21.05.

2013
Dra. Rodriguez

Mieloma Mltiple

Se caracteriza por una proliferacin clonal de clulas plasmticas y la presencia de una
paraproteina en suero u orina.
La clula plasmtica es la que se maligniza, y produce una cadena liviana kappa o lambda.
Edad promedio: 69 aos, solo el 15% en menores de 50 aos, no hay diferencia entre sexos y
seria mas frecuente en raza negra y caribeos

Incidencia
- 0,2 a 5,1 x 100.000 habitantes/ ao
- En chile habra 330 casos nuevos/ ao
- Edad en un estudio chileno, la edad promedio en 245 pacientes fue de 66 aos
- 7.3% menores de 50 aos

Etiologa
- La induccin de neoplasias de clulas plasmticas es un proceso de mltiples eventos:


Un evento en el centro germinal llevara a la inmortalizacin
Reordenamiento en el gen de inmunogobulinas
Activacin de oncogenes
Inactivacin de genes supresores de tumores (cromosoma 13)
Progresin de MGUS a MM se asocia a mutaciones activadoras de ras o FGFR3 que resulta
en lesiones osteolticas mediadas por osteoclastognesis, angiognesis y crecimiento del
clon
La progresin se asocia con mayor proliferacin, mutaciones de p53 y translocaciones
secundarias que disregulan c-myc

Eventos involucrados en progresin

Factores
genticos
Proliferacin
Clon estable de
clulas plasmaticas
MGUS
Mieloma mltiple,
inestable, progresivo
Patogenia del MM
- Inestabilidad genmica
o Translocacin de 14q32 (50%)
o Delecin del cromosoma 13 (50%)
- Tiene una fase premaligna: MGUS
- Progresin: 1% ao
- Mieloma indolente: >10% clulas
plasmticas en mdula, sin lesiones
lticas o dao de rganos
- Mieloma activo: dao orgnico (CRAB)

Criterios de clasificacin: International Myeloma Working Group.
Gamopatia Monoclonal de Significado indeterminado (GMSI): 3% en mayores de 70 aos.
o Se requieren los 3 criterios
1. Paraproteina monoclonal en el suero <3 gr/dl o en la orina <1 gr/24 hr.
2. Plamocitosis en medula sea inferior a 10%
3. Calcio, Hb y creatinina normales
Ausencia de lesiones seas, ausencia de datos clnicos de amiloidosis

Mieloma mltiple asintomtico (Smoldering): 15% de los casos nuevos
o Se requieren los 2 criterios
1. Paraproteina monoclonal en el suero >3 gr/dL o infiltracin plasmtica de la
medula sea >10%
2. Ausencia de sntomas o evidencias de disfuncin orgnica en relacin con el
mieloma (CRAB)

Mieloma mltiple sintomtico
o Se requieren los 3 criterios
1. Plamocitosis monoclonal en medula sea o plasmocitoma
2. Presencia de paraproteina monoclonal en el suero o en la orina
3. Disfuncin orgnica en relacin con el mieloma (1 o mas criterios)
C. Elevacin del calcio (hipercalcemia) > 0,5 mmol/L (1mg/dl) sobre el limite
normal o 2,75 mmol/L (11 mg/dl)
R. Insuficiencia renal: Creatininemia >173 mmol/L (1,96 mg/dL) o > 2 mg/Dl
A. Anemia: Hb <10 gr/dL o 2 gr/dl por debajo de la normalidad
B. Lesiones lticas u osteoporosis con fracturas de compresin
Otros:
Hiperviscosidad sintomtica
Amiloidosis
Infecciones bacterianas recurrentes (>2 episodios en 12 meses)

Manifestaciones clnicas
- Dolores seos >60% los tiene.
- Sndrome anmico
- Infecciones (neumopatas)
- Al examen
o Palidez, Facies urmica, Deformidad urmica, Deformidad sea (fx patolgica),
Plasmocitomas

Evaluacin inicial
- Hemograma y VHS (hay mielomas con VHS normal)
- Electroforesis de protenas: La electroforesis nos permite cuantificar, sirve para
seguimiento de la patologa (componente monoclonal, no nos dice que tipo es)
- Inmunoglobulinas: una Ig va a estar muy elevada y las otras muy disminuidas.
- Inmunofijacin en suero y orina: es ms til al diagnostico y en el seguimiento que la
electroforesis para ver que remiti porque es mas sensible y detecta pequeas cantidades
de Ig, pero no los cuantifica. Por lo tanto permite ver tipo de Ig.
- Cadenas livianas libres.
- Laboratorio
Uremia
Creatinina
Calcio (corregir calcio por albumina si est baja)
LDH
B2 microglobulina.
- Estudios de laboratorio: Identificacin de vvn la paraproteina
o IgG 60%
o IgA 25-30%
o IgD 2%
o Cadenas livianas 10-15% (cursan con VHS baja)
o 1% de los mielomas son no secretores.
- Se recomienda BMO de al menos 20 mm para mejor evaluacin del grado de infiltracin
- Complementar con inmunofenotipo para evaluar clulas plasmticas con inmunofenotipo
aberrante (CD 138)
o Es util en el dg y seguimento
o Clulas plasmticas normales expresan CD38 y CD 138

Sistema internacional de etapificacin. Se evalu 10.750 pacientes analizando:
- B
2
microglobulina > 3.5 ug/ml
- Creatinina 2 mg/dl
- Recuento plaquetario <130.000/ul
- Edad 65 aos
- LDH elevada
- Hb < 10 g/dl
- Albmina < 3.5 g/dl
- Celulas plasmticas en mdula > 33%
- PCR elevada

Criterios pronsticos
- Estadio I: B
2
microglobulina < 3.5 ug/ml y albmina 3.5 g/dl, sobrevida promedio 62
meses
- Estadio II: entre estadios I y III sobrevida promedio 44 meses
- Estadio III: B
2
microglobulina 5.5 ug/ml o albumina <3.5 g/dl sobrevida promedio 29
meses



Clasificacin m Smart. Estratificacin del riesgo en el MM
- Alto riesgo (25%)
o FISH
Del 17 p
T (4,14): *pacientes con t(4,14), B2M <4 mg/l y Hb >10 tienen un riesgo
intermedio.
T(14,16)

o Citogentica
Del 13
Hipodiploida
PCLI> o = 3%

- Riesgo estndar (75%)
o Todo el resto, incluyendo:
Hiperdiploida
T (11,14) x FISH
T(6, 14) x FISH

Indicacin del tratamiento
Mieloma sintomtico
Mieloma asintomtico o estable: control cada 3 meses

Terapias del mieloma
Melfaln-Prednisona
VAD +/- quimioterapia altas dosis y rescate con stem cells
Talidomida/Dexametasona: antiangiogenico. Produce mayor riesgo de trombosis (usar
profilaxis anti trombotica), neuropatia irreversible.
Bortezomib + Dexametasona+/- Doxorrubicina
Lenalidomida
Nuevos agentes

Mecanismos de accion de las nuevas drogas

Inhiben proteosoma por lo
que hacen que la clula
entre en apoptosis

Terapia adaptada al riesgo
- Examenes de laboratorio
o Tipo de Inmunoglobulina
o Albumina <3,5 g/dl
o B2 microglobulina >5,5 g/L
o LDH >190 U/L

Pacientes no candidatos a trasplante
o Alto riesgo
MP + Bortezomib (Bortezomib se prefiere si hay insuficiencia renal o se requiere
rpida respuesta)
Talidomida o Lenalidomida hasta progresin
o Riesgo estndar
MP + Talidomida
Talidomida o Lenalidomida hasta progresin o intolerancia.

Candidatos a trasplante
o Alto riesgo
4-6 ciclos esquema con Bortezomib
Recoleccin stem cells
Transplante autlogo
Si no logra remisin, segundo transplante o reinduccin hasta respuesta mxima
Mantencin (Len/TAL)
o Riesgo estndar
4-6 ciclos de quimioterapia Tal-Dex+/- Ciclofosfamida o Bortezomib+Dexa
Recoleccin de stem cells
Transplante autlogo
Mantencin Talidomida? Lenalidomida?

Criterios de respuesta
RC
VGPR
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin
Recada

Complicaciones
- Enfermedad sea
o 80-90% desarrollaran complicaciones oseas: dolor oseo, lesiones osteoliticas, fx
patologicas, hipercalcemia, compresion medular
o Manejo: uso de bifosfonatos, radioterapia, cirugia, vertebroplastia.
Bifosfonatos: revision Cohrane demostro que el Pamidronato y ac Zolendronico
disminuyen lesiones vertebrales, mejoran calidad de vida, pero no sobrevida.
Su tiempo de uso no esta claro. Precauciones: osteonecrosis del maxilar,
insuficiencia renal.

- Insuficiencia renal
o 25% presenta insuficiencia renal al dg
o 20% requiere dialisis
o Causas: deposito de cadenas livianas, deshidratacion, hipercalcemia, drogas
nefrotoxicas, amiloidosis
o Manejo: hidratacion, manejo de la hipercalcemia, evitar drogas nefrotoxicas y
contraste EV, precaucion uso de bifosfonatos, terapia efectiva anti mieloma (VAD,
Bortezomib)
- Anemia
o Presente en 20-60% al diagnostico
o Causas: infiltracion medular, citoquinas proinflamatorias, deficiencia funcional de
Fe, reduccion de los niveles de Epo
o Tratamiento: eritropoyetina, transfusiones.
- Infecciones
o Causas: disminucion de la sintesis de Ig policlonales, neutropenia, linfopenia T; altas
dosis de corticoides, Bortezomib y Lenalidomida compromnten mas la inmunidad.
o Mas frecuentes: neumonias, infecciones urinarias, sepsis
o Profilaxis recomendadas: vacuna anti-influenza y anti- neumoco; profilaxis anti-
pneumocystis, anti virus varicella zoster.
- Hiperviscosidad
o Ocurre en 2-6%
o Hay fatiga, anorexia, cefalea, vertigo, confusion, alteraciones visuales,
sangramiento.
o Manejo: plasmaferesis
- Neuropata
o Al diagnostico presenta en hasta 20% polineuropatia sensitivomotora
o Puede ser causada por el tratamiento (talidomida, Bortezomib)
- Amiloidosis
o Presente en 30% al diagnostico, curso desfavorable, requieren manejo agresivo.
- Plasmocitomas
o En tracto respiratorio, boca, faringe, partes blandas.
o Manejo: radioterapia.

Complicaciones asociadas al tratamiento
Infecciones
Trombosis: se debe evaluar el riesgo y usar profilaxis cuando se emplea Talidomida y
corticoides, el riesgo es mayor si se asocia Doxorrubicina
Hiperglicemia

Nuestra realidad
Pese a los avances en el manejo y terapias de soporte actualmente no hay tto curativo
Diagnstico tardo en estados avanzados (Conte y Cols, Rev Med Chile, 2007)
Nuestro acceso a nuevas terapias y estudios como el FISH y citogentica para identificar a
los pacientes de alto riesgo es limitado
En pacientes candidatos a transplante: Dexametasona+ Talidomida+ Ciclofosfamida es una
buena opcin
En alto riesgo o si no se logra remisin con el anterior: uso de Bortezomib que induce
rpida remisin
Melfalan+ Prednisona+Talidomida buena opcin en no candidatos a transplante
Recadas post-transplante: Bortezomib, Lenalidomida podran ser opcin

Desafos
Diagnstico en estados ms precoces
Contar con mejores herramientas para diferenciar al grupo de alto riesgo
Establecer un grupo colaborativo nacional y centralizacin de estudios y terapias de alta
complejidad
Guas clnicas