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FACULTAD DE CIENCIAS BIOLGICAS Y AMBIENTALES. UNIVERSIDAD DE LEN 3
A FONDO
Biologa y gentica molecular del cncer
Eugenio Santos
Director del Centro de Investigacin del Cncer (USAL-CSIC), Salamanca.

Gracias a la biologa molecular, durante el ltimo cuarto de siglo se ha
establecido y aceptado universalmente el paradigma gentico del cncer que los
tumores surgen como consecuencia de la acumulacin de mutaciones en genes que
controlan la proliferacin, diferenciacin o muerte celular. Dependiendo de la funcin
de sus protenas producto y de la naturaleza de las alteraciones genticas sufridas, los
genes implicados en procesos tumorales pueden agruparse en dos grupos
fundamentales: oncogenes y genes supresores de tumores. Puesto que los productos
codificados por protooncogenes ejercen efectos de control positivo sobre la
proliferacin celular, su mutacin oncognica en tumores les confiere un carcter
dominante desde el punto de vista gentico. Es precisamente este carcter dominante de
los oncogenes identificados lo que nos facilit su deteccin mediante tcnicas de
transfeccin al principio de los aos 80. Los productos de genes supresores de
tumores ejercen un papel regulador negativo sobre los procesos de proliferacin
celular, lo que determina que su mutacin en procesos tumorales les confiera un carcter
recesivo. Esta recesividad hizo ms difcil su identificacin desde el punto de vista
tcnico, lo que explica el desfase temporal en su caracterizacin respecto a los
oncogenes dominantes.




Fig.1. Propiedades de genes
supresores de tumores y proto-
oncogenes.


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El anlisis bioqumico y funcional de los productos de los varios genes
tumorales indica que stos juegan papeles fundamentales en procesos de transduccin
de seales implicadas en control de la proliferacin, diferenciacin o muerte celular.
Estos estudios han esclarecido cmo la progresin normal del ciclo celular es el
resultado de una interaccin cuidadosamente equilibrada entre mltiples reguladores
codificados por protooncogenes y genes supresores. No es sorprendente, por tanto, que
cualquier alteracin funcional a nivel de uno de estos mltiples reguladores produzca un
ciclo celular alterado que finalmente desemboca en la progresin neoplsica. Esta
simplificacin conceptual ha permitido definir al cncer, a nivel molecular, como una
enfermedad gentica del ciclo celular. Tambin permite empezar a entender la
naturaleza multifsica del cncer, un proceso de mltiples etapas que requiere la
acumulacin de sucesivos eventos de mutacin somtica (oncogenes, genes supresores,
genes de susceptibilidad) y de seleccin clonal que producen variantes en la
descendencia celular con propiedades de crecimiento cada vez ms agresivas. Este
carcter multifsico ilustra tambin claramente la estrecha relacin existente entre
cncer y envejecimiento celular.

Fig.2. Cncer y redes de sealizacin celular. Los productos
de oncogenes y genes supresores son componentes de redes
de sealizacin conservadas a lo largo de la evolucin que
controlan la proliferacin, la diferenciacin o la muerte
celular. Tomado de Hanahan y Weinberg. Cell 2000; 100:57-70.


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Los importantes avances recientes en la identificacin de las alteraciones
genticas y moleculares de las clulas tumorales humanas estn empezando a ser
utilizados actualmente con xito para su aplicacin a nivel clnico. Estas aplicaciones
estn produciendo avances muy significativos tanto en el campo del diagnstico y del
pronstico de la enfermedad como en la generacin de nuevas aproximaciones
teraputicas. As, por ejemplo, secuencias especficas de cidos nucleicos estn siendo
utilizadas con gran precisin como marcadores de progresin tumoral en situaciones
clnicas variadas. Igualmente, la gran cantidad de informacin acumulada recientemente
sobre la biologa y regulacin del genoma humano y de una serie de organismos modelo
est empezando a ser utilizada, por medio de diversas aproximaciones experimentales,
para el diseo y caracterizacin de nuevos frmacos antitumorales. El Gleevec es un
nuevo frmaco antitumoral que representa un claro ejemplo de xito reciente en este
campo. Finalmente, tecnologas recientes tales como la microdiseccin por lser y los
diversos tipos de microarrays de cidos nucleicos o de protenas utilizados en
Genmica y Protemica ofrecen esperanzas significativas de completar en un futuro
prximo la identificacin de las firmas moleculares de los diferentes tipos de tumores
y/o estados de los mismos.

En los comienzos del siglo XXI nos encontramos en una situacin ms favorable
que nunca para avanzar en el objetivo de la erradicacin del cncer. Disponemos ya de
un enorme cuerpo de conocimientos tericos sobre los genes, protenas y vas de
sealizacin implicados en cncer. Por otra parte, tenemos la prctica certeza, basada en
la observacin de resultados de laboratorios de todo el mundo, de que esos
conocimientos se van a ir ampliando da a da de manera muy significativa. Todos estos
nuevos conocimientos bsicos nos estn proporcionando un arsenal de nuevas ideas
investigadoras con las que atacar los problemas de la prevencin, deteccin, diagnstico
y terapia del cncer en los prximos aos. No sabemos cun largo ser el camino que
nos lleve a la consecucin de nuestro objetivo final, pero confiamos que el esfuerzo
coordinado de la comunidad cientfica nos permitir recorrerlo en el menor tiempo
posible.



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Eugenio Santos de Dios naci en Salamanca en 1953 y
actualmente es Director del Centro de Investigacin del
Cncer de dicha ciudad. Se doctor en la universidad
salmantina en 1978, y a continuacin realiz su estancia
postdoctoral en el Instituto Roche de Biologa Molecular,
donde tambin desarrollaba su actividad el Premio Nobel
Severo Ochoa. En 1981 se incorpor al National Cancer
Institute (Bethesda), integrndose en el Laboratorio de
Biologa Celular y Molecular, dirigido por el doctor Stuart
Aaronson, dentro del grupo del profesor Mariano Barbacid.
All realiz tareas de investigacin sobre aspectos bsicos de la transformacin
maligna debida a oncogenes, llegando a clonar el primer oncogn humano a partir de
clulas T24 del carcinoma de vejiga. Descubri el efecto canceroso del oncogn H-ras
y determin su localizacin cromosomal. A partir de 1985, sus investigaciones se
centraron en el anlisis estructural y funcional de las protenas codificadas por los
genes ras y su funcin en procesos fisiolgicos y patolgicos, lo cual signific un
avance trascendental dentro del campo de la biologa molecular y posibilit el inicio de
numerosas investigaciones sobre la gentica del cncer. A lo largo de su trayectoria
cientfica ha recibido un gran nmero de premios y galardones, como los siguientes:
Premio monogrfico de la Asociacin Espaola contra el Cncer (1984), Premio
Severo Ochoa de Investigacin Biomdica (1986), Premio Castilla y Len de
Investigacin Cientfica y Tcnica (1995) y la Orden Civil de Sanidad (2003).