Efectos Conductuales Del Enriquecimiento Fisico y Social Del Empobrecimiento Ambiental y La Fluoxetina en Modelos Animales de Ansiedad y Depresion

i
UNIVERSIDAD CATLICA DE COSTA RICA

ANSELMO LLORENTE Y LAFUENTE

ESCUELA DE PSICOLOGA

EFECTOS CONDUCTUALES DEL ENRIQUECIMIENTO
FSICO Y SOCIAL, DEL EMPOBRECIMIENTO AMBIENTAL
Y LA FLUOXETINA EN MODELOS ANIMALES DE
ANSIEDAD Y DEPRESIN

TESIS PARA OPTAR POR EL GRADO DE LICENCIATURA EN PSICOLOGA

SUSTENTANTE:
DIEGO QUIROS MORALES

DIRECTOR:
LIC. ALFONSO VILLALOBOS PREZ

SEDE CENTRAL
DICIEMBRE, 2005

ii
Esta tesis fue aprobada por el tribunal examinador de la Escuela de Psicologa de la
Universidad Catlica de Costa Rica Anselmo Llorente y Lafuente como requisito para
optar por el grado de licenciatura en psicologa.

Miembros del tribunal examinador

Lic. Arnoldo Redondo Valle __________________________
Presidente Firma

Lic. Alfonso Villalobos Prez __________________________
Director Firma

Lic. Juan Carlos Brenes Senz __________________________
Lector Firma

PhD. Jaime Fornaguera Tras __________________________
Lector Firma

Diego Quirs Morales __________________________
Sustentante Firma

Diciembre, 2005

iii
Dedicatoria

A Quique y San, por brindarme la oportunidad de estudiar, por darme todas las
facilidades necesarias para alcanzar esta meta. Este trabajo es TODO de ustedes, son los
principales promotores, MUCHAS GRACIAS.

A Paulo, por ser ms que mi hermano, mi mejor amigo, las que hemos pasado
juntos!, ES UN PLACER dedicarle mi proyecto a una persona tan entregada y
trabajadora. Adems por ser la primera persona que me introdujo en la psicobiologa.

A Papas, por que un ser una persona tan particular, por acompaarme en todos los
momentos, fciles y difciles, por permitirme participar se sus grandes logros, por
aconsejarme, por ser mi mejor amigo, su presencia fue incondicional y le agradezco
TODO este logro.

iv
Agradecimientos

Muchas personas participaron en mi proceso de crecimiento, tanto personal como
acadmico. Este documento es un agradecimiento a todas ellas.

A mis mentores

A Juan Carlos Brenes, a quin le debo absolutamente todo lo que se sobre
animales de laboratorio, por ser ms que un maestro, mi gran amigo, por depositar en mis
manos el laboratorio que l mismo construy y corregir mis pasos en la academia,
adems, por crear un camino nico en la psicobiologa costarricense actual y permitirme
participar de ello. Sin su compaa, este documento no hubiera sido escrito.

A Alfonso Villalobos, ms que mi jefe, mi amigo, le agradezco, al igual que a
Juan, depositar toda la confianza en mi, por creer en este flaco, corregirme y ayudarme
a canalizar todo el empuje que he tenido en estos ltimos aos, si no fuera por su aval,
no hubiera concluido esta travesa.

A ambos les agradezco su presencia y apoyo tanto personal como acadmico.

A mis compaeros de trabajo

A Carlos Araya y Odir Rodrguez, por su incondicional disponibilidad en los
momentos que lo he requerido, su presencia es invaluable.

Al personal del CIPA, Norma Romn, Alex de la O, Andrea Mora, Lisa Vargas,
Hellen Paniagua, Adriana Leal, Karla Fuentes y Mariam Gutierrez, por su esfuerzo
desinteresado, sin ustedes esto no sera posible.

A Jaime Fornaguera, Elvira Salas y todo el personal de Neurociencias, por todo el
conocimiento que compartieron conmigo, muchas gracias.

v

Contenido

CAPTULO I: INTRODUCCIN...1
Planteamiento del problema.5
Objetivos..........................................................................................................5
Objetivo general...5
Objetivos especficos5
Hiptesis...6
Justificacin del estudio.......6
Antecedentes..10
Alcances.....12
Limitaciones...13
CAPTULO II: MARCO TERICO.13
Cambios Neurofisiolgicos y conductuales...13
Enriquecimiento ambiental15
Estrs y depresin..18
Alteraciones del eje hipotalmico- hipofisiario-suprarrenal..18
Argina vasopresina.19
Factor liberador de corticotrofina...20
Receptores de los glucocorticoides....20
Aislamiento social y estrs.....21
Modelos animales de ansiedad....28
Modelos de ansiedad condicionada e incondicionada...28
Modelos condicionados..28
Modelos no condicionados.................29
Actividad locomotora espontnea..31
Prueba de campo abierto....31
Laberinto elevado en cruz..34
Modelos animales de depresin.35

vi
El modelo de desesperanza aprendida....37
Nado forzado..38
Frmacos antidepresivos en la prueba de nado forzado.....41
Sistema serotoninrgico..41
Sistema noradrenrgico..41
Sistema dopaminrgico..42
Sistema GABArgico.....42
El factor derivado del encfalo...42
CAPTULO III: PROCEDIMIENTO METODOLGICO...43
Tipo de estudio...43
Sujetos....43
Condiciones de alojamiento...44
Variables....47
Instrumentos...47
Prueba de campo abierto....48
Prueba de laberinto elevado en cruz...48
Fluoxetina...........................................................................................49
Prueba de nado forzado..51
Recopilacin de datos52
Experimento I.52
Experimento II54
Experimento III......54

CAPTULO IV: ANLISIS E INTERPRETACIN DE DATOS...56

CAPTULO V: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES...71
Conclusiones..71
Recomendaciones...72
Referencias.73
Apndice....98

vii
Tablas

Tabla 1.
Criterios diagnsticos del DSM-IV-TR para el episodio de depresin mayor3
Tabla 2.
Algunas drogas estudiadas en la prueba de campo abierto....32
Tabla 3.
Cronograma de experimentacin...52

Figuras

Figura 1.
Caja de Enriquecimiento ambiental (A), jaula para alojamiento grupal (B) y jaula
para alojamiento individual (C).....45
Figura 2.
Artefactos para Enriquecimiento ambiental...46
Figura 3.
Ilustracin del campo abierto ....48
Figura 4.
Ilustracin del laberinto elevado en cruz.......49
Figura 5.
Ilustracin de la administracin del frmaco..........50
Figura 6.
Ilustracin de la prueba de nado forzado............51
Figura 7.
Ilustracin de las conductas medidas en la prueba de campo abierto53
Figura 8.
Ilustracin de las conductas medidas en la Prueba de Nado Forzado55

viii
Figura 9.
Tiempo promedio de acicalamiento de las pruebas realizadas en la sexta y
onceava semana, segn las condiciones de alojamiento57
Figura 10.
Frecuencia promedio de cruces de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
semana, segn las condiciones de alojamiento.58
Figura 11.
Frecuencia promedio de exploracin de las pruebas realizadas en la sexta y
onceava semana, segn las condiciones de alojamiento....59
Figura 12.
Frecuencia promedio de entradas de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
semana, segn las condiciones de alojamiento..60
Figura 13.
Porcentaje de tiempo en el brazo abierto de las pruebas realizadas en la sexta y
onceava semana, segn las condiciones de alojamiento....60
Figura 14.
Frecuencia promedio de entradas de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
Figura 15.
Porcentaje de tiempo en el brazo cerrado de las pruebas realizadas en la sexta y
onceava semana, segn las condiciones de alojamiento62
Figura 16.
Frecuencia promedio de cruces de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
Figura 17.
Tiempo promedio de inmovilidad en la prueba realizada en la doceava semana,
segn las condiciones de alojamiento64

ix
Figura 18.
Tiempo promedio de nado en la prueba realizada en la doceava semana, segn las
condiciones de alojamiento...64
Figura 19.
Frecuencia promedio de buceo en la prueba realizada en la doceava semana,
Figura 20.
Tiempo promedio de escalamiento en la prueba realizada en la doceava semana,

1
CAPTULO I: INTRODUCCIN

La depresin es una enfermedad que afecta al 17% de la poblacin mundial, con
efectos devastadores a nivel econmico y social (Shirayama, Chen, Nakagawa, Russell y
Duman, 2002). Las conductas problemticas que resultan de la depresin, disminuyen la
capacidad para afrontar y resolver las situaciones estresantes actuales y futuras. La
disminucin -en el contacto social-, reduce algunas fuentes de reforzamiento que
contribuyen a la no resolucin de los problemas, lo cual sume a la persona en una
retroalimentacin negativa que intensifica los sntomas depresivos. Con el tiempo, la
respuesta del contexto empeora, de forma tal, que los problemas interpersonales se
agravan: la persona deprimida experimenta, progresivamente, menos control sobre su
estado de nimo, tambin sobre sus circunstancias. As aparece un estado de indefensin
que culmina en la desesperanza (Caballo, Buela-Casal, Carrobles, 1995).

El estrs ha sido propuesto como una de las principales hiptesis, en la etiologa
de la depresin. Esta condicin aparece ante el desequilibrio sustancial, entre las
demandas ambientales y la capacidad de respuesta de un organismo (McGrath, 1970 en
Buenda, 1993). El estrs es definido como un proceso normal que provoca un ajuste y
adaptacin a las demandas del entorno, que se produce cuando situaciones tpicas de la
vida cotidiana (o acontecimientos inesperados), produciendo una activacin cuyo fin es
preparar al organismo para hacer frente a tales exigencias. Si los acontecimientos
estresantes desaparecen, o las estrategias de afrontamiento han sido eficaces, los niveles
de activacin vuelven a un estado de reposo. Si los acontecimientos permanecen y las
estrategias de afrontamiento son ineficaces para disminuir, atenuar o resolver los
problemas, el organismo se mantiene en un estado de activacin, que termina siendo
nocivo para la salud. Cuando los acontecimientos son poco predecibles y valorados como
amenazantes, el patrn emocional ser de tipo ansioso; pero si son predecibles, aunque
tambin valorados como amenazantes, cundo el sujeto cree que tiene poco o ningn

2
control sobre los mismos, el patrn emocional ser de tipo depresivo (Brenes y
Rodrguez, 2004). La duracin, frecuencia e intensidad de los acontecimientos
estresantes, as como la ausencia de habilidades para enfrentar los mismos, condicionan
la aparicin de un cuadro patolgico (Saln-Pascual, 1997). Por lo tanto la ausencia de
prediccin y control de los acontecimientos podra hacer emerger un patrn depresivo o
mixto (ansioso-depresivo).

Segn el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales en su
cuarta edicin revisada, editada por la Asociacin Norteamericana de Psiquiatra (DSM-
IV-TR, APA, 2002; por sus siglas en ingls), la depresin se encuentra dentro de la
clasificacin de los trastornos del estado de nimo (TEA). Algunos autores afirman
(Friedman y Thase, 1995 en Vzquez, Muoz y Becoa, 2000) que el estado de nimo es
el estado emocional subjetivo de la persona y el afecto es lo observable del mismo. Los
TEA incluyen el trastorno depresivo mayor unipolar, el trastorno bipolar tipo I (mana-
eutimia), trastorno hipomaniaco (bipolar tipo II); o mixto (mana y depresin mayor);
adems de otras variantes de desrdenes afectivos de menor intensidad y mayor duracin,
como lo son las distimias y las ciclotimias. Para diagnosticar un episodio de depresin
mayor, el DSM-IV-TR (2002) describe los sntomas caractersticos de la depresin mayor
(ver tabla N. 1), de los cuales, el nimo depresivo y la anhedonia (disminucin del de la
capacidad para experimentar placer) son los sntomas cardinales para el diagnstico del
trastorno, al punto que se requiere de al menos uno de ellos para sospechar de la
presencia de algn desorden depresivo. Los sntomas de la depresin pueden clasificarse
segn su sistema de respuesta predominantes: 1) tipo cognitivo (por ejemplo:
pensamientos de suicidio, ideas de infravaloracin y culpa, problemas de concentracin e
indecisin); 2) tipo emocional (por ejemplo: sentimientos de tristeza, angustia y
desesperacin); 3) tipo motor (agitacin o enlentecimiento psicomotor); y 4) fisiolgicos
(anorexia, alteraciones del sueo, fatiga y prdida de energa).

3

Tabla 1. Criterios diagnsticos del DSM-IV-TR para el episodio de depresin mayor
A. Al menos cinco (o ms) de los sntomas siguientes han estado presentes
durante un perodo de 2 semanas y representa un cambio con respecto a la
actividad previa; uno de los sntomas debe ser (1) estado de nimo deprimido
o (2) prdida de inters o de capacidad para el placer:
1. Estado de nimo depresivo la mayor parte del da, casi cada da.
2. Disminucin acusada de inters o de la capacidad para el placer en todas,
o casi todas las actividades, la mayor parte del da, casi cada da.
3. Prdida significativa de peso, sin hacer rgimen, o aumento de peso (por
ejemplo, un cambio de ms del 5% del peso corporal en un mes) o aumento
o disminucin del apetito casi cada da.
4. Insomnio o hipersomnia casi cada da.
5. Agitacin o enlentecimiento psicomotores, casi cada da
6. Fatiga o prdida de energa casi cada da
7. Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados casi cada
da
8. Disminucin de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisin, casi
cada da.
9. Pensamientos recurrentes de muerte, ideacin suicida recurrente sin un
plan especfico o una tentativa de suicidio o un plan especfico para
suicidarse.
B. Los sntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto
C. Los sntomas provocan malestar clnicamente significativo o deterioro social,
laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo.
D. Los sntomas no son debidos a los efectos fisiolgicos directos de una
sustancia o una enfermedad mdica.
E. Los sntomas no se explican mejor por al presencia de un duelo (por ejemplo,
despus de la prdida de un ser querido), los sntomas persisten durante ms
de dos meses o se caracterizan por ser una acusada incapacidad funcional,
preocupaciones mrbidas de inutilidad, ideacin suicida, sntomas psicticos o
enlentecimiento psicomotor.
Fuente: DSM-IV-TR 2002

4
En las ltimas tres dcadas, se han realizado progresos notables en el diagnstico
y las intervenciones, tanto psicolgicas como farmacolgicas, para la depresin
(Vzquez, Muoz y Becoa, 2000). Dentro de las intervenciones psicolgicas ms
importantes se encuentran las terapias de conducta, cognitiva de Beck y la interpersonal.
La mejora percentual para estas intervenciones es, de aproximadamente del 60% al 75%
(Gonzlez, Lewinson y Clarke, 1985 en Vzquez, Muoz y Becoa, 2000). Por otra
parte, el tratamiento farmacolgico es uno de los ms difundidos en la prctica clnica.
Existen una extensa variedad de frmacos con propiedades antidepresivas de mayor o
menor eficacia, su exposicin escapa a los objetivos de esta discusin (para una revisin
detallada ver, Saln-Pascual, 1997). En un estudio reciente (1999) de la Agencia para
Cuidado y la Investigacin en Salud (AHCPR, por sus siglas en ingls) se evalu la
eficacia de distintos antidepresivos, incluyendo un total de 315 ensayos controlados para
el tratamiento de la depresin mayor llevados a cabo entre 1980 y 1998. Ms del 90% de
los estudios se centraron en la depresin mayor y ese mismo porcentaje de ensayos
fueron de corta duracin (6-8 semanas), utilizando doble ciego. Los nuevos
antidepresivos (inhibidores de la recaptura de serotonina ISRS- y los de la monoamina
oxidasa A, e IMAO, respectivamente) son claramente eficaces para tratar los trastornos
depresivos en una diversidad de contextos.

En general, no hay diferencias entre los nuevos antidepresivos y los
antidepresivos tricclicos de primera y segunda generacin, ni entre las diferentes clases
de los nuevos antidepresivos. Los antidepresivos que actan selectivamente sobre los
sistemas de neurotrasmisin, tienen menos abandonos y en general mejor adherencia al
tratamiento. En ms de 80 de los estudios que utilizaron placebo qued confirmada la
superioridad del frmaco con respecto a la sustancia inocua. Por otra parte en un
metaanlisis realizado por Steinbrueck, Maxwell y Howard (1983) donde se compar la
eficacia de la farmacoterapia y la psicoterapia en 56 estudios controlados, los datos
indicaron una superioridad de la psicoterapia frente a la farmacoterapia, cuando ambas
fueron comparadas con un grupo control. Resultados simulares se han obtenido en otros
metaanlisis (Smith, Glass y Miller, 1980), por ejemplo, Conte, Plutchik, Wild y Karasu
(1986) encontraron que la psicoterapia combinada con la farmacoterapia presentaba

5
mejores resultados que cuando se combinan ambas terapias con placebo o cuando se
analizan sus efectos por separado.

Problema de investigacin

Cules son los efectos conductuales del enriquecimiento fsico y social, el
empobrecimiento ambiental y la fluoxetina en ratas macho (SDN)?

Objetivos

Objetivo general

Determinar cules son los efectos conductuales del enriquecimiento fsico y
social, el empobrecimiento ambiental y la fluoxetina en ratas macho (SDN)

Objetivos especficos

1. Determinar cual es el efecto de las condiciones de alojamiento (enriquecimiento
fsico, contacto social y aislamiento social) sobre las pruebas conductuales de
ansiedad incondicionada.
2. Determinar si un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (fluoxetina)
revierte el dficit conductual inducido por el aislamiento social en la prueba de
nado forzado.
3. Comparar si el tratamiento farmacolgico con un inhibidor de selectivo de la
recaptura de serotonina (fluoxetina) es equivalente al menos al contacto social en
cuanto a la magnitud y direccin de sus efectos.

6
Hiptesis

Los niveles de desesperanza conductual y ansiedad incondicionada en el grupo de
enriquecimiento fsico son menores con respecto a aislamiento social y al menos iguales
al contacto social.

El inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (fluoxetina) revierte los
dficits conductuales inducidos por el aislamiento social siendo al menos equivalente al
contacto social.

Justificacin

Los modelos animales de la psicopatologa han experimentado un creciente
desarrollo en los ltimos 40 aos, siendo la depresin y la ansiedad, los que han sufrido
una mayor diversificacin y un notable refinamiento (Katz, 1981; Richardson, 1991). Al
hablar de un modelo animal se hace referencia al uso de una especie en particular, que
sustituye al ser humano en la aplicacin de algn procedimiento experimental para un fin
cientfico. En un modelo animal se estudia: la biologa, la conducta normativa o algn
proceso patolgico inducido o espontneo. El fenmeno en estudio debe parecerse, al
menos en un aspecto, a ese mismo fenmeno en el ser humano o en otra especie animal
(Van Zutphen, Baumans y Beynen, 1998). El uso de modelos animales ha comprendido
casi todas las ramas de las ciencias biolgicas y de la salud.

Por qu un modelo de enriquecimiento fsico y social?

La estimulacin temprana es uno de los factores -que con mayor frecuencia- se
asocian con un adecuado desarrollo biolgico y psicolgico, pero una de las dificultades
al estudiarla es que la mayora de las investigaciones en esta rea han sido retrospectivos.
Adems este tipo de estudios tienen el inconveniente de que las variables involucradas en
el proceso, ya han tenido sus efectos sobre los sujetos seleccionados, lo cual impide

7
construir relaciones causales poderosas. Otro aspecto importante, es que los efectos de
mltiples factores no pueden ser aislados, despus de que los mismos han operado
conjuntamente, por lo que dificulta el esclarecer cul variable ha sido realmente
significativa, en el desarrollo biolgico o psicolgico de los individuos. Los estudios
longitudinales, ofrecen una mejor alternativa que los estudios retrospectivos: permiten
observar el curso de una o ms variables durante el desarrollo de los individuos, pero
tienen el inconveniente de ser demasiado costosos en dinero, recurso humano y
principalmente tienen la dificultad de que no se pueden manipular las variables en los
participantes. Los estudios experimentales, en humanos, tienen el inconveniente de que
no se puede lograr el control deseado (o no se pueden realizar) por consideraciones ticas
o legales. Por lo tanto, una de las posibilidades de hacer estudios sobre el impacto de
ciertas variables de aparicin temprana, tanto en el desarrollo como en sus posibles
repercusiones en la etapa adulta, es simularlo en animales de laboratorio.

El modelo animal ms reciente de enriquecimiento ambiental es el propuesto por
Brenes y Rodrguez (2004). En dicho estudio, se plante como el contacto con otros
congneres, en un ambiente rico en estmulos fsicos, facilita la emisin de los
comportamientos tpicos de la especie, disminuyendo la probabilidad de desarrollar
desesperanza conductual y ansiedad incondicionada, reduciendo el umbral de reactividad
de un organismo ante situaciones ansigenas y de incertidumbre. Adems, evidenci el
efecto parcial del contacto social (tres animales alojados en una caja de alojamiento)
sobre los parmetros conductuales en las pruebas realizadas a travs del tiempo. Estos
animales se diferenciaron de los que estaban en aislamiento, principalmente en la prueba
de nado forzado, lo cual sugirie que la cantidad de congneres por jaula podra ser un
factor importante en la prevencin del estrs que provoca la prueba, disminuyendo los
comportamientos de tipo depresivo y aumentando comportamientos de evitacin y
escape. A nivel de ansiedad incondicionada, el contacto social no fue un factor que
diferenci a estos animales de los que se encontraban aislados, sugiriendo que la
disminucin de la ansiedad y el incremento en la capacidad de habituacin se debe
exclusivamente al enriquecimiento ambiental.

8

Debido a estos efectos parciales del grupo control as como la evidencia existente
de que el contacto social puede emular algunos de los efectos del enriquecimiento
ambiental, -siempre y cuando, el contacto social se prolongue a travs del tiempo (Elliott
y Grunberg, 2005)-, se decidi modificar el grupo de contacto social utilizado por Brenes
y Rodrguez (2004): se aument la cantidad de animales alojados de tres, a ocho,
suponiendo que el aumento en el contacto social podra acelerar los efectos de dicha
estimulacin, sin aumentar la cantidad de tiempo necesario para observar los cambios
conductuales en las pruebas.

Por qu un modelo animal de depresin y ansiedad?

Las razones que justifican metodolgicamente el estudio de la depresin, en
animales, son casi las mismas que justifican el por qu hacerlo en estimulacin temprana.
A esto se aadira, que los mecanismos fisiopatolgicos de la depresin, no estn bien
establecidos, y que la mayora de las hiptesis son difciles de reproducir en seres
humanos. Rosenzweig (2001), justifica que algunas de las ventajas al usar animales para
el estudio de la depresin, reside en el hecho de que muchos de los sntomas de la
depresin, son conductualmente evidentes, por ejemplo: una disminucin del contacto
social, problemas de la conducta alimenticia o cambios en el nivel de actividad, lo cual es
fcilmente medible en animales. Un modelo animal para el estudio de la depresin, puede
brindar la posibilidad de evaluar mecanismos neurobiolgicos propuestos, tratamientos
potenciales y la capacidad de explorar posibles causas con mtodos experimentales.

Debido a los resultados obtenidos en el estudio de Brenes y Rodrguez (2004),
donde se muestra que el aislamiento social podra ser un modelo til para reproducir
conductas de tipo depresivas, similares a las reportadas por otros modelos de depresin
basados en el estrs (Porsolt, Pichon y Jalfre, 1977, Katz, 1981, Willner, Muscat y Papp,
1992) se hace necesario determinar, si dichos comportamientos de tipo depresivo, son
revertidos por tratamientos farmacolgicos que han sido clnicamente eficaces para el
tratamiento de la depresin (Vzquez, Muoz y Becoa, 2000). Dentro de la gran

9
variedad de tratamientos farmacolgicos disponibles hoy da, se ha elegido a la
fluoxetina, para ser administrada a animales sometidos a aislamiento social. Este frmaco
es de fcil acceso y es uno de los que goza de mayor eficacia, por lo tanto, es un frmaco
idneo a nivel de investigacin bsica (Rodrguez-Landa y Contreras, 2000).

Dentro del contexto de la investigacin en modelos animales, existen varios
criterios para determinar la validez del mismo. El trmino validez se refiere a la
capacidad de un modelo para reproducir al menos una de las caractersticas, tanto
normales como patolgicas, en la especie a la cual se desea extrapolar (Escorihuela y
Fernndez-Teruel, 1998). Dentro de los criterios de validez, la validez predictiva es uno
de los ms importantes a los que aspira un modelo: este criterio se refiere a si un modelo
es sensible a los tratamientos utilizados en seres humanos, de forma tal que revierta las
alteraciones observadas en animales. En este caso, el objetivo principal, es si el
aislamiento social puede cumplir con el criterio administrando fluoxetina, el cual es un
Inhibidor Selectivo de la Recaptura de Serotonina (ISRS).

Por otra parte, en cuanto a la ansiedad, los sntomas conductuales evidenciados en
los humanos, dentro de los cuales se encuentran la hipervigilancia y las reacciones de
evitacin y escape, han llevado a algunos investigadores a proponer que los estados de
ansiedad clnica reflejan la activacin inapropiada, o la exageracin de las respuestas de
defensa adaptativas normales (Kindman, 1989; Kalin, 1993). El primero que se refiri a
los trastornos de ansiedad como trastornos de defensa fue Darwin (1872), quin seal
que mucho de lo conocido acerca del miedo humano y de las reacciones de ansiedad
podra aprenderse estudiando sus antecedentes evolutivos, es decir, los patrones de
defensa de otras especies (Mayer, 1993). En este sentido, File (1985) seal que los
cambios neuroqumicos, implcitos en las formas normal/adaptativa y patolgica/no-
adaptativa de la ansiedad, podran diferir nicamente en trminos cuantitativos. Adems
el significado clnico potencial de la investigacin farmacolgica conductual, realizado al
estudiar la conducta defensiva normal, podra ser solo aparente.

10
En general, con esta investigacin se pretende: primero, reproducir los hallazgos
del trabajo realizado por Brenes y Roriguez (2004); segundo: demostrar la importancia de
contacto social como factor dependiente de la cantidad de sujetos por jaula; tercero
explicar cuanto de los efectos del enriquecimiento ambiental pueden ser atribuibles a los
efectos del contacto social; cuarto, demostrar la validez predictiva del aislamiento social
utilizando ISRS; y quinto, utilizar una prueba conductual de ansiedad que permita
aumentar la validez concurrente de la prueba de campo abierto, en este caso el laberinto
elevado en cruz.

Antecedentes

El nico documento de tesis que antecede al presente proyecto es el siguiente:

Tema de la investigacin

Estimulacin temprana como un factor de interferencia en el desarrollo de
desesperanza conductual medido a travs de la prueba de nado forzado, en ratas SDN.
Ao 2004. Escuela de Psicologa. Universidad Catlica de Costa Rica.

Autores

Juan Carlos Brenes Senz y Odir Rodrguez Villagra.

11
Objetivos de la investigacin

Objetivo General

Determinar los efectos conductuales y neuroanatmicos provocados por el
aislamiento social y el enriquecimiento ambiental

Objetivos Especficos

1. Determinar si el aislamiento social y el enriquecimiento ambiental afectan la
probabilidad de presentar desesperanza conductual
2. Determinar si el aislamiento social y el enriquecimiento ambiental afectan la
probabilidad de presentar ansiedad incondicionada.
3. Determinar si el aislamiento social y el enriquecimiento ambiental afectan el peso
cerebral, el peso de la corteza prefrontal, el largo y ancho de la corteza cerebral

Conclusiones

1. El contacto con otros congneres en un ambiente rico en estmulos fsicos que
facilita la emisin de los comportamientos tpicos de la especie, disminuye la
probabilidad de desarrollar desesperanza conductual y ansiedad incondicionada.
2. El enriquecimiento ambiental, acta como un factor protector o de interferencia,
facilitando no slo el desarrollo, sino la emergencia de estrategias eficaces para
afrontar el estrs.
3. El enriquecimiento ambiental aumenta el tamao cortical, favoreciendo el
desarrollo de un rea vinculada (funcional y neuroqumicamente) con el
afrontamiento del estrs, la ansiedad y la depresin, como lo es la corteza
prefrontal.

12
4. La ausencia de contacto social con miembros de la misma especie y la interaccin
con ambientes pobres en estmulos durante etapas crticas del desarrollo, aumenta
la vulnerabilidad de presentar desesperanza conductual y disminuye la eficacia de
las estrategias de afrontamiento al estrs.
5. El contacto social, es una condicin necesaria para un adecuado crecimiento
cerebral, su ausencia disminuye considerablemente el peso cerebral y el tamao
cortical. Aun as, el contacto social no es una condicin suficiente que garantice la
aparicin de estrategias funcionales para enfrentar el estrs ni tampoco reducen la
capacidad del organismo para asimilar situaciones de riesgo e incertidumbre.
6. El enriquecimiento ambiental nunca podr emular ni sustituir la rica gama de
situaciones que ofrece la vida real, fuera del laboratorio, que seguramente ser
una combinacin de factores protectores y de vulnerabilidad, que prepararan o no,
a los organismos para adaptarse a un ambiente, muchas veces inesperado, pero
siempre cambiante.

Alcances

- Fortalecimiento de la lnea de investigacin Efectos conductuales,
neuroqumicos, neuroanatmicos y neurohistolgicos del enriquecimiento
ambiental y el aislamiento social misma que pertenece al rea de Psicobiologa
del Centro de Investigaciones Psicolgicas Avanzadas (CIPA).

- La inclusin de la variante farmacolgica en un proyecto de predominancia
conductual, lo cual ampla el campo de trabajo en el que se desenvuelve la lnea.

- Dar una continuidad al desarrollo de proyectos de tesis en la temtica

- Ofrecer datos que permitan inferir de manera muy cuidadosa, los posibles efectos
del aislamiento social y el enriquecimiento ambiental.

13
Limitaciones

- La limitada cantidad de personal implicada en el desarrollo de proyectos de
psicobiologa. Esto a partir de la limitada cantidad de cursos en el currculo
acadmico de la carrera de psicologa que ofrezca informacin sobre el desarrollo
de esta lnea de trabajo.

- El alto nivel de desconocimiento del rea de psicobiologa que impera en la
poblacin de psiclogos de Costa Rica, lo cual no permite una mayor
retroalimentacin en este tipo de trabajos.

CAPTULO II: MARCO TERICO

Cambios Neurofisiolgicos y Conductuales

Algunos de los factores que determinan el comportamiento adulto se configuran
durante la ontogenia, y por ello, uno de los objetivos principales al estudiar el desarrollo,
es establecer las pautas o principios bsicos. Se presupone que todo lo que sucede en el
desarrollo individual -con repercusiones para la actividad posteriores una sntesis de
mltiples interacciones, entre factores ambientales y genticos (Brenes y Rodrguez,
2004). Esta pauta general nos sugiere, a su vez, otras cuestiones encaminadas a precisar
cmo se lleva a cabo esa interaccin entre predisposiciones heredadas e influencias
ambientales. As, por ejemplo, ha sido de inters para los investigadores considerar, si a
lo largo de la ontogenia, todo tipo de estimulacin, a la que se exponen los organismos,
es igualmente importante: si la influencia es similar en todos los momentos del
desarrollo, o si sus efectos suponen variaciones estables e irreversibles en el
comportamiento. (vase, por ejemplo, Hinde, 1983; Klopfer, 1988; Bateson, 1991;

14
Brauth, Hall y Dooling, 1991). La investigacin, en busca de respuestas a estas
preguntas. ha llevado a la formulacin de pautas adicionales, para caracterizar el
desarrollo, como es el perodo crtico o perodo sensible. En un primer acercamiento,
puede considerarse un perodo crtico o periodo sensible: como un espacio de tiempo ms
o menos delimitado, que aparece en una etapa concreta del desarrollo, y durante el cual,
un determinado aspecto de la conducta se ve influido de forma especialmente notable por
la accin de determinados factores de naturaleza interna o externa. As, durante dicho
periodo, el curso del desarrollo se ve acelerado de manera singular, respecto a otros
momentos de la vida de los organismos, pudiendo, por ello, ser alterado de forma
apreciable por una estimulacin nociva o la falta de estimulacin adecuada (Brenes y
Rodrguez, 2004). En esta aproximacin tentativa de los periodos sensibles, se ponen de
manifiestos dos componentes bsicos: por una parte, el requisito de que determinados
agentes del ambiente externo o interno del sujeto acten, y por otra, que esta actuacin se
vea facilitada por una predisposicin a recibir su influencia, en un momento determinado
de su desarrollo (Brenes y Rodrguez, 2004). Ambos factores propician lo que puede
considerarse como una tarea caracterstica: la accin estimulante tiene unas
consecuencias apreciables y perdurables a lo largo de la vida de los organismos (Bateson,
1979; Immelman y Suomi, 1981).

La adopcin del trmino: periodo crtico en el estudio del comportamiento, se lo
debemos a Konrad Lorenz (1950), con el descubrimiento del fenmeno impronta o
troquelado. Mediante su observacin de la conducta de las aves (en concreto, gansos
recin nacidos). Lorenz comprob que stos desarrollaban una preferencia estable hacia
cualquier estmulo, que slo se desencadenaba en momentos muy tempranos de la vida en
los animales, se mantena de forma estable y alcanzaba un carcter aparentemente
irreversible, como si existiera en estas aves, una etapa crtica para la formacin de un
vnculo con el objeto que se les mostraba.

Considerando -que en situaciones naturales- la primera forma de estimulacin a la
que se expone el sujeto, es la madre o un miembro de su especie, se dedujo que en esta

15
etapa se definan las caractersticas fundamentales de la conducta social, recibiendo
posteriormente el nombre de impronta filial. As, muchos autores han profundizado en el
conocimiento de los parmetros temporales, los lmites de la impronta, las caractersticas
de los estmulos relevantes para desencadenarlo, el proceso o los procesos que involucra,
los mecanismos neurales implicados, la posibilidad de generalizacin en distintas
especies (Brenes y Rodrguez, 2004). El aporte de Lorenz fue un antecedente importante
para que en las dcadas de 1960 y 1970 empezaran a estudiarse los efectos del ambiente
sobre el cerebro, como por ejemplo: el enriquecimiento ambiental, el aislamiento social
(Harlow y Harlow, 1966; Harlow y Suomi, 1971 y Hellemns, Benge y Olmstead, 2004)

Enriquecimiento ambiental

A principios de la dcada de 1960, junto con las investigaciones realizadas por
Lorenz (1950), dos programas experimentales anunciaban que podan probar la alteracin
del cerebro, mediante entrenamiento o experiencia diferencial. Primero estuvo la
demostracin, a cargo de un equipo interdisciplinario: el entrenamiento formal o la
experiencia informal, en entornos variados, dan lugar a cambios en la neuroqumica y la
neuroanatoma del cerebro de los roedores (Rosenzweig, Krech, Bennett, 1961; Bennett,
Diamond, Krech y Rosenzweig, 1964; Rosenzweig, 1984; Renner y Rosenzweig, 1987).
Poco despus lleg el informe de Hbel y Wiesel (1959) de que la privacin de luz,
iniciada a la edad en que los gatos abren los ojos reduce el nmero de clulas corticales
que responden a dicho estmulo (Hbel y Wiesel, 1959; Wiesel y Hbel, 1965).

Aunque ambas condiciones son distintas en el mtodo, pues el experimento de Hbel
y Wiesel priva de estimulacin especfica a los animales, y en el experimento
Rosenzweig et al. (1961), exponen los animales a distintos grados de estimulacin, en
los dos trabajos se presenta la manipulacin de una variable ambiental que acta sobre la
qumica y morfologa del sistema nervioso. En el experimento de Rosenzweig (1961),
los animales disfrutan de oportunidades diferenciales para el aprendizaje informal, por

16
ejemplo, se destin a miembros de la camada del mismo sexo a las siguientes
condiciones:

- La condicin estndar: se mantiene a tres animales en una jaula estndar de
laboratorio proporcionndoles alimento y agua. Es el entorno tpico para los animales
de laboratorio.
- La condicin empobrecida (o aislada): Se aloja a un animal solo en una jaula de
tamao estndar.
- La condicin enriquecida: Se mantiene a un grupo de 10 12 animales en una jaula
grande, que contiene una variedad de objetos estmulos, que se cambian cada da. Se
considera que este entorno es enriquecido, porque proporciona mayores
oportunidades para el aprendizaje informal que la condicin estndar.

En los experimentos iniciales de esta serie, se asign a las ratas, condiciones
diferentes, posterior al destete (unos 25 das despus de nacer), y se mantuvieron durante
80 das. Al final del periodo de experiencia diferencial, examinaron cuidadosamente
cada cerebro, en muestras estndar para el anlisis qumico. En los primeros
experimentos se observ que los animales de la condicin enriquecida, haban
desarrollado una actividad de la AchE (acetilcolinesterasa) en la corteza cerebral
significativamente mayor que la de sus compaeros de camada, en la condicin
empobrecida. Experimentos control mostraron que este efecto no poda atribuirse a una
mayor manipulacin de los animales, ni a una mayor actividad locomotora en la
situacin. (Rosenzweig et al. 1961). Luego, el examen de los datos revel que los grupos
experimentales diferan, no solo en cuanto a la actividad enzimtica total, sino tambin en
lo referente al peso de las muestras corticales: los animales de la condicin de
enriquecimiento, desarrollaron una corteza cerebral ms pesada que sus compaeros en
condicin empobrecida (Rosenzweig, Krech, Bennett, Diamond, 1962). Este resultado
fue una verdadera sorpresa, pues desde principios del siglo XX se haba credo que el
peso cerebral era una caracterstica muy estable, y no sujeta a influencias ambientales.
Por otra parte, esas diferencias no estaban distribuidas uniformemente por toda la corteza

17
cerebral: eran mayores en la corteza occipital y ms pequeas en la corteza
somatosensorial adyacente.

Experimentos posteriores demostraron que perodos ms cortos podan provocar
cambios cerebrales, y que el cerebro de las ratas adultas tambin responda a la
experiencia diferencial. Las desigualdades en pesos corticales, entre los grupos, se deban
a diferencias en grosor cortical: los animales expuestos al entorno enriquecido
desarrollaron cortezas cerebrales ligeras, pero significativamente ms gruesas que sus
compaeros de camada, en los grupos condicin estndar o condicin empobrecida
(Diamond, Krech y Rosenzweig, 1964; Diamond, 1967). Luego se tomaron medidas
neuroanatmicas ms refinadas, en las clulas piramidales de corteza occipital, entre las
que se incluan el tamao del soma, recuento de espinas dendrticas, medida de las
ramificaciones dendrticas, el tamao de los contactos sinpticos, pero la mayor
modificacin es la referente a las clulas gliales, cuyo nmero es mucho mas abundante:
14% aproximadamente, en la corteza occipital de los animales previamente enriquecidos,
que los procedentes de un medio empobrecido.

Cada una de estas medidas mostraba efectos significativos de experiencia diferencial:
la del entorno enriquecido, favorece un mejor aprendizaje y una mayor capacidad de
solucin de problemas, en una gran variedad de pruebas. Igualmente ayuda al animal
para recuperarse de lesiones cerebrales o compensarlas (Hamm, Temple, O Dell, Pike y
Lyeth, 1996; Johansson y Ohlsson, 1996; Galani, Jarrard, Will y Kelche, 1997). En
algunos casos, combinar un trasplante de clulas fetales con un enriquecimiento del
entorno, es significativamente ms eficaz para el restablecimiento de la funcin de cada
tratamiento por separado. El enriquecimiento tambin parece proteger contra el deterioro
de la memoria, relacionadas con la edad, tanto en los animales de laboratorio como en los
seres humanos. Adems, hay varios estudios que han sealado que un adiestramiento
entre las operaciones, o a una estimulacin -sea mediante sustancias farmacolgicas, o
mediante un entorno enriquecido, variado y cambiante- como posibles generadores de
beneficios, aun cuando este adiestramiento y esta estimulacin no sean especficos, una

18
estimulacin auditiva, por ejemplo, puede facilitar la recuperacin de las funciones
visuales (Brailowsky, Stein y Will, 1998).

Por otra parte, los estudios que evalan la sensibilidad que tienen los animales al
ambiente, durante el periodo postnatal, han encontrado que los animales expuestos a
cortos perodos de estimulacin infantil, muestran una menor respuesta fisiolgica ante el
estrs en la etapa adulta (Meaney et al. 1996) permitiendo una respuesta ms adecuada
ante un evento estresante, lo que tambin sucede con animales no manipulados, si han
recibido una mejor atencin maternal (Liu, Diorio et al. 1997).

Los modelos de manipulacin postnatal producen efectos protectores, que persisten a
lo largo de la vida del animal e influyen en el envejecimiento (Meaney, Aitken,
Bhatnagar, Van Berkel, Sapolsky, 1988). As, ciertas alteraciones asociadas con el
envejecimiento, como el aumento en los niveles de las hormonas del eje HPA, el
deterioro neural en el hipocampo y el deterioro cognitivo, se ven reducidos, en las ratas
que han sido expuestas previamente a estimulacin infantil (Meaney, Diorio, Francis,
Widdowson, LaPlante, Caldji, Sharma, Seckl, Plotsky, 1996).

Estrs y Depresin

Alteraciones del eje Hipotalmico hipofisiario suprarrenal (HHS) en pacientes
depresivos

Una de las principales hiptesis de la etiologa de la depresin es la
Hiperactividad del eje Hipotalmico hipofisiario suprarrenal (HHS). Segn un estudio
realizado por Charles B. Nemeroff de la Universidad de Emory y sus colegas, las
experiencias aversivas en etapas tempranas de la vida, pueden alterar el funcionamiento
de las neuronas encargadas de controlar el factor liberador de corticotrofina (CRF), y en
consecuencia desequilibrar el eje HHS. Esta alteracin temprana deja una especie de

19
huella bioqumica en el cerebro (por ejemplo la serotonina), que hace a las personas
propensas a reaccionar de forma exagerada al estrs en etapas posteriores de sus vidas y
por ende ms vulnerables a la depresin.

La respuesta neuroendocrina a cualquier amenaza real o percibida (estmulo
aversivo inductor de estrs) est mediada por el eje hipotalmico hipofisiario
suprarrenal (HHS). Esta cascada es iniciada en el sistema nervioso central por el CRF en
el hipotlamo, con el fin de estimular los receptores de la adenohipfisis. sta responde
estimulando la produccin de corticotrofina (ACTH), que a su vez estimula la liberacin
de glucocorticoides (cortisol) por la corteza suprarrenal (Rozensweig, 2001, Hindmarch,
2001). Desde hace muchos aos, se han llevado a cabo numerosos trabajos entre un eje
HHS anormal y la depresin, donde se ha encontrado que entre 1 y 2 tercios de los
pacientes deprimidos muestran una hiperactividad de dicho eje. La presencia de
hipercortisolemia, ha sido documentada en pacientes deprimidos.

Arginina vasopresina

Algunos trabajos recientes indican que los antagonistas de la vasopresina pueden
ejercer efectos antidepresivos. En un estudio de Dinan (1999) se observ que durante la
depresin la responsabilidad de la regulacin del eje HHS pasaba del CRF al AVP, lo que
implica que es improbable que un antagonista del CRF corrija las anomalas del eje HHS
observadas en la depresin. El bloqueo del receptor de AVP representara una estrategia
farmacolgica ms adecuada. Van Londen, Goekoop, Godfried y colaboradores (1997)
encontraron que en sujetos que presentaban una depresin mayor y en aquellos que
estaban sometidos a condiciones de estrs, los niveles de la arginina vasopresina y la
oxitocina en plasma, estaban significativamente ms elevados en comparacin con los
controles.

20
Factor liberador de corticotrofina

El CRF, administrado a nivel central en animales de laboratorio, produce cambios
fisiolgicos y conductuales casi idnticos a los observados en respuesta al estrs, por
ejemplo: aumento en la frecuencia cardiaca y de la presin arterial media, induccin de
comportamiento de acicalamiento y reduccin de los consumo de alimentos, as como
refuerzo de las respuestas motoras a los factores estresantes (Hindmarch, 2001). Estos
efectos se pueden corregir con un antagonista de los receptores CRF y son independientes
de la actividad del eje HHS (Scott y Dinan, 1998). Algunos antagonistas selectivos de los
receptores CRF ejercen una actividad ansioltica y antidepresiva en modelos conductuales
animales. En seres humanos se han observado elevaciones de los niveles de CRF en el
LCR de pacientes deprimidos. En estudios de necropsia se han encontrado
concentraciones elevadas de CRF y una mayor expresin del ARNm de CRF en el
hipotlamo de personas con depresin (Ratana, Bonilla, Vsquez, Velazquez, 2001).

Receptores de los glucocorticoides

En el cerebro, existen al menos dos tipos de receptores de glucorticoides: los
receptores mineralocoticoides (RM, tipo I), localizados principalmente en las regiones
septales y del hipocampo, responsables de controlar la actividad basal del eje HHS, y los
receptores de glucocorticoides (RG, tipo II), situados en la adenohipfisis y ampliamente
difundidos por el sistema nervioso central, e implicados en la regulacin del eje HHS
mediante mecanismos de retroaccin negativa. Esta retroaccin parece esencial para
atenuar la activacin del eje HHS inducida por el estrs e interrumpir la secrecin de ms
glucorticoides. Por lo tanto, se ha insinuado que una alteracin primaria del nmero y la
funcin RG o RM contribuiran a la fisiopatologa de la depresin. Las investigaciones
iniciales han indicado que el tratamiento antiglucorticoideo puede se eficaz por s mismo
o como complemento del tratamiento de la depresin mayor (Yadid, Nakash, Deri,
Tamar, Kinor, Gispan y Zangen, 2000; Hindmarch, 2001). Los resultados de estudios
preliminares tambin indican que el tratamiento con dexametasona en dosis bajas (Maes

21
et all, 1986), un antagonista de los glucocorticoides, puede tener efectos antidepresivos.
Otros estudios se estn llevando a cabo para comprobar si los cambios neuroendocrinos y
del estado del nimo -inducidos por la dexametasona- se mantienen a largo plazo (Dinan,
2001).

Aislamiento social y estrs

Considerando que el comportamiento de aproximacin social es un fenmeno
adaptativo universal en los mamferos (Insel y Winslow, 1998; Insel y Young, 2001), ha
sido posible disear modelos animales de negligencia materna (McKinney, 2001) con el
objeto de estudiar sus posibles consecuencias neurobiolgicas. Como lo ha sugerido
Eisenberg, (1995), el proceso de apego social - "attachment" - no es exclusivo del ser
humano, sino que est presente en prcticamente todos los mamferos sugiriendo, que sus
bases neurales pueden ser investigadas en modelos animales.

El paradigma empleado con mayor frecuencia es el aislamiento social temprano
en ratas (Hall, 1998), aproximacin que goza de una importante validez, tanto predictiva
como de contenido (Koch, 2000). Este modelo es fcil de aplicar y ms importante an,
permite controlar una serie de variables difciles de manejar en estudios clnicos.
Estudios que se han hecho con este tipo de modelos han arrojado datos consistentes,
apoyados en estudios, en donde la interrupcin del vnculo materno-infantil, ocasiona
modificaciones en la expresin de receptores para vasopresina y oxitocina, en la corteza
prefrontal (Insel y Winslow, 1998; Insel y Young, 2001). Mltiples estudios han
demostrado, que el aislamiento social induce cambios relativamente duraderos, en el
metabolismo de algunos neurotransmisores (Hilakivi, Ota y Lister, 1989). Algunos de
esos estudios sugieren que la conducta agresiva, se asocia a una disminucin de las
neuronas serotoninrgicas, proporcionando una visin de cmo interaccionan los factores
sociales y genticos para modificar la conducta (Conrad, Kandel y Jessell, 2001). La
importancia de la transmisin serotoninrgica, en la conducta agresiva, se pone
claramente de manifiesto en estudios con ratones, en los que se ha practicado una

22
ablacin del gen del receptor 1B de serotonina (5 HT
1B
), por delecin dirigida. Cuando se
aslan ratones que carecen de este receptor durante cuatro semanas, y despus se les
expone a un ratn control, son mucho ms agresivos que los ratones control en
condiciones similares. Los ratones mutantes atacan mucho ms rpidamente a los
intrusos, que los ratones control o aquellos que slo carecen de una copia del gen receptor
1B de serotonina, y la frecuencia del nmero de ataques es significativamente superior
que el de los ratones control. Por lo tanto, el receptor 1B de la serotonina desempea un
papel intermediario importante en la conducta agresiva de los ratones (Conrad, Kandel y
Jessell, 2001). Los monos macho, criados en aislamiento social, tienen niveles bajos de
serotonina en su cerebro, lo cual demuestra, que tanto los factores ambientales como los
genticos pueden converger para influir en el metabolismo de la serotonina (Conrad,
Kandel y Jessell, 2001). As, pues, el aislamiento social modifica la accin de sustancias
como la serotonina, al disminuir la sensibilidad a drogas depresoras, como los
barbitricos, y al aumentar la sensibilidad de las drogas estimulantes, como las
anfetaminas y otras drogas epileptgenas (Brailowsky, Stein, y Will, 1998).

En primates no humanos los primeros resultados consistentes provienen de la
serie de estudios iniciada por Harlow y Harlow (1966), sobre la privacin del contacto en
macacos rhesus con otros miembros de su especie. En ellos, se comprob que la
estimulacin social temprana, proporcionada mediante el contacto de la madre u otros
miembros de su especie, era necesaria para la emergencia de una conducta social normal.

En este caso, la privacin de contacto, con otros individuos jvenes en los
primeros seis meses de vida, produce efectos particularmente nocivos para los sujetos que
eran incapaces de establecer un contacto social normal. Estos autores comprobaron,
adems, que periodos de privacin similares o superiores, en otras etapas de la vida, no
tenan efectos comparables en la conducta social, lo que permite intuir la existencia de un
periodo de sensibilidad para el desarrollo de esta conducta, en estos primates.

23
Dado que la interaccin social es una conducta de acercamiento muy compleja,
que abarca prcticamente todas las dimensiones del comportamiento, resulta difcil
establecer relaciones causales directas entre el aislamiento social y las alteraciones
neuronales. Sin embargo, se pueden adelantar algunas causas probables. Uno de los
efectos, que produce la interrupcin del vnculo social temprano, es el incremento en la
actividad del eje HHS y que finalmente se traduce en una mayor secrecin de
glucocorticoides suprarrenales, con la consiguiente hipercortisolemia (Rief y Auer,
2000). Esta sobreactivacin neuroendocrina es consistente con estudios realizados en
hijos de madres negligentes (depresivas no tratadas), los cuales presentan niveles de
cortisol plasmtico muy superiores a la media normal, en particular, cuando se enfrentan
a situaciones de estrs moderado (Field, Healy, Golsdtein et al. 1988). Los animales
sometidos a aislamiento social experimental, tambin muestran una hiperactividad del eje
HHS, cuya consecuencia es una disminucin significativa de los receptores para
glucocorticoides en las neuronas hipocampales, atrofia dendrtica, muerte neuronal en
algunas subregiones del hipocampo (rea CA
3
) (Watanabe, Gould y McEwen, 1992;
Stein-Behrens, Mattson, Chang, Yeh y Sapolsky, 1994; McKittrick, Magarios, McEwen
y Sakai, 2000) y bloquea la capacidad de los astrocitos para transportar (recaptar) el
glutamato, desde el espacio sinptico (Magarios y McEwen, 1995). Dado que este
aminocido excitatorio se une a receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), incrementando
la permeabilidad del Ca
2+
, es posible explicar el deterioro neuronal por esta va ya que el
incremento anormal de este catin conduce a la activacin de proteasas, lipasas y
endonucleasas intracelulares, produciendo protelisis, liplisis y fraccionamiento del
ADN nuclear, respectivamente (Mattson, 2000). Considerando que la funcin de estos
receptores es inhibir al sistema HHS (Herman y Cullinan, 1997), se produce una
verdadera sensibilizacin neuroendocrina frente a situaciones de estrs psicosocial
moderado (Vzquez, 1998). Esto concuerda con estudios donde se demuestra que el
aislamiento social produce una disminucin significativa de calbindina-D28k, en la
corteza prefrontal, protena que resulta clave en la homeostasis del Ca
2+
(Pascual, Verd,
Valero y Navarro, 2001).

24
La participacin de la corteza prefrontal est relacionada con el comportamiento
de aproximacin social, en estudios de animales con lesiones cinguladas, donde es
posible observar una evidente falta de cuidado materno, en particular cuando las cras
emiten vocalizaciones para atraer la atencin de su madre (Slotnick, 1967).

Existe evidencia de investigaciones clnicas realizadas en pacientes con dao
orbitofrontal (Fuster, 1999), indicando que tanto la regin prefrontal de la madre como la
de su hijo, participan de algn modo en el vnculo social temprano. Estudios clnicos y
preclnicos recientes han mostrado, que la separacin maternal prolongada (Plotsky y
Meaney, 1993) y la negligencia o desatencin materna, pueden interferir seriamente con
el desarrollo socioemocional del nio, tornndolo vulnerable a sufrir trastornos
psiquitricos futuros (Poehlmann y Fiese, 2001).

Otro mecanismo probable, que puede contribuir al deterioro dendrtico, est
relacionado con la influencia trfica que ejerce la inervacin aferente sobre las neuronas
piramidales prefrontales. El rbol dendrtico de estas clulas se encuentra inervado
profusamente por terminales axnicos extrnsecos (dopaminrgicos, serotonrgicos,
noradrenrgicos y glutamatrgicos) (Magarios y McEwen, 1995; Fuster, 1997) e
intrnsecos, principalmente de naturaleza GABArgica y VIPrgica (Fuster, 1997), cuya
disfuncin podra eventualmente ser una de las causas en la atrofia dendrtica. Adems,
los animales privados de interaccin social, presentan un marcado deterioro de la
inervacin dopaminrgica mesocortical (Winterfeld, Teuchert-Nood y Dawirs, 1998;
Neddens, Brandenburg, Teuchert-Noodt y Dawirs, 2001). Considerando que la dopamina
puede regular el crecimiento dendrtico durante el desarrollo postnatal (Pellegri,
Magistretti y Martn, 1998), es probable que la menor ramificacin sea ocasionada, en
parte, por una disfuncin de este sistema neuroqumico. El rbol dendrtico de las
neuronas piramidales prefrontales presenta una abundante densidad de receptores
dopaminrgicos, principalmente del subtipo D1 (D
1
y D
5
), a travs del cual la dopamina
puede ejercer sus efectos neurotrficos (Yang y Seamans, 1996; Goldman-Rakic, 1999;
Pascual, Verd, Valero et al. 2001). Estos hallazgos son consistentes con estudios de

25
Reinoso, Undie y Levitt (1996), donde se ha observado que la administracin de
agonistas especficos de los receptores D1 produce una significativa reorganizacin en la
ramificacin dendrtica.

Recientemente, se han investigado los efectos del enriquecimiento ambiental
sobre la corteza prefrontal (principalmente orbitaria y cingulada anterior) (Davidson,
Putnam y Larson, 2000), cuyo perodo crtico se prolonga hasta el final de la adolescencia
(Chugani, Phelps, 1986; Huttenlocher y Dabholkar, 1997; Giedd, Blumenthal, Jeffries,
Castellanos, Liu, Zijdenbos, Paus, Evans y Rapaport, 2000). Al respecto, se ha postulado
que las experiencias tempranas -favorables o no- actuaran modulando el desarrollo
morfofuncional de esta zona cortical, cuya organizacin neural gravitar de manera
crtica sobre el comportamiento adaptativo (o desadaptativo) en el ser humano
especialmente en los nios. Esta hiptesis es consistente con alteraciones
electroencefalogrficas descritas en la corteza prefrontal de nios criados por madres
depresivas, que muestran comportamientos negligentes con sus hijos (Dawson, Frey,
Self, Panagiotides, Hessl, Yamada y Rinaldi, 1999). A partir de estos hallazgos, han
surgido lneas de investigacin que pretenden conocer la influencia y consecuencia de
distintos factores en otras etapas del desarrollo del sistema nervioso, y uno de los ms
estudiados ha sido el estrs, tanto en animales como en humanos.

Los estudios del impacto de las situaciones estresantes, se ha centrado,
principalmente, en situaciones de estrs crnico, en las cuales se han expresado
importantes cambios a nivel comportamental, neuroqumico y neuroendocrino (Armario,
Castellanos y Balash, 1984; Armario, Lpez - Calderon, Jolin, Balasch, 1986; Kant, Leu,
Anderson Mougey, 1987; De Boer, Koopmans, Slagen, Van der Gusten, 1990; Pitman,
Ottenweller y Natelson, 1990; Mart, Gavald, Jolin y Armario, 1993b; Mart, Gavald,
Jolin y Armario, 1993a). Sin embargo, los efectos de un estrs agudo se han estudiado
normalmente durante unas pocas horas, despus de finalizada la situacin, o a lo sumo,
hasta las 24-48 horas posteriores a la exposicin (Katz, Roth y Carroll, 1981; Armario y
Jolin, 1989).

26

Los periodos, prenatal y postnatal, son etapas particularmente susceptibles a
manipulaciones ambientales como la exposicin a diferentes clases de estmulos
estresantes o la separacin maternal. En animales, la exposicin a estmulos estresantes,
tanto en la etapa prenatal (in tero) como postnatal, induce cambios a nivel del sistema
nervioso central que pueden persistir en la etapa adulta, demostrando as, la existencia de
efectos a largo plazo (Meaney et al. 1996; Valle, Mayo, Dellu, Le Moal, Simon,
Maccari, 1997). Entre los cambios observados, se da una reduccin en la actividad
sexual y una mayor tendencia a la auto-administracin de drogas (Maccari, Piazza,
Kabbaj, Barbazangus, Simon y Le Moal, 1995). A nivel neuroendocrino, el estrs
prenatal reduce la capacidad de habituacin de las hormonas del eje HHS ante la
exposicin repetida a un mismo estrs, en la etapa adulta (Fride, Dan, Feldon et al. 1986).

Tambin se han hecho estudios que evalan los efectos del estrs prenatal sobre la
corteza visual, en ratas neonatas (Granados, Martinez, Sicilia, Valenzuela y Prez, 1997).
Se valor el efecto del estrs -por inmovilizacin- aplicado a ratas gestantes, sobre la
morfologa de la neuronas piramidales, en la corteza visual de machos descendientes de
dichas hembras, a los 14 y 21 das postnatales (Granados et al. 1997). Ratas hembra de la
cepa Wistar fueron sometidas a estrs por inmovilizacin forzada durante toda la
gestacin, en periodos que variaron entre dos y seis horas por da. En neuronas del rea
visual los resultados obtenidos fueron una disminucin de ramificaciones dendrticas,
sobre todo en ratas de 21 das (Granados et al. 1997). Otros estudios han demostrado que
los niveles plasmticos fetales de epinefrina, norepinefrina y dopamina aumentan
(Resnikov y Nosenko, 1996), as como los receptores a 5-HT en los neonatos (Peters,
1986). Desde el punto de vista conductual, el estrs prenatal modifica la conducta
materna (Kinsley y Bridges, 1988; Alonso, Arevalo, Alfonso y Rodrguez, 1991), de
nado (Weller, Glaubman, Yehuda, Capsy, Ben-Uria, 1988), de juego (Ward, 1972),
agresin entre machos (Alonso et al. 1991), la actividad locomotora (Peters, 1986;
Alonso et al. 1991), y ejerce efectos a largo plazo sobre los procesos de aprendizaje de la
descendencia (Alonso et al. 1991). Sin embargo, los efectos a largo plazo del estrs no

27
parecen restringirse a las etapas tempranas del desarrollo. Las experiencias estresantes de
gran magnitud pueden tener en humanos y en animales importantes consecuencias
emocionales y fisiolgicas a largo plazo (Rianne, Bruijnzeel y Wiegant, 2000). Un caso
extremo de estas consecuencias a largo plazo es el sndrome de estrs postraumtico en
humanos (Yehuda, 1997).

Actualmente, se han desarrollado numerosos modelos animales en los que una
sola experiencia con un estmulo estresante intenso (choque elctrico, confrontacin
social) producen alteraciones a largo plazo en respuestas comportamentales, autonmicas
y hormonales, cuando los sujetos son enfrentados nuevamente a la misma o a una nueva
experiencia estresante das o semanas ms tarde (Domjam, 1999). Estos cambios en
animales mimetizan algunos de los cambios observados en el estrs postraumtico en
humanos (Rianne, Bruijnzeel y Wiegant, 2000).

La exposicin al estrs, en animales, arroja evidencias (como resultado de los
experimentos) sobre efectos a largo plazo, al exponerlos a situaciones estresantes siempre
relacionadas con efectos negativos de la exposicin al estrs. Recientemente, se han
observado efectos a largo plazo sobre la respuesta del eje HPA. Por ejemplo, Antelman et
al (1988, 1992), observaron que una sola exposicin al estrs, tanto fsico como
psicolgico, poda modificar -a largo plazo (desde semanas hasta meses)- los efectos de
diversos frmacos (v. g. cocana, anfetamina, haloperidol, diazepam) sobre el organismo,
habindose sugerido que la intensidad del estmulo estresante era muy importante para
determinar la direccin de los cambios -aumento o disminucin de los efectos-. Sin
embargo, los resultados de Antelman, Caggiula, Knopf, Tocan y Edwards, 1992;
Antelman, Caggiula, Knopf, Tocan y Edwards, 1988), siguen siendo confusos y difciles
de interpretar a nivel terico. Por otra parte, los individuos que han sido sometidos a
estrs son ms susceptibles a presentar ansiedad en distintas situaciones, una alternativa
para evaluar ansiedad es por medio de la observacin de la actividad locomotora, por lo
que se han desarrollado modelos que permiten el estudio de la ansiedad, a travs de

28
mltiples estrategias. Entre los modelos ms importantes estn: los modelos de ansiedad
condicionada y ansiedad no condicionada (Crdenas y Navarro, 2002).

Modelos animales de ansiedad

La intencin de reproducir elementos de padecimientos psicolgicos, en animales,
constituye un captulo en s, hoy en da, incuestionable en el mbito de la investigacin
en salud. Se estima que la investigacin preclnica, en el rea de la ansiedad, utiliza cerca
de 30 modelos animales que permiten observar y cuantificar conductas de diversa ndole
(Gmez, Saldivar-Gonzalz y Rodrguez, 2002). Ests conductas responden, de una
manera especfica, al tratamiento con compuestos ansiolticos o ansigenos. Entre los
modelos de ansiedad ms utilizados existen los modelos condicionados y los modelos
incondicionados

Modelos de Ansiedad Condicionada e Incondicionada

Modelos condicionados

Con base en los estudios de Skinner (1966), se desarrollaron un grupo de modelos
animales para el estudio de la ansiedad, en los que se utilizan conductas condicionadas. A
estos paradigmas, en los que se incluyen procedimientos de castigo, tambin se les
conoce como modelos de conflicto. El castigo consiste en un estmulo aversivo,
generalmente un choque elctrico leve, aplicado a un animal entrenado o condicionado
para emitir una respuesta determinada. Un ejemplo de este tipo de modelo son las
pruebas de conflicto de Vogel (Vogel, Beer y Clody, 1971) y Gller-Selfter (Gller y
Selfter, 1960). En este tipo de modelos animales, el individuo se encuentra perturbado
por la confluencia de dos impulsos antagnicos; uno es la realizacin de una conducta y
el otro, un estmulo aversivo reconocido como tal mediante el aprendizaje. Los modelos
condicionados, permiten al experimentador, un control bastante preciso de los niveles de

29
conducta basal, pero casi invariablemente, requieren que los sujetos experimentales sean
entrenados, e incluidos en el diseo experimental varios grupos de sujetos control, para
descartar los efectos especficos del tratamiento sobre aspectos como aprendizaje, la
memoria, el apetito y las funciones motoras y perceptuales. En cuanto a su uso, los
modelos animales condicionados presentan limitaciones. Por un lado, los animales son
expuestos a estmulos no habituales, por lo que es necesario un entrenamiento previo,
con el fin de que el animal aprenda a emitir la respuesta deseada. Adicionalmente, los
frmacos administrados en estos modelos, son administrados en forma aguda, a
diferencia de lo que ocurre en la clnica, donde generalmente tanto el padecimiento como
el tratamiento son crnicos.

Modelos no condicionados

La identificacin y clasificacin del repertorio conductual de varias especies
permiti desarrollar un grupo de paradigmas conductuales para el estudio de la ansiedad.
En contraste con las pruebas de conflicto, estos utilizan conductas no condicionadas.
Aunque este tipo de paradigmas revela ms variabilidad en los valores conductuales
basales, tienen un nivel ms alto de validez neurobiolgica, no requieren entrenamiento y
son menos susceptibles de procesos mnemnicos o motivacionales (Rodgers, 1997).
Algunos ejemplos incluyen entre otros, laberinto elevado en cruz (Pellow y File, 1986), la
conducta defensiva de enterramiento (Treit, Pinel y Fibiger, 1981) y el modelo de
interaccin social (Gller y Selfter, 1960). Los paradigmas basales, en respuestas no
condicionadas, deben distinguirse, adems, en trminos de la emisin o supresin de la
respuesta medida (Handley, McBlane, Critchley y Njung, 1993). Las pruebas que
pertenecen a la primera categora, incluyen a aquellas que inducen respuestas defensivas,
no condicionadas a estmulos perturbadores, que no necesariamente incluyen la
administracin de estmulos dolorosos como, por ejemplo, la conducta defensiva de
enterramiento inducida por olores desagradables o por el brillo emitido por canicas (Treit,
Pinel y Fibiger, 1981) o por las vocalizaciones ultrasnicas inducidas por la separacin
materna (Devry, 1995). Sin embargo, algunos modelos animales no condicionados
incluyen la inhibicin de la conducta en situaciones potencialmente peligrosas. Por

30
ejemplo, el modelo de interaccin social se basa en la supresin de la conducta social, en
los pares de ratas colocados en un ambiente desconocido e iluminado. La inhibicin de la
conducta social, en estas condiciones, parece estar relacionada con reacciones de
compentencia defensiva, tales como inmovilidad, tigmotaxis y conductas de
desplazamiento (Gller y Selfter, 1960). Otros modelos de este grupo incluyen el estudio
de patrones de actividad exploratoria espontnea en individuos expuestos a ambientes
desconocidos, que invariablemente, incluyen reas de seguridad. Como ejemplos de este
tipo de paradigmas podemos citar: el campo abierto (Walsh y Cummins, 1976), las
transiciones luz-oscuridad (Crawley y Goodwin, 1980) y el laberinto elevado en cruz
(Pellow y File, 1986). En estos modelos, el anlisis de la conducta emplea medidas
espacio temporales, mientras que en el caso del laberinto elevado en cruz, se cuantifica
el tiempo de permanencia en el rea expuesta, con respecto al tiempo de permanencia en
el rea no expuesta, o con respecto al tiempo total de la prueba (Dawson y Tricklebank,
1995; Rodgers y Johnson, 1995; Hogg, 1996). La medida dependiente, en estos modelos,
se relaciona con la evitacin de un peligro ambiental potencial. Sin embargo, aunque la
cuantificacin de este parmetro espacio-temporal es importante, se ignoran otras
conductas defensivas, activas y pasivas (inmovilidad, huida, tigmotaxis y asimilacin del
riesgo), a favor de un ndice espacio temporal (Holmes y Rodgers, 1999). Aunque
aparentemente, son ms fciles de usar, los modelos no condicionados, son
conductualmente ms complejos que los condicionados. No slo difieren en el estmulo
que induce la respuesta, sino que todos producen una respuesta defensiva con una
expresin temporalmente ordenada. (Holmes y Rodgers, 1998). La variacin natural en la
reactividad emocional, sumada a la variacin en los parmetros de las pruebas, influye,
tanto en los valores absolutos de estas respuestas como en respuestas a la manipulacin
farmacolgica. Por lo tanto, aun cuando parece haber bastante similitud entre las
diferentes pruebas de este grupo, los modelos basados en respuestas no condicionadas no
deben ser considerados conductualmente equivalentes (Belzung y Lepape, 1994; Ramos,
Bretn, Mormede y Chauloff, 1997).

31
Actividad locomotora espontnea

Prueba de Campo Abierto

La prueba de campo abierto fue descrita originalmente por Hall (1941), como una
arena circular para evaluar la emocionalidad de las ratas, en ambientes no familiares,
teniendo como indicador la defecacin, la orina (Hall, 1934; Bindra y Thompson, 1953;
Broadhurst, 1957), la relacin entre necesidad y emocionalidad (Hall, 1936) y la relacin
entre emocionalidad y conducta ambulatoria (Hall, 1936). Se ha aceptado que la prueba
de campo abierto produce ansiedad y esta se evala por medio de los indicadores
anteriores (Hall, 1934; Bindra y Thompson, 1953; Broadhurst, 1957). Otros
investigadores han correlacionado las diferencias sexuales de la conducta emocional en
las ratas, con la defecacin en el campo abierto y el temor activo (Gray y Lalljee, 1974).

Esta prueba ha sido estandarizada para medir la emocionalidad de los roedores
(Essman, 1967; Sherif, y Oreland, 1995), evaluando la conducta exploratoria
(locomocin, exploracin y olfateo), acicalamiento, giros, orina y defecacin. La forma
del instrumento ha variado y el que ms se utiliza es una caja que tiene medidas de 70
cm70 cm40 cm de altura, con piso blanco y la superficie dividida en cuadrantes
(Crdenas y Navarro, 2002; Brenes y Rodrguez, 2004). La simplicidad de la tcnica
permite medir algunas conductas bsicas con bastante facilidad, por lo que ha sido
utilizada desde hace muchos aos, por la psicologa, farmacologa conductual y otras
disciplinas. Sin embargo, no est definida de forma precisa la naturaleza de las conductas
emitidas en esta prueba y lo que stas representan. Una dificultad -presentada para
aceptar esta interpretacin- es que stas conductas difieren con respecto a su
funcionalidad, por ejemplo; en algunas especies, la defecacin y la orina tienen como
objetivo marcar el territorio o simplemente dejar impregnado su olor en el lugar. No
obstante, la hiptesis de que estas conductas se relacionan con la emocionalidad ha sido
aceptada, ya que diversos estudios, en los que se utilizan frmacos (tabla 2) que

32
modifican de algn modo los factores emocionales, operan sobre las conductas emitidas
en la prueba de campo abierto.

Tabla 2. Algunas drogas estudiadas en la prueba de campo abierto.

Alucingenos Antidepresivos Agonistas
Simpticos
Antagonistas
Simpticos
LSD Inhibidores de la
Mao
Norepinefrina Fanoxibenzamina
Mescalina Iproniazina Clonidina Pimozide
Estimulantes del
SNC
Tricclicos Dopamina Agentes
Antiparkinsonianos
Anfetamina Imipramina Apomorfina L-Dopa
Metilfenidato Desipramina Benzotropina
Cafena Amantadina
Fuente: adaptado de Kulkarni (1977) tomado de Brenes y Rodrguez (2004)

A nivel farmacolgico se han realizado estudios, en los que el muscimol, decrece
significativamente el nmero de cruces y exploraciones (Oksztel, Car y Wisniewski,
2002), algunos frmacos antidepresivos como la imipramina, desipramina, nortriptalina
no afectan de forma significativa los cruces y exploraciones; la fluvoxamina aumenta
significativamente el levantamiento sobre las patas posteriores y el trazadone y
alprazolam suprimen la actividad en la prueba de campo abierto (Richelson, 1994), el
tratamiento con clorodiazepxido elimina la neofobia, en particular si el animal debe
ingresar desde su entorno familiar (jaula-hogar) a un medio extrao (campo abierto)
(Einon y Tye, 1975). Asimismo, la administracin de vigabatrina incrementa
significativamente la capacidad exploratoria de las ratas expuestas a aislamiento. A nivel
gentico, el acicalamiento ha sido objeto de estudio. Koya (2000), por ejemplo, ha estado
investigando un gen de alto y bajo acicalamiento en ratas.

Los giros en la prueba de campo abierto han sido objeto de estudio cuando se
valora la asimetra de los hemisferios cerebrales, por ejemplo en los modelos de
Parkinson como el modelo de 6-hidroxidopamina (Schwarting, Goldenberg, Steiner,
Fornaguera y Huston, 1993) y las alteraciones motoras inducidas por la denervacin
dopaminrgica selectiva del cuerpo estriado o el globo plido en el modelo 6-

33
hidroxidopamina (Jimnez- Botello, L.C., Sierra-Camachio, Anaya-Martnez, Erlij, y
Aceves Ruiz, 2001), adems las vas dopaminrgicas han sido de gran inters en estos
modelos, consecuentemente los agonistas y antagonistas de dopamina (Bruhwyler,
Chleide, Ligeois, Delarge, Mercier, 1991). Se ha utilizado para valorar el efecto de
algunos frmacos sobre la locomocin, levantamiento sobre las patas posteriores y
acicalamiento (Schmitt, Dahmen, Fischer, Weigmann, Rao, Reuss y Hiemke, 1999;
Oksztel, Car y Wisniewski, 2002).

Por otra parte, el estudio de las condiciones ambientales sobre el efecto de las
conductas, presentadas en la prueba de campo abierto, el acicalamiento se ha tomado
como una conducta de aseo, o cuando han tenido una dolencia producto de un golpe, o en
otras ocasiones producto de estrs. Pascual (2002), que la exploracin de los animales
expuestos a privacin social disminuy significativamente respecto a los animales
control. As, cuando las ratas aisladas eran colocadas en la prueba de campo abierto,
mostraban una serie de crculos espacialmente restringidos, dirigindose rpidamente
hacia un rincn. Estos datos son consistentes con la gran mayora de los estudios
realizados en otras especies de mamferos sociales. Por ejemplo, los monos criados en
aislamiento exhiben una serie de comportamientos claramente patolgicos como:
balanceo corporal repetitivo, giros ceflicos frecuentes, y una pobre exploracin de su
entorno (Harlow, Dodsworth y Harlow, 1965). Resulta sorprendente la similitud
observada: entre los desrdenes conductuales registrados en monos socialmente aislados
y el comportamiento depresivo (y "cuasi-autista") descrito en nios criados bajo
condiciones de abandono social y psicoafectivo (Rutter, Andersen-Wood, Beckett,
Bredenkamp, Castle, Groothues, 1999; Spitz, 1946), hallazgo que en parte ha servido de
base para considerar al aislamiento social, en animales como un buen modelo predictivo
de la depresin humana (Moreau, 1997; Willner, 1991). Paralelamente, la menor
actividad exploratoria ha sido interpretada como un indicador de ansiedad en el animal,
cuando se enfrenta a un medio desconocido (Katz, 1981).

34
Al evaluar animales enriquecidos en la prueba de campo abierto mostraron dos
tipos de comportamiento: en una primera fase exhiban una conducta relativamente
cautelosa, seguida rpidamente de una intensa exploracin; por el contrario, las ratas
aisladas se mantenan tpicamente en la primera fase, describiendo un mnimo recorrido
exploratorio y girando frecuentemente sobre s mismas. El comportamiento sealado
obedece probablemente a un estado de ansiedad extrema frente a un entorno realmente
inocuo, pero el sistema crtico-lmbico del animal interpreta como potencialmente
peligroso (Hilakivi, Ota y Lister, 1989). Varios estudios han demostrado que ratas criadas
en ambientes enriquecidos posteriores al destete, tienen menos errores en el laberinto
Hebb-Williams que las alojadas en cajas estndar de Laboratorio (Hymovitch, 1952;
Woods, Ruckelshaus y Bowling, 1960; Browmn, 1968).

Laberinto elevado en cruz

El laberinto elevado en cruz es, probablemente, el ms popular de los modelos de
ansiedad actualmente disponibles. Se encuadra dentro del grupo de pruebas basadas en el
estudio de conductas incondicionadas o espontneas, y goza de una elevada validez
ecolgica, dado que emplea estmulos naturales que podran inducir ansiedad en
humanos (Crdenas y Navarro, 2002). Se asume que en los brazos abiertos del laberinto
se produce una combinacin de ansiedad: a) a un ambiente no familiar; b) a un espacio
abierto intensamente brillante, y c) a una situacin de equilibrio en una superficie
relativamente angosta y situada a una considerable altura. Se ha hipotetizado que estas
conductas podran ser similares a la agorafobia y al vrtigo, respectivamente (Crdenas y
Navarro, 2002).

Por el contrario, los brazos cerrados presentan altas paredes que ofrecen
proteccin ante posibles depredadores. A pesar de que estas consideraciones parecieran
en principio lgicas, es necesario que el test presente validez externa. En este sentido, se
pueden tomar los siguientes datos como indicadores de validacin del laberinto elevado
en cruz: a) cuando a una rata o a un ratn se le coloca en el laberinto y se le deja explorar

35
libremente durante un tiempo prefijado, casi siempre de 5 min, ste pasa solamente entre
un 20 y un 25% del tiempo explorando los brazos abiertos; b) sustancias ansiolticas,
producen un incremento dosis-dependiente en el tiempo de exploracin y en el nmero de
veces que visita los brazos abiertos (Rodgers y Johnson, 1995; Dawson y Tricklebank,
1995, Colmes y Rodgers, 1998, Morato, Frenesda, Silveira, Luca-Santos y Carneiro,
2003).

Los parmetros espaciotemporales, la conducta de Head-dipping protegido, Head-
dipping no protegido, la conducta de atencin extendida protegida y no protegida, la
conducta exploratoria y el acicalamiento son los ndices que permiten observar el posible
efecto ansiognico o ansioltico, ejercido por un frmaco administrado, con relacin a las
caractersticas intrnsecas del modelo. Los efectos ansiolticos vendran indicados por: un
incremento de la frecuencia de entradas en los brazos abiertos y el tiempo que pasan los
animales en stos; un aumento en la conducta de head-dip no protegido; un descenso en
conductas como: la de atencin extendida no protegida, la de vuelta al brazo cerrado y
una reduccin del tiempo transcurrido en el centro del laberinto y en los brazos cerrados
(Crdenas y Navarro, 2002).

Se observan efectos ansiognicos cuando se produce una reduccin de las
entradas y tiempo en brazos abiertos. Por otra parte, los parmetros que indican el nivel
general de actividad son las entradas en brazos cerrados, la exploracin, el acicalamiento
y la inmovilidad (Crdenas y Navarro, 2002).

Modelos animales de depresin

Los modelos animales en depresin han sido utilizados dentro de dos contextos:
para medir la potencia y accin de los tratamientos antidepresivos y para investigar las
bases fisiopatolgicas de la depresin (Willner, Muscat y Papp, 1992). Utilizando el

36
modelo de derrota social (Hinde, 1977; Blanchard, Blanchard y Flannelly, 1985;
Koolhass, Hermann, Kemperman, Bohus, van der Hoofdakker y Beersma, 1990)
observaron en ratas que una sola sesin de estrs causaba, a largo plazo, un incremento
de la inmovilidad en la prueba de natacin de Porsolt, efecto que se redujo despus de la
administracin de antidepresivos (Suomi, Seaman, Lewis, DeLizio y McKinney, 1978;
Koolhass et al. 1990). Entre algunos de los modelos para el estudio experimental de la
depresin se cuentan aquellos que involucran situaciones de estrs inevitable, como las
pruebas de desesperanza aprendida (Seligman y Maier, 1967); el estrs crnico
impredecible (Katz, 1981; Willner et al. 1992); la prueba de nado forzado (Porsolt,
Pichon y Jalfre, 1977); la separacin de monos madre infante (Harlow y Suomi, 1971)
o la suspensin por el rabo en el ratn (Steru, Chermat, Tierry y Simon, 1985), el modelo
de estrs social por derrota (Koolhaas, Hermann, Kemperman, Van Der Hoofdakker y
Beersma, 1990), entre otros. Otros modelos involucran procedimientos quirrgicos tales
como la ablacin del bulbo olfatorio (Leonard, 1984), que provoca en los animales un
deterioro caracterizado por cambios bioqumicos conductuales y motores que se
revierten, cuando se administran antidepresivos a los sujetos, durante un tiempo
prolongado (Richardson, 1991). Se hallan asimismo aquellos que manipulan
genticamente cepas de ratas (Overstreet, 1993), con la finalidad de simular las
alteraciones conductuales y fisiopatolgicas del cuadro clnico observado, en la depresin
endgena. En estos modelos, los animales despliegan conductas tales como inmovilidad
o pasividad, que sugieren un estado de desesperanza ante situaciones apremiantes, sobre
las cuales carece de control; empero, el esquema conductual de abatimiento se revierte
mediante la administracin de tratamientos antidepresivos clnicamente eficaces
(Seligman y Maier, 1967; Porsolt et al. 1977). De esta manera, el investigador suele
obtener diversos indicadores que se toman como signos de depresin, en el animal de
laboratorio: falta de aseo, prdida del inters por la actividad sexual, disminucin de la
tasa de autoestimulacin cerebral y prdida de la conducta agresiva competitiva u
ofensiva, entre otras alteraciones (Richardson, 1991).

37
El modelo de desesperanza aprendida

En el laboratorio dirigido por Richard Solomon en la Universidad de
Pennsylvania, los investigadores, descubrieron un efecto trgico de exposicin a eventos
aversivos ineludibles (Lolordo, 1998). Un grupo de perros que haba sido restringido con
dispositivos especiales, expuestos a dolorosos choques ineludibles en las patas, mostr
posteriormente un marcado deterioro en el aprendizaje de escape al choque en una nueva
situacin, al da siguiente. Especficamente, cuando ellos eran colocados en una caja de
vaivn (cmara con dos compartimientos separados por una barrera a la altura del lomo)
y sometidos a choques elctricos a travs de las rejillas del piso choques que eran
desconectados cuando los perros cruzaban de un lado a otro de la caja la mayora de
ellos fracasaban en el aprendizaje de escape. Este fue un efecto asombroso, teniendo en
cuenta que la mayor parte de los perros del grupo control, que solamente haban sido
restringidos con el dispositivo el da anterior, aprendieron a escapar con facilidad
(Overmier y Seligman, 1967). Overmier y Seligman propusieron que la inevitabilidad del
choque, en el dispositivo retenedor, era la responsable del fracaso, en el escape dentro de
la caja de vaivn sugirieron que debera hacerse un experimento para probar esta
hiptesis, comparando los efectos proactivos de choques eludibles e ineludibles, con el
posterior aprendizaje de escape. Seligman y Maier (1967) dirigieron tal experimento,
usando el diseo tridico, el cual se ha convertido en el estndar de la investigacin en
esta rea. Se colocaron paneles de plstico transparente, en ambos lados de la cabeza a
los perros cuando eran ubicados en el dispositivo retenedor. El grupo de perros -
sometidos a choques eludibles- poda poner trmino a los choques presionando una vez
cualquiera de los paneles. Los perros del grupo de choque ineludible no tenan paneles
funcionales; la duracin de cada choque para un perro era igualada o encadenada a la de
otro perro del grupo de choque eludible, de tal manera, que ambos perros reciban el
mismo patrn de duracin de choques a lo largo de los ensayos (Lolordo, 1998). As,
operacionalmente, slo la evitabilidad al choque distingua los dos grupos. Los perros en
el tercer grupo simplemente fueron restringidos en el dispositivo. Cuando los perros
fueron probados, en la caja de vaivn al siguiente da, el aprendizaje de escape de los
perros, previamente sometidos a choques ineludibles se mostr profundamente

38
deteriorado. Los ms impedidos recibieron el choque completo de 30 segundos durante
nueve, diez o ms ensayos. Este efecto de interferencia fue especialmente notable,
porque la respuesta de escape era rpidamente aprendida por casi todos los perros, de los
otros dos grupos, los cuales no diferan entre s (Lolordo, 1998).

Nado Forzado

La prueba de nado forzado consiste en introducir a un animal (rata o ratn) a un
recipiente con agua, donde no existe la posibilidad de escapar. En una primera sesin (pre
- prueba), se introduce al animal al recipiente durante 15 minutos, donde despus de un
periodo de vigorosa actividad, slo realiza los movimientos necesarios para mantener la
cabeza por arriba del nivel del agua, pero sin desplazarse. Se acepta que en esta sesin el
animal aprende que la prueba no tiene solucin; veinticuatro horas ms tarde, el animal
es sometido a la prueba durante 5 minutos para evaluar la inmovilidad. En la segunda
sesin, la inmovilidad corresponde a un indicador de desesperanza o a un bajo estado de
nimo del animal. Esta hiptesis es respaldada por el hecho que diversas terapias
antidepresivas eficaces clnicamente, tales como las farmacolgicas (antidepresivos
tricclicos, y atpicos, inhibidores de la enzima monoaminoxidasa y agonistas selectivos
serotonrgicos) y las no farmacolgicas (privacin de sueo y el electrochoque),
disminuyen la inmovilidad en esta prueba, sin afectar la actividad locomotora en un
campo abierto. Esta disminucin en la inmovibilidad podra interpretarse como un
aumento en la motivacin del animal para buscar alternativas de solucin al problema e
intentar el escape (Porsolt, Pichon y Jalfre, 1977; Porsolt, Anton, Blavet y Jalife, 1978;
Lucki, Singh y Kreiss, 1994).

Cabe sealar, que para detectar la disminucin de la inmovilidad provocada por
los antidepresivos, es necesario someter el animal a la pre prueba, o bien, alguna otra
situacin de apremio como la restriccin de espacio o los choques elctricos inescapables
en las patas. Este hecho indica que el efecto de los tratamientos antidepresivos eficaces
clnicamente se evidencia solo en los animales estresados, pero no en individuos

39
normales (Borsini y Meli, 1988). La inmovilidad de los animales forzados a nadar,
tambin ha sido interpretada como una conducta adaptativa que le permite al animal
conservar su capacidad energtica, ante la situacin de apremio que representa la prueba,
ms que como un indicador de desesperanza (Borsini y Meli, 1988). As, se supone que
esta conducta es aprendida durante la sesin de pre - prueba, para la cual los
antidepresivos no permiten su consolidacin; por lo que en la sesin de prueba, la
inmovilidad disminuye en los animales tratados con antidepresivos, pero no en los
animales control (De Pablo, Parra, Segovia y Guillamon, 1989). Por otro lado, se ha
sugerido que la disminucin de la inmovilidad provocada por los antidepresivos podra
ser resultado de un incremento en la actividad motora del animal. Sin embargo, la
actividad motora de los animales se incrementa slo con sustancias que son estimulantes
del sistema nervioso central, como las anfetaminas, pero no con los frmacos
antidepresivos (Wieland y Lucki, 1990), en contraparte, los depresores del sistema
nervioso disminuyen la actividad e incrementan la inmovilidad, durante la prueba de
nado forzado. Por lo anterior, se considera como un buen antidepresivo aquel que
disminuye la inmovilidad en el nado forzado, sin modificar la actividad locomotora del
animal. No obstante, la inmovilidad en la prueba de nado forzado puede ser influida por
factores como: la sustancia de alarma liberada por la rata o ratn, nivel de agua que
contiene el recipiente y temperatura del agua. En ciertos casos, la inmovilidad disminuye
en los animales introducidos al estanque, donde previamente nad otra rata, lo que no
sucede en los animales forzados a nadar en agua limpia (Abel y Bilitzke, 1990) y al
parecer, esta disminucin en la inmovilidad se relaciona con el incremento del animal, en
apariencia activado por la sustancia de alarma (Abel y Bilitzke, 1990), lo que pudiera
estar relacionado con el hecho de que los niveles de corticosterona se aumentan en
anmales forzados a nadar (Abel, 1991), sin embargo, la adrenalectoma no modifica la
inmovilidad en la prueba de nado forzado (Abel y Bilitzke, 1992). A su vez, entre las
diferentes cepas de ratas utilizadas, en la prueba de nado forzado, exhiben diferentes
grados de sensibilidad a la sustancia de alarma. Por ejemplo, las ratas de la cepa
Sprague Dawley, la Long-Evans y la Fisher 344, cuando son colocadas en un estanque,
donde con antelacin nad otra rata, efectivamente modifican la inmovilidad, un efecto
que no se observa en las ratas de la cepa Wistar , lo que sugiere que talvez las ratas de la

40
cepa Wistar son menos sensibles a la sustancia de alarma o que liberan menos sustancia
de alarma (Abel y Bilitzke, 1992).

Otro factor que puede modificar la inmovilidad, es el nivel del agua que contiene
el estanque. Las ratas forzadas a nadar en un recipiente con un nivel alto de agua,
despliegan menor inmovilidad que aquellas colocadas en el recipiente con un nivel bajo,
donde tienen la posibilidad de tocar el fondo (Borsini y Meli, 1988). Asimismo, el nivel
de agua puede facilitar la emisin de estrategias conductuales de bsqueda de salida, en
el estanque de prueba, particularmente en animales tratados con frmacos antidepresivos,
inhibidores de la recaptura de noradrenalina (Detke y Lucki, 1996).

La variacin de la temperatura del agua, en el estanque, es otro factor modificador
de la inmovilidad de los animales forzados a nadar (Bruner y Vargas, 1994). En este
sentido, la intensidad de actividad de las ratas o los ratones durante la prueba de nado
frozado, se da en forma de U, es decir, cuando la temperatura esta por arriba de los 29
grados centgrados el tiempo empleado en el nado es mayor que en los animales
sometidos a nadar cuando la temperatura del agua est por debajo de los 20 grados
centgrados. Al parecer, el incremento de la actividad de los animales, a temperaturas
extremas, se relaciona con el incremento del estrs (Bruner y Vargas, 1994).

A pesar de que existe controversia al considerar la inmovilidad de los animales
forzados a nadar, como un indicador de desesperanza o como una conducta adaptativa, el
hecho de que los antidepresivos -clnicamente eficaces- disminuyan la inmovilidad,
apoyan la suposicin de que esta prueba es un modelo til, para predecir la potencia
antidepresiva de diversas sustancias (Borsini y Meli, 1988; De Pablo, Parra, Segovia y
Guillamon; West, 1990; Cryan, Valentino y Luki, 2005) y para explorar sus acciones
sobre los diferentes sistemas de neurotransmisin. Las investigaciones realizadas hasta la
fecha han permitido identificar algunos de los sistemas de neurotransmisin, implicados
en las acciones farmacolgicas de los antidepresivos. (Rodrguez-Landa y Contreras,
2000). En la prueba de nado forzado se han ensayado diversos frmacos que actan

41
sobre receptores serotoninrgicos, noradreninrgicos, dopaminrgicos y GABArgicos, a
los cuales se les implica tanto en las acciones farmacolgicas de los antidepresivos como
en la fisiopatologa de la depresin.

Frmacos antidepresivos en la Prueba de Nado Forzado

Sistema serotoninrgico

Los estudios experimentales y clnicos indican que el sistema serotoninrgico juega un
papel relevante, tanto en la fisiopatologa de la depresin como en las acciones de los
antidepresivos (Owens y Nemeroff, 1994). En la prueba de nado forzado, se han
evaluado diversos frmacos antidepresivos que modifican la neurotransmisin
serotoninrgica, como lo son algunos tricclicos (por ejemplo imipramina y
desipramina), otros agonistas serotonrgicos (por ejemplo sumatriptan y triptanos) y
algunos inhibidores de la recaptura de serotonina (Lucki, Singh y Kreiss. 1994). La
aplicacin sistmica de inhibidores de la recaptura de serotonina: la fluoxetina, la
fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina, disminuyen la inmovilidad de los animales
forzados a nadar (Snchez y Meir, 1977; Cervo, Grignashi, Rossi y Samanin, 1991;
Lucki, Singh y Kreiss, 1994). Con respecto al sistema serotonrgico, existe evidencia de
que los receptores 5-HT
1
tienen una gran participacin en la neurotransmisin que media
las conductas mostradas en la prueba de nado forzado.

Sistema noradrenrgico

El sistema noradrenrgico es otro sistema de neurotransmisin que al parecer est
involucrado en la depresin y en las acciones farmacolgicas de algunos antidepresivos.
Los inhibidores de la recaptura de noradrenalina, como la imipramina y la
desmetilimipramina, son antidepresivos eficaces clnicamente (Baldessarani, 1991) y
disminuyen la inmovilidad en la prueba de nado forzado (Porsolt, Pichon y Jalfre, 1977;

42
Borsini, Bendolti, Velkov, Rech y Samanin, 1981; Danys, Plaznick, Kostowski,
Mlatynska, Jarbe, Hiltunen, 1988; Renernc y Licki. 1998).

Sistema dopaminrgico

La dopamina es otro neurotransmisor del cual se tienen evidencias que esta
involucrado en algunos aspectos de la depresin (Randrup Munkvad, Fog, Gerlanch,
Molander, Kjelberg, 1975; Roy, Jong De y Linnolia, 1989) y en las acciones
farmacolgicas de algunos antidepresivos (Brown y Gershen, 1993; Willner, 1997).
Mediante la prueba de nado forzado, se ha encontrado que los antagonistas
dopaminrgicos bloquean la disminucin de la inmovilidad ejercida por algunos
antidepresivos (Borsini, Nowakowska y Samanin, 1987).

Sistema GABArgico

El cido gama-aminobutrico (GABA) est relacionado, en especial, con la
fisiopatologa de los trastornos por ansiedad y con las acciones de los agentes ansiolticos
como las benzodiazepinas (Petty, Kramer, Fulton, Moeller y Rush, 1993; Rodrguez-
Landa, Contreras, 1998). No obstante, algunos agentes GABArgicos promueven una
disminucin de la inmovilidad en los animales en la prueba de nado forzado de manera
semejante a lo que producen los antidepresivos (Porsolt, Pichon y Jalfre, 1977;
Fernndez-Tourel, Bolx, Escorihuela, Ynez y Tobea, 1988).

El Factor neurotrfico derivado del encfalo (BNDF)

Otros estudios han demostrado que el tratamiento antidepresivo incrementa la
expresin de BDNF en el hipocampo de la rata. El estudio de Shirayama, Chen,
Nakagawa, Russel y Duman. (2002), conduce a evaluar la hiptesis de que el BNDF, en
el hipocampo, produce un efecto antidepresivo en los modelos conductuales de

43
depresin, en los paradigmas de la desesperanza aprendida y la prueba de nado forzado.
La infusin bilateral de BNDF, en el giro dentado del hipocampo, produce un efecto
antidepresivo en la desesperanza aprendida en la prueba de nado forzado y ha sido
comparado, en magnitud con los qumicos antidepresivos. Estos efectos fueron
observados tempranamente, tres das despus de la infusin de BDNF, sin embargo a los
diez das los efectos se presentaban en menor grado (Shirayama, Chen, Nakagawa et al.
2002).

CAPTULO III: PROCEDIMIENTO METODOLGICO

Tipo de estudio

Se clasifica la presente investigacin como un estudio de tipo correlacional. Como
lo citan Hernndez, Fernndez y Batista (1998), los estudios de tipo correlacional tienen
como propsito medir el grado de relacin entre dos o ms conceptos o variables, tiene
como propsito saber como se puede comportar un concepto o variable conociendo el
concepto de otras variables relacionadas.

Sujetos

Para la realizacin del experimento se utilizaron 64 ratas machos (16 por grupo)
de la cepa Sprague Dawley Normotensas (SDN) provenientes de las subcepas del
Bioterio del Laboratorio de Ensayos Biolgicos (Universidad de Costa Rica). Los
animales (22- 24 das de nacidos, con un peso promedio de 79 gramos), fueron
trasladados al Bioterio del Laboratorio de Conducta Animal (Universidad Catlica de
Costa Rica). Aproximadamente cuarenta horas despus del traslado, fueron marcados
(picrato) y pesados.

44
Se mantuvieron en condiciones estndar de laboratorio segn la Ley Nacional
7451 de Bienestar de los Animales (1994) y la Gua del Ministerio de Ciencia y
Tecnologa sobre el Cuidado y uso de los animales de Laboratorio (1996) con un ciclo de
luz-oscuridad 6:00 a.m. a 6:00 p.m.- 6:00 p.m. a 6:00 a.m.; con cambios de cama lunes,
mircoles y viernes; y aproximadamente 10 recambios de aire por hora. Los animales
fueron aclimatados durante una semana antes del inicio de las condiciones
experimentales con acceso libre a agua y a alimento peletizado Aguilar y Sols.

Condiciones de alojamiento

Despus de la semana de aclimatacin los 64 animales se asignaron
aleatoriamente a cada una de las condiciones experimentales (n = 16) segn lo descrito
por el modelo de Diamond y Krech et al, (1964). Un primer grupo (enriquecimiento
fsico y social) se aloj en una jaula de 120 cm x 70 cm x 100 cm, con paredes y techo de
malla de 2,54 cm de ancho y piso de acero inoxidable con desage (ver figura 1 A). Tres
pisos, a 40 cm uno del otro, en forma de herradura comunicados por gradas, cadenas y un
tubo colgante, constituyeron el rea interna de la jaula. Se introdujeron dos tubos de PVC
(50 cm x 15 cm y 25 cm x 15 cm respectivamente) y artefactos para enriquecimiento: 1
bola giratoria, 3 fast track, 4 Crawl ball y 1 rueda de trabajo (ver figura 2). Todos los
artefactos y tubos fueron colocados en el piso de la jaula y se cambiaron de lugar al
menos tres veces por semana. Se colocaron entre tres y cinco comederos con capacidad
para 50 g de alimento aproximadamente y dos bebederos de 700 ml. Los, bebederos y
comederos, fueron colocados en sitios distintos y a diferentes alturas al menos tres veces
por semana.

Un segundo grupo de 16 animales (contacto social) se alojaron en dos jaulas de
policarbonato (8 animales por caja; con medida superior 38 cm. x 59 cm; medida inferior
33 cm x 55 cm; alto 20 cm y fondo 1815 cm; Alphete, Alemania) con rejilla de acero
inoxidable, donde se mantuvo con acceso libre a agua y alimento durante todo el
experimento (ver figura 1B).

45
En el tercer grupo (aislamiento social) se alojaron 32 animales en jaulas
individuales (medida superior 26,5 cm. x 42 cm., medida inferior 22 cm x 37,5 cm, alto
18 cm y fondo 825 cm; Alphete, Alemania) (ver figura 1C) con acceso libre al agua y
alimento, hasta la semana cinco. A partir de la semana seis los animales fueron divididos
en dos grupos. El primer grupo de 16 animales recibi un rgimen sub-crnico de
fluoxetina (llamado grupo fluoxetina a partir de la semana 6) y el segundo grupo se
mantuvo en la misma condicin de aislamiento social. Los dos grupos se mantuvieron en
la misma manera que en las primeras cinco semanas de experimentacin.

Altura total: 120 cm

Ancho: 70 cm
Largo: 100 cm
Altura entre
pisos: 40 cm
A
Paredes y techo con
malla de 2,54 cm
Tubo colgante

46

Bola
Giratoria
Rueda de Trabajo
Tubo PVC 25 cm x 15 cm Tubo PVC 50 cm x 15 cm
Crawl ball (madriguera)
Fast track (Plato giratorio con
madriguera para 1 animal)
Medida superior: 38 cm x 59 cm
Medida inferior: 33 cm x 55 cm
Altura: 20 cm
Fondo: 1815 cm
Figura 2. Artefactos para Enriquecimiento ambiental. Fuente: Brenes y Rodrguez (2004)
C
Medida superior: 26,5cm x 42 cm
Medida inferior: 22 cm x 37,5 cm
Altura: 18 cm
Fondo: 825 cm
B
Figura 1. Caja de Enriquecimiento ambiental (A), jaula para alojamiento grupal (B) y jaula
para alojamiento individual (C). Fuente: Modificado de Brenes y Rodrguez (2004).

47
Variables

Las variables independientes manipuladas en el presente proyecto son:
enriquecimiento ambiental -se mantiene a un grupo de 10 12 animales en una jaula
grande, que contiene una variedad de estmulos-; contacto social- se mantiene a ocho
animales en una jaula estndar de laboratorio proporcionndoles alimento y agua-;
aislamiento social -se aloja a un animal solo en una jaula de tamao estndar- y
administracin de un antidepresivo a 16 animales aislados socialmente de manera
intraesofgica durante 21 das ininterrumpidos-.

Instrumentos

Todas las sesiones conductuales fueron grabadas (audio y video) utilizando una
cmara de video (Allview OPCOM BR29 Kit Close Circuit) blanco y negro, con una
visibilidad infrarroja de 1m. La cmara estuvo conectada a un TV y VHS en un cubculo
independiente. La frecuencia y duracin de la conducta se registr con el software
Programa de Registro Conductual versin 1.0.0 (Chuprine, Quirs, Brenes, 2004). Las
sesiones conductuales se observaron independientemente por dos observadores
entrenados. Se fij como lmite, un coeficiente de confiabilidad igual o superior al 90%
[Acuerdos en las ocurrencias: acuerdos / (acuerdos + desacuerdos) * 100 y (duracin
menor / duracin mayor) * 100, para las duraciones de respuesta]. Tanto los datos brutos,
como las conversiones (duracin en segundos) y la confiabilidad, en una hoja de SPSS
(SPSS, 10.0), para su posterior anlisis estadstico. Para las mediciones del peso corporal
de los animales, el alimento peletizado se utilizaron balanzas (OHAUS) mecnicas
(0,1/610g 0,1g) y para el frmaco se utiliz una balanza analtica ACCULAB modelo
VI-200 (0,01/200g 0,01g), calibradas por Labcal-Macnor (09/03).

48
Prueba de Campo Abierto

La prueba de campo abierto es una prueba conductual que ha sido diseada y
estandarizada para evaluar respuestas motoras espontneas y respuestas emocionales
asociadas al temor y a la exploracin en roedores (Essman, 1967; Sherif y Oreland,
1995). El aparato (construido con lminas de madera, selladas y pintadas de gris) tiene un
rea de 70 cm x 70 cm y 40 cm de altura. La superficie est divida en cuatro cuadrantes
de 35 cm x 35 cm, dibujados tenuemente con un lapicero negro sobre el campo abierto
(ver figura 3). El mismo se ilumin con una luz roja de 25 watts, colocada sobre el centro
del campo a 130 cm de altura. La luz reflejaba en direccin opuesta a la superficie. Se
coloc una cmara de video a 40 cm de altura sobre uno de los muros (40 cm de alto) de
la caja, con una inclinacin de 45 grados, dirigida hacia el centro de la caja.

Prueba del Laberinto Elevado en Cruz

La prueba del Laberinto Elevado en Cruz tiene su origen en el trabajo pionero de
Montgomery en 1955, trabajando con laberintos en Y con diferente nmero de calles
abiertas y cerradas, observ que las ratas mostraban, consistentemente, una alta tasa de
Figura 3. Ilustracin del campo abierto

49
exploracin y/o preferencia por los brazos cerrados, ante lo cual concluy que esto se
deba a que los brazos abiertos generaban elevados niveles de miedo. A principios de los
aos ochenta se consolida como modelo animal para la ansiedad. (Crdenas y Navarro,
2002).
El laberinto (construido con lminas de madera forrada con formica de color
negro) consta de cuatro brazos de 50 cm de largo por 10 cm de ancho, dos de los brazos
incorporan unas paredes de 40 cm de altura, los otros dos poseen una cejilla de 2mm de
altura en los bordes (ver figura 4). El rea central es el espacio que hay entre los dos
brazos cerrados formando un cuadrado con los brazos abiertos.

Fluoxetina (Inhibidor Selectivo Recaptura Serotonina, ISRS)

El mecanismo comn de un ISRS es bloquear la protena acarreadora de
serotonina (que normalmente es eliminada de la sinapsis mediante la degradacin por la
monoaminoxidasa o mediante transporte hacia el terminal presinptico) que se encuentra
10 cm ancho
PARED 40 cm
de ancho
BRAZO 50 cm
de largo
Figura 4. Ilustracin del laberinto elevado en cruz
2 mm cejilla

50
en la membrana presinptica, provocando un aumento en la disponibilidad del
neurotransmisor a nivel de la hendidura sinptica. El principal receptor asociado a la
accin teraputica de este tipo de frmacos antidepresivos es el 5-HT
1A

somatodendrticos y los autorreceptores (Saln-Pascual, 1997).

La fluoxetina (10 mg/kg en 1 ml de H
2
O destilada) se administr entre las
semanas siete y doce, durante 21 das de forma ininterrumpida en el grupo fluoxetina, el
grupo aislamiento social, recibi 10 ml de H
2
O destilada.

La sustancia fue administrada a la misma hora y en el mismo orden, empezando
por el grupo fluoxetina y finalizando con el grupo aislamiento social. Para este
procedimiento el animal fue inmovilizado de forma que la cabeza, el cuello y el trax
formaran una lnea recta, posteriormente se introduce la cnula por la boca del animal,
avanzando en lnea recta por la faringe hasta el estmago (Ziga et al, 2001) (ver figura
5)

Figura 5. Ilustracin de la administracin del frmaco

51
Prueba de Nado Forzado (PNF)

ste paradigma fue desarrollado y descrito previamente por Porsolt et al. (1977) y
ampliamente utilizado para probar el efecto de distintos compuestos antidepresivos.
Consta de una preprueba donde el animal es forzado a nadar en un cilindro durante 15
minutos (ver figura 6) y al da siguiente es reintroducido (prueba) 5 minutos de nuevo en
el cilindro.

Se interpreta que la actividad motora vigorosa exhibida en los primeros minutos
del sumergimiento (preprueba) es una respuesta de estrs tpica de la especie ante tal
situacin. Cuando el animal en la fase de prueba disminuye su actividad, se interpreta que
ste ha aprendido que la situacin estresante es ineludible y por lo tanto, las respuestas de
nado se extinguen por su poca eficacia para escapar. Dicho descenso en la actividad
(inmovilidad) es interpretado como un estado de anhedonia o una disminucin en la
motivacin del animal por buscar una solucin efectiva al problema.

Figura 6. Ilustracin de la prueba de nado forzado

52
Recopilacin de datos

Todas las pruebas conductuales se realizaron durante el ciclo de oscuridad, entre
7:00 p.m. y 1:00 a.m. Todos los grupos se mantuvieron en sus condiciones de alojamiento
durante doce semanas (Ver tabla 3).

Tabla 3. Cronograma de experimentacin

Pruebas

Semanas

AC PCA/PLEC AF AF AF AF AF/PCA/PLEC AF/PNF
| | | | | | | |
1 6 7 8 9 10 11 12

AC: Acondicionamiento PLEC: prueba de laberinto elevado en cruz PCA: Prueba de campo
abierto AF: administracin de fluoxetina PNF: Prueba de nado forzado

Experimento I: Prueba de Campo Abierto

La prueba de campo abierto se llev a cabo durante las semanas seis y once. Para
cada medicin se tom un animal de cada grupo (enriquecimiento, control estndar,
empobrecimiento 1, empobrecimiento 2) hasta completar veinte animales por da. Al da
siguiente se repiti el procedimiento hasta completar toda la muestra. El periodo de
observacin fue de 10:30 minutos. Se tomaron los primeros 30 segundos para adaptacin
del animal y no se registr ninguna conducta. Cada animal se situ en el centro de la
prueba, y se registraron las siguientes conductas: 1) conducta exploratoria, entendida
como elevaciones sobre las dos patas traseras (al aire o apoyadas sobre los muros) igual o
superior a un ngulo de 45, siempre y cuando fuese distinta del olfateo o de la elevacin
de la cabeza sin levantar el tronco; 2) locomocin, entendida como la frecuencia de
cruces, considerando un cruce cuando el animal pase con sus cuatro patas a otro
cuadrante; 3) rea central, entendida como el tiempo en el que el animal permanece con
sus cuatro patas dentro del cuadrante central, 4) rea perifrica, la cual resulta de la resta
entre la medida anterior y el tiempo total en que el animal permanece en el campo; 5)

53
acicalamiento, entendida como lamerse directamente alguna parte del cuerpo, o pasar sus
patas repetidamente por el hocico, cabeza, tronco y extremidades, siendo distinta de
rascarse (ver figura 7).

Este procedimiento se llev a cabo bajo condiciones ambientales controladas:
cubculo color negro para evitar sealizaciones en el cuarto y el reflejo de la luz,
iluminacin tenue (luz roja de 25 watts), con aproximadamente 10 recambios de aire por
hora, ruido blanco (del inyector y extractor de aire) y temperatura ambiente de 20 C 1
C. Para evitar que las seales olfatorias (orina y defecacin) dejadas en paredes y pisos
alteraran el comportamiento de los animales, entre cada ensayo, se limpi el campo
abierto cuidadosamente con alcohol al 95%.

Cruces
Exploracin Acicalamiento
Figura 7: Ilustracin de las conductas medidas en la prueba de campo abierto.
Fuente: Brenes y Rodrguez (2004)

54
Experimento II: Prueba de Laberinto Elevado en Cruz

La prueba del Laberinto Elevado en Cruz (PLEC) se llev a cabo durante la
semana seis y once. Para cada medicin se tom un animal de cada grupo
(enriquecimiento fsico, contacto social, fluoxetina y aislamiento social) hasta completar
veinte animales por da. Al da siguiente se repiti el procedimiento hasta completar toda
la muestra. La duracin de la sesin fue de 5 min. En su inicio, se coloca al animal en el
centro del laberinto, de cara a uno de los dos brazos cerrados. Se registraron los
siguientes parmetros espaciotemporales: 1) Nmero de entradas en los brazos abiertos,
2) nmero de entradas en los brazos cerrados, 3) tiempo que permanece el animal en los
brazos abiertos, 5) tiempo que permanece en los brazos cerrados y 6) nmero total de
cruces en los distintos brazos (un cruce es considerado cuando el animal pase con sus
cuatro patas a otro brazo o al rea central). El procedimiento de esta prueba se llev a
cabo bajo las mismas condiciones ambientales que el experimento I.

Experimento III: Nado Forzado

La prueba de nado forzado (PNF) se llev a cabo durante la semana doce,
tomando tres animales de cada grupo (enriquecimiento, control estndar,
empobrecimiento 1 y empobrecimiento 2) hasta completar quince animales por da. En
los das siguientes se repiti el procedimiento hasta completar toda la muestra. Los
animales fueron forzados a nadar durante quince minutos, en un cilindro de plexigls (47
cm de profundidad y 34 cm de dimetro) con agua (24 C 0,5 C) entre 35 cm y 37 cm
de profundidad (sin que pudieran apoyarse en el fondo con la cola o las patas) (ver figura
6).

Veinticuatro horas despus, los animales fueron reintroducidos en el cilindro y
durante cinco minutos se registraron las siguientes conductas: 1) escalamiento, entendida
como la duracin de los movimientos que hace el animal sobre las paredes del cilindro en
posicin vertical con las cuatro patas, incluidos los chapoteos de frente a las paredes; 2)

55
buceo, entendida como la frecuencia de los sumergimientos de todo el cuerpo, con la
cabeza en direccin al fondo del cilindro, incluye el presionar con la nariz el fondo del
estanque, as como el impulsarse con las patas traseras desde el fondo hasta la superficie,
para tratar de salir del cilindro; 3) nado, entendido como los movimientos de las cuatro
patas en posicin horizontal, en direccin circular pero no hacia las paredes del cilindro y
4) inmovilidad, como la ausencia de buceo, escalamiento y nado (ver figura 8). Los
movimientos necesarios para asegurar que la cabeza se mantuviera sobre el nivel del
agua, no fueron considerados como nado. El escalamiento y el buceo se consideraron
conductas de escape, equivalentes al nado, opuestas a la inmovilidad.

Todos los ensayos fueron grabados (cmara a 80 cm. sobre el cilindro) bajo
condiciones ambientales controladas de iluminacin (fluorescente, 40 watts), con
aproximadamente 10 recambios de aire por hora, ruido blanco (del inyector y extractor de
aire) y temperatura ambiente de 20 C 1 C. El agua se cambi en cada ensayo y se
ajust la temperatura, para evitar sealizaciones que alteraran la conducta de los
animales. Al finalizar el tiempo de prueba, los animales fueron colocados en una jaula
con burucha y sobre ella un bombillo de 100 watts a 25 cm, durante 20 minutos para
facilitar el secado.

Figura 8. Ilustracin de las conductas medidas en la Prueba de Nado Forzado. Fuente:
Modificado de Brenes y Rodrguez (2004)

56
CAPITULO IV: ANLISIS E INTERPRETACIN DE DATOS

Los datos son presentados como promedios con sus errores estndar de la media
(Media EEM). Los errores superiores ( 0,05) al nivel preestablecido fueron omitidos
en algunos anlisis. Para contrastar la hiptesis de diferencias entre grupo para todas las
pruebas conductuales se utiliz un anlisis multivariado de varianza (MANOVA),
seguido de la prueba post hoc de la Diferencia Menos Significativa (DMS). La magnitud
del efecto multivariado fue calculado mediante el estadstico Lamba () de Wilks.
Cuando las variables no cumplieron con los supuestos de homogeneidad de la varianza
y/o normalidad se utiliz como ANOVA no paramtrico la prueba de Kruskal-Wallis (H).
La que fue comparada con el anlisis de varianza de un factor (ANOVA) para descartar
que las diferencias obedecieran a violaciones de dichos supuestos. La prueba de t de
Student (t) para grupos correlacionados o su equivalente no paramtrico (Wilcoxon)
fueron utilizadas para comparar las pruebas conductuales entre las semanas 6 y 11.

Para el anlisis de los parmetros de tiempo en el Laberinto Elevado en Cruz, se
construyo un ndice del tiempo en el brazo abierto (tiempo en el brazo abierto * 100 /
300) y en el brazo cerrado (tiempo en el brazo cerrado * 100 / 300).

Anlisis de datos

Campo abierto

Semana seis

El anlisis multivariado de varianza ( = 0,37; p < 0,0001) revel que a cuatro
semanas del inicio de las condiciones de alojamiento, el acicalamiento fue
significativamente mayor (F (2,61) = 4,53; p < 0,01) en los animales enriquecidos con
respecto a los animales aislados socialmente (DMS; p < 0,004), mientras que el grupo de

57
contacto social no se diferenci de los anteriores (ver figura 9). Por otra parte, los
animales enriquecidos presentaron menores frecuencias de cruces (F (2,61) = 8,83; p <
0,0001) (ver figura 10) y mayores frecuencias de exploracin (F (2,61) = 8,83; p < 0,0001)
(ver figura 11) que los animales del grupo contacto social (DMS; p < 0,009) (DMS; p <
0,06) y del grupo de empobrecimiento (DMS; p < 0,0001), sin diferir, stos ltimos entre
s.

Acicalamiento
0
20
40
60
80
100
120
140
Enriquecimiento Contacto social Aislamiento Social
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 9. Tiempo promedio de acicalamiento de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
semana, segn las condiciones de alojamiento. Para el anlisis de la semana seis se tomaron los
32 animales de empobrecimiento como un grupo.
D
u
r
a
c
i
n

S
e
g
u
n
d
o
s
Sexta Semana
Onceava Semana

Semana once

A partir de la semana 6 el grupo de asilamiento social fue divido en dos grupos de
16 animales. A uno de los grupos se le administr durante cuatro semanas el
antidepresivo Fluoxetina (10mg/kg, intragstrica). El otro grupo permaneci, al igual que
los restantes grupos, en sus respectivas condiciones de alojamiento. El anlisis
multivariado de varianza ( = 0,34; p < 0,0001) (F (3,60) = 4,73; p < 0,05) revel que los
niveles de acicalamiento, al igual que en la semana 6, fueron significativamente mayores
en los animales enriquecidos con respecto a los animales aislados socialmente (DMS; p <
0,001), as como sobre aquellos a quienes se les administr el antidepresivo (grupo
fluoxetina) (DMS; p < 0,026) (ver figura 9). A diferencia de la semana 6, en esta ocasin
el grupo de enriquecimiento fue significativamente mayor que el grupo de contacto social
(DMS; p < 0,008). Tanto los grupos de empobrecimiento, as como el grupo de control

58
no fueron significativamente distintos entre s. Cuando fue comparado el acicalamiento
entre la semana seis y once no se observaron diferencias entre ninguno de los grupos (ver
figura 9).

Por otra parte, en la semana once los niveles de locomocin (cruces) fueron
menores en los animales enriquecidos comparados con los animales aislados socialmente
(F (3,60) = 4,40; p < 0,0002) (DMS; p < 0,04), incluidos los tratados con fluoxetina (DMS;
p < 0,03) (ver figura 10). En los grupos de enriquecimiento (t
(15)
= 2,32; p < 0,03) y
contacto social (t
(15)
= 2,30; p < 0,03) los niveles de cruces disminuyeron
significativamente con respecto a sus valores en la semana 6, reducindose las diferencias
entre estos grupos en la semana once, al punto que dejaron de ser significativas. Contrario
a los observado en los grupos de enriquecimiento y contacto social, los grupos de
aislamiento social (t
(15)
= 1,13; p < 0,27) y fluoxetina (t
(15)
= 0,16; p < 0,87), no mostraron
un cambio significativo en los niveles de cruces entre las semanas seis y once (ver figura
10).

Cruces
0
10
20
30
40
50
60
70
80
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 10. Frecuencia promedio de cruces de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
semana, segn las condiciones de alojamiento. Para el anlisis de la semana seis se
tomaron los 32 animales de empobrecimiento como un grupo.
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a
Sexta Semana
Onceava Semana

A diferencia del acicalamiento y los cruces, los niveles de exploracin no fueron
significativamente distintos entre los grupos en la semana once. Dicha reduccin en las

59
diferencias se debi a una disminucin significativa en la frecuencia de exploracin entre
el primer y segundo campo abierto (t
(15)
= 2,06; p < 0,05) en el grupo de enriquecimiento,
quien haba mostrado mayores niveles que los dems grupos durante la semana seis (ver
figura 11).

Exploracin
0
10
20
30
40
50
60
70
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 11. Frecuencia promedio de exploracin de las pruebas realizadas en
la sexta y onceava semana, segn las condiciones de alojamiento. Para el
anlisis de la semana seis se tomaron los 32 animales de empobrecimiento
como un grupo.
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a

Sexta Semana
Onceava Semana

Laberinto elevado en cruz

Semana seis

El ANOVA (F (2,61) = 3, 38; p < 0,04) como su equivalente no paramtrico (H
(2) =
6,21; p < 0,04), coinciden en detectar diferencias significativas tanto en las entradas al
brazo abierto como en el tiempo de permanencia en el mismo (F
(2,61)
= 6,52; p < 0,003)
(H
(2)=
7,74; p < 0,02), siendo el grupo de enriquecimiento superior al grupo aislamiento
social (DMS; p < 0,01) en estos dos parmetros conductuales (DMS; p < 0,001). Los
animales de contacto social no se diferenciaron de los restantes grupos (DMS; p < 0,11)
(DMS; p < 0,46) (ver figuras 12 y 13). Por otra parte, el MANOVA ( = 0,51; p < 0,04),
revel una mayor frecuencia de entradas al brazo cerrado (F
(2,61)
= 5,22; p < 0.008) por
parte de los animales enriquecidos en comparacin con los animales de contacto social

60
(DMS; p < 0,01) y aislados socialmente (DMS; p < 0,003) sin haber diferencias
significativas entre estos ltimos grupos (DMS; p < 0,76). A pesar de las diferencias
detectadas en la frecuencia de entradas al brazo cerrado, ninguno de los grupos se
distingui con respecto al tiempo de permaneca en el mismo (F (2,61) = 0,64; p < 0,52)
(ver figuras 14 y 15). En cuanto a la frecuencia de cruces entre los brazos, los animales
enriquecidos mostraron frecuencias significativamente superiores (F (2,61) = 6,23; p <
0,03) comparados con el grupo contacto social (DMS; p < 0,01) y aislamiento (DMS; p <
0,001), sin diferencias entre estos dos ltimos grupos (ver figura 16).
Entradas al brazo abierto
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 12. Frecuencia promedio de entradas de las pruebas realizadas en la sexta
y onceava semana, segn las condiciones de alojamiento. Para el anlisis de la
semana seis se tomaron los 32 animales de empobrecimiento como un grupo.
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a

Sexta Semana
Onceava Semana
Tiempo en el brazo abierto
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 13. Porcentaje de tiempo en el brazo abierto de las pruebas realizadas en
como un grupo.
%

Sexta Semana
Onceava Semana

61
Semana once

En la semana once desaparecieron las diferencias observadas en la semana seis
con respecto a las entradas y al tiempo de permanencia en el brazo abierto, producto de
una disminucin en ambos parmetros conductuales entre ambas semanas en todos los
grupos, siendo significativos slo en el grupo contacto social (t
(15)
= 2,17; p < 0,04). A
pesar de la ausencia de diferencias en la semana once, el grupo que recibi fluoxetina
igual al grupo de enriquecimiento en el tiempo y frecuencia de entradas al brazo abierto
siendo ambos grupos superiores al grupo aislamiento social (DMS; p < 0,57) y control
(DMS; p < 0,57) (ver figuras 12 y 13).

Entradas al brazo cerrado
0
2
4
6
8
10
12
14
16
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 14. Frecuencia promedio de entradas de las pruebas realizadas en la sexta y onceava
semana, segn las condiciones de alojamiento. Para el anlisis de la semana seis se tomaron
los 32 animales de empobrecimiento como un grupo.
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a

Sexta Semana
Onceava Semana

Por otra parte, la disminucin en la frecuencia de entradas al brazo cerrado, entre
la semana seis y once en los grupos de contacto social (t
(15)
= -5,81; p < 0,0001) y
aislamiento social (t
(15)
= -3,73; p < 0,002), permiti ( = 0,31; p < 0,04; F
(3, 60)
= 6,66;
p < 0,001), a stos dos grupos superar significativamente los valores del grupo
enriquecimiento (DMS; p < 0,008 y DMS; p < 0,006) sin diferir con el grupo fluoxetina
(ver figura 14). Los grupos de enriquecimiento y fluoxetina presentaron un incremento
significativo en cuanto al tiempo de permanencia en el brazo cerrado con respecto a los

62
grupos de contacto social (DMS; p < 0,01) y aislamiento social (DMS; p < 0,006) (ver
figura 15).

Tiempo en el brazo cerrado
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 15. Porcentaje de tiempo en el brazo cerrado de las pruebas realizadas en
como un grupo.
%

Sexta Semana
Onceava Semana

Los aumentos significativos en la cantidad de cruces por parte de los grupos
fluoxetina (t
(15)
= -2,68, p < 0,01), contacto social (t
(15)
= -5,70; p < 0,0001) y aislamiento
(t
(15)
= -3,66; p < 0,002), entre la semana seis y once, hicieron que los ltimos dos grupos
presentaran diferencias significativamente superiores (DMS; p < 0,006; DMS; p < 0,007)
que los animales enriquecidos ( = 0,31; p < 0,004; F (3,60) = 6,54; p < 0,001). Por otra
parte los animales que recibieron tratamiento farmacolgico no presentaron diferencias
significativas con respecto al grupo enriquecimiento (DMS; p < 0,55), pero si cruzaron en
menos ocasiones que el grupo contacto social (DMS; p < 0,001) y aislamiento (DMS; p <
0,001) (ver figura 16).

63
Cruces
0
5
10
15
20
25
30
(fluoxetina)
Aislamiento Social
Figura 16. Frecuencia promedio de cruces de las pruebas realizadas en la sexta y
onceava semana, segn las condiciones de alojamiento. Para el anlisis de la semana
seis se tomaron los 32 animales de empobrecimiento como un grupo.
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a

Sexta Semana
Onceava Semana

Nado Forzado

Semana doce

El anlisis multivariado de varianza ( = 0,54; p < 0,0001) revel que las
condiciones de alojamiento tuvieron un efecto significativo sobre el tiempo de
inmovilidad (F (3,58) = 3,72; p < 0,01) (ver figura 17), nado (F (3,58) = 4,53; p < 0,006) (ver
figura 18) y buceo (F (3,58) = 6,56; p < 0,001) (ver figura 19) en la prueba de nado forzado.
Especficamente, los animales enriquecidos presentaron significativamente menos
inmovilidad en comparacin con todos los grupos, producto de un aumento en el tiempo
de nado y de buceo, el cual fue significativo slo con respecto a asilamiento social (DMS;
p < 0,002). Por otra parte, la frecuencia de buceo en los animales de enriquecimiento fue
superior a la frecuencia mostrada por los restantes grupos.

64
Inmovilidad
0
50
100
150
200
250
Enriquecimiento Contacto social Aislamiento
social (fluoxetina)
Aislamiento
social
Figura 17. Tiempo promedio de inmovilidad en la prueba realizada en la
doceava semana, segn las condiciones de alojamiento.

D
u
r
a
c
i
n

s
e
g
u
n
d
o
s

Doceava Semana

Nado
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Enriquecimiento Contacto social Aislamiento social
(fluoxetina)
Aislamiento social
Figura 18. Tiempo promedio de nado en la prueba realizada en la doceava semana,
segn las condiciones de alojamiento.
D
u
r
a
c
i
n

s
e
g
u
n
d
o
s

Doceava Semana

Por otra parte, los animales que recibieron fluoxetina, presentaron niveles
significativamente superiores de nado con respecto a control (DMS; p < 0,03) y
empobrecimiento (DMS; p< 0,001), los cuales a su vez no difirieron significativamente
entre s. A pesar de que no se presentaron diferencias significativas entre los tres grupos
antes mencionados en la conducta de buceo, los animales que recibieron el antidepresivo
fueron los nicos adems del grupo enriquecimiento, que presentaron dicha conducta, sin
embargo, la frecuencia promedio de este grupo fue menor a un buceo.

65
Buceo
0
0.5
1
1.5
2
2.5
(fluoxetina)
Aislamiento social
Figura 19. Frecuencia promedio de buceo en la prueba realizada en la doceava
semana, segn las condiciones de alojamiento.
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a
Doceava Semana

A pesar de que la conducta de escalamiento (F (3,58) = 0,94; p < 0,42) (ver figura
20) no present variaciones significativas entre los grupos de estudio, es importante
mencionar que los grupos de contacto social y enriquecimiento escalaron ms que los
grupos empobrecimiento y fluoxetina, siendo este ltimo el que present los niveles ms
bajos.

Escalamiento
0
10
20
30
40
50
60
(fluoxetina)
Aislamiento social
Figura 20. Tiempo promedio de escalamiento en la prueba realizada en la
doceava semana, segn las condiciones de alojamiento.

D
u
r
a
c
i
n

s
e
g
u
n
d
o
s
Doceava Semana

66
Interpretacin de datos

Campo Abierto

Menores niveles de locomocin y mayores niveles de acicalamiento, sugieren un
una habituacin ms rpida y ms eficiente ante la exposicin a un ambiente novedoso
(Elliott y Grunberg, 2005). Por lo tanto, despus de cuatro semanas de condiciones de
alojamiento, los bajos niveles de locomocin con respecto a todos los grupos
experimentales y los altos niveles de acicalamiento, con respecto a aislamiento social, en
los animales enriquecidos, sugiere que la condicin de alojamiento podra ser un factor
determinante en cuanto a la velocidad en la el animal se habita a un ambiente novedoso,
acelerando el reconocimiento de una situacin potencialmente peligrosa.

El sndrome de aislamiento social (Heidbreder, Weiss, Domeney, Pryce,
Homberg, Hedou, Feldon, Moran y Nelson, 2000), se caracteriza por una constante
hiperactividad que incluye altos niveles de locomocin, hiperesponsividad en ambientes
novedosos e incremento de las conductas de alerta propias de la especie. A partir de lo
mencionado, se sugiere que los altos niveles de actividad que presentaron los animales
aislados socialmente durante la semana once, son parte del sndrome generado por la
condicin de alojamiento.

Es importante mencionar que, a pesar de que los animales contacto social
presentaron niveles significativamente menores en la locomocin en relacin con el
grupo enriquecimiento durante la semana seis, estas diferencias desaparecieron durante la
semana once. En el estudio de Brenes y Rodrguez, (2004), los animales control
(equivalente al grupo contacto social en el presente trabajo) se encontraban alojados en
tros y se les realizaron cuatro pruebas de campo abierto, dos de las cuales se realizaron a
la semana seis y otra a la semana diez, presentando al igual que el presente trabajo, un
incremento en los cruces de una semana a la otra, desapareciendo las diferencias con
enriquecimiento en la semana diez. Pero, en la conducta de acicalamiento, las diferencias

67
se mantuvieron entre la semana seis y diez, lo cual no se repiti en este proyecto, ya que
el acicalamiento aument entre la semana seis y once. Por lo tanto, si en el grupo
contacto social de ocho animales hubo un incremento en la conducta de acicalamiento de
la semana seis a la once, igualando al grupo enriquecimiento; y los animales alojados en
tros mantuvieron las diferencias entre la semana seis y diez, se sugiere que la cantidad de
contacto social tiene un efecto determinante sobre el proceso de habituacin, evidenciado
en el acicalamiento (Hellemans, Benge y Olmstead, 2004), el cual puede ser equivalente
al obtenido por un ambiente enriquecido, solo que podra requerir de mayor tiempo
(Elliott y Grunberg, 2005).

La ausencia de diferencias entre los animales aislados socialmente y los que
fueron sometidos a un rgimen de fluoxetina, podra ser debido a que la facilitacin de la
transmisin serotoninrgica a estas dosis no tiene efectos evidentes en los parmetros
conductuales medidos en el campo abierto, es decir el modelo conductual no detecta
efecto del frmaco (Snchez y Meier, 2004).

Elevado en Cruz

Un mes de enriquecimiento y de contacto social aument tanto la frecuencia de
entradas como el tiempo de permanencia en el brazo abierto, sugiriendo que dichas
condiciones podran tener un efecto de tipo ansioltico (Morato, Frenesda, Silveira,
Lcia-Santos y Carneiro, 2003). Por otra parte, el enriquecimiento fsico no produce un
beneficio conductual sobre los animales que solo fueron sometidos a contacto social.

La menor cantidad de entradas y tiempo en el brazo abierto, por parte de los
animales empobrecidos en relacin con los enriquecidos y controles, sugiere que la
ausencia de contacto social podra facilitar la presencia comportamientos de evitacin
ante un ambiente novedoso (Domjam, 1999).

68
Tradicionalmente una mayor cantidad de cruces es interpretada como altos niveles
de ansiedad (Pellow y File, 1986). A pesar de ello, se ha interpretado en otros estudios
realizados en animales enriquecidos (Friske y Gammie, 2005), que la alta cantidad de
cruces en dicha condicin, es el resultado de una gran motivacin por explorar ambientes
novedosos. En este experimento los datos son consistentes con tal afirmacin.

Despus de diez semanas de alojamiento, los animales enriquecidos y controles
disminuyeron significativamente tanto el tiempo como las entradas al brazo abierto, lo
cual redujo las diferencias entre los grupos observados durante la semana seis, haciendo
que las mismas dejaran de ser significativas. A pesar de ello el grupo de enriquecimiento
ambiental mostr los valores ms altos de entradas y tiempo en el brazo abierto junto con
los animales que fueron sometidos a tratamiento farmacolgico. Esto sugiere que, a pesar
de que no hubo diferencias significativas, la administracin de un inhibidor selectivo de
la recaptura de serotonina en los animales aislados socialmente revirti levemente el
patrn observado durante la semana seis (Snchez y Meier, 1997), haciendo que esos
animales mostraran un comportamiento equivalente al de los animales enriquecidos.
Tomando en consideracin el que ambos grupos sean similares, sugiere que el efecto del
enriquecimiento podra actuar sobre el sistema serotoninrgico.

La permanencia por ms tiempo, as como la menor cantidad de entradas en el
brazo cerrado, por parte de los animales enriquecidos y los que recibieron fluoxetina en
comparacin con los dems grupos experimentales, podra sugerir que tanto el contacto
social (Friske y Gammie, 2005) como el inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina
(Naughton, Mulrooney y Leonard, 2000) facilitan el proceso de evaluacin de una
situacin novedosa.

La mayor cantidad de cruces y entradas al brazo cerrado por parte del grupo
contacto social, se interpreta, al igual que en el grupo enriquecimiento, como una
motivacin por explorar un ambiente novedoso. En el estudio de Elliot y Grunberg
(2005), fueron comparados animales enriquecidos, tanto ambiental como fsicamente
alojados en tros, con animales control alojados en tros, resultando que los segundos

69
pueden llegar a comportarse de manera equivalente a los primeros, nicamente que
tardan ms tiempo en alcanzar esos niveles. Por lo tanto, la equivalencia en la respuesta
de los parmetros antes mencionados por parte de los animales controles y enriquecidos
podra depender nicamente del tiempo de condiciones de alojamiento, donde la
estimulacin fsica sera un factor acelerador de los efectos propios del contacto social.

Nado Forzado

El enriquecimiento ambiental, pero no el contacto social, reduce
significativamente la inmovilidad en la prueba de nado forzado, comparado con los
animales aislados socialmente. Los animales sometidos a contacto social no se
diferenciaron de aquellos que se encontraban en un ambiente enriquecido, contrario a lo
reportado por Brenes y Rodrguez (2004), donde, los animales del grupo control
presentaron mayores niveles de inmovilidad que los enriquecidos. Dicha variacin podra
atribuirse a la diferencia de tres a ocho animales por jaula, sugiriendo que la cantidad de
contacto social hizo desaparecer las diferencias entre enriquecimiento y control.

En los animales aislados socialmente los altos niveles de inmovilidad en la prueba
de nado forzado sugieren que un estrs crnico inducido por el aislamiento, (Porsolt,
Pichon y Jalfre, 1977) interfiere con las habilidades de afrontamiento, a partir de la
imposibilidad de escapar de un acontecimiento aversivo (Cryan, Valentino, Lucki, 2005).
Esto sugiere que el aislamiento social podra tener una participacin importante en la
desesperanza conductual y confirma a su vez la participacin del contacto fsico y social
como un factor protector de dicho fenmeno.

Los mayores niveles de nado por parte de los animales enriquecidos, sugieren que
esta condicin de alojamiento promueve las habilidades para escapar de un estrs
ineludible. Por otra parte, el aumento en los niveles de nado por parte de los animales que
recibieron un rgimen sub-crnico de fluoxetina concuerda con lo reportado en estudios
previos, donde la administracin de un inhibidor de la recaptura de serotonina en la

70
prueba de nado forzado participa, especficamente, reduciendo la inmovilidad y
aumentando el nado (Page, Detke, Dalvi, Kirby y Luky, 1999), incrementando la
motivacin del animal para buscar una solucin a la situacin de apremio que representa
el nado forzado (Rodrguez-Landa y Contreras, 2000). Las similitudes observadas entre
los animales que recibieron fluoxetina y los enriquecidos, sugiere que en los segundos, la
condicin de alojamiento podra facilitar la transmisin serotoninrgica.

La conducta de escalamiento puede interpretarse como una respuesta ms eficaz
de escape que el nado (Cryan, Valentino, Lucki, 2005), y como indicador de un menor
aprendizaje de indefensin, entre la sesin de pre-prueba y prueba (Brenes y Rodrguez,
2004). Tanto en el grupo enriquecimiento como en el grupo control, se presentaron
niveles equivalentes entre s y superiores en relacin a las otras dos condiciones,
sugiriendo que entre la estimulacin fsica y social, el tiempo es un factor determinante
para el desarrollo de esta conducta, ms all de la inclusin de objetos y amplitud del
espacio fsico en el grupo enriquecimiento. Por otra parte, es importante mencionar, que a
pesar de que los niveles de escalamiento son similares entre los enriquecidos y controles,
son insuficientes para reducir la inmovilidad en los segundos.

El buceo es probablemente la conducta de escape ms eficaz y la que requiere de
una mayor elaboracin en cuanto a la complejidad de sus componentes (sumergirse lo
cual implica un control voluntario de la respiracin-, voltearse e impulsarse hacia la
superficie) (Brenes y Rodrguez, 2004). Los mayores niveles de buceo en los animales
enriquecidos, en comparacin con las condiciones control y aislamiento social (en los
cuales no se present dicho parmetro), sugiere que la condicin de enriquecimiento
favorece la emisin de mayores conductas de escape (Brenes y Rodrguez, 2004). A pesar
de que la frecuencia de buceo presentada por los animales aislados socialmente que
recibieron un rgimen de fluoxetina fue muy pequea, la presencia de este parmetro
sugiere que el mismo podra estar controlado por el sistema serotoninrgico.

71
CAPITULO V: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Conclusiones

- El enriquecimiento ambiental tiene un efecto protector -superior al presentado por
el enriquecimiento social y la fluoxetina- ante el desarrollo de desesperanza
conductual y ansiedad incondicionada, adems facilita el desarrollo de estrategias
de afrontamiento ante situaciones novedosas y potencialmente peligrosas.

- El contacto social de ocho animales, podra desarrollar efectos equivalentes al
enriquecimiento ambiental. Solamente que requiere de mayor tiempo en la
condicin de alojamiento.

- La condicin de aislamiento social tiene una participacin importante en la
desesperanza conductual, confirmando, a su vez, al contacto fsico y social como
factores protectores de dicho fenmeno.

- La fluoxetina (inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina), revierte el dficit
conductual inducido por la condicin de aislamiento social, siendo equivalente al
efecto de los animales de contacto social, principalmente en la prueba de nado
forzado.

- Los efectos de la condicin de enriquecimiento ambiental tienen la misma
direccin de los beneficios obtenidos a partir de la administracin de la
fluoxetina, nicamente que su magnitud fue mayor. Esto sugiere que dicha
condicin podra facilitar la transmisin serotoninrgica, sin descartar la
participacin de otros mecanismos

72
- La prueba de campo abierto fue mas sensible ante los tratamientos realizados en
comparacin con la prueba de laberinto elevado en cruz, a pesar de que ambos
procedimientos se clasifican como pruebas de ansiedad incondicionada

Recomendaciones

- Manipular nuevas variables con el fin de fortalecer los datos que se han obtenido
en la lnea de investigacin.

- Fortalecer los contactos con el Programa de Neurociencias y Laboratorio de
Ensayos Biolgicos (LEBi) en trabajos que se deriven del presente y futuros
proyectos en animales de laboratorio.

- Difundir los resultados en congresos, simposios cientficos nacionales e
internacionales.

- Publicar los resultados en revistas cientficas.

- Fortalecer el equipo de trabajo en el rea de psicobiologa en el Centro de
Investigaciones Psicolgicas Avanzadas (CIPA) con el fin de mantener la calidad
y ampliar la colaboracin interinstitucional (Universidad Catlica Universidad
de Costa Rica).

- Promover la produccin de trabajos finales de graduacin en proyectos coherentes
con esta lnea de trabajo (humanos y animales de laboratorio)

73
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