1

47. Cancerul colonului

- epidemiologie
- istorie natural
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluie
- indicaie terapeutic
- principalele asocieri de chimioterapie
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezint 15% din toate cancerele umane
(locul doi n lume, al treilea n Romnia la ambele sexe), cu rate crescute
de morbiditate (aproximativ 3.5 milioane cazuri anual) i mortalitate
(circa 400000 pe an).
Incidena CCR n Europa este 58/100000 locuitori/an, iar
mortalitatea de 30/100000 locuitori/an. n Romnia, frecvena CCR este
n cretere rapid (dublarea incidenei i mortalitii n ultimii 20 de ani!),
atingnd n 2000 o inciden de 17.74/100000 locuitori/an, care situeaz
Romnia printre rile cu frecven medie a acestui neoplasm. CCR au
devenit a doua cauz de deces prin cancer (dup cele bronho-pulmonar,
dar devansnd cancerul gastric), cu un numr de 4150 decese n 2002
(19.05/100000 locuitori) [1]. n anul 2006, n Europa s-au nregistrat
412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezint 12,9% din
totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400
decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer.
Circa 50% din pacienii cu CCR mor datorit acestei neoplazii; boala
este operabil n 80% din cazuri, dar 35% dintre acetia se prezint cu
recidive la distan [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
Vrsta: riscul crete cu vrsta: mai mult de 90% din CCR survin la
pacienii cu vrste de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la
pacienii mai tineri de 40 ani.
Sexul: incidena cancerului de colon este mai crescut la femei, iar
cancerele rectale sunt mai frecvente la brbai.
Cancerul colo-rectal 2

Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea crete la brbaii
de ras neagr.
Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc sczut),
tubulo-vilos (risc intermediar), vilos (risc crescut)
Polipii colo-rectali: polipii adenomatoi prezint potenial de
malignizare. Polipii de mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociaz cu
creterea incidenei CCR, cei > 1 cm determinnd ns incidene
crescute de 4-7 ori pentru polipoza multipl; riscul de malignizare a
unui polip > 1 cm este de 2.5% la 5 ani, 8% la 10 ani i 24% la 20 ani.
Fumatul: crete riscul de adenoame/ CCR de 2.5 ori
Obezitatea
Dieta: dietele vegetale cu coninut bogat n fibre i srac n grsimi pot
reduce riscul de CCR. Consumul crescut de grsimi, glucide rafinate se
asociaz cu un risc crescut.
Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca
2+
a fost asociat cu
o reducere a riscului de adenoame recurente (studii randomizate)
Deficitul de micronutrimente: carena n folai, vitamina E i D crete
riscul de CCR
Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienii cu CCR au un
istoric de colit ulcerativ (CU), riscul de CCR crescnd de 7-11 odat
ori cu vrsta: 3% la 15 ani de la debutul CU, 5% la 20 ani i 9% la 25
ani. Boala Crohn crete riscul de CCR de 1.5-2 ori.
Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienii cu istoric de
cancere colice la rude de gradul I.
Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoas familial (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenil), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetran familial
90%) caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice i extradigestive
(sn, ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice
(HNPCC), sincrone i metacrone, ce survin la vrste <50 ani la cel puin 3 membri din
aceeai familie, minim 2 generaii succesive.
Ali factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sn,
endometru, ovar); expunerea la azbest i infeciile virale cu papiloma
virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
Adenocarcinoamele (majoritatea CCR)
Cancerul colo-rectal 3

Carcinoamele mucinoase (coloide)
Carcinoamele cu celule n inel cu pecete
Tumorile schiroase
Tumorile cu difereniere neuroendocrin prognostic tipic mai
nefavorabil dect variantele de adenocarcinom pur [4]
DIAGNOSTIC
A. Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
colonul drept: durere abdominal, melen, mas abdominal palpabil
colonul stng: tulburri de tranzit, dureri, modificri ale calibrului
materiilor fecale
rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectal palpabil.
stadii avansate: pierdere ponderal, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tueul rectal, aprecierea strii
generale, a prezenei adenopatiilor periferice i a hepatomegaliei [5].
B. Investigaii paraclinice
Evaluarea general: bilan hematologic, biochimic; radiografie
toracic.
Rectoscopia i colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia i examenul
histologic, precum i cutarea unei a doua leziuni (polip).
Clisma baritat: lacune neregulate, ulceraii, stenoze; examenul n
dublu contrast este important pentru diagnosticul leziunilor mici i al
polipilor.
Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezena
metastazelor hepatice sau peritoneale i evaluarea nivelului de
penetraie a peretelui colic.
Echografia endoscopic (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor
mari, n special rectale (combinaia dintre tueul rectal i echografia
endorectal poate preciza indicaia de operabilitate i defini grupul de
pacieni ce beneficiaz de chimio-radioterapie preoperatorie) [6]
Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroi n monitorizarea
recidivei.
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmrirea evoluiei CCR i
detecia precoce a recidivei locale i a metastazelor hepatice, dar este prea puin sensibil i
specific pentru a fi utilizat n depistarea precoce. Creterea CEA seric este corelat cu
diferenierea histologic, stadiul i gradul de afectare visceral. Ali markeri (CA19.9 i
TAG-72) sunt utilizai n monitorizarea recidivelor, n completarea dozrii CEA [7]
Cancerul colo-rectal 4


Tabel 8. BILANUL PRETERAPEUTIC N CCR [8]

Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale i personale
- Examen clinic general
- tueu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve i tueu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completat cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Echografie abdomino-pelvin
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: echografie endorectal / CT / IRM pelvin (aprecierea necesitii RT preoperatorii)
- Radiografie toracic
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma complet, testele de coagulare
- Probe hepatice i renale

Opional:
- Clisma baritat cu dublu contrast (n caz de dificulti la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (n caz de alergie la substana de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dac CEA este negativ)

Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesit confirmare
histopatologic obinut cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei.
Trebuie specificai factorii de risc, inclusiv predispoziia familial sau
ereditar, localizarea i evaluarea histologic a tumorii.

Stadiul bolii si evaluarea riscului
Stadializarea furnizeaz informaii importante, cu valoare
prognostic, relevante pentru alegerea terapiei adecvate i identificarea
pacienilor cu metastaze rezecabile.
Stadializarea preoperatorie necesit examen clinic complet,
hemogram, teste funcionale hepatice i renale, dozarea antigenului
carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonar sau preferabil TC
torace, TC abdominal i colonoscopia ntregului intestin gros (este
necesar repetarea postoperatorie a colonoscopiei n cazul n care prile
proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizrii preoperatorie).
Stadializarea patologic trebuie efectuat n conformitate cu
cerinele sistemului TNM 2002, cu adugarea opionala a stadializrii
Dukes modificat.
Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentai de
antecedentele familiale, polipoza adenomatoas familiala (FAP), FAP
atenuat (AFAP), cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC),
Cancerul colo-rectal 5

antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita
ulcerativ cronic i boala Crohn.
STADIALIZARE
Se recomand utilizarea cu prioritate a ediiei a 6-a (2002) a sistemului
de stadializare TNM AJCC/UICC [9].

TABEL 9. CLASIFICAREA STADIAL TNM AJCC/UICC 2002 A CANCERELOR
DE COLON

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi definit
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora ce invadeaz submucoasa
T2 tumora ce invadeaz muscularis propria
T3 tumora ce invadeaz peretele muscular pn la subseroas
T4 tumor ce invadeaz direct alte organe sau structuri de vecintate i/sau perforeaz
peritoneul visceral

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definit
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze n 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze n > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastaz n oricare dintre ganglionii situai n lungul arterelor ileo-colice, colic dreapt,
colic medie, colic stng, mezenteric inferioar i rectal superioar

M (metastazele la distan)
Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi dovedit
Mo fr prezena metastazelor la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a adenopatiilor regionale va trebui s includ minim 12 ganglioni.

Gruparea pe stadii Supravieuire la 5 ani (%)
Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 D 8.1

* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) i mai puin favorabil (T4NoMo)
Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002
Cancerul colo-rectal 6


TNM Stadiul Extensie

Tis N0 M0 0 Carcinom in situ

T1 N0 M0 I Mucoasa sau submucoas

T2 N0 M0 I Muscularis propria

T3 N0 M0 IIa Subseroas/esut pericolic

T4 N0 M0 IIb Perforaia peritoneului visceral sau invazia n alte organe

T1-2 N1 M0 IIIa 3 ggl invadai

T3-4 N1 M0 IIIb 3 ggl invadai

T1-4 N2 M0 IIIc 4 ggl invadai

Orice T orice N M1 IV Metastaze la distan


PRINCIPII DE TRATAMENT

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA

Chirurgia reprezint modalitatea terapeutic principal n cancerul de
colon.
Radicalitatea interveniei chirurgicale presupune exereza larg a
segmentului intestinal afectat tumoral i a segmentului de drenaj
limfatic; obinerea de margini libere proximal, distal i lateral are
importan capital.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depete 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variaz ntre 3-10%, depind 15% doar n rezecia abdomino-pelvin.
Tipul de intervenie operatorie este condiionat de localizare,
dimensiunea, extensia tumorii i starea general a pacientului, putnd
consta n colectomie (dreapt/ transvers/ intermediar/ stng) sau
rezecie sigmoidian.
Numrul ganglionilor limfatici rezecai i examenul histologic al
acestora este foarte important pentru o stadializare precis.
Intervenia chirurgical paliativ (pentru simptome precum obstrucia
acut sau sngerrile persistente) include colostomia sau chiar rezecia
bolii metastatice.
Metastazectomia hepatic este asociat cu o mortalitate < 5% i o morbiditate perioperatorie de
30%, putnd determina o supravieuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice i loco-regionale. Contraindicaii: boala extrahepatic, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezena metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].

Cancerul colo-rectal 7



TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care s susin
utilizarea radioterapiei (RT) n tratamentul cancerelor de colon.
RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testat la pacieni cu risc
de recidiv:
n stadiul B
3
cu extensie la ntreg peretele colic, cu aderen sau invazie a structurilor
vecine i ganglioni negativi
n stadiul C
3
ca n stadiul B
3
, dar cu ganglionii regionali pozitivi
n cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate
n cazul bolii reziduale dup excizia incomplet [1]
n aceste subgrupuri de pacieni, RT poate ameliora controlul local i
supravieuirea fr semne de boal. Asocierea chimioterapiei (5-
fluorouracil cu acid folinic) reprezint o tentativ de ameliorare a
rezultatelor terapeutice.

TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA
C. Chimioterapia adjuvant
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substaniale progrese n ultimii
10-15 ani. n baza studiilor actuale se pot deduce urmtoarele concluzii
cu privire la chimioterapia (CHT) adjuvant:
CHT adjuvant timp de 6 luni n stadiul III (Dukes C) reduce rata de
recidiv (63% vs. 58%) i amelioreaz riscul de deces cu 25-30%, i
supravieuirea absolut cu 10-15%. Oricare dintre regimurile utilizate
ofer rezultate echivalente.
Valoarea CHT adjuvante n stadiul II (Dukes B) nu este nc cert;
aceast opiune poate fi rezonabil oferit pacienilor tineri, informai,
cu caracteristici de risc crescut:
bine stabilite debut prin ocluzie intestinal
perforaia peretelui intestinal
aderen tumoral
mai puin certe tumori puin difereniate
invazie venoas/ limfatic/ perineural
valori crescute preoperator ale AFP [10]
Tratamentul recomandat n aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, cu
efecte secundare minime), dar beneficiul terapeutic este redus
(ameliorare a supravieuirii de 3-4%)
Asociaia 5-FU cu levamisol este actual de importan istoric (obine
reducerea cu 41% a ratelor de recidiv i cu 33% a mortalitii
generale) [11,12].
Cancerul colo-rectal 8

Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni
este echivalent cu administrarea timp de 12 luni.
Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m) este echivalent cu
administrarea de doze mari (200-500 mg/m
2
) de AF.
Nu exist diferene ntre regimurile acceptate actual n adjuvan:
administrarea 5-FU n zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 sptmni, cu
AF low-dose, fa de administrarea 5-FU sptmnal x 6, 4 cicluri la
fiecare 8 sptmni, cu AF high-dose. Profilul de toxicitate al acestor
regimuri difer (mielosupresia i mucozita oral sunt mai frecvente cu
protocolul Mayo Clinic, n timp ce diareea este mai sever n
administrarea sptmnal) (Tabel 10).
Noile citostatice, active n cancerele de colon avansate (oxaliplatin,
irinotecan, tegafur [UFT], capecitabin), sunt susceptibile s prezinte o
valoare ca tratament adjuvant, dar acest fapt nu este probat nc n
studiile clinice [13].
Oxaliplatin aduce un beneficiu n termenii riscului absolut de 4%, cu preul unei toxiciti
neurologice reversibile.
Irinotecan amelioreaz intervalul de supravieuire fr boal (DFS) n stadiul III de
cancere de colon
Fluoropirimidinele orale prezint activitate similar cu terapia intravenoas. n adjuvan,
capecitabina nu determin rezultate inferioare fa de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativ la pacienii care nu sunt susceptibili s tolereze 5-FU, AF i oxaliplatin.
Asociaia irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL) administrat n adjuvan la
pacienii cu cancere de colon n stadiul III nu amelioreaz supravieuirea general (OS) i
nici supravieuirea fr boal (DFS), dar crete toxicitatea (inclusiv letal) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 studiu randomizat de faz III, 1264
pacieni a demonstrat c progresele nregistrate n cancerul metastatic nu se regsesc
obligatoriu i n terapia adjuvant).

Tabel 10. PROTOCOALE DE CHT ADJUVANT N CANCERUL DE COLON

Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. (bolus, 10 nainte de 5-FU) zilele 1-5
5-Fluorouracil 425 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)
Acid folinic 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus 1h, dup AF) zilele 1,8,15,22,29,36
Se repet la fiecare 8 sptmni (4 cicluri).

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. zilele 1,15,29
Se repet la fiecare 8 sptmni (3 cicluri).
Cancerul colo-rectal 9


Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)
Capecitabina 1250 mg/m
2
x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni (8 cicluri).

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Acid folinic 200 mg/m
2
I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1
5-Fluorouracil 400 mg/m
2
I.V. (bolus 2-4) zilele 1-2 apoi
600 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni (12 cicluri).

D. Chimioterapia loco-regional adjuvant
Administrarea intra-tumoral de 5-FU nu a fcut proba unei eficaciti
particulare
5-FU poate fi administrat intra-portal
Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativ a numrului metastazelor
hepatice i creterea supravieuirii dup perfuzia portal continu cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile)
(244 pacieni). Alte 3 studii (>1500 pacieni) nu au obinut rezultate semnificative [16].

Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo
(stadiul III, Dukes modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvant poate fi luat n consideraie la anumite cazuri
selectate cu ganglioni negativi (stadiul II), n special la pacienii cu risc
crescut de recidiv. Printre factorii cunoscui de risc n stadiul II CCR
sunt: T4, adenocarcinom slab difereniat/nedifereniat, invazie vascular
sau limfatic, obstrucie sau perforaie tumoral la momentul
diagnosticului iniial i > 12 ganglioni invadai (II,A).
Opiunile terapeutice n adjuvan includ perfuzii cu asociaii pe baz de
5-fluorouracil (5-FU), cu sau fr oxaliplatin. Capecitabina este cel puin
la fel de eficace ca administrarea n bolus a 5-FU/leucovorin (LV) (II,A).
5-FU/LV plus oxaliplatin amelioreaz semnificativ supravieuirea la 3
ani comparativ cu 5-FU/LV[17].

Tratamentul adjuvant optim n CCR rmne a fi definit. Fiecare nou
medicament a adus un beneficiu minim, asociat ns cu costuri i
toxicitate crescute!
Viitorul va pune cu precdere accentul pe stratificarea pacienilor n
funcie de factorii de risc moleculari, deoarece este evident c exist
fenotipuri mai agresive corelate cu riscul crescut de metastazare. Pn
atunci, n practica clinic sunt utilizai ca factori de decizie terapeutic:
statusul ganglionar, prezena ocluziei, perforaia tumoral i invazia
Cancerul colo-rectal 10

limfo-vascular. Ali factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras,
deleia 18q, regiunile coninute n gena supresoare DCC, supraexpresia
markerului X, polisomia i mutaiile receptorului EGF sunt n curs de
investigaie ca elemente de decizie n alegerea celei mai bune terapii
adjuvante n cancerele de colon [18].
E. Chimioterapia paliativ
Intervenia chirurgical trebuie luat n considerare pentru metastazele
unice hepatice sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea
n vedere CHT loco-regional.
Prima linie de chimioterapie paliativ trebuie administrat precoce i
const din 5-FU n diferite protocoale i scheme de administrare;
regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt n general mai puin toxice dect
cele n bolus. Fluoropirimidina oral capecitabina este o alternativ
pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea n vedere asociaiile cu irinotecan sau oxaliplatin, care
determin rezultate superioare (II,A).
Administrarea noilor ageni moleculari intii (ex. anticorpii monoclonali
mpotriva VEGF i EGFR) n asociaie cu chimioterapia ar putea fi luat
n considerare la anumii pacieni foarte atent selectai.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luat n
considerare la pacieni selectai cu status bun de performan meninut
[28].

Chimioterapia este indicat n funcie de natura tumorii, statusul de
performan, vrsta i preferinele pacientului.
n formele metastatice ntrzierea administrrii CHT pn la apariia
simptomelor face prognosticul i mai nefavorabil !
Monoterapia cu 5-FU determin rate de rspuns (RR) de 20-25% i o
supravieuire median de 8-12 luni n CCR avansate; modularea 5-FU
cu AF n asociaiile Mayo Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan
(Tabel 11) determin rezultate asemntoare n termenii rspunsului i
supravieuirii. Profilul toxic al acestor protocoale difer, mielosupresia
fiind mai frecvent n cazul administrrilor zilnice n bolus, iar diareea
i mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Rspunsul
trebuie evaluat dup un interval scurt de timp (cel mult 8-14
sptmni).
Asocierea 5-FU cu noii ageni citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT,
raltitrexed) conduce la rate de rspuns crescute, fr dovada cert a
Cancerul colo-rectal 11

ameliorrii supravieuirii; toxicitatea secundar este considerabil i
poate compromite scopul paliativ al tratamentului.
Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determin RR de 35-45%, supravieuire fr
progresie de 7 luni i a probat o ameliorare a supravieuirii generale (numai n
studiile de faz II), cu preul unei toxiciti severe (diaree grad IV i
neutropenie).

Tabel 11. PROTOCOALE DE CHIMIOTERAPIE RECOMANDATE ACTUAL N
CCR METASTATIC

De Gramont
Acid folinic 200 mg/m I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2
5-FU 600 mg/m I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lung (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificat comparativ cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel 10)
Se administreaz pn ce boala progreseaz sau toxicitatea devine intolerabil.

Mayo Clinic (vezi Tabel 10)
Se administreaz la fel ca i n adjuvan, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m/sptmn I.V., timp
de 30 sptmni.

5-FU monoterapie (perfuzie continu)
5-FU 750 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-7,22-29,34-41... sau
5-FU 2600 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22,29...
sau
5-FU 50-300 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilnic*
*Se administreaz continuu pn la apariia semnelor de toxicitate (mucozit, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 sptmni urmat de o sptmn pauz.

Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22
Se repet la fiecare 6 sptmni.

IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
RR crescute (49% vs. 31%), supravieuire median mai lung (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lung (17.4 vs. 14.1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.

FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m I.V. (perfuzie 90) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m I.V. (perfuzie continu 46h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.

FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 120) ziua 1
Cancerul colo-rectal 12

Leucovorin* 200 mg/m I.V. (perfuzie 120) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m I.V. (perfuzie continu 22h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorit incompatibilitii acestuia din urm cu
serul fiziologic, ambele se vor combina n ser glucozat 5%.

FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.

Capecitabin monoterapie
Capecitabin 2000-2500 mg/m P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Se prefer dozele mai reduse, datorit toxicitii secundare (eritrodisestezia i mucozita) prezente, dei limitate.

CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m I.V. ziua 1
Capecitabin 2000 mg/m
2
P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15
Se repet la fiecare 3 sptmni.

UFT + AF
UFT* 100 mg/m P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Se repet la fiecare 5 sptmni.
*Doza de UFT se refer la componentul tegafur (D
max
600 mg/zi).

IROX
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1(,8,15)
Se repet la fiecare 4 sptmni (cu G-CSF).

AIO
Irinotecan 80-100 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.

Douillard
Irinotecan 180 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1-2
600 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.

5-FU/LV + bevacizumab
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90) zilele 1,15,29
Se repet sptmnal pn n sptmna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 sptmni.


Cancerul colo-rectal 13


TRATAMENTUL SISTEMIC: NOILE TERAPII

n ultimii ani, noi molecule inteligente s-au adugat la arsenalul
terapeutic utilizat n cancerele de colon; o parte dintre acestea i-au
demonstrat deja utilitatea n tratamentul CCR metastatic.
Cetuximab este un anticorp himeric care vizeaz receptorul factorului
epidermal de cretere (EGFR), activ n CCR metastatice refractare la
chimioterapia cu irinotecan.
n prima linie de tratament, studiile de faz II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promitoare cnd cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI n
tumorile ce exprim EGFR.
Mai multe studii mari sunt planificate n SUA i Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX cetuximab n adjuvan (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienii cu CCR stadii
II-III operai radical) [14,15].
Cetuximab + irinotecan amelioreaz supravieuirea fa de cetuximab singur n cazurile
de CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI amelioreaz TTP i RR
vs. FOLFIRI n linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care intete
receptorul factorului vascular endotelial de cretere (VEGF), esenial
pentru angiogenez.
Studiile randomizate au demonstrat creterea eficacitii cnd bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI i 5-FU/AF n prima linie de tratament a CCR metastatice i cu FOLFOX n
linia a doua. Dou studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR
coninnd bevacizumab sunt n curs de desfurare (NSABP C-08 i AVANT).
Bevacizumab asociat chimioterapiei amelioreaz supravieuirea att n linia I (cu IFL sau
5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), ct i n linia a II-a de
tratament n CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).

Circa 60% din pacienii cu CCR se prezint cu boal avansat (n
principal metastaze hepatice), care netratat determin o supravieuire
median de 5-6 luni [21].
Cei cinci ageni care s-au adugat ntr-o succesiune rapid la panoplia
terapeutic a CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabin, bevacizumab,
cetuximab) au dublat supravieuirea median n CCR metastatic (de la 10
la 20 luni), fa de rezultatele obinute cu asociaia 5-FU/AF. Alegerea
tratamentului se bazeaz pe eficacitate, profilul toxic i preferina
pacientului [23].
Prima linie de tratament optim n CCR metastatic se bazeaz actual pe
dubla asociaie de fluoropirimidin cu oxaliplatin sau irinotecan, care
trebuie asociate cu bevacizumab. Este bine cunoscut c dup eecul
unui regim de tip irinotecan+5-FU n prima linie se va continua n linia
Cancerul colo-rectal 14

a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece oxaliplatin nu este
foarte eficace ca monoterapie [24].
Fluoropirimidinele orale (capecitabin i UFT) au demonstrat o
eficacitate similar cu regimul clasic 5-FU/AF, uurin de
administrare i ameliorarea calitii vieii
Terapia cu bevacizumab poate fi responsabil pentru expunerea
crescut a pacienilor la complicaii postoperatorii, motiv pentru care
aceasta trebuie efectuat la interval de 4-6 sptmni nainte sau dup
chirurgie.

Tabel 12. PROTOCOL DE PRESCRIERE A TRATAMENTULUI CU
BEVACIZUMAB

Criterii de includere
- pacieni cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- n asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- n uniti sanitare a cror dotare permite administrarea, i unde boala poate fi corect urmrit
(criterii RECIST)
- pacieni cu speran de via >6 luni, funcie renal i hepatic adecvat, rezerv medular
corespunztoare, metastaze inoperabile

Criterii de excludere
- cardiopatie ischemic, HTA necontrolat, terapie zilnic cu aspirin (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenie chirurgical major la < 1 lun de la nceputul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonic neoperat
- pacienii necompliani
- metastaze cerebrale

Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 sptmni, n asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 sptmni, n asociere cu oxaliplatin 130 mg/m
2
, ziua 1, i
capecitabin 1000 mg/m
2
x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 sptmni.

Monitorizarea pacienilor sub tratament
- evaluarea neoplaziei dup criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice i biochimice n limite adecvate contiuarea terapiei

Criterii de ntrerupere a tratamentului
- progresia bolii
- toxiciti inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justific scderea prea marcat a calitii vieii)

F. Chimioterapia intra-arterial hepatic
Reprezint o modalitate de tratament local al pacienilor cu metastaze
hepatice de cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Cancerul colo-rectal 15

Citostaticele cu metabolizare hepatic rapid (ex. 5-FU, FUDR) permit o
cretere a timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea
toxicitii sistemice, atunci cnd sunt injectate n artera hepatic.
Tehnica actual presupune instalarea chirurgical a unui cateter n
artera gastro-duodenal i eventual ligatura arterei pilorice i
colecistectomia pentru evitarea colecistitei i ulcerelor chimice;
cateterul se racordeaz la o pomp implantabil sau la o camer sub-
cutanat perfuzabil printr-o pomp extern.
Chimioterapia intra-arterial hepatic este grevat de toxicitate
important: hepatit chimic, scleroz biliar, tromboz de cateter,
hemoragie digestiv.
Chimioterapia intra-arterial hepatic rmne n studiu, datorit aciunii
sale modeste asupra supravieuirii, toxicitii i costului su ridicat,
precum i incapacitii de a mpiedica dezvoltarea altor metastaze
hepatice.
STRATEGIE TERAPEUTIC
STADIUL 0
Excizia local sau polipectomia simpl cu margini libere sau rezecia
segmentar de colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin
excizia local).
STADIUL I
Rezecie larg chirurgical i anastomoz colo-colic.
STADIUL II
Rezecie chirurgical larg i anastomoz.
CHT adjuvant, RT sau imunoterapia se pot administra numai n
cadrul unor trialuri.
Dei unele subgrupe de pacieni cu stadiul II de boal (obstrucie
complet, perforaie) prezint un risc crescut de metastazare
postoperator, nu exist argumente conform crora chimioterapia s-ar
asocia cu o ameliorare evident a supravieuirii [26].
STADIUL III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionar regional; numrul ganglionilor
implicai afecteaz prognosticul: pacienii cu 1-3 ganglioni invadai prezint o supravieuire mai
lung fa de cei cu 4 ganglioni cu metastaze.
Opiunile terapeutice sunt:
Rezecia chirurgical larg i anastomoza
Cancerul colo-rectal 16

Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru
pacienii ce nu sunt candidai pentru studii clinice)
Chimioterapice sau terapii biologice noi (n cadrul unor studii clinice)
[26].
STADIUL IV
Metastazectomia hepatic (1-3 leziuni) poate determina supravieuiri
de 20-30%.
Ablaia criochirurgical a fost asociat cu controlul pe termen lung.
Chimioterapia intra-arterial hepatic cu 5-FU, fluoxuridin sau
antraciclin poate determina rspunsuri obiective la nivelul
metastazelor hepatice, dar fr creterea supravieuirii n comparaie cu
chimioterapia sistemic
Alte terapii propuse n metastazele hepatice includ: embolizarea
intrahepatic i radioterapia interstiial.
Toxicitatea local hepatic este crescut, incluznd anomalii ale
funciilor hepatice i scleroz biliar fatal.
Chimioterapia paliativ cu 5-FU n perfuzie continu este considerat
standard
RR pot crete dup modularea cu AF, dar fr un efect clar asupra supravieuirii
IFN- asociat cu 5-FU adaug un plus de toxicitate, fr nici un beneficiu clinic
Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determin RR de 10-20% la
pacienii n progresie dup 5-FU, fiind considerat standard pentru acest
grup de pacieni
UFT (Tomudex

) a demonstrat o activitate similar cu 5-FU/AF n

bolus [26,27].

Prima linie de terapie va fi administrat precoce i va consta din 5-
fluorouracil n variate asociaii i scheme. Regimurile cu 5-FU n
perfuzie lung sunt mai puin toxice de ct regimurile cu bolus.
Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativ la administrarea
n bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asociaia 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determin
supravieuri mai lungi dect 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de cretere endotelial trebuie luai n
considerare la anumii pacieni selecionai atent. Bevacizumab crete
supravieuirea general i supravieuirea fr progresie n pima linie de
tratament n asociere cu regimurile pe baz de irinotecan. Cetuximab n
Cancerul colo-rectal 17

asociere cu irinotecan este activ la pacienii cu CCR metastatic, refractari
la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avut n vedere la pacienii care i
menin un bun status de performan (I,A)[29].

Tabel 12. PLANURI DE TRATAMENT UTILIZATE N CANCERUL DE COLON
METASTATIC [3]

Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX n asociaie cu bevacizumab

Alte regimuri
Capecitabina (Xeloda

) monoterapie
Irinotecan monoterapie (350 mg/m
2
) sau IFL
XELOX (oxaliplatin i capecitabin)
XELIRI (Irinotecan i capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continu

Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat n prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau n asociaie cu irinotecan


Tratamentul actual al CCR avansate reprezint o expunere continuu la
toi agenii activi, incluznd 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin i
bevacizumab; aceasta va conduce la avantajul maxim de supravieuire,
estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice i supravieuirile pe termen lung
actuale oblig la individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea
tuturor agenilor activi n cursul tratamentului, innd cont de un echilibru
corect ntre eficacitatea i toxicitatea regimurilor alese la fiecare etap de
tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice actuale vor lua n
considerare terapii tip stop & go, intervale de meninere a terapiei,
intervalele fr terapie ca i reutilizarea agenilor chimioterapeutice
prealabil folosii, astfel nct conceptul liniilor convenionale de tratament
dispare, evolund spre un sistem de tratament continuu [27].

BOALA RECIDIVAT
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opiunile terapeutice includ
[26]:
Rezecia chirurgical a recidivei locale
Cancerul colo-rectal 18

Rezecia chirurgical a metastazelor izolate hepatice, pulmonare,
ovariene
Radioterapia paliativ
Chimioterapia paliativ (fluoropirimidine cu modulare biochimic,
perfuzii continue, fluoropirimidine orale, citostatice noi)
Terapii biologice (numai n cadrul unor studii clinice)

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. n Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. n: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell aparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. n: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. n: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. n: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinic, prevenie. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale i perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. n:
Proceedings Book of the 17
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
Cancerul colo-rectal 19

21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. n: Proceedings Book of the
15
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opiuni i
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.

Cancerul colo-rectal 20



















































Cancerul colo-rectal 21





Cancerul colorectal avansat:
Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament i
monitorizare


E. J. D. Van Cutsem
1
& J. Oliveira
2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1
Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;
2
Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61iv63, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp130

Incidena
n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea
ce reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru
217.400 decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacieni
se prezint de la debut cu metastaze i aproximativ 50% din pacienii cu neoplasm de colon
vor dezvolta ulterior metastaze.

Diagnostic
Suspiciunea clinic de boal metastatic trebuie ntotdeauna confirmat prin examene
radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatic i
radiografie toracic.
n general, prima apariie a unei metastaze trebuie confirmat citologic sau
histopatologic. Acest examen poate fi omis doar n cazul n care originea leziunilor este clar
(imaginea este compatibil cu metastaze hepatice sau pulmonare, a aprut dup 2-3 ani de la
diagnosticarea tumorii primare, la pacieni cu risc crescut). Evaluarea strii generale, a
funciei diferitelor organe i a patologiei asociate sunt factori determinani ai strategiei
terapeutice la pacienii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic.

Stadializare si strategia terapeutica
Pentru identificarea pacienilor care pot beneficia de intervenia chirurgical cu viza
potenial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogram, teste funcionale
hepatice i renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografic a
toracelui i abdomenului. Starea general a pacientului (inclusiv statusul de performan) este
un important factor pronostic i predictiv. Se recomand efectuarea suplimentar a altor
evaluri necesare a fi fcute naintea unor intervenii chirurgicale ample toracice sau
abdominale cu intenie curativ. Examinarea FDG-PET poate furniza informaii suplimentare
valoroase n cazul leziunilor cu aspect incert i poate identifica noi leziuni n cazul n care se
planific rezecia metastazelor.
Alegerea opiunii terapeutice optime trebui dezbtut n cadrul unei comisii
multidisciplinare, mai ales dac sunt diagnosticate metastaze potenial rezecabile.

Cancerul colo-rectal 22

Tratament
Intervenia chirurgical trebuie luat n considerare la pacienii cu metastaze unice
hepatice sau pulmonare.
Dup rezecia complet a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieuirea la 5
ani este n jur de 25-35% [II,A]. Rezecia parial paliativ a leziunilor nu pare a aduce
beneficii. Este n curs de evaluare utilitatea ablaia cu radiofrecven n asociere cu
tratamentul sistemic, ca o terapie alternativ sau complementar rezeciei chirurgicale a
metastazelor hepatice, n cazul n care aceasta nu este posibil sau complet.
n cazul pacienilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5-
Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungete supravieuirea
fr progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrat
3 luni (ase cicluri) nainte i 3 luni dup rezecia chirurgical a metastazelor.
Metastazele hepatice iniial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate dup
chimioterapie, iar n aceast situaie trebuie luat n discuie intervenia chirurgical de ctre o
echip multidisciplinar (diminuarea doar a numrului de metastaze nu poate fi luat n
considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic n remisiune complet
conin nc celule tumorale viabile). Combinaiile de chimioterapice sunt recomandate la
pacienii cu metastaze potenial rezecabile. Exist puine date referitoare la combinaia de trei
medicamente citotoxice, dar acestea susin o cretere a ratei de rezecabilitate dup utilizarea
combinaiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, dei preocuparea privind toxicitile limiteaz
utilizarea acestui regim la cazuri atent selecionate. Combinaia dintre doua medicamente
citotoxice asociate cu cetuximab la pacienii fr mutaii KRAS (wild-type) sau cu
bevacizumab pare s creasc rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniial nerezecabile.
Chimioterapia paliativ de linia I trebuie aplicat precoce i const din
fluoropirimidine (5-Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) n variate
combinaii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabin i uracil-tegafur
(UFT)/LV n monochimioterapie reprezint o alternativ la administrarea intravenoas de 5-
FU/leucovorin, dar nu se cunoate nc profilul lor de siguran i eficiena fa de 5-FU.
Combinaia chimioterapic dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau
5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determin rate de supravieuire superioar fa de
5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficien similara, dar difer n ceea ce privete
profilul de toxicitate: alopecia i neutropenia apar mai frecvent la pacienii tratai cu
irinotecan, n schimb neuropatia apare mai frecvent dup oxaliplatin (I, B). Doua studii
(FOCUS i CAIRO) au artat c combinaia de chimioterapice nu a fost superioar
tratamentului secvenial, astfel nct iniierea cu fluoropirimidine monoterapie rmne un
tratament viabil la pacieni selecionai, cu status de performan modificat (I, B). Cu toate
acestea, atunci cnd se dorete obinerea unui rspuns obiectiv (ca de exemplu atunci cnd se
are n vedere rezecia chirurgical a metastazelor) combinaia de ageni chimioterapici rmne
opiunea terapeutic cea mai bun (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente
(fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) n diferite secvene, conduce la cea mai lung
supravieuire.
Combinaia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativ cu eficien
echivalent la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaia
capecitabina/irinotecan (2000mg/m
2
/zi i 250 mg/m
2
administrat la 3 sptmni) este mai
toxic dect 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat n forma sa
original. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puin toxic, meninndu-i totui eficiena.
Durata optim a chimioterapiei n cancerul colorectal metastatic rmne controversat.
Exist dou opiuni: chimioterapia se administreaz o durat fix de timp, fie se administreaz
pn la progresie sau pn la toxiciti intolerabile. Dac apar toxicitii cumulative sau dac
s-a obinut controlul bolii, combinaiile de chimioterapice se pot ntrerupe, sau se pot ajusta
Cancerul colo-rectal 23

dozele utilizate. Tratamentul de ntreinere cu fluoropirimidin n monochimioterapie dup
administrarea unei combinaii chimioterapice prelungete DFS [I, B]. Reintroducerea
regimurilor combinate se indic de obicei la momentul progresiei.
Chimioterapia de linia a II-a este indicat pacienilor cu status de performan bun. La
pacienii care progreseaz dup monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament
const din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia dup tratament cu FOLFOX
impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar dup
progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomand FOLFOX ca a doua linie de tratament.
La pacienii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luat n considerare
administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta crete
supravieuirea i DFS n prima linie de tratament, n asociere cu 5-FU/LV i irinotecan i n
combinaie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea i DFS n combinaie cu
FOLFOX n a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea fr semne
de progresie n combinaie cu o fluoropirimidin plus oxaliplatin n prima linie de tratament a
cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de cteva
efecte adverse de clas i anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sngerri ale
mucoasei, perforaii ale mucoasei i scderea capacitii de vindecare a rnilor. Pacienii cu
vrsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc i mai mare de a
face tromboze arteriale n timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu exist markeri
moleculari validai, predictivi pentru rspunsul la tratamentul cu bevacizumab.
Cetuximabul i panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficieni ca monoterapie n
cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a artat c cetuximabul crete
supravieuirea pacienilor chemorezisteni, n comparaie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B].
Studiul care a utilizat panitumumab nu a artat o diferen n ceea ce privete supravieuirea,
deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un bra pe altul. Combinaia cetuximab
irinotecan este mai activ dect monoterapia cu cetuximab la pacienii chimiorezisteni. Nu
exist studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea
cetuximabului i panitumumabului este confirmat la pacienii fr mutaii KRAS [II, A].
Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizai la pacienii cu tumori care prezint mutaii KRAS.
Combinaia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referin la pacienii cu tumori
chimiorezistente, fr mutaii KRAS, care pot tolera acest tratament.
Eficacitatea combinaiei FOLFIRI este crescut n prima linie de tratament atunci cnd
cetuximabul se asociaz cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienii fr mutaii KRAS.
Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienilor tratai un rash acneiform.
Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp
chimeric care produce mai frecvent reacii alergice dect anticorpul monoclonal umanizat
panitumumab.

Evaluarea rspunsului

Se recomand anamnez, examen fizic, determinarea valorii antigenului
carcinoembionar dac iniial valoarea acestuia a fost crescut i examen CT al regiunii
afectate dup 2-3 luni de chimioterapie paliativ [IV].

Bibliografie

1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with
fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised
trial. Lancet 2000; 355:
10411047.
Cancerul colo-rectal 24

2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin
as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 29382947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence
in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229237.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and
leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Br
J Cancer 2004; 90: 11901197.
5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by
continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet
1998; 352: 14071412.
8. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of
patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 22122221.
9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 23352342.
10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan
in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345.
11. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-go
in advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394
400.
12. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabina plus oxaliplatin
compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 20062012.
13. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusional
fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized
trials. Clin Oncol 2008; 26: 59105917.
14. Saltz LB, Clarke S, Daz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based
chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin
Oncol 2008; 26: 20132019.
15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan
in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345.
16. Jonker D, OCallaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N
Engl J Med 2007; 357: 20402048.
17. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best
supportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2007; 25: 16581664.
18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for
panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 16261634.










Cancerul colo-rectal 25