Mcphee e Chapter 02 Genetica

e2
Gentica bsica
Reed E. Pyeritz, MD, PhD
INTRODUCCIN A LA GENTICA MDICA
En alguna poca, los mdicos se ocupaban slo de lo que encontraban en la valoracin clnica y las pruebas
de laboratorio. En el lenguaje de la gentica, los sntomas y los signos del paciente constituyen su fenotipo.
Ahora ya se cuenta con los medios para defnir el genotipo de una persona, es decir, el contenido de
informacin real inscrito en los 2 m de DNA enrollados en cada clula del cuerpo o la mitad de esa cantidad
en cada vulo o espermatozoide maduros. La mayor parte de las caractersticas fenotpicas, que incluyen
las enfermedades y los rasgos humanos (como personalidad, talla adulta e inteligencia), dependen en
cierta medida de los genes. La importancia de la contribucin gentica vara en gran proporcin entre los
fenotipos humanos y apenas hoy en da se elaboran mtodos para identifcar los genes causales de los
rasgos complejos y las enfermedades ms frecuentes. Adems, no puede soslayarse la importancia de las
interacciones entre el ambiente y el genotipo para producir fenotipos, a pesar de la falta de conocimiento de
los mecanismos reales.
Los miles de millones de nucletidos que se hallan en el ncleo de una clula estn organizados de forma
lineal a lo largo de la doble hlice del DNA, en unidades funcionales llamadas genes. Cada uno de los
20 000 a 23 000 genes se acompaa de varios elementos reguladores que controlan el momento de activacin
para producir RNA mensajero (mRNA, messenger RNA) mediante un proceso llamado transcripcin.
En casi todas las situaciones, el mRNA se transporta del ncleo al citoplasma, donde su informacin gentica
se traduce en protenas, las cuales realizan funciones que al fnal determinan el fenotipo. Por ejemplo, las
protenas se desempean como enzimas que facilitan el metabolismo y la sntesis celular, como elementos
de unin al DNA que regulan la transcripcin de otros genes, como unidades estructurales de las clulas y
la matriz extracelular y como molculas receptoras para las comunicaciones intracelular e intercelular. El
DNA tambin codifca muchas molculas de RNA con funciones an por defnir, incluidas la regulacin de la
transcripcin de genes y la interferencia con la capacidad de traduccin de algunos mRNA.
Los cromosomas son los vehculos en que se transportan los genes de una generacin a otra. Cada
cromosoma es un complejo de protenas y cido nucleico en que una doble hlice continua de DNA se enrolla
varias veces en un espacio de magnitud muy inferior al que ocupa el DNA extendido. Dentro del cromosoma
tienen lugar procesos integrados muy complejos, incluidos la replicacin del DNA, la recombinacin y la
transcripcin. En el ncleo de cada clula somtica, los seres humanos normales tienen 46 cromosomas
dispuestos en 23 pares. Uno de estos pares, el de los cromosomas sexuales X y Y, determina el gnero
del individuo; las mujeres tienen el par XX y los varones el XY. Los 22 pares restantes se llaman autosomas
(fg. e2-1). Adems de estos cromosomas nucleares, cada mitocondria (hay cantidades variables en el
citoplasma de todas las clulas) posee mltiples copias de un pequeo cromosoma. Este cromosoma
mitocondrial codifca unas cuantas de las protenas para el metabolismo oxidativo y todos los RNA de
transferencia que se utilizan en la traduccin de protenas dentro de este organelo. Los cromosomas
mitocondriales se heredan casi por completo del citoplasma del vulo fecundado, por lo que son de origen
materno.
En todas las clulas somticas, los 44 autosomas y uno de los cromosomas X se mantienen activos para
la transcripcin. En los varones, el cromosoma X activo es el nico que existe; algunas porciones del
cromosoma Y tambin estn activas. En las mujeres, el requerimiento de la compensacin de dosis
(para equiparar la situacin a la de los varones) se satisface con la inactivacin de la mayor parte de un
cromosoma X en una etapa temprana de la embriognesis. Aunque no se conoce del todo este proceso de
inactivacin cromosmica X, se sabe que es al azar, por lo cual, en promedio, un cromosoma X est activo en
50% de las clulas de la mujer y el miembro homlogo del par en la proporcin restante. El fenotipo de la
clula depende de los genes que se encuentren activos en los cromosomas para la produccin de mRNA en
un momento determinado.
El control de la transcripcin es muy complejo. Entre otros procesos, se previene que un alelo de algunos
genes transcriba mRNA mediante el proceso de sellado genmico. Este ltimo ocurre en el gameto,
casi siempre por adicin de un grupo metilo a nucletidos de citosina en la regin reguladora del alelo. La
metilacin produce la regulacin en descenso del alelo y es especfca para el gameto. Por tanto, el alelo
de algunos genes heredados del padre permanece desactivado, mientras que los alelos de otros genes
heredados de la madre estn inhibidos de manera similar. Otros procesos pueden afectar la expresin de
alelos especfcos, como la modifcacin bioqumica de ciertas histonas. Lo ms notable es que tales efectos
pueden persistir por generaciones y son infuidos por el ambiente. Un ejemplo de esto ltimo es la reduccin
del sellado genmico que se observa en pocas de hambruna, cuando los grupos metilo son defcientes en la
dieta. Este campo de la herencia no mendeliana se denomina epigentica.
GENES Y CROMOSOMAS
En todos los genes, la informacin est contenida en fragmentos llamados exones, que se encuentran
intercalados con segmentos de DNA denominados intrones, los cuales no codifcan informacin sobre
secuencias protenicas. Sin embargo, los intrones pueden contener secuencias reguladoras genticas y
algunos son tan grandes que codifcan un gen distintivo.
La localizacin exacta del gen en un cromosoma es su locus y la disposicin de los loci constituye el mapa
gentico humano. En la fgura e2-2, se muestra una variacin de este mapa que identifca algunos loci
conocidos por su participacin en enfermedades humanas. Con tcnicas moleculares (como el anlisis de
vnculo) se alcanza una resolucin sustancialmente mayor en el ordenamiento de los genes que con tcnicas
citogenticas (como la visualizacin de pequeos defectos), aunque la brecha se estrecha cada vez ms.
Los cromosomas del cariotipo estndar de la fgura e2-1 tienen cerca de 450 bandas visibles; en las
Figura e2-1. Cariotipo normal de un varn. Preparado a partir de clulas amniticas cultivadas y teidas
con tcnica de Giemsa. Se detectan cerca de 400 bandas en cada conjunto haploide de cromosomas. Fuente:
McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis and Treatment 2011, 50th Edition:
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mejores condiciones citolgicas y microscpicas, puede observarse un total aproximado de 1 600 bandas.
No obstante, incluso en esta confguracin extendida, cada banda contiene docenas, en ocasiones cientos de
genes individuales. Por consiguiente, la prdida (delecin) de una pequea banda afecta muchas secuencias
de codifcacin y tiene efectos diversos en el fenotipo. Las tcnicas citogenticas habituales para visualizar
cromosomas estn en proceso de sustituirse por las tcnicas con micromatrices gnicas.
El nmero y la disposicin de los genes en los cromosomas homlogos son idnticos, aunque es factible que
no lo sean las secuencias de codifcacin reales de genes homlogos ni el nmero de copias de esos genes.
Las copias homlogas de un gen se llaman alelos. Cuando se comparan los alelos, debe especifcarse el
nivel de anlisis en el que se efecta dicha comparacin. Cuando los alelos son en verdad idnticos (es decir,
que sus secuencias de codifcacin y nmero de copias no varan) el individuo es homocigoto en ese locus.
En un plano ms general, los alelos pueden poseer funcin idntica, a pesar de las leves variaciones en la
secuencia de nucletidos; el resultado es que las protenas producidas a partir de los dos alelos son idnticas
o que, cualesquiera que sean las diferencias en la secuencia de aminocidos, no tienen efecto en la funcin
de la protena. Si el individuo se analiza en relacin con el fenotipo protenico, un trmino adecuado para
describirlo sera homocigosidad allica. Sin embargo, si el anlisis se realizara respecto del DNA, como ocurre
en el estudio con enzima de restriccin o la secuencia de nucletidos, los alelos se consideraran diferentes
pese a la identidad funcional y el sujeto sera heterocigoto para ese locus. La heterocigosidad basada en las
diferencias de los productos protenicos de los alelos puede reconocerse desde hace decenios y fue la primera
evidencia slida del alto grado de variabilidad biolgica humana. En los ltimos 10 aos, el anlisis de las
secuencias de DNA mostr que esta variabilidad es mucho ms comn (las diferencias en la secuencia de
nucletidos entre los individuos ocurren aproximadamente una vez cada 1 100 nucletidos). Tambin puede
haber secuencias mucho ms largas en cantidades variables de copias o es posible que sean defcientes, a
menudo sin efecto evidente en el fenotipo. La identifcacin de estas variantes en el nmero de copias ha sido
uno de los ms interesantes y tiles descubrimientos en los aos recientes. Como resultado de la seleccin
evolutiva en oposicin a cambios de secuencia nocivos, la variacin del DNA en regiones de codifcacin
Ictiosis, ligada al cromosoma X
Albinismo ocular
Retinitis pigmentosa 3
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Distrofia muscular de Duchenne
Deficiencia de PGK (anemia hemoltica)
Neuropata de Charcot-Marie-Tooth
Insensibilidad al andrgeno
Agammaglobulinemia, tipo 1
Hemofilia B
Sndrome del cromosoma X frgil
Gota relacionada con HPRT
Disgenesia gonadal XY
Sndrome por clulas de Sertoli (tipo celular nico)
Hemofilia A
Daltonismo (varias formas)
Deficiencia de G6PD: favismo
Y
X
q
p
q
p
1
1
2
1
1
2
11
11
12
28
25
21
13
11
21
22
Sndrome de Alport
Gota relacionada con PRPP
Figura e2-2. Mapa patolgico parcial del genoma humano. Junto al ideograma de los cromosomas
humanos X y Y se encuentran los trastornos mendelianos consecutivos a mutaciones en ese locus. Se
han rastreado ms de 460 fenotipos del cromosoma X y ocho del Y (cortesa de V. McKusick y J. Strayer).
Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis and Treatment 2011, 50th Edition:
http://www.accessmedicine.com
ocurre una vez cada 2 000 nucletidos y menos de la mitad de esos cambios produce modifcaciones en el
aminocido. Sin embargo, el nivel de variaciones secuenciales en seres humanos (sin importar cul sea su
origen tnico) es mucho menos comn (tres a 10 veces) que en los ancestros primates.
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MUTACIN
Por lo general, la heterocigosidad allica se produce cuando se heredan diferentes alelos del vulo y el
espermatozoide, pero tambin puede ser efecto de la alteracin espontnea de la secuencia de nucletidos
(mutacin). El cambio gentico que ocurre durante la formacin de un vulo o un espermatozoide se conoce
como mutacin germinal; cuando el cambio se presenta despus de la concepcin (desde las etapas ms
tempranas de la embriognesis hasta la divisin de las clulas en el adulto mayor) se denomina mutacin
somtica. Como se explica ms adelante, se reconoce cada vez ms la funcin de la mutacin somtica en
el origen de la enfermedad humana.
El tipo ms grande de mutacin es la alteracin del nmero o la estructura fsica de los cromosomas. Por
ejemplo, la falta de disyuncin (ausencia de separacin de los pares de cromosomas) durante la meiosis
(divisin reductiva que conduce a la formacin de vulos y espermatozoides maduros) hace que el embrin
tenga demasiados o muy pocos cromosomas, lo cual se conoce como aneuploida. La redistribucin de
los brazos de los cromosomas, como la observada en la translocacin o inversin, es una mutacin, aun
cuando la rotura y la reunin no interrumpan ninguna secuencia codifcadora. Por consiguiente, el efecto
fenotpico de las grandes mutaciones cromosmicas vara desde el profundo (como en la aneuploida) hasta
el nulo.
Un poco menos notorias, pero an detectables por sus caractersticas citolgicas, son las deleciones de
alguna parte de un cromosoma. Estas mutaciones casi siempre alteran el fenotipo, porque se pierde cierta
cantidad de genes; sin embargo, una delecin puede afectar slo a un nucletido, en tanto que deben
perderse 1 a 2 millones de nucletidos (una a dos megabases) antes de que sea posible visualizar el
defecto con los mtodos citogenticos ms sensibles, salvo por la hibridacin in situ o anlisis de orden. Las
deleciones y las duplicaciones de regiones sustanciales de la secuencia de nucletidos son muy frecuentes
en los seres humanos. Muchas parecen inocuas y se transmiten de padres a hijos con un patrn hereditario
autosmico dominante. Otras afectan uno o ms genes, lo cual puede tener consecuencias clnicas leves o
profundas. A menudo estas ltimas son nuevas, lo cual signifca que ninguno de los padres tiene la variacin
en el nmero de copias, as que debe haber ocurrido durante la miosis de uno de los gametos.
Las mutaciones en uno o algunos nucletidos de los exones tienen varias consecuencias potenciales. Los
cambios en un nucletido pueden modifcar el aminocido que codifca: si el aminocido se halla en una
regin fundamental de la protena, la funcin quiz se altere de manera notable (p. ej., anemia de clulas
falciformes). Por otro lado, algunas sustituciones de aminocidos carecen de efecto detectable en la funcin,
de modo que la mutacin no cambia el fenotipo. De igual modo, como el cdigo gentico est degenerado
(dos o ms secuencias distintas de tres nucletidos llamadas codones codifcan el mismo aminocido), la
sustitucin de nucletidos no siempre altera la secuencia de aminocidos en la protena. Hay tres codones
especfcos que sealan la terminacin de la traduccin; por tanto, la sustitucin de nucletido en un exn
que genere uno de los codones de detencin origina una protena truncada, por lo regular disfuncional.
Otras sustituciones de nucletidos interrumpen las seales que dirigen el corte y empalme de la molcula de
mRNA y causan grandes modifcaciones en el producto protenico. Por ltimo, las inserciones y las deleciones
de uno o ms nucletidos pueden tener efectos importantes (cualquier cambio que no sea mltiplo de
tres nucletidos modifca el marco de lectura del resto del exn) o mnimos (si la protena puede tolerar la
insercin o la prdida de un aminocido).
Las mutaciones en los intrones pueden interrumpir las seales de corte y empalme del mRNA o ser del todo
imperceptibles en el fenotipo. Hay gran variacin en las secuencias de nucletidos de los intrones entre
un individuo y otro (en promedio, una diferencia cada pocos cientos de nucletidos). Las mutaciones en el
DNA entre genes adyacentes tambin pueden ser silenciosas o tener un efecto marcado en el fenotipo, si se
alteran las secuencias reguladoras; estas secuencias reguladoras pueden afectar genes que estn a millones
de bases de distancia, quiz por el plegamiento intrincado de la molcula de DNA dentro de la cromatina.
Se ha descubierto un mecanismo nuevo de mutacin que tambin ayuda a explicar la variacin clnica entre
familiares; se observa en trastornos, como la distrofa miotnica, la enfermedad de Huntington, el sndrome
del cromosoma X frgil con retraso mental, la ataxia de Friedreich y otros padecimientos. Una regin de
secuencias de trinucletidos repetidos cercanos o dentro de un gen puede ser inestable en algunas familias;
la expansin en el nmero de unidades repetidas dentro de este segmento ms all de un umbral crtico se
relaciona con enfermedad, ya sea por regulacin en descenso de ese alelo o por la sntesis de una protena
defectuosa. Mientras mayor sea la repeticin del trinucletido, es ms grave el fenotipo, un fenmeno
llamado anticipacin, porque el trastorno se agrava de una generacin a la siguiente.
Las mutaciones pueden ser espontneas o inducidas por factores ambientales, como radiacin, frmacos o
infecciones virales. Tanto la edad materna como la paterna favorecen la mutacin, pero de distinto tipo. En
mujeres, la meiosis se completa slo despus de la ovulacin y la falta de disyuncin cromosmica se hace
ms frecuente a medida que el vulo envejece. El riesgo de que ste sea aneuploide se incrementa de modo
exponencial y se convierte en un problema clnico importante en mujeres que rebasan los 30 aos de edad.
En varones, hay mutaciones ms leves que afectan las secuencias de nucletidos y aumentan con la edad.
Los hijos de varones mayores de 40 aos de vida tienen mayor riesgo de presentar trastornos mendelianos,
sobre todo de tipo autosmico dominante.
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GENES EN INDIVIDUOS
Es difcil distinguir las contribuciones de los genes individuales a ciertos rasgos cuantitativos (como la
talla adulta o la concentracin srica de glucosa en sujetos normales); esto se debe a que, en general,
los fenotipos son producto de la accin de mltiples genes y son infuidos por el ambiente y el cambio.
Sin embargo, si uno de los genes del sistema est alterado, puede causar desviacin notoria del fenotipo
normal o esperado. La gravedad del fenotipo anormal (o sea, alguna enfermedad) o incluso su identifcacin
dependen del producto del gen afectado y la resistencia del sistema a dicha alteracin. Esto ltimo subraya
la importancia de la homeostasis, tanto fsiolgica como del desarrollo: muchas mutaciones no se reconocen
porque el sistema puede enfrentarlas, aunque puede reducirse la tolerancia a las anomalas adicionales.
En otras palabras, casi todas las caractersticas humanas y las enfermedades comunes son polignicas, en
tanto que muchos de los fenotipos alterados que se consideran genticos son monognicos, pero aun as
infuidos por otros loci del genoma del individuo.
Los fenotipos consecutivos a alteraciones en un solo gen tambin se conocen como mendelianos, en honor
al monje y bilogo que estudi la reproducibilidad y la recurrencia de la variacin en guisantes. Gregor
Mendel mostr que algunos rasgos son dominantes respecto de otros, a los que llam recesivos. Los
rasgos dominantes slo requeran la expresin de una copia de algn factor, sin importar cul fuera la otra
copia; en cambio, los rasgos recesivos necesitaban dos copias para expresarse. En trminos modernos, los
factores mendelianos son genes y las copias alternativas del gen son los alelos. En el caso de que A sea el
alelo frecuente (normal) y a un alelo mutante en un locus determinado, si el fenotipo es el mismo cuando
el genotipo es A/a o a/a, el fenotipo es dominante; en cambio, si el fenotipo se presenta slo cuando el
genotipo es a/a, entonces es recesivo.
En medicina es importante tener en mente dos cuestiones: primero, la dominancia y la recesividad son
atributos del fenotipo, no del gen; segundo, los conceptos de dominancia y recesividad dependen de la
forma en que se defne el fenotipo. Para ilustrar ambos puntos, considrese la anemia de clulas falciformes
(drepanocitosis). Este trastorno se presenta cuando la persona hereda dos alelos para la globina
S
, en la que
el glutamato normal de la posicin 6 de la protena es sustituido por valina. El genotipo del locus para globina
es HbS/HbS, en comparacin con el normal HbA/HbA. Cuando el genotipo es HbS/HbA, el individuo no tiene
dicha anemia, por lo cual este trastorno satisface los criterios de un fenotipo recesivo. Considrese ahora el
fenotipo de los eritrocitos drepanocticos. Los eritrocitos con el genotipo HbS/HbS poseen una deformacin
evidente, pero si la presin de oxgeno se reduce, lo mismo sucede con los eritrocitos del genotipo HbS/HbA.
Como consecuencia, la transformacin drepanoctica es un rasgo dominante.
Un fenotipo mendeliano se distingue no slo por la dominancia y la recesividad, sino tambin por la
localizacin del gen determinante, ya sea que se encuentre en el cromosoma X o en uno de los 22 pares
de autosomas. Por consiguiente, los rasgos o las enfermedades se denominan autosmicos dominantes,
autosmicos recesivos, recesivos ligados al cromosoma X y dominantes ligados al cromosoma X.
GENES EN FAMILIAS
Desde el primer decenio del siglo XX, los patrones de recurrencia de los fenotipos humanos especfcos se
explican en los trminos que describi Mendel en la planta de guisantes. El segundo principio de Mendel (casi
siempre referido como el primero)*
1
se llama ley de segregacin y seala que un par de factores (alelos)
que determina algn rasgo se separa (segrega) durante la formacin de los gametos. En palabras sencillas,
una persona heterocigota (A/a) produce dos tipos de gametos respecto de este locus: uno que contiene slo
A y otro que posee nicamente a, en proporciones iguales. Los descendientes de esta persona tendrn una
probabilidad de 50:50 de heredar el alelo A y una probabilidad similar de heredar el alelo a.
Los conceptos de los genes en individuos y familias pueden combinarse para precisar la forma en que se
heredan los rasgos mendelianos.
Herencia autosmica dominante
Las caractersticas de la herencia autosmica dominante en los seres humanos pueden resumirse de la
siguiente manera: 1) hay un patrn vertical en el rbol genealgico, con afectacin de mltiples generaciones
(fg. e2-3); 2) los heterocigotos para el alelo mutante tienen un fenotipo anormal; 3) los varones y las mujeres
estn afectados con la misma frecuencia y gravedad; 4) slo uno de los padres debe estar afectado para que
un descendiente tenga riesgo de presentar el fenotipo; 5) cuando una persona afectada forma pareja con una
sin el defecto, cada hijo tiene una probabilidad de 50% de heredar el fenotipo anormal, lo cual es vlido sin
importar el gnero del paciente afectado (en particular, hay transmisin de varn a varn); 6) la frecuencia de
casos espordicos tiene relacin positiva con la gravedad del fenotipo (para ser ms exactos, cuanto mejor sea
la condicin reproductiva de las personas afectadas, menos probable es que cualquier caso determinado se
deba a una mutacin nueva), y 7) el promedio de edad de los padres (varones) es alto entre los casos aislados
(espordicos o por nueva mutacin). Los fenotipos autosmicos dominantes dependen a menudo de la edad,
son menos graves que los autosmicos recesivos y se vinculan con malformaciones u otras manifestaciones
fsicas. Son pleiotrpicos, ya que mltiples signos clnicos que parecen no tener relacin derivan de la misma
mutacin y son variables porque la expresin de la misma mutacin difere de una persona a otra.
Figura e23. rbol genealgico que ilustra la herencia autosmica dominante. Los cuadrados se referen
a los varones y los crculos a las mujeres; los smbolos vacos sealan que la persona no presenta el rasgo
fenotpico y los smbolos llenos que el fenotipo est presente en cierto grado. Fuente: MacPhee SJ, Papadakis
MA: Current Medical Diagnosis and Treatment 2011, 50th Edition: http://www.accessmedicine.com
*
1
La primera ley de Mendel seala que, desde la perspectiva del fenotipo, no importaba de qu progenitor se herede un
alelo mutante particular. Durante aos se pens que este principio era demasiado obvio para considerarse como ley,
de modo que se ignor. Sin embargo, en realidad la evidencia reciente de estudios de trastornos en seres humanos sugiere
que ciertos genes se procesan cuando pasan por la gnada y que el procesamiento en el testculo es diferente del que
ocurre en el ovario. Como consecuencia, el primer principio mendeliano no slo es importante, sino que es incorrecto tal y
como se plante de manera original, a partir de las observaciones en los guisantes.
La penetrancia es un concepto relacionado con alteraciones mendelianas, sobre todo dominantes y con
frecuencia el trmino se utiliza de manera equivocada. Debe defnirse como una expresin de la frecuencia de
aparicin de un fenotipo (dominante o recesivo) cuando hay uno o ms alelos mutantes. Para los individuos,
la penetrancia es un fenmeno de todo o nada: el fenotipo est presente (penetrante) o no (no penetrante).
Debe usarse el trmino variabilidad (no penetrancia incompleta) para designar las diferencias en la
expresin de un alelo.
La causa ms comn de carencia de penetrancia aparente es la insensibilidad de los mtodos para detectar
el fenotipo. Si un sujeto de apariencia normal con un hijo que tiene un trastorno dominante es en realidad
heterocigoto para la mutacin, tiene probabilidad de 50% de tener otro hijo afectado en cada concepcin
subsiguiente. Una causa frecuente de la no penetrancia en enfermedades mendelianas de inicio en el
adulto es la muerte de la persona afectada antes de que se torne evidente el fenotipo, pero despus de la
transmisin del alelo mutante al descendiente. Por consiguiente, la asesora gentica exacta exige mucha
atencin a los antecedentes mdicos de la familia y un escrutinio minucioso de ambos padres de sujetos con
un trastorno conocido como rasgo mendeliano dominante.
Cuando se expresan ambos alelos en un heterocigoto, como en el grupo sanguneo AB, el rasgo falciforme
(HbS/HbA), los antgenos de histocompatibilidad mayor (p. ej., A2B5/A3B17) o la anemia de clulas
falciformes C (HbS/HbC), el fenotipo se llama codominante.
En los fenotipos dominantes humanos, el alelo mutante de los homocigotos casi siempre es ms grave que el
de los heterocigotos.
Herencia autosmica recesiva
Las caractersticas de la herencia autosmica recesiva en los seres humanos pueden resumirse de la
siguiente manera: 1) hay un patrn horizontal en el rbol genealgico, con afectacin de una sola generacin
(fg. e2-4); 2) los varones y las mujeres estn afectados con la misma frecuencia y gravedad; 3) la herencia
es de ambos padres, cada uno heterocigoto (portador) y, por lo general, ninguno est afectado; 4) cada hijo
de dos portadores tiene una probabilidad de 25% de estar afectado, de 50% de ser portador y de 25% de no
heredar alelos mutantes, por lo cual 66% de todos los descendientes sin manifestacin clnica es portador;
5) cuando se aparean dos individuos con el mismo fenotipo recesivo, todos los hijos estarn afectados; 6) los
sujetos afectados que forman pareja con personas sin afectacin y no portadores slo tienen descendencia
sin el defecto, y 7) cuanto ms raro sea el fenotipo recesivo, ms probabilidad habr de que los padres sean
consanguneos (familiares).
Figura e24. rbol genealgico que ilustra la herencia autosmica recesiva (los smbolos son los mismos
que en la fg. e23). Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis and Treatment 2011,
50th Edition: http://www.accessmedicine.com
Los fenotipos autosmicos recesivos a menudo se relacionan con actividad defciente de enzimas, por lo cual
se conocen como metabolopatas congnitas. Estos trastornos incluyen fenilcetonuria, enfermedad de Tay-
Sachs y las diversas enfermedades por almacenamiento de glucgeno; en general son ms graves, menos
variables y menos dependientes de la edad que los padecimientos dominantes.
Cuando un trastorno autosmico recesivo es muy raro, se incrementa la probabilidad de que los padres del
sujeto afectado sean consanguneos. Como resultado, la prevalencia de las alteraciones recesivas raras es
alta en grupos que practican la endogamia, como los amish tradicionales. Por otro lado, cuando el trastorno
autosmico recesivo es frecuente, la probabilidad de consanguinidad entre los padres de los sujetos
afectados no es mayor que en la poblacin general (cercana a 0.5%).
Dos alelos mutantes diferentes en el mismo locus, como en HbS/HbC, forman un compuesto gentico
(heterocigoto compuesto). Por lo general, el fenotipo se sita entre los producidos por cualquiera de
los alelos en el estado homocigoto. En virtud de la gran cantidad de mutaciones posibles en un gen
determinado, es posible que muchos fenotipos autosmicos recesivos se deban a compuestos genticos. La
anemia de clulas falciformes es una excepcin. La consanguinidad es evidencia presuntiva importante de
homocigosidad real de los alelos mutantes y contradice la posibilidad de un compuesto gentico.
Herencia ligada al cromosoma X
Las caractersticas generales de la herencia ligada al cromosoma X en seres humanos pueden resumirse de la
siguiente manera: 1) no hay transmisin del fenotipo entre varones (fg. e2-5); 2) los varones no afectados no
transmiten el fenotipo; 3) todas las hijas de un varn afectado son portadoras heterocigotas; 4) por lo regular,
los varones tienen afectacin ms grave que las mujeres; 5) el que una mujer heterocigota se considere
afectada y que el fenotipo se denomine recesivo o dominante dependen con frecuencia de la sensibilidad
de la prueba o el estudio; 6) algunas madres de varones afectados no son heterocigotas (sino homocigotas
normales), pero poseen una mutacin germinal y la proporcin de madres heterocigotas (portadoras) mantiene
una relacin negativa con la gravedad del trastorno; 7) las mujeres heterocigotas transmiten el gen mutante
a 50% de sus hijos varones, los cuales presentan el fenotipo y a 50% de sus hijas, que son heterocigotas; 8)
si un varn afectado forma pareja con una mujer heterocigota, 50% de los hijos varones tendr el defecto, lo
cual suscita la falsa impresin de transmisin de varn a varn. Entre las hijas de esta pareja, 50% presenta el
defecto con tanta gravedad como el varn homocigoto promedio; en los rboles genealgicos pequeos, este
patrn puede simular un patrn hereditario autosmico dominante.
Figura e25. rbol genealgico que ilustra la herencia ligada al cromosoma X (los smbolos son iguales a
los de la fg. e23). Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis and Treatment 2011, 50th
Edition: http://www.accessmedicine.com
Las caractersticas de la herencia ligada al cromosoma X dependen de la gravedad del fenotipo. En algunos
padecimientos, los varones afectados no sobreviven para reproducirse. En tales casos, las madres de
cerca de 66% de los varones con el defecto son portadoras; en el otro 33%, la afectacin surge de una
mutacin germinal nueva en un cromosoma X de la madre. Cuando el trastorno se manifesta de manera
preponderante en mujeres heterocigotas (herencia dominante ligada al cromosoma X), las mujeres
tienden a presentar el defecto con una frecuencia dos veces mayor que los varones. En promedio, una mujer
afectada transmite el fenotipo a 50% de sus hijos y 50% de sus hijas.
Los fenotipos ligados al cromosoma X a menudo tienen manifestaciones clnicas variables, sobre todo en
mujeres heterocigotas y se sospecha que son autosmicos dominantes sin penetrancia. Por ejemplo, la
enfermedad de Fabry (defciencia de galactosidasa A ) puede ser asintomtica en una mujer portadora u
ocasionar apopleja, insufciencia renal o infarto del miocardio cuando la mujer llega a la edad madura.
El mosaicismo germinal se observa en las madres de nios varones con trastornos ligados al cromosoma
X. La probabilidad de que esta mujer tenga un segundo hijo afectado o una hija heterocigota depende de
la fraccin de sus ovocitos que tenga la mutacin. Hoy da, esta fraccin es imposible de determinar. Sin
embargo, la presencia del mosaicismo germinal puede identifcarse en algunos trastornos (p. ej., distrofa
muscular de Duchenne) en una familia mediante el anlisis de DNA; este conocimiento se vuelve crucial para
la asesora gentica.
Herencia mitocondrial
Las mutaciones en los genes que codifcan el cromosoma mitocondrial dan lugar a diversas enfermedades
que afectan (en particular) rganos muy dependientes del metabolismo oxidativo, como retina, cerebro,
riones y corazn. Dado que las mitocondrias de una persona derivan casi por completo del vulo, los
patrones de herencia son distintos a los de un trastorno mendeliano y se conocen como herencia materna
o, de modo ms apropiado, mitocondrial. Una mujer afectada puede transmitir el cromosoma mitocondrial
defectuoso a todos sus descendientes, mientras que un varn afectado tiene poco riesgo de transmitir su
mutacin a un hijo (fg. e2-6). Como todas las clulas y el vulo contienen muchas mitocondrias y, puesto
que cada mitocondria posee muchos cromosomas, son posibles dos situaciones: si todos los cromosomas de
todas las mitocondrias tienen la mutacin, se dice que la persona es homoplsmica para la mutacin; si
slo algunos cromosomas mitocondriales portan la mutacin, el individuo es heteroplsmico. En este ltimo
caso, un descendiente podra heredar relativamente pocas mitocondrias con la mutacin y presentar una
forma menor de la enfermedad o no mostrarla.
Figura e26. Herencia mitocondrial (materna). La mujer (crculos) transmite a todos sus descendientes
una mutacin gentica mitocondrial (indicada por todos los smbolos oscuros), incluidos los varones
(cuadros). De los descendientes posteriores, los varones no transmiten la mutacin, pero las mujeres
continan la transmisin a todos sus descendientes porque las mitocondrias se transmiten a travs del
vulo, no del espermatozoide. Aunque se muestran ambos padres en la primera generacin, para fnes
de simplifcacin no se muestran las parejas genticas en las generaciones subsiguientes, ya que se
consideran libres de la mutacin. Nota: todas o algunas mitocondrias pueden portar la mutacin; esta
variable afecta la expresin clnica de la mutacin (vase el texto respecto de los individuos homoplsmicos
y heteroplsmicos). Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis and Treatment 2011, 50th
Edition: http://www.accessmedicine.com
Se han identifcado o referido ms de 16 000 genes humanos mediante sus fenotipos y patrones de herencia
en familias. Este total constituye 60 a 70% de todos los genes que al parecer estn codifcados en los 22
autosomas, dos cromosomas sexuales y el cromosoma mitocondrial. Victor McKusick et al han coordinado
una labor internacional para clasifcar las variaciones mendelianas en el ser humano. Esto persiste como
herencia mendeliana en lnea en el ser humano (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man).
Greaves LC et al. Mitochondrial DNA and disease. J Pathol. 2012 Jan;226(2):27486. [PMID: 21989606]
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Wallace DE et al. Mitochondrial genes in degenerative diseases, cancer and aging. In: Emery and Rimoins
Principles and Practice of Medical Genetics, 6th ed. Rimoin DL et al (editors). Churchill Livingstone, 2012.
TRASTORNOS DE ORIGEN MULTIFACTORIAL
Hay muchos padecimientos que se agrupan en algunas familias, pero no se relacionan con alteraciones
cromosmicas evidentes ni patrones de herencia mendelianos. Los ejemplos incluyen malformaciones
congnitas, como labio hendido, estenosis pilrica y espina bfda; cardiopata coronaria; diabetes tipo 2 y
varias formas de neoplasia. A menudo se caracterizan por frecuencias variables en distintos grupos raciales
o tnicos, disparidad en la predisposicin sexual y mayor frecuencia (aunque sin llegar a la concordancia
completa) en gemelos monocigotos que dicigotos. Este patrn de herencia se conoce como multifactorial
para indicar que mltiples genes interactan con varios agentes ambientales para producir el fenotipo. Se
considera que la mayor frecuencia en algunas familias se debe al compartimiento de alelos y al ambiente.
Se sabe poco de los genes que participan en la mayor parte de los trastornos multifactoriales, del
modo en que interactan, de sus productos y de la forma en que los factores no genticos contribuyen
al fenotipo. Con los estudios bioqumicos y genticos, se han identifcado padecimientos mendelianos
dentro del fenotipo general de algunas anomalas: los defectos en el receptor para la lipoprotena de baja
densidad explican un pequeo porcentaje de casos de cardiopata isqumica (una fraccin ms grande si
slo se considera a los pacientes menores de 50 aos de edad); la poliposis colnica familiar predispone
al adenocarcinoma y algunos individuos con enfsema han heredado la defciencia del inhibidor de la
proteinasa
1
(antitripsina
1
). A pesar de estos ejemplos notables, es poco probable que tal preocupacin
simplifcadora con los fenotipos mendelianos explique la mayor parte de las enfermedades; empero, incluso
as, en el anlisis fnal muchas de las enfermedades de seres humanos se relacionan con factores genticos
en su causa, patogenia o ambas.
El desconocimiento que persiste en relacin con los mecanismos genticos fundamentales para el desarrollo
y la fsiologa no ha limitado del todo el anlisis prctico de la gentica de trastornos multifactoriales. Por
ejemplo, los riesgos de recurrencia se basan en datos empricos derivados de la observacin de muchas
familias. El riesgo de recurrencia de los padecimientos multifactoriales se incrementa en varios casos:
1) familiares cercanos (hermanos, hijos y padres) de un individuo afectado; 2) presencia de dos o ms
miembros de una familia con el mismo trastorno; 3) cuando el primer caso en una familia se presenta en el
gnero afectado con menor frecuencia (p. ej., la estenosis pilrica es cinco veces ms frecuente en nios y
una mujer afectada tiene riesgo tres a cuatro veces mayor de procrear un descendiente con dicho trastorno),
y 4) grupos tnicos con elevada incidencia de un trastorno especfco (p. ej., la espina bfda es 40 veces ms
frecuente en individuos caucsicos y ms an entre irlandeses, con respecto a los asiticos).
En lo concerniente a muchas anomalas que parecen multifactoriales, se han estudiado muy pocas familias
para establecer datos empricos sobre el riesgo. Una aproximacin til al riesgo de recurrencia en parientes
cercanos es la raz cuadrada de la incidencia. Por ejemplo, muchas malformaciones congnitas frecuentes
tienen una incidencia de 1:2 500 a 1:400 nacidos vivos; como consecuencia, los riesgos de recurrencia
calculados son de 2 a 5%, valores que corresponden a la experiencia.
Se ha enfocado un gran esfuerzo en identifcar los factores genticos contribuyentes a la enfermedad
multifactorial. Los estudios de relacin con el genoma completo (GWAS, genome-wide association studies)
incluyeron cohortes grandes de pacientes con una enfermedad determinada. Estos pacientes tienen cientos
de miles o un milln de polimorfsmos de un nucletido individual que se documentan y comparan con una
cohorte de tamao similar equiparada por grupo tnico y edad de personas sin evidencia de la enfermedad.
De esta manera, cientos de trastornos comunes se han relacionado con marcadores an ms especfcos en
el genoma humano. A pesar de estos resultados notables, la realidad es que un cambio en un nucletido
determinado slo altera un poco el riesgo relativo para una enfermedad especfca (p. ej., 1.2 a 1.4), con
muy pocas excepciones. Lo que es ms importante, muy pocos de los polimorfsmos nucleotdicos ocurren
dentro de los genes o, si lo hacen, no alteran la funcin del gen de una forma discernible. Por tanto, an
hay mucho trabajo pendiente para defnir los factores genticos que contribuyen a las enfermedades
frecuentes y los antecedentes familiares se conservan como un instrumento clnico importante para
predecir el riesgo.
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ANOMALAS CROMOSMICAS
Cualquier desviacin en la estructura y el nmero de cromosomas (como se presenta en la fg. e2-1) es
una anomala cromosmica desde el punto de vista tcnico. No todas las anomalas causan problemas
en el individuo afectado; aunque es factible que algunas que no producen alteraciones en el sujeto, s las
ocasionen en los descendientes. Casi uno de cada 200 recin nacidos vivos tiene una anomala cromosmica
que se detecta por algn efecto en el fenotipo. Esta frecuencia es considerablemente mayor conforme
ms temprana es la edad fetal en que se estudian los cromosomas. Hacia el fnal del primer trimestre de
gestacin, la mayor parte de los fetos con cantidades anormales de cromosomas se pierde por aborto
espontneo. Por ejemplo, el sndrome de Turner (que se debe a la ausencia de un cromosoma sexual y la
presencia de un solo cromosoma X) es un padecimiento relativamente frecuente, pero se calcula que slo
2% de los fetos con esta forma de aneuploida sobrevive hasta llegar a trmino. An ms relevante es la
ausencia completa de la mayor parte de las trisomas y monosomas autosmicas en nios que nacen vivos,
a pesar de su manifestacin frecuente en fetos de pocas semanas de gestacin.
Tipos de anomalas cromosmicas
Los cambios estructurales mayores ocurren de forma equilibrada o no equilibrada. En esta ltima, se
observa ganancia o prdida de material gentico; en la primera no hay cambio en la cantidad de material
gentico, slo su reacomodo. En los sitios con roturas y uniones nuevas de fragmentos cromosmicos, puede
haber dao estructural o funcional permanente en un gen o en unos cuantos genes. A pesar de que no haya
prdida visible de material, la alteracin puede reconocerse como no equilibrada por el fenotipo anormal; el
defecto cromosmico se confrma por medio de anlisis molecular del DNA.
La aneuploida se produce por falta de disyuncin (ausencia de separacin en un par de cromtides durante
el proceso de divisin celular). La falta de disyuncin en la primera o la segunda divisin de la meiosis produce
gametos con constitucin cromosmica anormal. En la aneuploida hay ms de 46 cromosomas o menos de
esta cantidad (cuadro e2-1). Todas las siguientes son formas de aneuploida: 1) monosoma, en la cual
slo est presente un miembro de un par de cromosomas; 2) trisoma, en la que hay tres cromosomas en
lugar de dos, y 3) polisoma, en la cual un cromosoma est representado cuatro veces o ms.
Cuadro e21. Fenotipos clnicos derivados de la aneuploida
Trastorno Cariotipo Incidencia al nacimiento
Trisoma 13 47,XX o XY,+13 1:15 000
Trisoma 18 47,XX o XY,+18 1:11 000
Trisoma 21 (sndrome de Down) 47,XX o XY,+21 1:900
Sndrome de Klinefelter 47,XXY 1:600 varones
Sndrome XYY 47,XYY 1:1 000 varones
Sndrome de Turner 45,X 1:2 500 mujeres
Sndrome XXX 47,XXX 1:1 200 mujeres
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Si la falta de disyuncin surge en la mitosis, se generan patrones en mosaico en el tejido somtico, en
los cuales algunas clulas del mismo organismo tienen un cariotipo y otras poseen otro. Los individuos con
constitucin gentica en mosaico a menudo tienen manifestaciones de cada uno de los sndromes genticos
relacionados con los diversos cariotipos anormales.
La translocacin se produce por intercambio de partes de dos cromosomas.
La delecin es la prdida de material cromosmico.
La duplicacin es la presencia de dos o ms copias de la misma regin de un cromosoma determinado. La
redundancia puede aparecer en el mismo cromosoma o en uno no homlogo. En este ltimo caso, tambin
hubo translocacin.
Un isocromosoma es un cromosoma en que los brazos a ambos lados del centrmero tienen el mismo
material gentico en orden idntico; esto quiere decir que en algn momento el cromosoma se dividi de tal
manera que tiene una dosis doble de un brazo y ausencia del otro.
En una inversin, una regin cromosmica se reorienta 180 grados respecto de la fase ordinaria. Existe el
mismo material gentico, pero en orden diferente.
Beaudet AL et al. Array-based DNA diagnostics: let the revolution begin. Annu Rev Med. 2008;59:11329.
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TCNICAS DE GENTICA MDICA
Los trastornos hereditarios afectan mltiples sistemas orgnicos y a personas de todas las edades. Muchos
padecimientos son crnicos, aunque en ocasiones se observan crisis agudas. Las preocupaciones de
los pacientes y sus familiares abarcan una gran variedad de aspectos mdicos, psicolgicos, sociales y
econmicos. Estas caractersticas enfatizan la necesidad de que los pediatras, los internistas, los obstetras
y los mdicos familiares ofrezcan servicios de gentica mdica a sus pacientes. Esta seccin resea los
servicios de laboratorio y consultora que proporcionan los genetistas clnicos y las indicaciones para recurrir
a ellos.
ANTECEDENTES FAMILIARES Y ANLISIS DEL RBOL GENEALGICO
El primer paso para valorar la participacin de factores genticos en la situacin clnica de un sujeto consiste
en obtener antecedentes familiares detallados. Como mnimo deben formularse preguntas minuciosas
(edad, gnero, estado de salud si estn vivos, enfermedades importantes y causa de muerte) acerca de los
familiares del individuo en primer grado (padres, hermanos e hijos). Tambin debe preguntarse sobre el
trastorno especfco en parientes ms distantes. Hay que identifcar el grupo tnico de las familias paterna
y materna e inquirir de forma especfca sobre cualquier anomala que tenga prevalencia importante en
un grupo tnico determinado. Los antecedentes familiares deben analizarse una vez que se obtienen; los
genetistas mdicos y los asesores en gentica estn capacitados para efectuar esta tarea y desempean
una funcin muy valiosa cuando el mdico no tiene tiempo ni personal para recopilar dicha informacin.
Un esquema del rbol genealgico (como el de la fg. e2-3), con los smbolos oscuros para referirse a la
presencia de un padecimiento, quiz sea instructivo para delinear un modelo de herencia. Una vez que se
dispone de los resultados de las pruebas genticas dirigidas del caso ndice, el diagrama tambin ayuda a
identifcar familiares que podran benefciarse de la asesora respecto de una prueba similar.
Pyeritz RE. The family history: the frst genetic test, and still useful after all those years? Genet Med. 2012
Jan;14(1):39. [PMID: 22237427]
CITOGENTICA Y CITOGENMICA
La citogentica es el estudio de los cromosomas mediante microscopia ptica. La constitucin cromosmica
de una sola clula o de todo el individuo se especifca con una notacin estandarizada. Primero se indica el
recuento cromosmico total, seguido del complemento de cromosomas sexuales; luego se identifca cualquier
anomala. Los autosomas se designan con los nmeros 1 a 22. Un signo ms (+) o menos () seala la ganancia
o prdida respectiva de material cromosmico. Por ejemplo, un varn normal es 46,XY, en tanto que una
nia con sndrome de Down por trisoma 21 es 47,XX,+21; un nio con sndrome de Down por translocacin
del cromosoma 21 al cromosoma 14 en el espermatozoide o el vulo es 46,XY,14,+t(14; 21). Los anlisis
cromosmicos se realizan mediante el cultivo hstico de clulas humanas, con inhibicin qumica de la mitosis
para luego teir, observar, fotografar, clasifcar y contar los cromosomas. La presentacin de todos los
cromosomas se denomina cariotipo (fg. e2-1) y es el resultado fnal del aspecto tcnico de la citogentica.
Las muestras para anlisis citogentico comn pueden obtenerse de la sangre perifrica, en cuyo caso
se analizan los linfocitos T; del lquido amnitico para cultivar amniocitos; de vellosidades corinicas para
obtener clulas trofoblsticas; de la mdula sea y de fbroblastos cultivados, casi siempre conseguidos
de biopsia de piel. Deben estudiarse sufcientes clulas para que sea baja la probabilidad de que una lnea
celular con diferencias citogenticas (mosaicismo) pase inadvertida. Para la mayor parte de las indicaciones
clnicas se analizan y cuentan 20 mitosis mediante visualizacin microscpica directa; dos se fotografan y se
preparan cariotipos a partir de ellas. La observacin de alteraciones obliga a un escrutinio ms amplio y, en
muchos casos, al anlisis adicional del cultivo original.
Pueden utilizarse diversos mtodos para revelar los patrones en bandas (exclusivos para cada par de
cromosomas) durante el anlisis de anomalas. El nmero de bandas que puede visualizarse depende de
qu tan extendidos estn los cromosomas, lo cual a su vez se relaciona con qu tan temprano se detuvo
la mitosis en la metafase (o incluso en la profase para obtener la mayor cantidad de bandas). El cariotipo
estndar revela cerca de 400 bandas por conjunto haploide de cromosomas, en tanto que un cariotipo en
profase muestra cuatro veces esa cantidad. Los cariotipos extendidos son muy valiosos en ciertas situaciones
clnicas, pero muchas veces su interpretacin es difcil en trminos del tiempo y esfuerzo necesarios, adems
de la ambigedad en cuanto a qu es anormal, qu constituye una variacin normal y qu se debe a un
artefacto tcnico. La hibridacin in situ con sondas de DNA para cromosomas o regiones cromosmicas
especfcas puede combinarse con una marca radiactiva y usarse para identifcar anomalas cromosmicas.
Cuando se usa la tcnica apropiada, la hibridacin fuorescente in situ (FISH, fuorescent in situ hybridization)
alcanza cifras de sensibilidad y especifcidad cercanas a 100%.
Las puntas de los cromosomas se llaman telmeros. Un rea de relevancia especial es el empleo de FISH
para reconocer deleciones que hasta hace poco eran indetectables en las regiones de los cromosomas
proximales inmediatas a las puntas (subtelomricas). La hibridacin genmica comparativa (CGH,
comparative genomic hybridization) es un mtodo que utiliza la tecnologa basada en chips de DNA para
explorar el genoma del paciente en busca de muchas deleciones citogenticas que no pueden identifcarse
con las tcnicas de FISH actuales. Los chips en uso comercial actual evolucionan con rapidez. Algunos
usan slo 400 a 600 sondas que incluyen todos los sitios de deleciones e inserciones de importancia clnica
conocida, adems de regiones de trascendencia incierta. Lo ms frecuente es que se utilicen miles de sondas
que abarcan todo el genoma.
La citogentica se sustituye cada vez ms por lo que se ha llamado citogenmica, en la que el DNA del
paciente se analiza en una plataforma de micromatriz (chip). La hibridacin genmica comparativa (CGH
en micromatriz) requiere una muestra testigo con la cual se compara el DNA del sujeto. Las deleciones y
las duplicaciones se detectan con facilidad y el software informtico puede ajustarse para marcar como
anormal cualquier grado de desviacin con respecto al testigo. Las micromatrices gnicas basadas en
polimorfsmos de un nucletido individual no requieren un testigo, sino que examinan el DNA del individuo
en busca de regiones con alguna variacin inesperada en la relacin entre la heterocigosidad esperada
de polimorfsmos de nucletidos individuales. Estas plataformas tambin pueden usarse para conocer el
genotipo de loci especfcos. Hoy da, la nica anomala citogentica que pasa desapercibida en el anlisis con
micromatrices es la translocacin equilibrada que no implica prdida de la secuencia de nucletidos.
Indicaciones para el anlisis citogenmico
Las indicaciones actuales se muestran en el cuadro e2-2. Se ha descubierto una gran variedad de sndromes
clnicos relacionados con alteraciones cromosmicas y el anlisis del cariotipo es til siempre que se
descubran manifestaciones de uno de estos sndromes en el individuo. Cuando se reconoce una alteracin
cromosmica, no slo es el mdico quien consigue informacin valiosa sobre el pronstico, los padres
tambin obtienen nociones sobre la causa de los problemas de su hijo y pueden solicitar asesora precisa
(casi siempre tranquilizadora) sobre el riesgo de recurrencia.
Cuadro e22. Indicaciones para el anlisis citogenmico
Pacientes de cualquier edad con retraso considerable, fsico o mental, sobre todo si hay anomalas
relacionadas.
Cualquier individuo con genitales internos o externos ambiguos o sospecha de hermafroditismo.
Nias con amenorrea primaria y nios con retraso del desarrollo pubescente. Hasta 25% de las pacientes
con amenorrea primaria muestra alguna alteracin cromosmica.
Varones con trastornos del aprendizaje o el comportamiento cuya talla sea mayor de lo esperado (con base
en la talla de los padres).
Ciertas enfermedades malignas y premalignas (cuadros e27 y e28).
Padres de un paciente con translocacin cromosmica.
Padres de un sujeto con sospecha de sndrome cromosmico si hay antecedente familiar de nios con
manifestaciones similares.
Parejas con antecedente de mltiples abortos espontneos de causa desconocida.
Parejas infecundas despus de descartar las causas obsttricas y urolgicas ms frecuentes.
Diagnstico prenatal (cuadro e26).
El retraso mental es un componente frecuente de los sndromes con malformaciones congnitas. Cualquier
persona con retraso mental inexplicable debe ser objeto de estudio mediante anlisis cromosmico.
Hace 10 aos, estudios con sondas fuorescentes para las secuencias genticas subtelomricas han
mostrado reacomodos o deleciones leves en cerca de 6% de los individuos con retraso mental inexplicable
por otra causa, con o sin rasgos dismrfcos. Tales cambios ocurren por una mutacin de novo o por
reorganizaciones causadas por translocaciones equilibradas en los padres. La mayora de las anomalas es
demasiado pequea para detectarla por anlisis citogentico habitual. Por ello, el perfeccionamiento en las
tecnologas de micromatrices ha mejorado mucho la deteccin.
Las anomalas en la diferenciacin sexual slo pueden comprenderse despus de dilucidar el gnero
gentico del paciente. El tratamiento hormonal y la ciruga plstica pueden determinar el gnero
fenotpico en cierta medida, pero este ltimo es dictado por el complemento de los cromosomas sexuales. El
ejemplo ms conocido de dicotoma entre el gnero gentico y el fenotpico es el sndrome de feminizacin
testicular, en el cual la constitucin cromosmica es 46,XY, pero un defecto en la protena receptora para
testosterona (especifcado por un gen en el cromosoma Y) propicia un fenotipo externo del todo femenino.
Tanto en el sndrome de Turner (cuya causa ms frecuente es una forma de aneuploida, la monosoma
45,X del cromosoma X) como en el de Klinefelter (cuyo cariotipo ms frecuente es 47,XXY) y otras
alteraciones cromosmicas mucho ms raras, hay falta o retraso en el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios.
La talla alta es tal vez el nico rasgo fenotpico uniforme relacionado con la presencia de un cromosoma Y
adicional (cariotipo 47,XYY); la mayora de los varones que presentan esta aberracin cromosmica tiene
vidas normales y, por consiguiente, la talla alta no es indicacin para anlisis cromosmico; sin embargo, cierta
evidencia sugiere que esta anomala se vincula con mayor prevalencia de difcultades para el aprendizaje.
Asimismo, el sndrome de Klinefelter produce a menudo talla elevada, aunque con hbito eunucoide, adems
de problemas de aprendizaje y comportamiento. Por tanto, la combinacin de difcultades del aprendizaje o el
comportamiento y la estatura ms alta de lo esperado en un varn obliga a considerar el anlisis citogentico.
Como se explica ms adelante, la mayor parte de los tumores se relaciona con alteraciones cromosmicas,
algunas de las cuales son muy especfcas de ciertas neoplasias malignas. El anlisis genmico del tejido
tumoral ayuda a establecer el diagnstico, el pronstico y el tratamiento.
Siempre que se demuestra que una persona tiene una translocacin cromosmica (ya sea equilibrada y
asintomtica o no equilibrada causante de un sndrome clnico), el mdico debe considerar la importancia de
identifcar la fuente de la translocacin. Si el caso ndice es un nio y los padres estn interesados en tener
ms hijos, debe solicitarse un estudio citogenmico de ambos padres. An no se establece el lmite al que
debe llegar el mdico de atencin primaria o el consultor en el rastreo de una translocacin en la familia;
es un problema con implicaciones legales, ticas y mdicas. El caso ndice (si es adulto) o sus padres deben
recibir asesora e informacin de los riesgos potenciales para los familiares. El mdico debe documentar en el
expediente mdico y por correspondencia que los individuos cuyos nombres menciona de manera especfca
asumieron la responsabilidad de exponer datos importantes a sus parientes.
La incapacidad para procrear, ya sea por falta de concepcin o como resultado de abortos repetidos, es un
problema frustrante y desalentador para las parejas afectadas y sus mdicos. Los notables avances en el
conocimiento urolgico y ginecolgico de la infecundidad han benefciado a muchas parejas. Sin embargo,
las alteraciones cromosmicas son todava un problema importante en la medicina reproductiva y el anlisis
citogenmico debe utilizarse en alguna etapa de la extensa valoracin. La infecundidad es frecuente en los
sndromes de Klinefelter y Turner y ambos pueden acompaarse de signos externos leves, en particular si la
alteracin cromosmica se presenta en mosaico. Cualquier aborto espontneo temprano puede ser resultado
de aneuploida fetal. Es factible que la recurrencia sea consecuencia de translocacin en uno de los padres
que predispone a un cariotipo fetal no equilibrado.
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GENTICA BIOQUMICA
La gentica bioqumica estudia no slo los defectos enzimticos, sino tambin las protenas que
intervienen en todas las funciones, incluidas las estructurales del citoesqueleto y las extracelulares, las
reguladoras y los receptores. Las funciones principales del laboratorio de gentica bioqumica consisten
en establecer la presencia o la ausencia de protenas, valorar las caractersticas cualitativas de las
protenas, los anlisis metablicos y verifcar la efcacia de las protenas in vitro. Los elementos clave
desde la perspectiva del mdico que hace una referencia son: 1) indicar cules son los diagnsticos
sospechados, y 2) confrmar la obtencin de la muestra apropiada y su traslado al laboratorio de forma
oportuna.
Indicaciones para estudios bioqumicos
Algunas metabolopatas congnitas son relativamente frecuentes en la poblacin general, como la
hemocromatosis, los defectos en el receptor de lipoprotena de baja densidad y la fbrosis qustica (cuadro
e2-3). Aunque otros son raros en la poblacin general, son frecuentes en ciertos grupos tnicos, como la
enfermedad de Tay-Sachs en los judos asquenazes, la drepanocitosis en individuos de raza negra y las
talasemias en poblaciones de la cuenca mediterrnea y Asia. Muchos de estos trastornos son autosmicos
recesivos y la frecuencia de la condicin heterocigtica es muchas veces mayor que la del padecimiento
expresado por completo. La deteccin del estado de portador puede ser efcaz si se satisfacen ciertos
criterios (cuadro e2-4). Por ejemplo, en Estados Unidos, incluido el Distrito de Columbia, se requiere la
deteccin neonatal de fenilcetonuria y a menudo tambin de otras metabolopatas. Estos programas
son rentables incluso en casos de anomalas raras, como la fenilcetonuria, que ocurre slo en uno de cada
11 000 nacimientos. De manera infortunada, en algunas entidades de Estados Unidos no se realiza
la deteccin de todos los trastornos que satisfacen los requerimientos del cuadro e2-4. Adems, el
cumplimiento es muy variable de un programa a otro y, en algunos casos, las pruebas diagnsticas de
vigilancia, el control y la asesora son inadecuados. Los lactantes que tienen mayor probabilidad de pasar
inadvertidos son los que nacieron en casa y aquellos que se dieron de alta del hospital antes de ingerir una
gran cantidad de leche materna o frmula. En algunos casos, los padres pueden oponerse a que se estudie
a sus hijos. Hay varios laboratorios comerciales que venden a los hospitales pruebas para deteccin de ms
de 35 metabolopatas congnitas. Esta deteccin complementaria en recin nacidos incluye anlisis
espectroscpico de masa en tndem de las mismas muestras de sangre empleadas en los programas
obligatorios del gobierno.
Cuadro e23. Defectos congnitos, representativos del metabolismo
Clase general de defecto Ejemplo Defecto bioqumico Herencia
Aminoacidopata Fenilcetonuria Fenilalanina hidroxilasa AR
Ciclo de urea Citrulinemia Arginosuccinato sintetasa AR
Enfermedad por
almacenamiento de glucgeno
Tipo I Glucosa-6-fosfatasa AR
Funcin inmunitaria Enfermedad
granulomatosa crnica
Citocromo b, cadena XL
Gangliosidosis Enfermedad de
Tay-Sachs
Hexosaminidasa A AR
Metabolismo de lpidos Hipercolesterolemia
familiar
Receptor de lipoprotena de
baja densidad
AD
Mucopolisacaridosis (MPS) MPS II (sndrome de
Hunter)
Iduronato sulfatasa XL
Porfria Intermitente aguda Porfobilingeno desaminasa AD
Tejido conjuntivo Osteognesis imperfecta
tipo II
Procolgena
1
(I) y
2
(I) AD
Transporte Fibrosis qustica (CF) Regulador de conductancia
transmembrana para CF
AR
AR, autosmica recesiva; AD, autosmica dominante; XL, recesiva ligada al cromosoma X.
Cuadro e24. Requerimientos para la deteccin efcaz de metabolopatas en la poblacin
1. La enfermedad debe tener manifestaciones clnicas graves o posibles consecuencias graves.
2. Debe comprenderse la evolucin natural del padecimiento.
3. En general, ha de contarse con tratamiento til que dependa del diagnstico temprano para obtener
resultados ptimos.
4. La incidencia de la enfermedad debe ser lo bastante alta para ameritar la deteccin.
5. La prueba de deteccin debe tener especifcidad (tasa reducida de resultados positivos falsos) y
sensibilidad (tasa baja de resultados negativos falsos) favorables.
6. La prueba de deteccin debe estar disponible y aplicarse en toda la poblacin con riesgo.
7. Ha de existir un sistema adecuado para la vigilancia de los resultados positivos.
8. El anlisis econmico de rentabilidad debe favorecer la deteccin y el tratamiento.
El uso del laboratorio de gentica bioqumica para fnes distintos a la deteccin debe justifcarse por la
necesidad de obtener datos para diagnosticar trastornos especfcos o alteraciones vinculadas con stos.
Las posibilidades se limitan slo por la extensin del conocimiento, el inters del mdico de atencin primaria
o el consultor, la disposicin del paciente o su familia para establecer el diagnstico y aportar las muestras,
as como la disponibilidad de un laboratorio para su anlisis.
Aunque muchos defectos congnitos son tan leves que escapan a la deteccin, hay diversas situaciones
clnicas en que un defecto congnito debe incluirse en el diagnstico diferencial. La urgencia con que
debe realizarse la investigacin es variable, segn sean la gravedad del trastorno y la disponibilidad del
tratamiento. En el cuadro e2-5, se listan varias presentaciones clnicas.
Cuadro e25. Forma de presentacin de las metabolopatas
Cuadro inicial y evolucin Ejemplos
Enfermedad metablica aguda del recin nacido Galactosemia, trastornos del ciclo de la urea
Trastornos crnicos con progresin limitada
despus de la lactancia
Fenilcetonuria, hipotiroidismo
Trastornos crnicos con progresin inconstante
e incesante
Enfermedad de Tay-Sachs
Trastornos que causan anomalas estructurales Displasias esquelticas, sndrome de Marfan
Trastornos del transporte Cistinuria, defciencia de lactasa
Trastornos que determinan predisposiciones Defciencia del receptor de lipoprotena de baja
densidad, agammaglobulinemia
Trastornos episdicos Casi todas las porfrias, defciencia de glucosa-6-fosfato
Trastornos que causan anemia Defciencia de piruvato cinasa, esferocitosis hereditaria
Trastornos que interferen con la hemostasia Hemoflias A y B, enfermedad de von Willebrand
Trastornos congnitos irreversibles Feminizacin testicular
Trastornos con manifestaciones diversas Seudohipoparatiroidismo, amiloidosis hereditaria
Errores congnitos sin efectos clnicos Pentosuria, histidinemia
La posibilidad de que el recin nacido padezca una enfermedad metablica aguda es la indicacin ms
importante, dado que el diagnstico y el tratamiento oportunos establecen con frecuencia la diferencia entre
la vida y la muerte. Las manifestaciones clnicas son inespecfcas porque el recin nacido tiene respuestas
limitadas a las afectaciones metablicas graves. El mdico debe ser incluyente y sistemtico en la valoracin
de estos lactantes.
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ANLISIS DE DNA
La inspeccin directa de los cidos nucleicos (que a menudo se denomina gentica molecular o diagnstico de
DNA) desempea una funcin cada vez ms importante en diversas reas clnicas, como oncologa, infectologa,
medicina forense y el estudio general de la fsiopatologa. Uno de los avances ms importantes ha sido el
diagnstico de trastornos mendelianos. Se dispone de pruebas moleculares para ms de 3 000 padecimientos
hereditarios. Una vez que se demuestra que hay un gen particular defectuoso en una enfermedad determinada,
puede identifcarse la naturaleza de la mutacin, muchas veces mediante el establecimiento de la secuencia
de nucletidos y la comparacin del conjunto con un alelo normal. Luego puede usarse alguna de las diversas
tcnicas disponibles para determinar si la misma mutacin est presente en otros pacientes con el mismo
trastorno. La heterogeneidad gentica es tan grande que la mayor parte de los padecimientos mendelianos
se vincula con numerosas mutaciones en un locus (algunas veces en varios) que producen el mismo fenotipo.
Las mutaciones en varios cientos de genes distintos causan trastornos del vtreo y la retina, como la retinitis
pigmentosa, as como los cambios en varias docenas de genes originan miocardiopata hipertrfca familiar. Este
hecho complica el diagnstico del DNA y la deteccin de portadores de defectos en genes especfcos.
Unas cuantas anomalas se relacionan con relativamente pocas mutaciones o una mutacin muy frecuente.
Por ejemplo, todos los casos de drepanocitosis se deben al mismo cambio de glutamato por valina en la
posicin seis de la globina ; a su vez, esta sustitucin se debe al cambio de un nucletido en el sexto
codn del gen para la globina . Sin embargo, tal uniformidad es la excepcin. En la fbrosis qustica, 70%
de los heterocigotos tiene una delecin idntica de tres nucletidos que ocasiona la prdida de un residuo de
fenilalanina en una protena transportadora de cloro; empero, el restante 30% de las mutaciones de esa
protena es de tipo diverso (se han descubierto varios miles), por lo cual no hay una prueba de deteccin
sencilla que identifque a todos los portadores de la fbrosis qustica.
En las publicaciones mdicas, aparecen con regularidad revisiones del estado tcnico actual del anlisis de
DNA. Los estudios con reaccin en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) revolucionaron
muchos aspectos de la biologa molecular y ahora el diagnstico de DNA incluye esta tcnica en muchos
casos. Si se conoce la secuencia de los 10 a 20 nucletidos que se ubican en los extremos de una regin de
DNA de inters (como una porcin de un gen), pueden sintetizarse cebadores complementarios a estas
secuencias. Cuando se combina una cantidad aunque sea diminuta de DNA de un paciente (p. ej., de unos
cuantos leucocitos, clulas mucosas bucales o bulbos pilosos) con los cebadores en una mezcla de reaccin
que replique el DNA y se realizan varias docenas de ciclos de este proceso, la regin de DNA ubicada entre
los cebadores se amplifca de forma exponencial. Por ejemplo, puede reconocerse la presencia de la infeccin
temprana con VIH despus de la amplifcacin por PCR de una porcin del genoma viral. Se encuentran en
estudio diversas tcnicas novedosas cuya fnalidad es permitir el anlisis de muchas variaciones genticas
potenciales en un individuo en muy poco tiempo. Por ejemplo, las micromatrices de DNA del tamao de un
cubreobjetos pueden contener decenas de miles de secuencias especfcas de nucletidos. Cuando el DNA de
un individuo se desnaturaliza y se permite que forme hbridos con la micromatriz, los pares de secuencias
generan una seal fuorescente que puede detectarse con un microscopio lser para luego registrarse e
interpretarse con una computadora.
La velocidad de secuenciacin del DNA ha aumentado de forma notable y su costo ha cado por la llegada
de la secuenciacin de siguiente generacin. El Santo Grial del anlisis del DNA se defni hace ms de 10
aos como el genoma humano de mil dlares y este punto de referencia estar al alcance en unos
cuantos aos. Por consiguiente, ya es factible que un investigador obtenga la secuencia slo de los
segmentos codifcadores (secuenciacin completa del exoma) o de los 3 200 millones de pares de bases de
nucletidos de cualquier individuo determinado. Pronto ser menos costoso conocer la secuencia del genoma
entero de una persona que hacer la seleccin selectiva de todos los genes con participacin conocida en
una enfermedad; por ejemplo, la miocardiopata hipertrfca. El almacenamiento y la interpretacin del
conjunto de datos que surgen de la secuenciacin de un genoma completo son tareas desalentadoras
y costosas, pero es probable que sean superables. Se han analizado las secuencias enteras de miles de
personas y unas cuantas que estn publicadas se encuentran disponibles en Internet para usarlas. La mayora
de estas personas acept que las implicaciones clnicas de su genoma se analizaran de forma pblica. El
esfuerzo internacional para obtener la secuencia del genoma completo de al menos 1 000 individuos de
grupos tnicos distintos se super en 2011.
Indicaciones para el diagnstico de DNA
El requerimiento esencial para el uso de cidos nucleicos en el diagnstico de trastornos hereditarios es la
presencia de una sonda disponible para el gen en cuestin. La sonda puede ser un fragmento del gen real,
una secuencia cercana al gen o unos cuantos nucletidos de la mutacin misma. Entre ms cercana se halle
la sonda a la mutacin, ms exacta y til ser la informacin obtenida. El diagnstico de DNA supone una
de dos estrategias generales: 1) deteccin directa de la mutacin o 2) anlisis de vinculacin, en el cual se
infere la presencia de la mutacin a partir de una secuencia de sonda de DNA remota a la mutacin. En esta
ltima, cuanto ms se aleje la sonda de la mutacin, mayor ser la probabilidad de que la recombinacin
separe las dos secuencias y esto difculte la interpretacin de los datos.
El diagnstico de DNA tiene aplicacin cada vez ms frecuente en la deteccin presintomtica de personas
con trastornos dependientes de la edad, como la enfermedad de Huntington y la poliquistosis renal del
adulto; en la deteccin de portadores de padecimientos autosmicos recesivos, como la fbrosis qustica
y las talasemias; en la deteccin de heterocigotos femeninos con trastornos ligados al cromosoma X, como
la distrofa muscular de Duchenne y las hemoflias A y B, as como en el diagnstico prenatal (vase ms
adelante). En los casos de algunas anomalas en que surgen complicaciones graves durante la adolescencia
o la vida adulta temprana, como el sndrome de von Hippel-Lindau, la telangiectasia hemorrgica hereditaria
y la poliposis colnica familiar, la prueba gentica a edad temprana permite identifcar a los familiares
que requieren vigilancia clnica frecuente y tratamiento proflctico. No menos importante es que los
parientes que obtengan resultados negativos en la prueba para detectar la mutacin pueden ahorrarse
la inconveniencia, el costo y el riesgo de las pruebas clnicas. En todos los casos de pruebas de DNA, los
mdicos de atencin primaria y los especialistas deben tener presentes los problemas ticos, psicolgicos,
legales y sociales importantes que an no se han resuelto; por ejemplo, algunos trastornos en que puede
defnirse con facilidad la predisposicin hereditaria (como la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington
y muchos cnceres) no cuentan con un tratamiento efcaz por ahora. En relacin con estos mismos trastornos,
las compaas de seguros de vida y gastos mdicos estaran muy interesadas en averiguar cules de sus
clientes actuales o potenciales tienen riesgo incrementado. En varios estados, se han promulgado leyes
que protegen a las personas que poseen un riesgo gentico mayor de padecer ciertas enfermedades. En el
ao 2008, la disposicin federal Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) se convirti en ley. Sus
prohibiciones contra la discriminacin injusta por parte de las aseguradoras y desde el punto de vista laboral
entraron en vigor en los aos 2009 y 2010. Estas protecciones se limitan a las personas con susceptibilidad
gentica a padecer un trastorno especfco que an no se manifesta. Ahora, varias frmas comerciales
ofrecen la genotipifcacin enfocada o extensa a cualquiera que desee presentar una muestra de saliva y
pagar una tarifa. Algunas de las razones que se sugieren incluyen identifcacin de ancestros, certifcacin
de parentesco y, la ms frecuente, deteccin de susceptibilidades genticas a la enfermedad. Esta ltima
tarea se basa casi por completo en GWAS que vincul polimorfsmos de nucletidos individuales (SNP, single
nucleotide polymorphisms) especfcos con un aumento (o descenso) en la probabilidad de generar una
enfermedad frecuente particular. En casi todos estos anlisis basados en GWAS, la relacin con la enfermedad
tiene una elevada importancia estadstica, pero tiene valor predictivo muy bajo. En otras palabras, los riesgos
relativos de manifestar una enfermedad con base en la presencia de uno de estos marcadores casi siempre
estn entre 1.1 y 1.4. Adems, hasta el momento ninguna investigacin ha analizado la utilidad clnica de la
identifcacin de uno de estos marcadores de riesgo. Por ejemplo, es ms probable que alguien con el SNP
vinculado con 9p21 que no tiene funcin biolgica conocida, pero se relaciona con un ligero aumento en el
riesgo para presentar un trastorno vinculado con ateroesclerosis, cambie su estilo de vida, modifque su dieta
y deje de fumar? Tambin hay esfuerzos comerciales dirigidos al consumidor referentes a pruebas genticas
especfcas que debe solicitar el mdico de un individuo, como las que sugieren que cualquier mujer con
antecedente familiar de cncer mamario considere la prueba para mutaciones en BRCA1 y BRCA2.
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Logstica del diagnstico de DNA
Los linfocitos son una fuente accesible de DNA; 10 ml de sangre entera producen hasta 0.5 mg de DNA, una
cantidad sufciente para docenas de anlisis basados en la hibridacin, ya que cada uno requiere slo 5 g.
Si el anlisis se enfoca en una mutacin especfca (como en un estudio familiar, en el cual slo se busca
un cambio especfco de nucletido), puede usarse la PCR y la cantidad de DNA necesaria es infnitesimal:
unos cuantos bulbos pilosos o espermatozoides son adecuados. La fuente ms accesible es la saliva. Una vez
aislada, la muestra de DNA puede dividirse en alcuotas y congelarse. Una alternativa consiste en transformar
los linfocitos en linfoblastos mediante la accin de un virus; como estas clulas no mueren, pueden
congelarse y, cuando sea necesario, descongelarse, propagarse y aislar el DNA. Tales muestras almacenadas
proporcionan acceso al genoma de una persona mucho tiempo despus de su muerte. Esta ventaja es tan
importante que muchos centros de gentica mdica y laboratorios comerciales tienen un banco de DNA
de pacientes y familiares, aun cuando las muestras no puedan usarse de inmediato. Es posible que, ms
adelante, las muestras sean invaluables para los parientes u otros pacientes en estudio. En algunos casos, el
DNA se ha vuelto ms confable que los expedientes mdicos.
La sangre para aislamiento del DNA debe extraerse en el anticoagulante cido etilendiaminotetraactico
(EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid) (tubos con tapa lila); la sangre para cultivo de linfoblastos debe
obtenerse con heparina (tubos con tapn verde). Ninguna muestra ha de congelarse. Las muestras para
aislamiento de DNA pueden almacenarse o enviarse a temperatura ambiental dentro de un periodo de pocos
das. Los cultivos de linfoblastos deben llevarse a cabo antes de 48 h, por lo cual es indispensable que se
enven a la brevedad. Para uno o unos cuantos anlisis especfcos de DNA, algunos laboratorios aceptan un
hisopo sostenido entre el carrillo y la enca durante 1 min (frotis bucal), dado que se adhieren a las fbras
sufcientes clulas para aislar el DNA del individuo. De manera alternativa, se pueden usar 20 a 30 ml de
saliva.
El DNA fetal puede aislarse a partir de clulas amniticas, clulas trofoblsticas obtenidas por muestreo de
vellosidades corinicas o cualquiera de estas clulas cultivadas. Es necesario procesar las muestras pronto,
pero pueden enviarse por mensajera nocturna y no deben congelarse.
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DIAGNSTICO PRENATAL
Antes de la mitad del segundo trimestre, es posible establecer el diagnstico intrauterino de varios cientos
de trastornos mendelianos, todas las alteraciones cromosmicas y varias malformaciones congnitas no
mendelianas. El diagnstico prenatal se solicita cuando la pareja que espera un hijo, el mdico de atencin
primaria o el obstetra consideran que es necesario. Encuestas recientes sugieren que incluso en presencia de
edad materna avanzada (que es la indicacin ms frecuente para este procedimiento), la prueba prenatal se
ofrece a <50% de las mujeres 35 aos de edad en Estados Unidos.
Tcnicas utilizadas en el diagnstico prenatal
El diagnstico prenatal depende de la aptitud para efectuar una prueba fetal directa (muestra de sangre
fetal, fetoscopia), indirecta (anlisis del lquido amnitico, amniocitos o clulas trofoblsticas, ecografa)
o remota (anlisis del suero materno). Algunas de estas tcnicas satisfacen los requerimientos para
la deteccin (cuadro e2-4) y deben ofrecerse a todas las embarazadas; otras conllevan un riesgo
considerable y deben utilizarse slo en circunstancias especfcas. Un nmero creciente de centros ha
creado el diagnstico previo a la implantacin del embrin, en el cual se extrae una sola clula del
blastocisto de seis a ocho clulas, que se cultiva despus de la fecundacin in vitro, casi siempre sin daar
su desarrollo futuro. El genoma de la clula puede estudiarse por FISH, por micromatriz citogenmica o
por anlisis de DNA. Otra estrategia con validacin clnica es el aislamiento del DNA fetal que circula en
cantidades diminutas en la sangre materna.
La exploracin fetal con ecografa es un procedimiento seguro y sin penetracin corporal que permite
diagnosticar malformaciones esquelticas y de otros tipos que tienen relacin conocida con afectaciones
especfcas, como medicin de la translucidez de la nuca en el sndrome de Down (vase ms adelante).
Algunos obstetras realizan estudios sistemticos de ecografa por lo menos una vez entre las semanas 12 y
20 de gestacin.
Otros procedimientos para el diagnstico prenatal (fetoscopia, fetografa y amniografa) tienen mayor
penetracin corporal y suponen riesgos ms defnidos para la madre y el feto. Slo estn indicados si el
riesgo de la anomala sospechada es alto y la informacin no puede obtenerse de otra manera.
En el suero materno, se pueden analizar diversos indicadores que pronostican el riesgo de que un feto
padezca un defecto del tubo neural (fetoprotena elevada) o una trisoma autosmica. Este tipo de estudio
se ofrece en el primer trimestre con el fn de utilizar los resultados, combinados con la ecografa y la edad
de la madre, para asesorar a la pareja acerca de la utilidad de efectuar otros estudios, como recoleccin de
muestras de vellosidades corinicas o amniocentesis.
Todas las tcnicas citogenmicas, bioqumicas y analticas del DNA descritas pueden aplicarse a muestras
del feto. Adems de la deteccin de fetoprotena en suero materno para identifcar defectos en el
tubo neural, el anlisis cromosmico fetal es la prueba ms frecuente. Puede llevarse a cabo en clulas
amniticas y trofoblsticas cultivadas, as como de manera directa en cualquier clula trofoblstica que
se halle en el proceso de mitosis. Las clulas del lquido amnitico derivan sobre todo del sistema urinario
fetal. La amniocentesis puede realizarse durante las semanas 16 a 18 de la gestacin para permitir el
anlisis no apresurado de la muestra, la transmisin de resultados y las decisiones reproductivas. El tiempo
desde la obtencin de la muestra hasta la lectura fnal del genoma para detectar desequilibrios ya se acort
a unos cuantos das. La recoleccin de muestras de vellosidades corinicas (CVS, chorionic villus sampling)
para obtener clulas trofoblsticas (derivadas embriolgicamente del mismo vulo fecundado que el feto)
casi siempre se realiza durante las semanas 10 a 13 del embarazo. Si el tejido puede analizarse de forma
directa, se consiguen resultados citogenmicos en unos cuantos das. La ventaja de la recoleccin de CVS
radica en que los resultados se obtienen en una etapa ms temprana del embarazo; como consecuencia,
si se elige la terminacin, sta puede efectuarse con mayor prontitud y las complicaciones obsttricas son
menores.
El riesgo de la CVS es un poco mayor que el de la amniocentesis, aunque ambos procedimientos son
relativamente seguros. Se pierden 0.5 a 1% de los embarazos por complicaciones de la CVS, en tanto que
menos de una de cada 300 amniocentesis produce la prdida fetal. Algunos centros ofrecen amniocentesis
temprana que se realiza durante las semanas 12 a 14 de la gestacin; la magnitud de los riesgos es similar
respecto de la recoleccin de CVS. Estas cifras son menores, aunque adicionales al 2 a 3% de los abortos
espontneos al fnal del primer trimestre.
Cuando el DNA fetal se analiza por mtodos con micromatrices, encontrar una delecin o una duplicacin
que no tiene relacin clara con el fenotipo clnico (p. ej., trisoma 21) requiere el anlisis del DNA de los
progenitores; esto prolonga el tiempo necesario para obtener la interpretacin y considerar las complejidades
de la asesora gentica.
Indicaciones para el diagnstico prenatal
Las indicaciones para el diagnstico prenatal se mencionan en el cuadro e2-6; algunas merecen un
comentario.
Cuadro e26. Indicaciones para el diagnstico prenatal
Indicaciones Mtodos
Anomala congnita (observada en ecografa de
deteccin)
Ecografa de alta resolucin, citogentica fetal
Deteccin de defecto del tubo neural y trisoma Deteccin de mltiples marcadores maternos,
ecografa
Edad materna avanzada, uno de los padres es
portador de translocacin, hijo previo con alteracin
cromosmica, retraso del crecimiento intrauterino
Citogentica (amniocentesis, recoleccin de
muestras de vellosidades corinicas)
Trastorno bioqumico (uno o ambos padres
identifcados como portadores)
Prueba de protenas, diagnstico de DNA
Casi ninguno de los estudios indicados en caso de edad materna avanzada identifca alteraciones
cromosmicas y la pareja se tranquiliza con las noticias. Sin embargo, siempre es apropiado subrayar que
el riesgo promedio de concebir un hijo con un defecto evidente al nacimiento, como malformacin fsica o
metabolopata congnita, se aproxima a 3% y se incrementa con la edad de cualquiera de los padres. El
anlisis simple de los cromosomas reduce el riesgo de forma mnima. Por otro lado, a menos que exista
alguna de las indicaciones, es imposible hacer una deteccin de la mayor parte de los defectos congnitos
(las malformaciones del tubo neural son una excepcin).
A las personas que planean un embarazo (en especial los judos asquenazes u otro grupo tnico caucsico),
se les debe ofrecer deteccin para las mutaciones ms frecuentes en el gen CFTR que causa la fbrosis
qustica. Si se descubre que ambos padres son portadores, el diagnstico prenatal del feto es una opcin
adecuada.
No se conocen bien los factores que sensibilizan a ciertas parejas a episodios repetidos de aneuploida; est
indicada la prueba prenatal regular una vez que se presenta un defecto.
Es evidente que el anlisis citogenmico del feto suministra informacin sobre los cromosomas sexuales.
Algunas parejas no desean conocer con anticipacin el gnero de su hijo, de modo que la persona que
notifca los resultados a la pareja siempre debe tratar este asunto antes. Por otro lado, algunas parejas slo
desean conocer el gnero del feto y planean terminar el embarazo si se reconoce el gnero no deseado.
Pocos centros en Estados Unidos consideran la seleccin del gnero como una indicacin apropiada para el
diagnstico prenatal.
Las concentraciones de fetoprotena en suero materno cambian con la edad gestacional, el estado mdico
de la madre y las anomalas del feto. Si es posible controlar bien los primeros dos factores, la prueba puede
utilizarse para obtener informacin sobre el feto. Las cifras se expresan como mltiplos de la mediana para
una edad gestacional determinada. Las concentraciones superiores a lo normal se relacionan con defectos
por tubo neural abierto (trastornos para los cuales se cre la prueba), muerte fetal reciente o inminente,
gastrosquisis y nefropata fetal. Los valores demasiado altos son muy especfcos de anomalas fetales;
una concentracin tres veces ms alta que la mediana aumenta 20 veces el riesgo de mielomeningocele o
anencefalia. Las concentraciones bajas de fetoprotena en suero materno se relacionan con trisoma fetal,
sobre todo sndrome de Down (se desconocen las razones). La adicin de otros compuestos ms al anlisis
(gonadotropina corinica humana [hCG, human chorionic gonadotropin], estriol no conjugado [uE3] srico
e inhibina A dimrica) a la prueba de fetoprotena (para obtener la deteccin de marcadores mltiples)
incrementa varias veces la posibilidad de reconocer a un feto con trisomas 21 y 18. La medicin en el
primer trimestre de la protena A plasmtica relacionada con el embarazo y la translucidez del cuello fetal
por ecografa, seguida de la deteccin triple habitual en el segundo trimestre, mejora la tasa de deteccin
de sndrome de Down hasta cerca de 85%, al tiempo que disminuye los resultados positivos falsos a casi
1%. Tras un resultado positivo en cualesquiera de estos protocolos para trisoma, se ofrece a la mujer la
amniocentesis para confrmar el diagnstico.
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NEOPLASIA: CITOGENMICA Y ANLISIS DE DNA
Los estudios de los cromosomas y los cidos nucleicos apoyan la hiptesis de Boveri de 1914, segn la cual
el cncer se debe a un cambio del material gentico celular. Se han descubierto dos clases de genes que
participan en la transformacin neoplsica.
Los oncogenes surgen de genes normales preexistentes (protooncogenes) que se alteran por factores
virales y no virales. Como resultado, las clulas sintetizan protenas normales en cantidades inapropiadas o
protenas de estructura y funcin alteradas. Muchas de estas protenas son factores de crecimiento celular o
receptores para factores de crecimiento. El resultado fnal de la activacin del oncogn es la divisin celular
no regulada. Las mutaciones que activan oncogenes casi siempre se presentan en clulas somticas; casi
nunca son hereditarias. Aunque algunos oncogenes tienen mayor probabilidad de estar activados en ciertos
tumores, en general pueden encontrarse las mismas mutaciones en neoplasias surgidas de clulas y tejidos
distintos.
Los genes supresores tumorales pueden considerarse la anttesis de los oncogenes. Su funcin normal
es suprimir la transformacin; se requiere una mutacin en ambos alelos para bloquear esta importante
funcin. El primer alelo mutante en cualquier gen supresor tumoral puede surgir de manera espontnea
o ser hereditario; la mutacin en el otro alelo (el segundo golpe) casi siempre surge de manera
espontnea por diversos mecanismos moleculares. Estos genes poseen una especifcidad tumoral mucho
mayor que los oncogenes; sin embargo, aunque son necesarias algunas mutaciones especfcas para que
se generen ciertos tumores, la prdida de una sola funcin supresora no es sufciente. Est claro que
la persona que hereda una copia de un gen supresor tumoral mutante tiene mayor riesgo de que, en
alguna clula propensa, se pierda la funcin de ese gen en algn momento de su vida. La predisposicin
se hereda como rasgo autosmico dominante. Por ejemplo, la mutacin en un alelo del locus p53 da
lugar al sndrome de Li-Fraumeni (151623), que implica la predisposicin a generar sarcomas y otros
tumores antes de los 45 aos de edad, tanto en varones como en mujeres en generaciones sucesivas.
Las mutaciones heredadas en este locus tambin incrementan el riesgo de un segundo tumor despus
de radiacin o quimioterapia para el primer tumor, lo cual sugiere que el tratamiento inicial puede inducir
un segundo golpe en el locus p53 en otro tejido. Sin embargo, la herencia de una mutacin p53 no es
garanta de que el sujeto desarrolle cncer a edad temprana; es necesario aprender mucho ms sobre
la patogenia de la neoplasia antes de indicar la asesora gentica a familias con predisposicin molecular
al cncer. El gen BRCA1, que torna proclives a las mujeres a los cnceres mamario y ovrico, es otro
ejemplo de gen supresor tumoral. Las mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 tienen riesgo
promedio de 60 a 80% de presentar cncer mamario y la edad media para la deteccin del tumor es el
quinto decenio de la vida; su riesgo de tener cncer ovrico es de 34 a 45%. Tanto en mujeres como
en varones con ciertas mutaciones de BRCA1, el riesgo de cncer colnico y pancretico es varias veces
mayor que en la poblacin general.
En algunos casos, es posible analizar el DNA en busca de un gen mutado, con el propsito de valorar el
riesgo de esa persona para generar un tumor. Los ejemplos incluyen el retinoblastoma (189200), ciertas
formas del tumor de Wilms (194070), cncer mamario (114489) y cncer colnico familiar (114500).
Para ilustrar la sensibilidad y las nuevas tcnicas sin penetracin corporal de los mtodos actuales, es
posible analizar materia fecal para descubrir la presencia de mutaciones en los genes supresores tumorales
que pueden indicar la presencia de adenocarcinoma colnico no reconocido. El anlisis an no es de uso
generalizado y depende de la capacidad de la PCR para amplifcar cantidades diminutas de DNA mutante a
partir de las clulas epiteliales que se desprenden del tumor.
Una tercera clase de genes que predispone a las neoplasias malignas son los llamados genes mutadores.
La funcin normal de dichos genes es la reparacin del dao al DNA que originan las agresiones
ambientales, como la exposicin a carcingenos y la radiacin ultravioleta. Cuando un gen mutador
presenta una mutacin en s mismo, el dao en el DNA se acumula; al fnal, afecta a los oncogenes y los
genes supresores tumorales, lo cual eleva la probabilidad de cncer. El cncer de colon hereditario sin
poliposis (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer) es un sndrome familiar consecutivo a mutaciones
en alguno de los cinco genes mutantes identifcados hasta ahora (MSH2 y MLH1 son las causas ms
frecuentes de HNPCC).
Muchos aos de estudio sobre la citogentica de los tumores antecedieron a este excelente trabajo sobre
la naturaleza molecular de la oncognesis. En realidad, el gen supresor tumoral del retinoblastoma pudo
aislarse porque una pequea cantidad de pacientes con esta malformacin presenta una delecin constitutiva
del cromosoma 13, donde se ubica este gen. Se descubri que otras alteraciones cromosmicas son muy
caractersticas, incluso especfcas, de ciertos tumores (cuadro e2-7). Por tanto, la identifcacin de estas
alteraciones citogenticas puede favorecer el diagnstico.
Cuadro e27. Aberraciones cromosmicas relacionadas con tumores slidos representativos
Tumor Aberracin cromosmica
Carcinoma de clulas renales del(3)(p14.2p25) o translocacin de esta regin
Carcinoma pulmonar microctico del(3)(p14p23)
Meningioma del(22)(q11)
1
Neuroblastoma del(1)(p36), del(11)(q23)
Retinoblastoma, osteosarcoma del(13)(q14.1) o translocacin de esta regin
Tumor de Wilms del(11)(p15)
1
La nomenclatura signifca una delecin en la banda q11 del cromosoma 22.
Las neoplasias hematolgicas son muy apropiadas para el estudio por la relativa facilidad para efectuar
anlisis citogenmicos. Estas neoplasias malignas se relacionan con ms de 100 reacomodos cromosmicos
especfcos, sobre todo translocaciones. La mayor parte de estos reacomodos se limita a un tipo especfco de
cncer (cuadro e2-8) y el resto ocurre en muchos cnceres.
Cuadro e28. Aberraciones cromosmicas relacionadas con neoplasias malignas hematolgicas
representativas
Tumor Aberracin cromosmica
Leucemia
Mieloblstica aguda t(8;21)(q22;q11)
1
Promieloctica aguda t(15;17)(q22;q11q12)
Monoctica aguda t(10;11)(p15p11;q23)
Mielgena crnica t(9;22)(q34;q11)
Linfomas
Burkitt t(8;14)(q24.1;q32.3)
De linfocitos B t(1;14)(q42;q43)
De linfocitos T inv, del, y t de 1p13p12
Precanceroso
Policitemia verdadera del(20)(q11)
1
La nomenclatura signifca una translocacin con la unin en la banda q22 del cromosoma 8 y q11 del cromosoma 21.
En las leucemias, la anomala cromosmica es la base de una de las subclasifcaciones de la enfermedad.
Cuando se combina la informacin citogenmica con la clasifcacin histolgica, es posible defnir a subgrupos
de pacientes con respuesta al tratamiento, la evolucin clnica y el pronstico predecibles. Cuando no
hay cambios cromosmicos en las clulas de la mdula sea al momento del diagnstico, el tiempo de
supervivencia es mayor si alguna o todas las clulas de la mdula sea poseen caractersticas citogenmicas
anormales. A medida que ocurren los cambios cromosmicos secundarios, la leucemia se vuelve ms aguda
y a menudo esto se relaciona con resistencia farmacolgica y menor probabilidad de remisin completa o
prolongada. El cambio cromosmico menos ominoso es la alteracin numrica sin afectacin morfolgica.
Hay menos informacin citogenmica disponible acerca de los linfomas y los trastornos hematolgicos
premalignos en comparacin con la leucemia. En la enfermedad de Hodgkin, los estudios se han limitado por
la escasa produccin de clulas en divisin y la baja cantidad de clonas con aneuploida clara, por lo cual se
dispone de anlisis cromosmicos completos con determinacin de bandas para muchos menos pacientes que
en el caso de cualquier otro linfoma. En la enfermedad de Hodgkin, el nmero cromosmico modal tiende
a ser triploide o tetraploide. Cerca de 33% de las muestras tiene un cromosoma 14q+. En los linfomas no
Hodgkin, las tcnicas de alta resolucin para la identifcacin de bandas reconocen anomalas citogenmicas
en 95% de los casos. Hoy da, los datos citogenmicos se relacionan con las caractersticas inmunitarias e
histolgicas, adems del pronstico.
En el linfoma de Burkitt (un tumor slido que se origina en los linfocitos B), 90% de los pacientes sufre
translocacin entre el brazo largo del cromosoma 8 y el brazo largo del cromosoma 14, con sitios de rotura
cromosmica en o cerca de los loci para inmunoglobulina y oncogenes. La inestabilidad de los cromosomas
tambin predispone al surgimiento de algunas neoplasias malignas. En ciertas enfermedades autosmicas
recesivas (como ataxia-telangiectasia, sndrome de Bloom y anemia de Fanconi), las clulas muestran
tendencia a la inestabilidad gentica, es decir, a la rotura cromosmica y a reacomodos in vitro. Estas
enfermedades se vinculan con alta incidencia de neoplasia, sobre todo leucemia y linfoma.
Algunas alteraciones cromosmicas conocidas por su efecto en el fenotipo tambin predisponen a la aparicin
de tumores. Por ejemplo, los pacientes con sndrome de Down (trisoma 21) tienen aumento de 20 veces
en el riesgo de leucemia; los varones 47,XXY (sndrome de Klinefelter) poseen un riesgo 30 veces mayor de
cncer mamario y las mujeres fenotpicas XY muestran mayor riesgo de generar cncer ovrico, en particular
gonadoblastoma.
Las indicaciones para anlisis citogenmico de la neoplasia continan en desarrollo. No todos los tumores
requieren estudio; sin embargo, cuando la neoplasia es de tipo impreciso (sobre todo leucemias y linfomas),
con antecedente familiar notorio de neoplasia temprana, as como en ciertas tumoraciones relacionadas con
posibles defectos cromosmicos generalizados (presentes en clulas no neoplsicas), debe considerarse el
anlisis citogenmico.
Cada vez se usan ms las mutaciones genticas especfcas en el tejido tumoral de un paciente no slo para
establecer el pronstico, sino tambin para el tratamiento. Algunos de muchos ejemplos son las mutaciones
en BRAF en el melanoma, la expresin de HER-2/neu en el cncer mamario y la mutacin de EGFR en el
cncer pulmonar no microctico.
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Mcphee e Chapter 02 Genetica

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. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins

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