Reacciones sustitucin en el

carbono
y
Reacciones de Condensacin de
Enoles o iones Enolato
TAUTMERO
CETO
ENOLATO TAUTMERO
ENOL
TAUTMERO ENOL
(76 %)
TAUTMERO CETO
(24 %)
TAUTMERO
CETO
TAUTMERO
ENOL
Ejemplo de una tautomera ceto enol:

ltimo paso de la reaccin de la piruvato quinasa (producto final
de la gluclisis: piruvato)
Sustitucin en
Sustitucin o reemplazo de un hidrgeno en el
carbono adyacente () al grupo carbonilo C=O
Paso 1. Desprotonacin
Paso 2. Ataque sobre el electrfilo
Ion enolato
Estabilizacin por resonancia
Condensacin con
Aldehdos o Cetonas
El ion enolato ataca al C=O y posteriormente el
alcxido es protonado. El resultado neto es una
reaccin de adicin
Ion
enolato
Cetona
Producto de adicin

Condensacin con steres
La prdida de un ion alcxido da lugar a una
Sustitucin Nucleoflica en el Grupo Acilo
(S
N
Ac)
=>
Ion
enolato
ster Intermediario
tetradrico
Producto de
sustitucin


Paso 1. Adicin del enolato
Paso 2. Eliminacin
del alcxido
Tautmeros Ceto-Enol
Los Tautmeros son ismeros que difieren
en la posicin de un hidrgeno.
Uno se puede convertir en el otro
En presencia de base:
Paso 1. Desprotonacin en C
Tautmero ceto
Paso 2. Reprotonacin en O
Ion enolato
Tautmero enol
(alcohol vinlico)

Tautmeros Ceto-Enol (2)
La Tautomera tambin es catalizada por un
cido.
En medio cido:
Paso 1. Protonacin en el O Paso 2. Desprotonacin en el C
Tautmero ceto Carbonilo protonado

Tautmero enol
(alcohol vinlico)
Tautmero
ceto
Tautmero
enol
Cantidades en el Equilibrio
Para aldehdos y cetonas, el tautmero ceto
predomina en gran medida en el equilibrio.
Un enantimero con un hidrgeno enolizable puede
formar una mezcla racmica.
=>
Hidrgenos enolizables
Configuracin ( R ) Configuracin (S)




Tautmero enol (aquiral)


Carbonos

Acidez de los Hidrgenos en
El pK
a
para los -H de aldehdos o cetonas ~20.
Son mucho ms cidos que los alcanos o los
alquenos (pK
a
> 40) o los alquinos (pK
a
= 25).
Son menos cidos que el agua (pK
a
= 15.7) o un
alcohol (pK
a
= 16-19).
En presencia de iones hidrxido o alcxido, solo una
pequea cantidad del ion enolato est presente en el
equilibrio




Reaccin de los enolatos
El ion enolato
reacciona con E
+
Como ion enolato, reacciona
con el electrfilo, y el equilibrio
se desplaza para producir ms
Reaccin cido-Base
para Formar un Enolato
Se requiere una base muy fuerte para completar la reaccin
=>
Diisopropilamina
n-Butilitio n-Butano
Diisopropilamiduro de Litio
(LDA)
Ciclohexanona
(pKa = 19)
LDA
Enolato de litio
de la ciclohexanona
(100%)
Aqu puede ocurrir
reaccin
Un derivado de
enol
Aqu puede ocurrir
reaccin

Alcxido
vinlico
-cetocarbanin
Un compuesto
carbonlico
sustitudo en
Estereoisomerizacin en carbonos estereognicos
Ribulosa-5-fosfato
Xilulosa-5-fosfato
A travs del ciclo de Calvin, las plantas incorporan (o fijan) el
tomo de carbono del dixido de carbono para formar
azcares. Hay una inversin en la configuracin
Asp: residuos de aspartato
Halogenacin en
La halogenacin de una cetona la promueve una Base.
La Base se consume.
Los subproductos son agua y el anion cloruro.
Cetona

Ejemplo
Ciclohexanona 2-Clorociclohexanona
Halogenaciones Mltiples
La -halocetona producida es ms reactiva que la
cetona materia prima.
El ion Enolato se encuentra estabilizado por el
halgeno, electroatractor.
Reaccin del Haloformo
Las Metilcetonas reemplazan sus tres tomos de
hidrgeno en el carbono por tomos de halgeno.
La trihalocetona posteriormente reacciona con el ion
hidrxido para formar un cido carboxlico.
Iodoformo,
preciptado amarillo
C
O
CH
3
excess I
2
OH
-
C
O
CI
3 OH
-
C
O
OH
CI
3
-
C
O
O
-
HCI
3
Exceso de I
2
+
Un alcohol secundario puede dar una
Prueba Positiva para la reaccin del
Yodoformo
Si el yodo oxida el alcohol 2. a una metilcetona,
el alcohol dar una prueba positiva del yodoformo
(un carbono menos)
Exceso de I
2

Halogenacin de cetonas
con catlisis cida
Solo se pueden halogenar o o dos Hidrgenos en la
posicin .
Se utiliza cido actico como disolvente y catalizador
Acetofenona -Bromoacetofenona
(70 %)
Paso 1. El enol ataca al halgeno Paso 2. Desprotonacin
Enol Halgeno Carbocatin intermediario


-Halocetona
Mecanismo de la halogenacin de cetonas
con catlisis cida
Novel and Direct Transformation of Methyl Ketones or Carbinols to Primary
Amides by Employing Aqueous Ammonia
L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.
1) 2)
3)
4)
5)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
5 L a N
Aldehdos y Halgenos
Los Halgenos son buenos agentes oxidantes y los
aldehdos se oxidan con facilidad
C
O
H +
Br
2
C
O
OH
H
2
O
+ 2 HBr
Profesor Carl M. Hell, (1849-1926), U. de Stuttgart,
Alemania;
Profesor Jacob Volhard, (1834-1910), U. de Halle,
Alemania;
Profesor Nicolai Zelinsky, (1861-1953), U. de Mosc
LA REACCIN HVZ
La Reaccin HVZ
La reaccin Hell-Volhard-Zelinsky reemplaza o sustituye al H
en la posicin de un cido carboxlico por Cl o Br.
Tautmero enol cido Bromuro de acilo
Tautmero ceto
Tautmero enol Bromuro de -bromoacilo
cido heptanoco cido 2-bromoheptanoco (90 %)
Alquilacin
El ion enolato puede ser un nuclefilo
Reacciona con halogenuros (o tosilatos) no impedidos a
travs de un mecanismo S
N
2.
O
H
H
O
H
(i-Pr)
2
N
-
Li
+
CH
3
Br
O
H
CH
3
Coordenada de reaccin
E
n
e
r
g

a

Relacin cintica 99:1
Proporcin en el equilibrio 10:90

Relacin
cintica
Relacin en
el equilibrio
Relacin en
el equilibrio
Relacin en
el equilibrio
Relacin en
el equilibrio
Relacin
cintica
Relacin
cintica
Relacin
cintica
BASES CON MAYOR IMPEDIMENTO ESTRICO QUE
EL LDA
ISO-PROPILCICLOHEXIL-
AMIDURO DE LITIO
HEXAMETILDISILAZIDA DE
LITIO
2,2,6,6-TETRAMETIL-
PIPERIDURO DE LITIO
Condiciones de
equilibrio
Control termodinmico
Desprotonacin
cintica
Control cintico
1. Adicionar a un
exceso de LDA en
THF a 78
o
C
2. Calentar a reflujo
Adicionar a (CH
3
)
3
CO
-+
K
en una disolucin de
(CH
3
)
3
COH
La reaccin de alquilacin de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilacin)
Materia prima
Reaccin de Stork (enaminas)
Gilbert Stork
1921-

Reaccin de Stork (enaminas)
Mtodo de alquilacin ms suave que el que usa LDA.
Una cetona + una amina 2 enamina.
La Enamina se alquila en la posicin y
posteriormente se hidroliza.
O
H
H
N H
H
+
H
H
HO
N
H
+
N
H
H
+
N
H
CH
3
Br
+
N
H
N
H
CH
3
H
3
O
+
O
CH
3
H
Br
-
+
N H
H
+
Acilacin via Enaminas
El Producto es una -dicetona.
cloruro
de acilo
enamina
intermediario
sal de iminio

-dicetona
La contribucin al
hbrido de
resonancia hecha
por esta estructura
confiere
nucleofilicidad
sobre el N
La contribucin al
hbrido de
resonancia hecha
por esta estructura
confiere
nucleofilicidad
sobre el C y
disminuye la
nucleofilicdad en el
N
Un mapa de potencial electrosttico de la
N-(1-ciclohexenil)pirrolidina mustra la
distribucin de la caraga negativa y la
regin nucleoflica de una enamina
La reaccin de alquilacin de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilacin)
J. Am. Chem. Soc., 1963,85,207
IMPEDIMENTO
ESTRICO
Evita la planaridad
completa de la enamina
conjugada
Enamina ms
impedida
Enamina menos
impedida
Como se podra usar la reaccin de enaminas para obtener el
siguiente compuesto?
Respuesta:
Este enlace se
forma a travs de
la reaccin de
Michael
Diferencias entre la reaccin con LDA y las
enaminas sobre un mismo sustrato
Reaccin LDA vs. Enamina
Las enaminas pueden servir como equivalentes de iones enolato en el carbono a. En la
siguiente secuencia de reacciones se muestran las estructuras del producto de adicin de
la enamina (el zwitterion inicial y su tautomero neutro). Dibuje las estructuras de los dos
reactivos que forman estos dos intermediarios, as como la estructura del producto final,
la cual se obtiene a travs de la hidrlisis del intermediario neutro

Reactivos
Producto de hidrlisis
Intermediario inicial zwitterionic
Intermediario neutro
tautomera
Nucleophilic Addition of Sulfonamides to Bromoacetylenes: Facile
Preparation of Pyrroles
M. Yamagishi, K. Nishigai, T. Hata, H. Urabe, Org. Lett., 2011, 13, 4873-4875.
1)
2)
3)
4)
5)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
5 L a N
Condensacin Aldlica
Un ion enolato se adiciona al grupo C=O de un aldehdo o una
cetona.
El producto es un -hidroxialdehdo (o cetona).
Un aldol puede perder agua para formar un enlace C=C.
Condensacin Aldlica
cetona o aldehdo
producto aldol
aldehdo o cetona
,-insaturado
Aldehdo
Alcohol
H
+
HO:
-
calor
H
+
HO:
-

Mecanismo para la Condensacin Aldlica
Tambin es catalizada por cido
Paso 1. Formacin de un enolato
Paso 2. Ataque nucleoflico sobre el grupo carbonilo
acetaldehdo base enolato del acetaldehdo
enolato del
acetaldehdo
acetaldehdo
Producto aldol
(50 %)
Deshidratacin del Aldol
(crotonizacin)
Se crea un nuevo enlace C=C.
Alcohol de
la dicetona
(Cetol)
4-metil-3-penten-2-ona
(xido de mesitilo)
nuevo doble enlace
calor

Condensaciones Aldlicas Cruzadas
Reaccionan dos tipos diferentes de
compuestos carbonlicos.
Solo uno de ellos debe tener un hidrgeno .
En exceso
No tiene H en
Tiene H en
Aldol Deshidratado (75 %)
En exceso
No tiene H en
Tiene H en
Aldol
Deshidratado (80 %)
La reaccin entre un aldehdo/cetona y un compuesto
carbonlico sin hidrgenos en (condensacin ladlica
cruzada) se conoce como Condensacin de Claisen-
Schmidt
1880 Rainer Ludwig Claisen





1881 J. G. Schmidt
Ciclizaciones Aldlicas
Una 1,4-dicetona forma una ciclopentenona.
Una 1,5-dicetona forma una ciclohexenona.
Enolato de una
1,4-dcietona
Producto aldol
Una ciclopentenona
Ejemplo
Cis-8-undecen-2,5-diona Producto aldol
Cis-jasmona (un perfume)
(90 %)
Como se Planea una
sntesis Aldlica
Se rompe el enlace- ,
Se rompe el enlace- ,
benzaldehdo
acetofenona acetofenona
propiofenona
viene de
viene de
Importancia condensacin aldlica en bioqumica
Nuevo enlace
C-C
formado
1,6-Bisfosfato de fructosa
Fosfato de
gliceraldehdo
GAP
Monofosfato de
dihidroxiacetona
DHAP
Ruta metablica de gluconeogenesis
La estrategia usada consiste en establizar el enolato cargado negativamente a
travs del oxgeno negativo unido a una enzima a trvs de un tomo de zinc
Nuevo estereocentro
Configuracin R
A continuacin, el enolato reacciona a travs del carbono sobre el grupo carbonilo
de GAP en una reaccin de adicin nuclefila, y la protonacin del alcohol
resultante conduce directamente al producto: 1,6-bisfosfato de fructosa.
An Efficient Method for the Selective Iodination of ,-Unsaturated Ketones
Z. Wang, G. Yin, J. Qin, M. Gao, L. Cao, A. Wu, Synthesis, 2008, 3565-3568.
1)
2)
3)
4)
5)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
5 L a N
Condensacin de Claisen
Rainer Ludwig Claisen
(1851 1930)
Condensacin de Claisen
Dos steres se combinan entre s para formar un
-cetoster.
CH
3
O C
O
CH R
CH
3
O C
O
CH
2
R
CH
3
O C
O
CH R
CH
3
O C
O
CH
2
R
enolate ion
pK
a
= 24
CH
3
O C
O
CH R
base
CH
3
O C
O
CH
2
R
_
CH
3
O C
O
C C
R
CH
2
R
O
pK
a
= 11
_
OCH
3
CH
3
O C
O
CH C
R
CH
2
R
O
ion enolato
Biosntesis del colesterol y otros compuestos isoprenoides
Es una condensacin de Claisen entre dos molculas de
acetil CoA.
Condensacin de Claisen Cruzada
Se pueden usar dos tipos diferentes de steres, pero solo uno
no deber tener hidrgenos en el carbono .
Los steres tiles son benzoatos, formatos, carbonatos, y
oxalatos.
Las cetonas (pK
a
= 20) tambin pueden reaccionar con un ster
para formar una -dicetona.
Reaccin retro-Claisen
El Mg ayuda a estabilizar la carga negativa entre los dos oxgenos
Equilibrio cido-base
"One-Pot" Synthesis of 4-Substituted 1,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acids via a
MeONa/LiCl-Mediated Sterically Hindered Claisen Condensation-Knorr Reaction-Hydrolysis
Sequence
J.-A. Jiang, C.-Y. Du, C.-H. Gu, Y.-F. Ji, Synlett, 2012, 23, 2965-2968.
1)
2)
3)
4)
5)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
5 L a N
Synthesis of Trifluoromethyl Ketones via Tandem Claisen Condensation and Retro-
Claisen C-C Bond-Cleavage Reaction
D. Yang, Y. Zhou, N. Xue, J. Qu, J. Org. Chem., 2013, 78, 4171-4176.
1)
2)
3)
4)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
1 L a N
Walter Dieckmann (1865 1925)
Condensacin de Dieckmann
Versin intramolecular de la
condensacin de Claisen
Condensacin de Dieckmann
Un 1,6-dister -cetoster cclico (5).
Un 1,7-diester -cetoster cclico (6).
Adipato de dietilo
(un1,6-dister)

-cetostercclico
(80 %)
-cetostercclico

Pimelato de dimetilo
(un1,7-dister)

An Efficient and Scalable One-Pot Double Michael Addition-Dieckmann Condensation for
the Synthesis of 4,4-Disubstituted Cyclohexane -Keto Esters
M. R. DeGraffenreid, S. Bennett, S. Caille, F. Gonzalez-Lopez de Turiso, R. W. Hungate, L. D. Julian, J. A.
Kaizerman, D. L. McMinn, D. Sun, X. Yan, J. P. Powers, J. Org. Chem., 2007, 72, 7455-7458.
1)
2)
3)
4)
5)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
5 L a N
One-Pot Synthesis of Tetronic Acids from Esters
A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett, 2008, 386-388.
1)
2)
3)
4)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
2 L a N
Compuestos -Dicarbonlicos
Son ms cidos que los alcoholes.
Se desprotonan con mayor facilidad con los
iones alcxido y se pueden alquilar acilar
Al final de la sntesis, la hidrlisis permite
eliminar uno de los grupos carboxilo.
CH
3
CH
2
O C
O
CH
2
C
O
OCH
2
CH
3
ster malnico, pK
a
= 13
CH
3
C
O
CH
2
C
O
OCH
2
CH
3
ster acetoactico, pK
a
=11
Sntesis del ster Malnico
1. se desprotona, posteriormente se alquila con un
buen sustrato para una reaccin S
N
2. (Se puede
hacer dos veces este proceso).
La descarboxylacin permite obtener un cido
actico mono- o disustituido
Sntesis del ster malnico
ster malnico
alquilado
ster malnico
cido actico
sustitudo
Sntesis del cido Acetoactico
El producto es una cetona mono- o disustituida
Acetoacetato de etilo
(ster acetoactico)
ster alquilado
cetona sustituda
calor
Adiciones Conjugadas
Cuando un C=C esta conjugado con un grupo C=O,
pueden ocurrir adiciones 1,2 o 1,4.
Un adicin-1,4 de un enolato se llama una reaccin
de Michael.
sitios electroflicos
Arthur Michael
(1853 1942)
Reaccin de adicin de Michael
Reactivos de Michael
Donadores de Michael:
iones enolato estabilizados por dos grupos
electroatractores.
-dicetona, -cetoster, enamina,
-cetonitrilo, -nitrocetona.
Aceptores de Michael :
Dobles enlaces C=C conjugados con grupos
carbonilo, ciano, o nitro.
aldehidos, cetonas, steres, amidas, nitrilos, o
nitroetilenos todos ellos conjugados.
Una reaccin de Michael
Los enolatos pueden reaccionar con compuestos
,-insaturados para dar un producto 1,5-dicarbonlico.

CH
3
CH
2
O C
O
CH
COOC
2
H
5
_
C
H
H
C C
H O
CH
3 CH
3
CH
2
O C
O
CH
COOC
2
H
5
CH
2
C
H
C
O
CH
3
_
H OC
2
H
5
CH
3
CH
2
O C
O
CH
COOC
2
H
5
CH
2
C
H
C
O
CH
3
H
H
3
O
+
heat
HO C
O
CH CH
2
C
H
C
O
CH
3
H
COOH
HO C
O
CH
2
CH
2
C
H
C
O
CH
3
H
-cetocido
Compuesto 1,5-dicarbonlico
Anillacin de Robinson
Sir Robert Robinson
1886-1975
Anillacin de Robinson
Consiste en una reaccin de Michael para formar una -dicetona
seguida de una condensacin aldlica intramolecular para formar
una ciclohexenona.
CH
3
H
O
+
C
H
H
C H
C
O H
3
C
_
OH
CH
3
O
Mecanismo para la Anillacin de
Robinson
Paso 1. Adicin de Michael
Una -dicetona
Paso 2. Una condensacin aldlica (aldol) para formar un anillo de 6 miembros
Paso 3. Deshidratacin del aldol para formar una enona
enolato
Mecanismo para la anillacin de
Robinson (continuacin)
Asymmetric Synthesis of Wieland-Miescher and Hajos-Parrish Ketones Catalyzed by an
Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine
P. Zhou, L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2012, 77, 2526-2530.
1)
2)
3)
4)
5)
Entrada: Apellidos
1 A a C
2 D a F
3 G a I
4 J a L
5 L a N
Adicin nucleoflica de Iluros de
fsforo: La reaccin de Wittig
La secuencia convierte al C=O en C=C
Un ilido de fsforo se adiciona a un aldehdo
o cetona para dar un intermediario polar que
se conoce como una betaina
El intermediario se descompone
espontneamente a travs de una anillo de 4
miembros para dar un alqueno y xido de
trifenilfosfina, (Ph)
3
P=O
La formacin del lido se muestra a
continuacin
Trifenilfosfina
Bromometano
Bromuro de
trifenilmetilfosfonio
Metiluro de
trifenilfosfonio
Adicin nucleoflica de Iluros de
fsforo: La reaccin de Wittig
Adicin nucleoflica de Iluros de
fsforo: La reaccin de Wittig
METILURO DE
TRIFENILFOSFONIO
CICLOHEXANONA
O
+
C
H H
P O
P O
+
XIDO DE TRIFENILFOSFINA
METILNCICLOHEXANO
P C
H
H
Usos de la reaccin de Wittig
Se puede usar para obtener alquenos monosustitudos,
disustituidos, y trisustitudos, pero no sirve para obtener
alquenos tetrasustitudos.
La reaccin permite obtener un alqueno puro de
estructura conocida.
Para comparacin, la adicin de CH
3
MgBr a la
ciclohexanona y una posterior deshidratacin con
cido, da una mezcla de dos alquenos
Metilnciclohexano 1-Metilciclohexeno
Proporcin (9:1)
Ciclohexanona
THF disolvente
Metilnciclohexano
Mecanismo
de la
reaccin de
Wittig
El tomo de carbono
nucleoflico del iluro
de fsforo se adiciona
al grupo carbonilo
de un aldehdo o una
cetona para formar una
betaina como
intermediario
La betan a experimenta
la formacin intramolecular
del enlace O-P
para producir un anillo de
4 miembros como
intermediario
La descomposicin
espontnea del anillo
de 4 miembros da como
productos un alqueno
y el xido de trifenilfosfina
Una betaina
Un lido
CONTROL CINTICO
C
O
H
C H
H
3
C
P
C
O
H
C
H
H
3
C
P
C
O
H
C
H
CH
3
P
BETANA
C O
H
C
H
CH
3 P
OXAFOSFAETANO
C
O
H
C
H
CH
3
P
XIDO DE
TRIFENILFOSFINA
+
ALQUENO Z
CONTROL TERMODINMICO
C O
H
C
H
CH
3 P
OXAFOSFAETANO
C
O
H
C
H
CH
3
P
XIDO DE
TRIFENILFOSFINA
+
ALQUENO E
LiCl
C O
H
C
H
CH
3 P
C O
H
C H
CH
3
P