Farmacocintica

Consideraes Gerais
Para que possam agir, os frmacos
precisam atingir uma concentrao adequada
nos tecidos alvo. Os dois processos
fundamentais que determinam a
concentrao de um frmaco a qualquer
momento e em qualquer regio do corpo so:
translocao das molculas do
frmaco
tranformao qumia
Translocao das molculas do frmaco:
As molculas do frmaco movemse
pelo organismo de duas maneiras:
flu!o de massa
difuso
A nature"a qumica de um frmaco
no importa para sua transfer#ncia de flu!o.
As caractersticas de difuso diferem
muito entre os frmacos. A capacidade de
atravessar $arreiras %idrof&$icas
fortemente influenciada pela
lipossolu$ilidade.
A velocidade de difuso de uma
su$st'ncia depende principalmente do seu
taman%o molecular( enquanto as molculas
grandes se difundem mais lentamente do que
as pequenas, a variao com o peso
molecular pouco significativa.
O Movimento das Molculas do Frmaco
atravs das Barreiras Celulares
As mem$ranas celulares formam as
$arreiras entre os compartimentos aquosos
do organismo. )ma *nica camada de
mem$rana separa os compartimentos
intracelular e e!tracelular.
As molculas pequenas atravessam
as mem$ranas celulares de quatro maneiras
principais:
por difuso direta atravs dos lipdeos(
por difuso atravs de poros aquosos
formados por protenas especiais
+aquaporinas , $loqueada por agentes
mercuriais- que atravessam os
lipdeos , comum na difuso de gases
pela mem$rana(
com$inandose com uma protena
transportadora na mem$rana, que se
liga a uma molcula em um lado da
mem$rana, muda de conformao, e a
li$era do outro lado(
por pinocitose , macromolculas
Difuso atravs dos lipdeos
As molculas apolares se dissolvem
livremente na camada lipdica da mem$rana,
difundindose prontamente atravs das
mem$ranas celulares.
.ois fatores fsicoqumicos
contri$uem para a permea$ilidade: a
solu$ilidade na mem$rana +coeficiente de
partio, que nada mais que a medida de
sua distri$uio em um sistema de fase
%idroflica/lipoflica e indica a capacidade de
penetrar o sistema, para a su$st'ncia
distri$uda entre a fase da mem$rana e o
am$iente aquoso- e a difusi$ilidade, que a
medida da mo$ilidade das molculas na
camada lipdica +coeficiente de difuso- este
varia muito pouco entre as molculas de
frmaco, sendo o coeficiente de partio a
varivel mais importante. 0!iste uma estreita
correlao entre a solu$ilidade lipdica e a
permea$ilidade da mem$rana celular 1s
diversas su$st'ncias.
pH de ioniao
)m fator complicador importante em
relao 1 permeao da mem$rana o fato
que muitos frmacos so cidos ou $ases
fracas, e!istindo portanto tanto na forma no
ioni"ada quanto na ioni"ada.
0m am$os os casos, a espcie
ioni"ada, apresenta uma solu$ilidade lipdica
muito $ai!a, sendo virtualmente incapa" de
difundirse atravs da mem$rana. 2 a
solu$ilidade de uma espcie sem carga,
depende da nature"a qumica do frmaco.
Partio pelo p3 e aprisionamento i4nico
A ioni"ao afeta no apenas a
velocidade com a qual os frmacos
atravessam as mem$ranas, mas tam$m a
distri$uio de equil$rio das molculas dos
frmacos entre compartimentos aquosos, se
%ouver uma diferena de p3 entre elas.
0m cada compartimento do
organismo, a ra"o entre as formas ioni"adas
e noioni"adas de uma frmaco
determinada pelo seu P5a +constante de
acide", quanto menor o P5a, mais cido o
meio- e o p3 do compartimento.
P5a 6 p3 7 log 8A39/8A9 p/ cido ou
P5a 6 p3 6 log 8:39/8:9 p/ $ase.
O resultado que no equil$rio, a
concentrao total +ioni"ada 7 noioni"ada-
do frmaco ser diferente nos dois
compartimentos, em que o frmaco cido se
concentra no compartimento com um p3 alto
+;aprisionamento i4nico<- e viceversa.
=ontudo, a presuno de
impermea$ilidade total das formas polares
no realista, e mesmo uma pequena
permea$ilidade atenuaria consideravelmente
a diferena de concentrao que pode ser
alada. Alm disso, os compartimentos do
organismo raramente c%egam ao equil$rio.
Assim sendo, a a$soro de um
frmaco cido +aspirina- no trato
gastrointestinal, aumentada por frmacos
que aceleram o esva"iamento gstrico
+metocloropramida- e retardada por frmacos
que o redu"em +propantelina- a despeito do
fato de que o p3 cido do est4mago favorece
a a$soro de cidos fracos.
A partio pelo p3 tem vrias
consequ#ncias importantes:
a acidificao da urina acelera a
eliminao de $ases fracas e retarda
de cidos fracos.
a alcalini"ao da urina tem o efeito
oposto: redu" a eliminao de $ases
fracas e aumenta a de cidos fracos.
o aumento do p3 do plasma
+administrao de $icar$onato de
s&dio- fa" com que cidos fracos
se>am e!trados do ?@= para o
plasma. O oposto verdadeiro
+aceta"olamina-.
!ransporte Mediado por !ransportadores
Auitas mem$ranas celulares possuem
mecanismos especiali"ados de transporte
que regulam a entrada e sada de molculas
fisiologicamente importantes +a*cares,
aminocidos, neurotransmissores, ons
metlicos-. 0sses sistemas podem operar de
forma puramente passiva +sem qualquer
fonte de energia-, ento c%amado de
difuso facilitada. Alternativamente, podem
estar acoplados ao gradiente eletroqumico
de @a7, nesse caso o transporte pode
ocorrer contra um gradiente eletroqumico,
sendo c%amado de transporte ativo.
Pode ocorrer a ini$io competitiva do
transporte na presena de um segundo
ligante que se liga ao transportador.
0!istem apenas alguns locais em que
o transporte de frmacos mediados por
transportadores importante: $arreira
%ematoenceflica, trato gastrointestinal,
t*$ulo renal, t*$ulo $iliar e placenta.
O "istema #ervoso Central
O ?@= est particularmente $em
isolado de su$st'ncias estran%as. A $arreira
%ematoenceflica utili"a >unBes firmes
especiali"adas para impedir a difuso
passiva da maioria dos frmacos da
circulao sist#mica para a circulao
cere$ral.
Os frmacos destinados a atuar no
?@= devem ser pequenos o suficiente e
%idrof&$icos para atravessar facilmente as
mem$ranas $iol&gicas, ou devem utili"ar as
protenas de transporte e!istentes na $arreira
%ematoenceflica para penetrar nas
estruturas centrais.
C possvel transpor a $arreira
%ematoenceflica utili"ando uma infuso
intratecal do frmaco, em que este
diretamente li$erado no lquor.
$%soro
O corpo %umano desenvolveu
o$stculos e!cepcionais aos microrganismos
que procuram invadilo.
0sses mecanismos inespecficos
tam$m precisam ser superados pelos
frmacos, ou a quantidade do frmaco
disponvel para determinado &rgo alvo,
designada como %iodisponi%ilidade do
frmaco +tam$m con%ecida como frao
a$sorvida-, nunca ser alta o suficiente para
que o frmaco se>a efica". A via de
administrao do frmaco, a sua forma
qumica e certos fatores especficos do
paciente D como transportadores e en"imas
gastrintestinais e %epticos D com$inamse
para determinar a $iodisponi$ilidade de um
frmaco.
A maioria dos frmacos alcana seus
locais de ao moleculares e celulares
diretamente a partir da circulao sist#mica.
Os frmacos de administrao intravenosa
so in>etados diretamente na circulao
sist#mica( para esses frmacos, a
quantidade administrada equivale 1
quantidade que alcana a circulao
sist#mica, e a sua $iodisponi$ilidade , por
definio, igual a E,F.
&ias de $dministrao e seus
Fundamentos
0sta seo discute as vantagens e
desvantagens da administrao de frmacos
pelas vias enteral +oral-, parenteral, atravs
das mucosas e transdrmica.
0nteral
0!pBe o frmaco a am$ientes cido
+est4mago- e $sico +duodeno- rigorosos,
passveis de limitar a sua a$soro. 0ssa via
oferece muitas vantagens ao paciente: fcil
e conveniente autoadministrar frmacos por
via oral, e essas formas posol&gicas t#m
menos tend#ncia do que outros mtodos a
introdu"ir infecBes sist#micas como
complicao do tratamento.
)m frmaco administrado por via oral
deve permanecer estvel durante a sua
a$soro pelo epitlio do trato gastrintestinal.
0m geral, os frmacos %idrof&$icos e
neutros atravessam as mem$ranas celulares
de modo mais eficiente do que os frmacos
%idroflicos ou com carga eltrica, a no ser
que a mem$rana conten%a uma molcula
carreadora que facilite a passagem das
su$st'ncias %idroflicas. Ap&s atravessar o
epitlio gastrintestinal, os frmacos so
transportados pelo sistema porta at o fgado
antes de passar para a circulao sist#mica.
Todos os frmacos administrados por
via oral esto su>eitos ao meta$olismo de
primeira passagem no fgado. @esse
processo, as en"imas %epticas podem
inativar uma frao do frmaco ingerido.
Gualquer frmaco que sofra meta$olismo de
primeira passagem significativo precisa ser
administrado em quantidade suficiente para
assegurar a presena de uma concentrao
efetiva do frmaco ativo na circulao
sist#mica, a partir da qual pode alcanar o
&rgoalvo.
Parenteral
A administrao parenteral de
frmacos, que consiste na introduo direta
de um frmaco atravs das $arreiras de
defesa do corpo na circulao sist#mica ou
em algum outro espao tecidual.
A ao do frmaco que difere entre os
vrios tecidos do corpo, dependendo da ta!a
de flu!o sanguneo para o tecido. A
administrao su$cut'nea +?=- de um
frmaco no tecido adiposo pouco
vasculari"ado resulta em incio de ao mais
lento do que a sua in>eo em espaos
intramusculares +HA- $em vasculari"ados.
Os frmacos que so apenas sol*veis
em soluBes 1 $ase de &leo so
frequentemente administrados por via
intramuscular. A introduo direta do frmaco
na circulao venosa 8via intravenosa +HI-9 ou
arterial 8intraarterial +HA-9 ou no lquido
cefalorraquidiano 8intratecal +HT-9 fa" com que
o frmaco alcance mais rapidamente o seu
&rgoalvo.
A velocidade de incio de ao dos
frmacos administrados por via parenteral
frequentemente rpida, resultando em
aumento potencial da to!icidade quando
esses frmacos so administrados com muita
rapide" ou em doses incorretas.
Aem$rana Aucosa
A administrao de frmacos atravs
de mem$ranas mucosas pode proporcionar
potencialmente uma rpida a$soro, $ai!a
incid#ncia de infeco e conveni#ncia de sua
administrao.
Os epitlios su$lingual, ocular,
pulmonar, nasal, retal, urinrio e do trato
reprodutor foram todos utili"ados para
administrao de frmacos na forma de
gotas lquidas, comprimidos de rpida
dissoluo, aeross&is e suposit&rios +entre
outras formas posol&gicas-. As mucosas so
muito vasculares, permitindo ao frmaco
penetrar rapidamente na circulao sist#mica
e alcanar o seu &rgoalvo com tempo
mnimo.
Transdrmica
)m grupo limitado de frmacos
apresenta lipofilicidade alta o suficiente para
que a sua difuso passiva atravs da pele
proporcione uma via de administrao vivel.
Os frmacos administrados por via
transcut'nea so a$sorvidos a partir da pele
e dos tecidos su$cut'neos diretamente no
sangue. 0ssa via de administrao ideal
para um frmaco que precisa ser
administrado lentamente e de modo contnuo
por um longo perodo.
Fatores 'ocais (ue $fetam a $%soro
0m geral, uma dose mais alta e/ou
administrada mais rapidamente resulta em
maior aumento na concentrao local do
frmaco.
Os fatores que aumentam a
velocidade de distri$uio do frmaco
distante de seu local de administrao
diminuem a pro$a$ilidade de que a
concentrao do frmaco alcance um
equil$rio entre as mem$ranas $iol&gicas.
Os anestsicos gerais volteis so
administrados por via inalat&ria. Os pulmBes
so altamente perfundidos, e o anestsico
rapidamente removido dos pulmBes para a
circulao. =omo o sangue flui rapidamente
atravs dos pulmBes, o anestsico no
atinge uma concentrao aumentada na
circulao local, e o$servase pouca fora de
difuso para oporse 1 entrada do anestsico
no sangue.
A a$soro de alguns frmacos de
administrao oral afetada pela presena
ou aus#ncia de alimento na lu" do trato
gastrintestinal por ocasio de sua
administrao.
Distri%uio
A distri$uio de um frmaco ocorre
primariamente atravs do sistema
circulat&rio, enquanto o sistema linftico
contri$ui com um componente menor. A
concentrao do frmaco no plasma
frequentemente utili"ada para definir os
nveis terap#uticos do frmaco e monitor
los, visto que difcil medir a quantidade de
frmaco que realmente captada pelo &rgo
alvo. @a maioria dos casos, o efeito do
frmaco no tecidoalvo correlacionase $em
com a sua concentrao plasmtica.
A capacidade dos tecidos no
vasculares e das protenas plasmticas de
captar e/ou de ligarse ao frmaco contri$ui
para a comple!idade dos esquemas de
dosagem e tam$m deve ser considerada
para alcanar nveis terap#uticos do frmaco.
&olume de Distri%uio
O volume de distri$uio de um
frmaco +Id- representa o volume de lquido
necessrio para conter a quantidade total do
frmaco a$sorvido no corpo:
A proporo de frmaco captada pelo
corpo como um todo maior quando o
frmaco distri$uise amplamente pelos
tecidos corporais.
Para frmacos cu>a distri$uio
acentuadamente alta, o volume de
distri$uio , com frequ#ncia, muito maior
do que o volume de gua corporal total,
refletindo as $ai!as concentraBes do
frmaco no compartimento vascular.
)m frmaco captado em grandes
quantidades por tecidos corporais como o
tecido adiposo e o m*sculo ser em grande
parte removido da circulao no estado de
equil$rio din'mico. @a maioria dos casos,
esses tecidos precisam estar saturados para
que os nveis plasmticos desses frmacos
possam aumentar o suficiente a ponto de
afetar o &rgoalvo do frmaco. Assim, para
dois frmacos de pot#ncia igual, aquele que
tiver distri$uio mais alta entre os tecidos
corporais geralmente necessitar de dose
inicial maior para esta$elecer uma
concentrao plasmtica terap#utica do que
aquele que tiver distri$uio mais $ai!a.
'i)ao *s +rotenas +lasmticas
A capacidade do m*sculo e do tecido
adiposo de ligarse a um frmaco aumenta a
tend#ncia desse frmaco a sofrer difuso do
sangue para compartimentos novasculares,
porm essa tend#ncia pode ser
contra$alanada, em certo grau, pela ligao
do frmaco 1s protenas plasmticas. A
al$umina, que constitui a protena plasmtica
mais a$undante +com concentrao de cerca
de J g/dK-, a protena mais responsvel
pela ligao dos frmacos.
A ligao 1s protenas plasmticas
tende a redu"ir a disponi$ilidade de um
frmaco para difuso ou transporte no &rgo
alvo desse frmaco, visto que, em geral,
apenas a forma livre ou noligada do
frmaco capa" de difundirse atravs das
mem$ranas.
=omo um frmaco altamente ligado 1s
protenas tende a permanecer no sangue
circulante, este frmaco frequentemente
apresenta um volume de distri$uio
relativamente $ai!o +tipicamente, de L,M K
para um indivduo de LF Ng-.
A coadministrao de dois ou mais
frmacos, em que todos se ligam altamente
1s protenas plasmticas, pode resultar numa
concentrao plasmtica da forma livre de
um ou de am$os os frmacos mais alta do
que o esperado. 0ssa situao devese ao
fato de que os frmacos coadministrados
competem pelos mesmos stios de ligao
nas protenas plasmticas. A concentrao
aumentada de frmaco livre pode ter o
potencial de produ"ir efeitos terap#uticos
e/ou t&!icos aumentados do frmaco.
Modelando a Cintica e a !ermodin,mica
da Distri%uio dos Frmacos
A maioria dos frmacos presentes na
circulao sist#mica +compartimento
intravascular- distri$uise rapidamente para
outros compartimentos do corpo. 0ssa fase
de distri$uio resulta em acentuada
diminuio da concentrao plasmtica do
frmaco pouco depois de sua administrao
por in>eo intravenosa direta. Aesmo
quando o frmaco > est equili$rado entre
seus reservat&rios teciduais, a sua
concentrao plasmtica continua
declinando, devido 1 eliminao do frmaco
do corpo.
Hmediatamente ap&s a administrao
intravenosa de um frmaco, a sua
concentrao plasmtica declina
rapidamente, 1 medida que o frmaco
presente no compartimento vascular distri$ui
se para outros compartimentos do corpo.
0sse rpido declnio seguido de um
declnio mais lento 1 medida que o frmaco
meta$oli"ado e e!cretado do corpo. Tanto a
distri$uio quanto a eliminao de um
frmaco e!i$em cintica de primeira ordem.
O compartimento altamente
vasculari"ado o primeiro compartimento
e!travascular onde a concentrao do
frmaco aumenta, visto que o elevado flu!o
sanguneo rece$ido favorece cineticamente a
entrada do frmaco neste compartimento.
0ntretanto, o tecido muscular e o tecido
adiposo frequentemente e!i$em maior
capacidade de captar o frmaco do que o
compartimento altamente vasculari"ado.
A capacidade de um compartimento
em captar um frmaco e a ta!a de flu!o
sanguneo para esse compartimento tam$m
afetam a ta!a de sada de frmacos desse
compartimento. Os frmacos tendem a sair
em primeiro lugar do compartimento
altamente vasculari"ado, seguido do tecido
muscular e, por fim, do tecido adiposo.
Meta%olismo
Os rins, o trato gastrintestinal, os
pulmBes, a pele e outros &rgos contri$uem
para o meta$olismo sist#mico dos frmacos.
0ntretanto, o fgado que contm a maior
diversidade e quantidade de en"imas
meta$&licas, de modo que a maior parte do
meta$olismo dos frmacos ocorre nesse
&rgo.
0m geral, os frmacos altamente
lipoflicos podem penetrar mais facilmente
nas clulas +inclusive nos %epat&citos-. 0m
conseqO#ncia, o fgado meta$oli"a
preferencialmente os frmacos %idrof&$icos.
As en"imas %epticas t#m a
propriedade de modificar quimicamente uma
variedade de su$stituintes nas molculas dos
frmacos, tornando os frmacos inativos ou
facilitando a sua eliminao. 0ssas
modificaBes so designadas, em seu
con>unto, como $iotransformao. As reaBes
de $iotransformao so classificadas em
dois tipos: as reaBes de o!idao/reduo e
as reaBes de con>ugao/%idr&lise. +0m$ora
as reaBes de $iotransformao se>am
frequentemente denominadas reaBes de
Pase H e de Pase HH, os termos mais precisos
so o!idao/reduo e con>ugao/
%idr&lise-.
-eaes de O.idao/-eduo 0Fase 12
As reaBes de o!idao/reduo
modificam a estrutura qumica de um
frmaco atravs de o!idao ou reduo. O
fgado possui en"imas que facilitam cada
uma dessas reaBes. A via mais comum, o
sistema do citocromo PJQF microssomal,
medeia um grande n*mero de reaBes
o!idativas. )ma reao o!idativa comum
envolve a adio de um grupo %idro!ila ao
frmaco.
Alm disso, preciso assinalar que
alguns frmacos so administrados em sua
forma inativa +pr&frmaco-, de modo que
podem ser alterados meta$olicamente 1
forma ativa +frmaco- por reaBes de
o!idao/reduo no fgado. 0ssa estratgia
de pr&frmaco pode ser utili"ada para
facilitar a $iodisponi$ilidade oral, diminuir a
to!icidade gastrintestinal e/ou prolongar a
meiavida de eliminao de um frmaco.
-eaes de Con3u)ao/Hidr4lise 0Fase 112
As reaBes de con>ugao/%idr&lise
%idrolisam um frmaco ou con>ugam o
frmaco com uma molcula grande e polar
para inativar o frmaco ou, mais comumente,
para aumentar a sua solu$ilidade e e!creo
na urina ou na $ile. 0m certas ocasiBes, a
%idr&lise ou a con>ugao podem resultar em
ativao meta$&lica de pr&frmacos.
=ertas classes de frmacos, como os
$ar$it*ricos, so poderosos indutores de
en"imas que medeiam reaBes de
o!idao/reduo( outros frmacos so
capa"es de ini$ir essas en"imas.
5.creo
As reaBes de o!idao/reduo e de
con>ugao/%idr&lise aumentam a
%idrofilicidade de um frmaco %idrof&$ico e
seus meta$&litos, permitindo que esses
frmacos se>am e!cretados atravs de uma
via comum final com frmacos que so
intrinsecamente %idroflicos. Os frmacos e
seus meta$&litos so, em sua maioria,
eliminados do corpo atravs de e!creo
renal e $iliar.
Auitos frmacos de administrao oral
sofrem a$soro incompleta pelo trato
gastrintestinal superior, e o frmaco residual
ento eliminado por e!creo fecal. .e
outro modo, os frmacos podem ser
e!cretados em quantidades mnimas atravs
das vias respirat&ria e drmica.
5.creo -enal
O flu!o sangOneo renal representa
cerca de RQS do flu!o sangOneo sist#mico
total, assegurando uma contnua e!posio
de qualquer frmaco presente no sangue aos
rins.
Apenas a forma livre do frmaco
filtrada no t*$ulo renal. O flu!o sangOneo
renal, a ta!a de filtrao glomerular e a
ligao do frmaco 1s protenas plasmticas
afetam a quantidade de frmaco que penetra
nos t*$ulos, no nvel do glomrulo. O
aumento do flu!o sangOneo, o aumento da
ta!a de filtrao glomerular e a diminuio da
ligao 1s protenas plasmticas causam
uma e!creo mais rpida dos frmacos
+vancomicina, o atenolol e a ampicilina
0sses frmacos podem acumularse at
nveis t&!icos em pacientes com
comprometimento da funo renal e em
pacientes idosos, que freqOentemente
manifestam algum grau de comprometimento
renal-.
A concentrao urinria de um
frmaco pode declinar com a sua rea$soro
nos t*$ulos pro!imais e distais. A rea$soro
limitada primariamente atravs de
seqOestro pelo p3. A rea$soro de frmacos
no t*$ulo pode ser intensificada ou ini$ida
por um a>uste qumico do p3 urinrio.
Por e!emplo, a aspirina um cido
fraco, que e!cretado pelos rins. A overdose
de aspirina tratada pela administrao de
$icar$onato de s&dio para alcalini"ar a urina
+e, assim, seqOestrar a aspirina no t*$ulo- e
pelo aumento do flu!o urinrio +diluindo,
assim, a concentrao tu$ular do frmaco-.
Am$as as mano$ras clnicas resultam em
eliminao mais rpida do frmaco.
5.creo Biliar
A rea$soro de frmacos tam$m
desempen%a um importante papel na
e!creo $iliar. Alguns frmacos so
secretados pelo fgado na $ile por intermdio
de mem$ros da famlia de transportadores do
con>unto de ligao do ATP.
=omo o ducto $iliar desem$oca no
trato gastrintestinal no duodeno, esses
frmacos devem passar por toda a e!tenso
do intestino delgado e do intestino grosso
antes de serem eliminados. 0m muitos
casos, esses frmacos sofrem circulao
#ntero%eptica, em que so rea$sorvidos no
intestino delgado e su$seqOentemente
retidos na circulao porta e, a seguir, na
circulao sist#mica. =ertos frmacos, como
os %orm4nios ester&ides, a digo!ina e alguns
agentes quimioterpicos para o c'ncer, so
e!cretados, em grande parte, na $ile.
$plicaes Clnicas da Farmacocintica
=om freqO#ncia, a durao dese>ada
da terapia farmacol&gica maior do que a
que pode ser o$tida por uma dose *nica,
tornando necessrio o uso de m*ltiplas
doses para proporcionar concentraBes
plasmticas relativamente constantes do
frmaco dentro dos limites de sua eficcia e
to!icidade.
Depurao
A depurao de um frmaco o
par'metro farmacocintico que limita mais
significativamente o tempo de ao do
frmaco em seus alvos moleculares,
celulares e org'nicos.
C definida como a ta!a de eliminao
de um frmaco do corpo em relao 1
concentrao plasmtica do frmaco.
Alternativamente, a depurao a ta!a 1
qual o plasma teria que ser depurado do
frmaco para >ustificar a cintica da mudana
o$servada na quantidade total do frmaco no
corpo, partindo do princpio de que todo o
frmaco no corpo est presente na mesma
concentrao que a do plasma.
=intica do Aeta$olismo e da 0!creo
A maioria dos frmacos e!i$e cintica
de primeira ordem quando esses frmacos
so utili"ados em doses terap#uticas
padrBes, isto , a quantidade de frmaco que
meta$oli"ado ou e!cretado em
determinada unidade de tempo diretamente
proporcional 1 concentrao do frmaco na
circulao sist#mica nesse e!ato momento.
A ta!a de eliminao de um frmaco
aumenta 1 medida que a sua concentrao
plasmtica aumenta, at que os mecanismos
de eliminao fiquem saturados e alcancem
uma ta!a de eliminao m!ima +Im!.- em
concentraBes plasmticas altas. 5m +a
constante de Aic%aelisAenten- a
concentrao do frmaco em que a ta!a de
eliminao do frmaco E/R Im!.
0sperase que um &rgo que contri$ui
significativamente para a depurao de
frmacos ten%a uma maior relao de
e!trao +mais pr&!imo de E- do que um
&rgo que no participa significativamente na
depurao de frmacos +mais pr&!imo de
"ero-. Por e!emplo, a relao de e!trao do
fgado apresentase elevada para os
frmacos com meta$olismo de primeira
passagem significativo, enquanto a relao
de e!trao do cre$ro tam$m est elevada
para os $ar$it*ricos intravenosos, que so
utili"ados para rpida induo da anestesia
geral.
Meia6&ida
A meiavida de eliminao de um
frmaco definida como o tempo durante o
qual a concentrao do frmaco no plasma
diminui para a metade de seu valor original.
O con%ecimento da meiavida de eliminao
de um frmaco permite ao mdico calcular a
freqO#ncia de doses necessria para manter
a concentrao plasmtica do frmaco dentro
da fai!a terap#utica.
Todos os fatores anteriormente
delineados, que afetam o volume de
distri$uio e a depurao de um frmaco,
tam$m afetam a meiavida desse frmaco.
)ma diminuio na depurao ou um
aumento no volume de distri$uio de um
frmaco tendem a prolongar a meiavida de
eliminao e, portanto, a potenciali"ar o
efeito do frmaco so$re o &rgoalvo.
Patores que Alteram a AeiaIida
As en"imas do citocromo PJQF
responsveis pelo meta$olismo dos frmacos
no fgado podem ser indu"idas, aumentando
a ta!a de inativao dos frmacos, ou
ini$idas, diminuindo a ta!a de inativao.
As en"imas PJQF especficas so
indu"idas por alguns frmacos +como a
car$ama"epina, a fenitona, a prednisona e a
rifampicina- e ini$idas por outros.
0feitos so$re o Iolume de .istri$uio
0nvel%ecimento +diminuio da massa
muscular T diminuio da distri$uio- ,
.iminuio.
O$esidade +aumento da massa
adiposa T aumento da distri$uio- ,
Aumento.
Kquido patol&gico +aumento da
distri$uio- , Aumento.
0feitos so$re a .epurao
Hnduo do citocromo PJQF +aumento
do meta$olismo- , .iminuio.
Hni$io do citocromo PJQF
+diminuio do meta$olismo- , Aumento.
Hnsufici#ncia cardaca +diminuio da
depurao- , Aumento.
Hnsufici#ncia %eptica +diminuio da
depurao- , Aumento.
Hnsufici#ncia renal +diminuio da
depurao- , Aumento.
A insufici#ncia %eptica, a insufici#ncia
cardaca e a insufici#ncia renal podem, cada
uma delas, levar a uma reduo da
capacidade de inativao ou eliminao de
um frmaco, aumentando, assim, a sua
meiavida de eliminao.
.osagem Terap#utica e Prequ#ncia
0m geral, a dosagem terap#utica de
um frmaco procura manter a concentrao
plasmtica m!ima do frmaco a$ai!o da
concentrao t&!ica e a concentrao
mnima +mais $ai!a- do frmaco acima de
seu nvel minimamente efetivo. Hsso pode ser
o$tido de modo mais eficiente atravs de
li$erao contnua do frmaco por via
intravenosa +infuso contnua-, via
su$cut'nea +$om$a contnua ou implante-,
oral +comprimidos de li$erao prolongada- e
outras vias de administrao.
As doses administradas com menos
freqO#ncia e!igem o uso de doses mais altas
e resultam em maiores flutuaBes nos nveis
m!imo e mnimo do frmaco( esse tipo de
esquema mais conveniente para o
paciente, mas tam$m tem mais tend#ncia a
causar pro$lemas, devido a nveis
e!cessivos +t&!icos- ou insuficientes
+su$terap#uticos- do frmaco.
@a maioria dos esquemas
posol&gicos, os nveis de frmacos
acumulamse depois de cada dose
sucessiva, e o estado de equil$rio din'mico
s& alcanado quando a quantidade de
frmaco que entra no sistema igual 1
quantidade que est sendo removida desse
sistema. 0m nvel clnico, preciso lem$rar
desse princpio quando se modifica o
esquema posol&gico, visto que devem
ocorrer pelo menos quatro a cinco meias
vidas de eliminao para que se>a alcanado
o novo estado de equil$rio din'mico.
A concentrao plasmtica no estado
de equil$rio din'mico tam$m pode ser
alterada pela adio de outro frmaco ao
esquema farmacol&gico de um paciente. @o
caso do ?r. U, a adio de sulfameto!a"ol
trimetoprim ini$iu o meta$olismo da varfarina,
diminuindo a ta!a de depurao desta *ltima
e fa"endo com que a concentrao no estado
de equil$rio din'mico atingisse nveis
supraterap#uticos. 0sse efeito foi e!acer$ado
pela into!icao aguda do ?r. U por etanol,
que tam$m ini$e o meta$olismo da
varfarina. Pressupondo que o peso corporal
do ?r. U se>a de apro!imadamente LF Ng,
que este>a tomando Q mg de varfarina a cada
RJ %oras e que a $iodisponi$ilidade da
varfarina se>a de F,VW, possvel calcular
ento a concentrao plasmtica inicial da
varfarina no estado de equil$rio din'mico da
seguinte maneira:
= estado de equil$rio din'mico 6 F,VW X Qmg
/ RJ% X F,EVR K/% 6 E,FE mg/K
.ose de ataque
=om freqO#ncia, so administradas
doses iniciais +de ataque- de um frmaco
para compensar sua distri$uio nos tecidos.
0ssas doses podem ser muito mais altas do
que as necessrias se o frmaco fosse retido
no compartimento intravascular. As doses de
ataque podem ser utili"adas para o$ter nveis
terap#uticos do frmaco +isto , nveis na
concentrao dese>ada no estado de
equil$rio din'mico- com apenas uma ou
duas doses do frmaco:
.ose de ataque 6 Id X = onde Id o
volume de distri$uio e = a concentrao
plasmtica no estado de equil$rio din'mico
dese>ada do frmaco.
.osagens terap#uticas,
su$terap#uticas e t&!icas de um frmaco: .o
ponto de vista clnico, as concentraBes de
um frmaco no plasma podem ser divididas
em fai!as su$terap#uticas, terap#uticas e
t&!icas. A maioria dos esquemas de
dosagem de frmacos tem por o$>etivo
manter o frmaco em concentraBes dentro
da fai!a terap#utica +descrita como ;>anela
terap#utica<-. A. Tipicamente as primeiras
doses de um frmaco so su$terap#uticas
at %aver equil$rio do frmaco na sua
concentrao no estado de equil$rio
din'mico +so necessrias apro!imadamente
quatro meiasvidas de eliminao para atingir
o estado de equil$rio din'mico-. A dosagem
apropriada do frmaco e a freqO#ncia entre
as doses resultam em nveis do frmaco em
estado de equil$rio din'mico que so
terap#uticos, e as concentraBes m!ima e
mnima do frmaco permanecem dentro da
>anela terap#utica. :. ?e a dose inicial +de
ataque- for maior do que a dose de
manuteno, o frmaco ir atingir
concentraBes terap#uticas mais
rapidamente. A magnitude da dose de ataque
determinada pelo volume de distri$uio do
frmaco. =.
As doses de manuteno e!cessivas
ou uma maior freqO#ncia de doses resultam
em ac*mulo e to!icidade do frmaco. .. As
doses de manuteno ou a freqO#ncia de
doses insuficientes resultam em
concentraBes su$terap#uticas do frmaco
no estado de equil$rio din'mico. 0m todos
os quatro painis, o frmaco administrado
uma ve" ao dia, distri$uise muito
rapidamente pelos vrios compartimentos
corporais e eliminado de acordo com a
cintica de primeira ordem.
@a aus#ncia de uma dose de ataque,
so necessrias quatro a cinco meiasvidas
de eliminao para que um frmaco atin>a um
equil$rio entre a sua distri$uio tecidual e a
concentrao plasmtica.
.ose de manuteno
)ma ve" alcanada a concentrao
plasmtica do frmaco no estado de
equil$rio din'mico, e uma ve" esta$elecido
um equil$rio entre as concentraBes do
frmaco nos tecidos e no plasma, as doses
su$seqOentes s& precisam repor a
quantidade de frmaco que perdida atravs
do meta$olismo e da e!creo.
A dose de manuteno de um frmaco
depende de sua depurao, de acordo com o
princpio de que a ta!a de entrada 6 ta!a de
sada no estado de equil$rio din'mico:
.ose de manuteno 6 .epurao X = do
estado de equil$rio din'mico
A administrao de uma dose maior do
que a dose de manuteno calculada dever
fornecer um aporte do frmaco maior do que
a sua depurao, podendo ocorrer ac*mulo
nos tecidos at atingir nveis t&!icos. @o caso
do ?r. U, a dose de manuteno calculada
para a varfarina a seguinte:
.ose de manuteno6 F,EVR Y E,FE 6
F,EVJmg/% 6 J,ZQ mg/dia.
Por conseguinte, a dose de
manuteno apropriada para o ?r. U de
J,ZQ mg/dia. =omo a $iodisponi$ilidade da
varfarina de apenas VWS, o ?r. U deve
tomar Q mg/dia para manter uma
concentrao plasmtica adequada no
estado de equil$rio din'mico.