Ana Isabel Arias Barrera

El caos ordenado de las protenas.

La idea de que una estructura tridimensional rgida determinaba la funcin de una protena se
plante en 1984. Emil Fischer propuso que las enzimas interactuaban con otras molculas al unirse
a contornos especficos de su superficie externa, por lo que solamente reconoceran aquellas
molculas que tuvieran dicho contorno.
A partir de los aos, observaciones indicaron que no todas las protenas se atenan al dogma segn
el cual la funcin era consecuencia de una estructura tridimensional rgida, las enzimas que
actuaban de esta forma se consideraban un caso aislado. En 1953 se descubri que la casena se
hallaba desestructurada en su mayor parte; esa flexibilidad probablemente facilitaba su digestin
en los mamferos lactantes. La protena fibringeno contena una regin de gran tamao sin un
estructura fija, esta regin junto con otras de menor tamao desempearon un papel crucial en la
coagulacin de la sangre. La protena de la envoltura externa, o cpcide del virus del mosaico del
tabaco ofrecan otro ejemplo.
En 1996 Criwacki examin la protena p21 implicada en el control de la divisin celular, cuando se
dio cuenta de que segn los datos de RMN, la protena presentaba una desorganizacin casi total.
Los aminocidos rotaban libremente en torno a los enlaces qumicos que los mantena unidos,
nunca permanecan en una conformacin determinada durante ms de una fraccin de segundos
y sin embargo p21 segua ejerciendo su funcin reguladora.
La espectroscopia de RMN sigue presentado la principal tcnica para determinar si una protena se
halla plegada o desordenada. Gracias a ella, junto con otros mtodos se ha comprobado que
varias protenas son intrnsecamente desordenadas y sin embargo siguen siendo funcionales.
Al igual que la p21, p27 es una de las protenas fundamentales que regulan la divisin celular e
igual que la anterior demuestra ser muy flexible con regiones que se pliegan y despliegan
rpidamente para dar lugar a estructuras lbiles con forma de sacacorchos o lmina, de las clulas
cancerosas p27 se reduce y en cuanto menor sea su concentracin el cncer es ms agresivo.
La p27 frena la divisin celular al unirse a 6 tipos de enzimas quinasas e inhibir su actividad. Las
quinasas son las principales reguladoras de la replicacin del ADN y de la divisin celular, para
llevar acabo su tarea la molcula p27, con forma de cordn, se enrolla alrededor de una quinasa
(que posee una estructura bsicamente rgida) y recubre una parte importante de su superficie
entre ellos los lugares qumicamente reactivos, o centros activos. Gracias a su flexibilidad p27
puede amoldarse a distintos tipos de enzimas enrollndose en torno de ellas e inhibindolas.
Cuando una protena posee estas caractersticas se dice que es promiscua en una escala que
abarca del desorden hasta el orden mximo la p27 se situara cerca del primer extremo, y las
quinasas del extremo opuesto. Muchas protenas ocupan una posicin intermedia ya que
contienen tanto regiones estructuradas como desordenadas.
En el hospital para nios enfermos de Toronto, Tanja Mittag descubri hace poco la protena
inhibidora sic 1 en la levadura. La molcula se mantena unida a su compaera a travs de varios
Ana Isabel Arias Barrera
segmentos cortos que se juntan y separan continuamente en un nico punto mientras que el
resto de la sic1 permanece desestructurada.
El desorden de las protenas tambin se da en organismos ms sencillos incluso en virus. Los fagos
virus especializados en infectar bacterias, se adhieren a la membrana de una clula husped
mediante protenas que se mantienen unidas al cuerpo principal del fago por medio de conectores
flexibles. A continuacin, la protena de adhesin de menor tamao y mayor movilidad que el fago
entero, puede reorientarse con rapidez y optimizar su alineamiento durante el acoplamiento,
Hasta la fecha se han identificado unas 600 protenas total o parcialmente desestructuradas pero
se sospecha que existen muchas ms. Ya que hasta hoy tan solo se ha descifrado la estructura de
una pequea parte de las 100,000 protenas que se estiman existen en el cuerpo humano. El
enfoque bioinformtico se basa en los primeros estudios tericos de protenas individuales. Esto
sugerira que, despus de que una clula sintetiza una cadena de aminocidos para fabricar una
protena, la cadena se pliega de una forma que depende de su composicin. En concreto, los
aminocidos voluminosos e hidrofolicas tienden a situase en la parte interior de la molcula. Por el
contrario, los aminocidos que acaban localizndose sobre la superficie de una protena plegada
suelen ser pequeos e hidroflicas.
Dunker, en el ao 2000, realiz una comparacin entre los diversos reinos de la vida. Se
examinaron los genomas de varios organismos mediante algoritmos que buscaban segmentos de
ADN que codificaban la larga lista de aminocidos hidroflicas. Las protenas correspondientes
resultaran las ms idneas para presentar en cierto grado la desorganizacin de las mismas. En los
organismos ms sencillos bacterias arqueo y las arqueo bacterias, se previ que muy pocas de
ellas exhibiran un desorden intrnseco. Pero en eucariotas las protenas desestructuradas seran
ms frecuentes.
Es decir que un tercio de nuestras protenas en las cuales se aplicaba el concepto de llave y
cerradura resultaran, sencillamente, irrelevantes. La razn de esta discrepancia todava no se
aclara. Una posible explicacin sera que, las protenas con caractersticas estructurales del tipoi
llave cerradura demostraran la mxima eficacia en funciones como la actividad enzimtica,
mientras que las protenas intrnsecamente desordenadas lo haran en la sealizacin y
regularizacin. Las bacterias sencillas renen todos sus elementos constituyentes en un nico
especio. Los organismos complejos poseen en cambio numerosos compartimientos intracelulares
como el ncleo, el aparato de Golgi las mitocondrias etc. Por lo tanto necesitan una mayor
sealizacin entre sus componentes u una regulacin ms extensa. Los organismos pluricelulares
requieren adems esquemas de sealizacin para coordinar la actividad de los diferentes tipos de
clulas y tejidos
la escases de protenas intrnsecamente desordenadas en las bacterias indicara que este tipo de
molculas haba surgido tarde en la evolucin.
Las investigaciones sobre el origen de la vida tambin indican la antigedad de las protenas
desestructuradas. Una de las principales hiptesis sostiene que la vida de los primeros organismos
Ana Isabel Arias Barrera
se basaba en el ARN. La molcula ejerca a la vez una funcin cataltica de y almacenamiento
funciones que desempean ahora las protenas y el ADN, respectivamente. Un problema
importante relacionado a esta teora es que el ARN se pliega de una manera poco eficiente para
adoptar su forma cataltica por lo que quedad atascado en formas inactivas, sin embargo este
problema se soluciona con la ayuda de protenas chaperonas como sucede actualmente.
El descubrimiento de la posible implicacin de las protenas intrnsecamente desordenadas en
ciertas enfermedades est generando ciertas ideas sobre futuros tratamientos. En casi todos los
procesos biolgicos se producen interacciones entre protenas, por lo que durante mucho tiempo
han sido de inters en el desarrollo de medicamentes pero sin obtener resultados hasta la fecha.
Por lo que las protenas que interaccionan con protenas desestructuradas a menudo ofrecen a sus
compaeras puntos de anclaje que los investigadores podran aprovechar para introducir nuevos
frmacos. En concreto, mediante molculas que anulan una interaccin entre un gen importante
para la supresin del cncer y una de sus parejas reguladora, se ha conseguido detener en cncer
en animales de laboratorio.