ANALISIS COMPUTACIONAL DE ALCALOIDES POR METODOS Semi Empricos (SE),

Teora del Funcional de la Densidad (DFT) Y Hartree Fock (HF)

Jose J. Lpez O. ; Laura M. Arroyave M.

RESUMEN

En el presente trabajo se le hicieron los clculos computacionales de optimizacin, frecuencia,
energa, superficie de energa potencial, espectros UV-vis y de Resonancia Magntica Nuclear a los
alcaloides VINBLASTINA; LOLINA; ACIDO ARISTOLCHICO; LACTMICOS DE
NICOTINA; 2,3,4-TRIHIDRONAFTALENO y 8-(CARBAZOL-1-IL)-7,8-
DIHIDROBERBERINA. Los mtodos utilizados fueron: Semiemprico AM1-PM3, DFT y Hartree
Fock, los dos ltimos con el set de bases 6-311G con diferentes polarizaciones y con la correlacin
funcional de Becke y Lee-Yang-Parr (B3LYP). A partir de los datos obtenidos se hacen las
respectivas comparaciones con los datos experimentales obtenidos por los autores de los diferentes
artculos.


INTRODUCCIN

La qumica computacional es una disciplina que se extiende ms all de los limites tradicionales
que separan la qumica, la fsica, la biologa y la ciencia de la computacin, permitiendo la
investigacin de tomos, molculas y macromolculas mediante un sistema de ordenadores o
actualmente incluso con ordenador, cuando la investigacin de laboratorio sea inapropiada,
impracticable o imposible.

La qumica computacional incluye aspectos como:
El modelado molecular.
Los mtodos computacionales.
El diseo molecular asistido por ordenador.
Las bases de datos qumicas.
El diseo de sntesis orgnica.
La bsqueda de datos en bases qumicas.

Aunque hay distintas definiciones de qumica computacional quizs las mas apropiada sea la dada
por Lipkowitz y Boyd: Aquellos aspectos de la qumica que son explicados o realizados mediante
ordenadores.
Mientras el modelado molecular nos da un modelo en 2D o 3D de la estructura de una molcula y
sus propiedades, los mtodos computacionales calculan la estructura y los datos apropiados
necesarios para realizar el modelo.

Dicha disciplina abarca un amplio rango de mtodos matemticos que pueden dividirse en dos
grandes categoras:

La mecnica molecular: que aplica las leyes de la fsica clsica al ncleo molecular sin
considerar explcitamente a los electrones.
La mecnica cuntica: se basa en la ecuacin de Schrdinger para describir una molcula
con un tratamiento directo de la estructura electrnica y que se subdivide a su vez en dos
clases, segn el tratamiento realizado, mtodos semiempricos y mtodos ab initio ("desde
el principio").

Los mtodos computacionales se basan en el clculo de las Superficies de Energa Potenciales
(PES) de las molculas. La superficie de energa potencial es la envoltura de las fuerzas de
interaccin entre tomos de una molcula. De la Superficie de Energa Potencial se puede derivar
informacin estructural y qumica de la molcula. Los diferentes mtodos computacionales difieren
en el modo en el cual la superficie se calcula y como se derivan las propiedades moleculares de
esta.
Los tipos bsicos de clculos que se realizan con los diferentes mtodos son:

Clculo de la Energa en un Punto: La energa para una disposicin dada de los tomos en
un modelo o el valor de la SEP para un conjunto de coordenadas atmicas.
Optimizacin Geomtrica: Consiste en la modificacin sistemtica de las coordenadas
atmicas de un modelo dando como resultado una geometra donde las fuerzas netas en la
estructura son iguales a cero. En una disposicin 3D de los tomos, representa un mnimo
de energa local (se encontrar una geometra molecular estable sin necesidad de cruzar una
barrera de energa conformacional).
Clculo de propiedades: es la prediccin de determinadas propiedades fsicas y qumicas,
tales como la carga, momento dipolar o el calor de formacin.
Los mtodos computacionales pueden tambin realizar ms funciones especficas tales como
bsquedas conformacionales y simulaciones dinmicas moleculares.
[1]


Gracias a estos mtodos, se pueden analizar gran variedad de compuestos qumicos, tanto orgnicos
como inorgnicos, entre ellos se encuentran los Alcaloides, los cuales fueron de inters para realizar
el estudio del presente trabajo.
Un gran nmero de medicamentos se han obtenido de plantas que contienen alcaloides, estos se han
aislado principalmente en plantas superiores y se han encontrado en ms de 100 familias de
Fanergamas (aquellas plantas que se reproducen por semillas producidas en sus inflorescencias),
en menor proporcin en Criptgamas (Plantas que tienen sus rganos reproductores ocultos) del
tipo licopodios, tambin en microorganismos (ergot) y animales como peces y ranas del gnero
Phyllobates cuyos alcaloides constituyen algunas de las sustancias ms venenosas para el hombre.
Su actividad biolgica a nivel del sistema nervioso, dio pie a las primeras investigaciones, siendo
los alcaloides las primeras sustancias naturales estudiadas.

No existe una definicin exacta para los alcaloides, pero se puede considerar como: Un compuesto
orgnico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado (el nitrgeno se encuentra
generalmente intracclico), derivados generalmente de aminocidos, de carcter ms o menos
bsico, de distribucin restringida, con propiedades farmacolgicas importantes a dosis bajas y que
responden a reacciones comunes de precipitacin.

De acuerdo a las caractersticas de esta definicin, algunos autores han dividido a los alcaloides en
cuatro clases:
Alcaloides verdaderos
Protoalcaloides
Pseudoalcaloides
Alcaloides imperfectos

Alcaloides Verdaderos cumplen estrictamente con las caractersticas de la definicin de alcaloide:
son formados a partir de aminocidos, tienen siempre un nitrgeno intracclico, son de carcter
bsico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal. Protoalcaloides son aminas simples
con nitrgeno extracclico, de carcter bsico y son productos del metabolismo de los aminocidos.
Pseudoalcaloides presentan algunas de las caractersticas de la definicin de alcaloide, pero no son
derivados de aminocidos. Alcaloides imperfectos son derivados de bases pricas, no precipitan con
los reactivos especficos para alcaloides.
No son alcaloides los aminocidos, las betalanas, los pptidos, los amino azcares, las vitaminas
nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres
vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular.
[2]


METODOLOGA


Creacin de las molculas Vinblastina, Lolina (dihidro N-acetileno) y cido
aristolchico.

Optimizacin de la geometra, clculo de la energa y elaboracin de la Superficie de
Energa Potencial con el ngulo diedro entre los tomos 8,20,57 y 112 por mtodos
semiempiricos AM1 para el alcaloide Vinblastina.

Optimizacin y clculo de la Energa para la molcula de Lolina por mtodos semiempirico
PM3.

Optmizacin, frecuencia, energa y obtencin del espectro ultravioleta visible en solvente
etanol para el alcaloide derivado del cido aristolchico por el mtodo de la Teora del
Funcional de la Densidad DFT/B3LYP con la base 6-311G(d,p), igualmente se le realiz
optimizacin-frecuencia por el mtodo de Hartree-Fock.



Creacion de las molculas, lactamicos de nicotina, 2,3,4-trihidronaftaleno, 8-
(carbazol-1-il)-7,8-dihidroberberina

Optimizacin y medicin de las constantes magnticas de acoplamiento de los tomo de
Carbono e hidrogeno en los espectros de RMN C
13
y RMN
1
H en ppm y compararlos con
los tericos por el mtodo GIAO DFT/B3LYP conjunto de bases 6-311 G (df) en las
molculas nicotina y 8-(carbazol-1-il)-7,8-dihidroberberina.

Optimizacin y medicin de las energas de las molculas cis y trans 2,3,4 trihidronaftaleno
para comparar su estabilidad por el mtodo semiempirico AM1.














RESULTADOS.

Vinblastina: La optimizacin de la geometra, el clculo de la energa y de la superficie de energa
potencial PES, se realizaron por Metodos Semiempricos AM1.


Figura 1. Molcula Vinblastina Figura 2. Molcula Vinblastina Optimizada


La superficie de energa potencial se obtuvo con el clculo del ngulo diedro entre los tomos C8,
C20, C57 y C112.

Figura3.Angulo dihedro Figura 4. Superficie de Energa Potencial (PES)


Figura 5. Molcula ms estable PES Figura 6. Resultados Vinblastina

La obtencin de la PES arroj como resultado la molcula mas estable mostrada en la figura 5,
siendo esta la conformacin de menor energa.


Lolina: La optimizacin de la geometra y el clculo de la energa se realizaron por mtodos
semiempricos PM3


Figura 7. Molcula de Lolina Optimizada Figura 8. Resultados de la Lolina

cido Aristolchico: La optimizacin de la geometra, frecuencia, energa y espectro UV-vis, se
relizaron por DFT/B3LYP con el set de bases 6-311G con la funcin de polarizacin (d,p).


Figura 9. Molcula mostrada en el artculo



Figura 10. Optimizacin DFT Figura 11. Optimizacin HF


Figura 12. Resultados DFT Figura 13. Resultados HF


Figura 14. Espectro UV del artculo Figura 15. Espectro UV calculado

El clculo del espectro UV-vis no concuerda con el espectro presentado en el artculo posiblemente
debido a la optimizacin de la molcula o por algn error al momento de construir la molecula.





Lactamicos de nicotina


Figura 16. Enumeracin de la molcula segn el artculo y segn el Gauss



Figura 17. Espectro RMN C13 de la nicotina


Tabla 1. Espectro C13 comparacin datos de las constantes de apantallamiento magntico del articulo con constantes
de apantallamiento magntico experimentales
Datos teoricos Datos experimentales
atomos
constantes de
apantallamiento
magntico
atomos
constantes de
apantallamiento
magntico
C1 133.6 C4 134.554
C2 148.3 C3 151.132
C3 134.4 C2 132.375
C4 133.8 C1 131.216
C5 124.2 C6 130.443
C6 150.2 C5 132.801
C9 204.9 C15 198,765
C10 47.8 C14 40.5374
c11 37.0 C13 40.4058
C7 71.5 C12 76.7934
C12 30.3 C17 25.0722


Se hizo la comparacin de las constantes magnticas de apantallamiento entre los datos del articulo
y los datos arrojados por el gauss, llegando a la conclusin de que los datos arrojados por el
programa son muy similares a los datos del articulo con un error del 0.03, por lo tanto la molcula
creada en el gauss corresponde a la molcula del artculo.


Figura 18. Espectro RMN 1H de la nicotina

Tabla 2. 1H comparacion datos de las constantes de apantallamiento magntico del articulo con constantes de
apantallamiento magntico experimentales.
Datos teoricos Datos experimentales
atomos
constantes de
apantallamiento
magntico
atomos
constantes de
apantallamiento
magntico
C2(H) 23.3301 C3(H)8 24.8815
C4(H) 24.4837 C1(H)7 24.3833
C5(H) 24.5455 C6(H)11 24.6607
C6(H) 23.1005 C5(H)10 24.7151
C10(H) 28.3773 C14(H)24 30.407
29.5132 C14(H)25 30.1875
C11(H) 30.2503 C13(H)23 30.0279
27.2177 C13(H)22 30.4272

Se hizo la comparacin de las constantes magnticas de apantallamiento entre los datos del articulo
y los datos arrojados por el gauss, llegando a la conclusin de que los datos arrojados por el
programa son muy similares a los datos del articulo con un error del 0.03, por lo tanto la molecula
creada en el gauss corresponde a la molecula del articulo.



Figura 19. 8-(carbazol-1-il)-7,8-dihidroberberina
enumerada segn el articulo

Figura 20. 8-(carbazol-1-il)-7,8-dihidroberberina
enumerada segn el articulo segun el gauss


Figura 21. Espectro C13 del 8-(carbazol-1-il)-7,8-dihidroberberina


Tabla 3. C13 comparacion datos de las constantes de apantallamiento magntico del articulo con constantes de
apantallamiento magntico experimentales
Datos teoricos Datos experimentales
atomos
constantes de
apantallamiento
magntico
atomos
constantes de
apantallamiento
magntico
C2 146.70 C15 149.929
C3 147.54 C14 151.034
C4 107.77 C13 110.965
C4a 129.11 C5 131.914
C13b 124.48 C4 110.965
C1 104.50 C16 106.178
C5 129.41 C1 131.914
C6 110..89 C2 112.773
C13a 137.75 C3 139.465
C13 92.19 C7 97.871
C12a 128.06 C8 129.181
C12 119.0 C19 120.987
C11 113.37 C20 121.11
C10 145.74 C21 147.897
C9 145.99 C18 149.654
C9a 138.02 C74 141.261
C8 125.80 C6 137.121

Se hizo la comparacin de las constantes magnticas de apantallamiento entre los datos del articulo
y los datos arrojados por el gauss, llegando a la conclusin de que los datos arrojados por el
programa son muy similares a los datos del articulo con un error del 0.03, aunque hay unos datos
que se alejan muchsimo de este pprcentaje, por lo tanto la molecula creada en el gauss no se
asemeja mucho a la molecula planteada por el articulo y esto se debe a una mala optimizacin.

Figura 22.Espectro RMN 1H de la nicotina

No se pudo hacer la comparacin de las constantes magnticas de apantallamiento ya que el artculo
no contaba con la respectiva enumeracin para los hidrgenos.

2,3,4 trihidronaftaleno


Figura 23. Comparacin de las energas entre el cis y trans 2,3,4 trihidronaftaleno

Se hizo la comparacin de las energas del cis y trans 2,3,4 trihidronaftaleno para mirar cual es la
molecula mas estable , llegando a la conclusin de que la mas estable es la cis-2,3,4
trihidronaftaleno ya que tiene una energa menor que la trans-naftaleno.



BIBLIOGRAFA
[1]http://www.fis.unam.mx/~ramon/CursoDF/Material%20Didactico/Varios/Principios%20Quimic
a%20Computacional%203%20Edicion.pdf
[2] http://farmacia.udea.edu.co/~ff/alcaloides.pdf