipramina a la pronlaxis con
litio, no slo no disminua el riesgo de futuros episodios
depresivos sino que doblaba el riesgo de episodios
manacos. Ya hemos descrito anteriormente el riesgo de
viraje de los tricclicos, por lo que es posible que los datos
con ISRS hubiesen sido mucho mejores.
La lamotrigina se ha demostrado encaz en la prevencin
de nuevos episodios depresivos de forma estadsticamente
signincativa en un estudio de 18 meses de seguimiento.
Se comprob que el 57% de los pacientes tratados con
lamotrigina no requirieron ninguna otra intervencin
adicional para la depresin comparados con el 51% de los
pacientes tratados con litio y el 40% de los tratados con
placebo (Bowden et al, 2002). En el anlisis de la curva
de supervivencia (tiempo de intervencin para un nuevo
episodio depresivo) no hay diferencias entre lamotrigina
y litio, ni entre este y placebo, pero s entre lamotrigina y
placebo (Calabrese et al, 2000).
e) SITUACIONES ESPECIALES:
Algunas de las situaciones especiales que pueden darse en
el tratamiento de pacientes bipolares son la existencia de
cicladores rpidos y la mana disfrica, donde la encacia
del litio es inferior al 60-80% que se aceptan como tasas
de remisin en la mana clsica.
En mana mixta o disfrica, se sugiere que el frmaco
ms encaz es el valproato, siendo ms encaz que la
carbamacepina o el litio. Tambien la olanzapina se piensa
que podra ser tan efectiva como el valproato.
En los cicladotes rpidos, el litio fracasa en ms del 80%
de los casos. Se han sugerido resultados adecuados con
diferentes frmacos como carbamacepina (sola o asociada
al litio). Tambien se han encontrado resultados interesantes
con valproato, risperidona, olanzapina y quetiapina. El unico
frmaco con el que existe un estudio doble ciego en este
subgrupo de enfermos es con la lamotrigina, que demostr
que es ms efectiva que placebo en un estudio de 26 semanas
de tratamiento (Calabrese et al, 2000). Curiosamente, no
report una encacia superior a placebo en el tratamiento de
los trastornos bipolares tipo I cuando se segregaron de la
muestra y se estudiaron de forma independiente. El hallazgo
de que la lamotrigina es la ms efectiva de todos los frmacos
en este tema, rompe con los conocimientos previos porque,
tradicionalmente, en los libros de texto, siempre se haba
recomendado la carbamacepina como frmaco de eleccin
en cicladores rpidos.
8. Pael de la lamotrigina en
el tratamiento de los acientes
biolares.
La lamotrigina es un antiepileptico relativamente nuevo
que presenta un mecanismo de accin antiglutamatergico,
a diferencia del mecanismo gabaergico de la
carbamazepina y el cido valproico. Existen dos grandes
estudios controlados con lamotrigina (Calabrese et al,
2000, 2003) que demuestran que es ms efectiva que
placebo y que litio para prevenir las recadas depresivas
de estos pacientes. Este es un dato muy importante por
lo siguiente: La mayora de las depresiones que ocurren
en bipolares tienen lugar durante el tratamiento de
mantenimiento y por eso se denominan depresiones
intercurrentes". Estas depresiones son ms graves que las
propias fases manacas por el riesgo de suicidio.
El tratamiento de estas depresiones intercurrentes se
ha basado en el empleo de antidepresivos. Inicialmente
se emplearon tricclicos pero pronto se connrm que
estos frmacos, en presencia de litio, desestabilizan a los
pacientes con trastorno bipolar (Wehr & Goodwin 1987).
LiLio
LanoLriqina
0lanzaina
Acido valroico
ES!A8LECl00 en ensayos
aleaLorios auierLos
conLrolados con laceuo
Tabla V.
rojlaxis de los episodios depresivos
bipolares (Trataniento de nanteniniento).
videncia cientijca.
Sb6EPl00 en esLudios no
conLrolados
Acido valroico
0lanzaina
ES!A8LECl00 en ensayos
aleaLorios auierLos
conLrolados con laceuo
Tabla Vl.
Trataniento de situaciones especiales.
videncia cientijca
Sb6EPl00 en esLudios no
conLrolados
Mania 0isforica
LanoLriqina
Acido valroico
Caruanaceina
LiLio con nininas dosis
de anLideresivos}
Proflaxis de cicladores raidos
Los datos que tenemos sobre los nuevos antidepresivos
como sertralina, venlafaxina o bupropion (Post et al,
2001) tambien indican que estos frmacos, aun siendo
utiles en el tratamiento de las depresiones intercurrentes
de los bipolares, producen hasta en el 50% de los casos
cuadros de mana o hipomana. Por todo esto, cada vez
se plantea ms usar los estabilizadores en el tratamiento
de la depresin bipolar. Entre estos estabilizadores, por
los datos que hemos expuesto, el litio y la lamotrigina
parecen de eleccin. En la Tabla VII resumimos cules
seran las indicaciones de cada uno de ellos
Un ultimo tema que hay que tener en cuenta a la hora de
usar la lamotrigina, como con cualquier otro frmaco, son
los efectos secundarios. No son especialmente frecuentes,
ya que es de los antiepilepticos que mejor se toleran,
pero hay que conocerlos. Este tema es especialmente
importante en el trastorno bipolar, porque se sabe que los
efectos adversos constituyen una de las principales causas
de discontinuacin de la terapia y de la pobre adherencia
de los pacientes con trastorno bipolar al tratamiento. En la
Tabla VIII resumimos, siguiendo a Tamayo et al. (2004),
los principales efectos secundarios de la lamotrigina, as
como su prevalencia y la recomendacin terapeutica
establecida para el abordaje de estos efectos indeseados.
En general, las alternativas terapeuticas que se plantean
cuando hay que discontinuar la lamotrigina por efectos
adversos, son la olanzapina y el litio.
4. Conclusiones.
Los datos actuales sobre el tratamiento agudo de la
mana y el tratamiento pronlctico de mantenimiento
en bipolares sugieren que existen bsicamente dos grupos
de pacientes: Uno que responde mejor al litio y otro que
responde mejor a antiepilepticos. El mayor problema en
estos pacientes es la evitacin del suicidio que se asocia
a las depresiones intercurrentes. Es importante evitar
el tratamiento con antidepresivos por el potencial de
desencadenar cuadros manacos e hipomanacos, y por eso
se tiende a emplear estabilizantes efectivos en la depresin.
Aparte del litio, que es el unico frmaco con el que se ha
demostrado la reduccin del suicidio en estos pacientes,
la lamotrigina parece una alternativa muy viable por su
efectividad en la prevencin de episodios depresivos en los
trastornos bipolares.
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0efecLos Luuo neural}
Acido folico
valorar riesqojuenefcio}
PESPbES!A A Ll!l0
Tabla Vll.
Caracteristicas selectivas de los pacientes
que responden a Litio y a Lanotrigina en la
projlaxis del Transtorno 8ipolar
PESPbES!A A
LAM0!Pl6lhA
Lvoluclon rcvla al
lralamlcnlo con
rcmlsloncs comlclas
Anlcccdcnlcs
amlllarcs: Manlas c
hlomanlas
Lvoluclon rcvla
al lralamlcnlo
con rcmlsloncs
lncomlclas
Anlcccdcnlcs
amlllarcs: Pslcosls,
lrasl. anslcdad y
lrasl. blolarcs
Comorbllldad osl
lrasl. anguslla
y consumo dc
suslanclas
EFEC!0 SECbh0APl0
!EPAPEb!lCA
Tabla Vlll.
rincipales ejectos secundarios de la
Lanotrigina, prevalencia y reconendacion
terapeutica para su nanejo
Mareo, aLaxia, diloia,
sonnolencia
AqiLacion, ansiedad,
confusion, nania, sicosis
Erucion cuLanea severa
PEC0MEh0ACl0h
Peduccion de dosis
Peduccion de dosis
Suresion innediaLa
14-88%

10%
1,8%
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