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Quimioterapia antiinfecciosa
y antibiticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
PENICILINAS
Las penicilinas comparten un ncleo qumico comn (cido 6-aminopenicilnico) que contiene un anillo
lactmico esencial para su actividad biolgica.
Accin antimicrobiana y resistencia
El paso inicial en la accin de la penicilina es la unin del frmaco a receptores (protenas de unin a
penicilina). Las protenas de los diferentes microorganismos varan en nmero y afnidad para un frmaco
determinado. Despus de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la sntesis del peptidoglucano
por el bloqueo de la transpeptidacin. La accin bactericida fnal consiste en eliminar a un inhibidor
de las enzimas autolticas en la pared celular, lo que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los
microorganismos que producen lactamasas (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque
rompen el anillo lactmico e inactivan al frmaco. Slo los patgenos que sintetizan peptidoglucano
en forma activa (en el proceso de multiplicacin) son sensibles a los antibiticos lactmicos . Los
microorganismos que no se multiplican o que carecen de paredes celulares no son sensibles.
La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) produccin de lactamasas ,
por ejemplo estaflococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas
bacterias productoras de lactamasas de amplio espectro; 2) ausencia de protenas de unin a penicilina o
disminucin de la afnidad de la protena de unin a la penicilina por los receptores de antibiticos lactmicos
(p. ej., neumococos resistentes, estaflococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad
de la envoltura celular; 3) falta de activacin de enzimas autolticas en la pared celular (tolerancia, p. ej.,
estaflococos, estreptococos del grupo B), y 4) variantes de micoplasmas defcientes de pared celular (L) que
no sintetizan peptidoglucanos.
1. Penicilinas naturales
Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administracin parenteral (cristalina acuosa o
benzatnica G) u oral (penicilina G y fenoximetil-penicilina [penicilina V]). Son ms activas contra patgenos
grampositivos y sensibles a hidrlisis por lactamasas . Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos
sensibles y con sensibilidad moderada, segn el sitio de infeccin; 2) estreptococos (incluidos los
estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estaflococos que no producen lactamasa ; 5) Treponema
pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios
distintos de la especie diffcile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Vase el
cuadro 30-4.
Farmacocintica y administracin
La distribucin extracelular de la penicilina es amplia despus de su administracin parenteral. Se
encuentran concentraciones ms bajas en ojos, prstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando
estn infamadas las meninges y la dosifcacin es apropiada, penetran de manera adecuada en el lquido
cefalorraqudeo.
Como la penicilina benzatnica permite la liberacin prolongada, se obtienen concentraciones continuas del
frmaco en sangre y tejidos.
La fenoximetil-penicilina (penicilina V) es la penicilina oral de eleccin por su biodisponibilidad superior.
Aunque se elimina por va renal, la mayor parte de la eliminacin se lleva a cabo por secrecin tubular.
Usos clnicos
Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis
diarias de 1 a 2 millones de unidades por va intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones que ponen en
peligro la vida (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por va
intravenosa) cada 4 h.
La penicilina V est indicada en infecciones menores, como faringitis estreptoccica y celulitis. La sflis
requiere inyecciones semanales de penicilina benzatnica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante
una a tres semanas, segn sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-6).
2. Penicilinas de amplio espectro
Las penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la
ureidopenicilina piperacilina (disponible slo en combinacin con el inhibidor de la lactamasa , tazobactam).
Las lactamasas estafloccicas y de otras bacterias pueden destruir a estos frmacos. Si bien este grupo de
penicilinas es ms activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas
es bastante similar a la de las penicilinas naturales.
Actividad antimicrobiana
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria
y cepas de Haemophilus infuenzae no productoras de lactamasa , pero no contra la mayor parte de los
microorganismos gramnegativos. Ambos frmacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y
Enterococcus faecalis; no obstante, ya existen cepas de E. faecalis resistentes a la ampicilina.
La ticarcilina y la piperacilina ya no se comercializan. Sin embargo, como se encuentran en el mercado
la piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato, es importante conocer el espectro de accin de la
piperacilina y la ticarcilina.
La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la
piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos
anaerobios, aunque no a todos. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de Bacteroides
fragilis que producen lactamasa , a diferencia de la piperacilina, que es activa contra muchas de estas
cepas.
Farmacocintica y administracin
La ampicilina puede administrarse por va oral o parenteral. La amoxicilina se prefere a la ampicilina en el
tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosifcacin. Ya se
ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberacin prolongada una vez al da para la faringitis
estreptoccica en nios menores de 12 aos.
La piperacilina (en combinacin con el tazobactam) se administra por va intravenosa y en las infecciones por
P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/da).
En el cuadro 30-6.1 se resumen los ajustes de dosis necesarios en caso de enfermedad renal.
Usos clnicos
La amoxicilina se administra por va oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crnica,
sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por va intravenosa en neumonas, meningitis, bacteriemia o
endocarditis.
La amoxicilina tambin se utiliza para la proflaxis de endocarditis. Debido a sus elevadas concentraciones
sricas y en las secreciones respiratorias, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos
sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de
amoxicilina son superiores a la concentracin inhibidora mnima (MIC, minimum inhibitory concentration)
para neumococos de sensibilidad intermedia durante ms de 40% del intervalo de dosis (lo que puede
lograrse con una dosis de 40 mg/kg/da en adultos), los ndices de curacin bacteriolgica son ptimos.
Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres das con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/da en dos
dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumona adquirida en la
comunidad.
3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa
La adicin de inhibidores de la lactamasa (cido clavulnico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivacin
de la penicilina original por lactamasas bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u
875 mg, ms 125 mg de cido clavulnico; amoxicilina, 1 g, ms 62.5 mg de cido clavulnico; ampicilina,
1 g, ms 0.5 g de sulbactam; y ampicilina, 3 g, ms 1 g de sulbactam; ticarcilina, 3 g, ms 100 mg de
clavulanato; y piperacilina, 3 g, ms 0.375 g de tazobactam, y piperacilina, 4 g, ms 0.5 g de tazobactam. La
primera formulacin se administra por va oral y las dems por va intravenosa. En general, los inhibidores de
la lactamasa inactivan con efcacia a las lactamasas producidas por Staphylococcus aureus, H. infuenzae,
Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En cambio, la efcacia de los inhibidores de la lactamasa es variable e
impredecible en las lactamasas generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter.
De los frmacos parenterales disponibles, la piperacilina-tazobactam tiene el espectro de actividad ms
amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilina-sulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas
contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de
Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-cido clavulnico, ticarcilina-clavulanato o ampicilina-
sulbactam. Si bien piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato tienen actividad in vitro, su utilidad clnica
no est bien fundamentada en el tratamiento de los microorganismos productores de lactamasa de amplio
espectro.
Como las formulaciones de amoxicilina-cido clavulnico son ms costosas que la amoxicilina sola y producen
intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y para proflaxis
de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam,
ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas,
como peritonitis por una vscera rota, osteomielitis en un paciente diabtico u osteomielitis traumtica.
Como ya se describi, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulanato en el tratamiento de
las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/da de piperacilina (o ticarcilina).
En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con
estos frmacos puede acompaarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a
Pseudomonas pueden tratarse con dosis ms bajas (100 a 200 mg/kg/da).
4. Penicilinas antiestafloccicas
La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destruccin por
lactamasas producidas por estaflococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las
bacterias grampositivas no estafloccicas. Sin embargo, son tiles en algunas infecciones estreptoccicas
como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.
Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en
caso de nefropata.
Toxicidad y efectos secundarios
Todas las penicilinas pueden inducir reacciones alrgicas variables, desde reacciones graves mediadas por
IgE, como anaflaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediacin de IgE, como eritema maculopapular.
Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropata, se han relacionado con
convulsiones.
De las penicilinas orales, la ms asociada con diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes
dosis puede causar leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotxicos
que otros frmacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina, en particular de piperacilina (con
tazobactam), inhiben la agregacin plaquetaria y causan hipopotasemia puesto que se fja al potasio en el
rin.
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CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un
anillo lactmico unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos qumicos les conferen
propiedades farmacolgicas y actividad antimicrobiana variable.
El mecanismo de accin de las cefalosporinas es anlogo al de las penicilinas: 1) unin a protenas especfcas
para penicilina, 2) inhibicin de la sntesis de la pared celular y 3) activacin de enzimas autolticas en
la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetracin defciente del frmaco en las
bacterias, ausencia de protenas de unin a penicilina o degradacin por lactamasas .
Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o generaciones (cuadro 30-4.1) segn
su actividad antibacteriana: la primera generacin de cefalosporinas es activa contra microorganismos
aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis,
Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generacin tienen un espectro un poco mayor
contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos, y las de tercera
generacin son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan
a este ordenamiento, y hay excepciones a la divisin de los frmacos en clases especfcas. Sin embargo,
esta clasifcacin generacional de cefalosporinas es til para su anlisis. La cefepima se considera un
frmaco de cuarta generacin porque es ms estable contra la lactamasa mediada por plsmidos y no
tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas . La cefepima se semeja de manera favorable
con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la
lactamasa mediada por plsmidos proporciona proteccin ms adecuada para especies de Enterobacter
y Citrobacter. La accin contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la
ceftriaxona. Ninguno de los frmacos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos.
Una cefalosporina de quinta generacin, ceftarolina, tiene actividad nica contra S. aureus resistente a
meticilina y tiene un espectro de accin contra gramnegativos semejante al de los frmacos de tercera
generacin.
1. Cefalosporinas de primera generacin
Actividad antimicrobiana
La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos S. viridans,
estreptococos hemolticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de todas las generaciones,
no tienen actividad contra enterococos ni estaflococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra
H. infuenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencias intermedia y alta)
tambin lo son a las cefalosporinas de primera generacin. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser
sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos
anaerobios, no as B. fragilis.
Farmacocintica y administracin
A. ORAL
La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la semivida
ms prolongada de este ltimo, puede administrarse dos veces al da en lugar de cuatro.
B. INTRAVENOSA
Es preferible la cefazolina porque su semivida ms prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se
debe ajustar en caso de nefropata.
C. INTRAMUSCULAR
La cefazolina puede administrarse por va intramuscular; empero, se prefere la va intravenosa por su
dosifcacin a intervalos de 8 h.
Usos clnicos
Los frmacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para
infecciones leves de la piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo, el
aumento en la incidencia de infecciones extrahospitalarias por S. aureus resistente a la meticilina ha limitado
el uso de estos frmacos en algunos casos.
Las cefalosporinas intravenosas de primera generacin son los frmacos de eleccin para casi todos los casos
de proflaxis en procedimientos quirrgicos limpios. No obstante, los hospitales con un elevado ndice de
infecciones posoperatorias del sitio quirrgico por cepas resistentes a meticilina deben considerar el uso
de otros frmacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generacin cefoxitina y cefotetn
poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generacin como proflaxis
para las intervenciones colorrectales o histerectoma.
Las cefalosporinas de primera generacin no penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo,
son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de
la meningitis.
2. Cefalosporinas de segunda generacin
Las cefalosporinas de segunda generacin son un grupo heterogneo con diferencias individuales notables
en cuanto a actividad, farmacocintica y toxicidad. En general, tienen actividad contra microorganismos
gramnegativos que son inhibidos por frmacos de primera generacin, pero tienen un espectro ms amplio
contra gramnegativos. Por lo regular, son sensibles Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas
resistentes a las cefalosporinas de primera generacin), al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria.
La cefuroxima es activa contra H. infuenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa , pero tiene poca
actividad contra B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetn son activos contra numerosas cepas
de B. fragilis. Estos frmacos suelen tener menor actividad contra microorganismos grampositivos que las
cefalosporinas de primera generacin (una excepcin es la cefuroxima). Los frmacos de segunda generacin
no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocintica y administracin
A. ORAL
Slo el cefaclor, la cefuroxima acetilo y el cefprozilo pueden administrarse por va oral. La cefuroxima acetilo
se desesterifca en cefuroxima despus de absorberse; su semivida ms prolongada permite dosifcarla dos
veces al da y la absorcin aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros
antibiticos orales).
B. INTRAVENOSA E INTRAMUSCULAR
Por las diferencias en la semivida farmacolgica y su unin a protenas, los valores sricos mximos y
los intervalos posolgicos varan en forma considerable en este grupo de frmacos (cuadro 30-4.2). Los
frmacos con vidas medias ms cortas (cefoxitina) requieren dosis ms frecuentes que los agentes con
semividas ms prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropata.
Usos clnicos
En ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima acetilo para el tratamiento de sinusitis y otitis media en
pacientes que no responden a la amoxicilina, por su actividad contra cepas de H. infuenzae y M. catarrhalis,
productoras de lactamasa .
Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetn se pueden usar en el tratamiento de
infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de
B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros
frmacos en el caso de una infeccin intraabdominal grave. La cefoxitina y el cefotetn son tiles en la
proflaxis de las operaciones colorrectales, histerectoma vaginal o abdominal y apendicectoma, gracias a su
actividad moderada a intensa contra B. fragilis.
3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones
Actividad antimicrobiana
La mayor parte de estos frmacos tiene actividad contra estaflococos (cepas no resistentes a la meticilina),
pero en menor grado que las cefalosporinas de primera generacin. Sin embargo, la ceftazidima
posee actividad notablemente dbil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los
enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los
estreptococos (la ceftazidima es una excepcin a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan
la proteccin antineumoccica ms segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su
proteccin ms amplia contra gramnegativos. Adems de los microorganismos inhibidos por las dems
cefalosporinas, son ms activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria,
incluidas las cepas que producen lactamasas . La ceftazidima se distingue del resto de los frmacos
de tercera generacin porque acta contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y
las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las
cefalosporinas de tercera generacin, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra
B. fragilis es variable. A diferencia de los frmacos de tercera generacin, la cefepima (nica
cefalosporina de cuarta generacin disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y
Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a
la ceftriaxona contra grampositivos.
Proxetilo de cefpodoxima, cefdinir, pivoxilo de cefditorn, cefxima y ceftibutn (los nicos frmacos orales
de este grupo) son ms activos que la cefuroxima acetilo contra los patgenos gramnegativos. No obstante,
ninguno de estos frmacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generacin contra dichos
patgenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus
pyogenes (estreptococo del grupo A). Proxetilo de cefpodoxima, el pivoxilo de cefditorn y el cefdinir
tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutn posee escasa actividad
(ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el pivoxilo de cefditorn y proxetilo
de cefpodoxima son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (neumococos) sensibles a penicilina,
pero el ceftibutn ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el
tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros
integrantes de esta clase, dichos frmacos no son efcaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.
La nica cefalosporina de quinta generacin disponible, ceftarolina, es el nico lactmico con actividad in
vitro contra S. aureus resistente a la meticilina. A diferencia de otros lactmicos , ceftarolina se une con
PBP2a, una protena de unin con penicilina codifcada por el gen mecA de S. aureus resistente a meticilina.
El espectro de actividad se aproxima al de ceftriaxona, por lo que carece de efecto contra P. aeruginosa,
Acinetobacter spp. y B. fragilis.
Farmacocintica y administracin
Los agentes intravenosos de tercera y cuarta generaciones se distribuyen en el lquido extracelular y
alcanzan una concentracin en el lquido cefalorraqudeo que excede la necesaria para inhibir a los
microorganismos patgenos sensibles. Por ahora se desconoce la penetracin de ceftarolina en el lquido
cefalorraqudeo. La semivida de estos frmacos vara, por lo que las necesidades posolgicas diferen (cuadro
30-4.2). La ceftriaxona se elimina principalmente por va biliar y no se requiere ajuste posolgico en caso
de nefropata. Los dems frmacos se eliminan a travs del rin y la dosis se debe ajustar en caso de
problemas renales.
Usos clnicos
Debido a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar
cefalosporinas de tercera generacin, por va intravenosa para el tratamiento de meningitis por neumococos,
meningococos, H. infuenzae y bacilos entricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con
meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generacin con ampicilina o trimetoprim-
sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patgeno causal. Se ha utilizado ceftazidima
para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los lmites superiores de la
posologa recomendada, ya que las concentraciones de estos frmacos en lquido cefalorraqudeo slo
alcanzan 10 a 20% de los valores sricos. En sujetos neutropnicos, febriles, suelen administrarse en forma
emprica ceftazidima o cefepima. Est indicada la ceftriaxona en casos de gonorrea, chancroide y las formas
ms graves de la borreliosis de Lyme. En virtud de su semivida prolongada y dosifcacin una vez al da, la
ceftriaxona es una opcin atractiva para el tratamiento parenteral ambulatorio de pacientes con infecciones
por microorganismos sensibles.
La cefepima es til para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generacin, como Enterobacter
y Citrobacter. Si bien este frmaco tiene mayor espectro de actividad que otros frmacos de tercera
generacin, un metaanlisis demostr que su uso increment la mortalidad por cualquier causa en
comparacin con otros lactmicos . Los anlisis adicionales han rechazado este hallazgo y parece que
cefepima no es distinto a cualquier otro lactmico con respecto al riesgo de mortalidad. Si se considera
el espectro de actividad, incluido S. aureus resistente a meticilina, ceftarolina es til en el tratamiento de
las infecciones de piel y tejidos blandos causadas por este patgeno, sobre todo si tambin hay bacterias
gramnegativas infectantes.
El cefdinir, pivoxilo de cefditorn y proxetilo de cefpodoxima son los mejores frmacos orales de tercera
generacin para neumococos y S. aureus. La cefxima se encuentra disponible en suspensin oral y
tabletas de 400 mg. La importancia de esta presentacin radica en que es el nico frmaco oral aprobado
por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no
complicada. Un dato preocupante es que se aisl gonorrea resistente a cefxima en Estados Unidos, lo
que podra provocar la ausencia de frmacos activos en el tratamiento de esta enfermedad de transmisin
sexual.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS CEFALOSPORINAS
Alergia
Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas
anaflaxia, febre, exantemas, nefritis y anemia hemoltica. La frecuencia de alergia cruzada de IgE entre
cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada depende de
la cefalosporina especfca. La reactividad cruzada entre penicilina y cefalosporinas es ms frecuente con los
frmacos de primera generacin que con los de generaciones ms recientes. Las personas con antecedente
de anaflaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina especfca
pueden extenderse o no a toda esta clase de frmacos.
Toxicidad
La ceftriaxona se ha vinculado con un sndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por
precipitacin del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administracin prolongada de 2 g/
da o ms es un factor de riesgo para esta complicacin. La cefepima tiene un mayor ndice de efectos
neurotxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropata concomitante.
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MONOBACTMICOS
El aztreonam es el nico monobactmico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo
lactmico monocclico resistente a numerosas lactamasas . El aztreonam es activo contra
microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patgenos
grampositivos o anaerobios; es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos.
Por tanto, casi siempre tiene actividad intensa contra E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas sp.,
pero es impredecible contra Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter sp. Los usos clnicos de este
frmaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generacin con cobertura ms
amplia y mnima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, no hay
reactividad cruzada de IgE; en consecuencia, puede utilizarse en la mayora de los pacientes con alergia
a la penicilina mediada por IgE.
CARBAPENMICOS
Esta clase de frmacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibiticos lactmicos . El
imipenem (primer frmaco de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los
bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepcin
de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, as como S. aureus y S.
epidermidis resistentes a la meticilina. La semivida del imipenem es de 1 h. En caso de nefropata se debe
ajustar la dosis.
Meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacologa.
Un dato muy importante es que los carbapenmicos son los frmacos ms confables para el tratamiento
de la infeccin por E. coli y Klebsiella sp. productoras de lactamasa de amplio espectro. Ambos generan
con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo con este ltimo es bastante bajo si
la dosis se ajusta en caso de nefropata. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos nusea y
vmito que el imipenem, una caracterstica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede
en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con fbrosis qustica. La dosis comn
del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata.
El doripenem (500 mg a 1 g por va IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones
intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorizacin
para el tratamiento de infecciones hospitalarias graves.
El ertapenem es similar a los dems carbapenmicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos
y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su semivida prolongada
(4 h), se puede administrar una sola vez al da. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es
necesario ajustar la dosis en caso de nefropata.
Los carbapenmicos, por lo general, no deben utilizarse como tratamiento de primera lnea, a menos
que el patgeno sea resistente a mltiples frmacos y se conozca su sensibilidad a ellos. En pacientes
hospitalizados por tiempo prolongado con posible infeccin por microorganismo resistente a mltiples
frmacos, es razonable el uso emprico de los carbapenmicos. (No se debe emplear el ertapenem cuando se
sospechan Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenmicos
con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropnicos febriles, el uso de imipenem o meropenem solos es tan
efcaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e
infecciones plvicas, los carbapenmicos son tan efcaces como el tratamiento combinado. Se ha observado
que el doripenem es inferior a imipenem en el tratamiento de neumona relacionada con el ventilador, por
lo que no debe usarse para esta indicacin.
Los efectos adversos ms frecuentes de los carbapenmicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusin y
eritemas cutneos. Las convulsiones, nusea y vmito son ms frecuentes con el imipenem. Los individuos
alrgicos a las penicilinas tambin pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales
sugeran reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas
por IgE confrmadas ante penicilina, los datos ms recientes sealan que es <5%.
Baughman RP. The use of carbapenems in the treatment of serious infections. J Intensive Care Med. 2009
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GRUPO DE LA ERITROMICINA (MACRLIDOS)
Los macrlidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo
macrocclico de lactona al que se unen varios azcares.
Actividad antimicrobiana
Las eritromicinas inhiben la sntesis de protenas por unin a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos.
Por lo general son bacteriostticas y en ocasiones bactericidas para microorganismos grampositivos, incluidos
casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad la tasa
de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrlidos se ha incrementado, e informes recientes
indican aumento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente
a la eritromicina tambin lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y
Campylobacter son sensibles.
Farmacocintica y administracin
Las presentaciones para uso oral incluyen eritromicina base y estearato, estolato y etilsuccinato de
eritromicina. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por va extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar
la dosis en caso de nefropata.
Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.
Usos clnicos
Los macrlidos son efcaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma,
Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes tiles
en la farmacoterapia de enfermedades estreptoccicas y neumoccicas en pacientes alrgicos a la penicilina.
La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la proflaxis de operaciones de colon. Cuando se administra
en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas
son efcaces contra ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro
sugieren que los macrlidos tienen efecto directo en la funcin de los neutrflos y la produccin de citocinas
relacionadas con la infamacin; por tal razn tambin se han valorado sus efectos antiinfamatorios. El efecto
antiinfamatorio mejor demostrado de los macrlidos (azitromicina) es la prevencin de las exacerbaciones de
la fbrosis qustica. Tambin se ha identifcado una relacin potencial entre las infecciones por clamidias y la
angiopata coronaria y se presupone que el benefcio de los macrlidos fue secundario a su actividad contra las
clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal benefcio.
Efectos secundarios
Despus de la administracin oral o intravenosa pueden aparecer nusea, vmito y diarrea. Las eritromicinas
(en particular el estolato) pueden causar hepatitis colestsica aguda (febre, ictericia, deterioro de la funcin
heptica), tal vez como reaccin de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva
cuenta el frmaco. Cuando se administran dosis grandes prolongadas de eritromicina se produce deterioro
auditivo reversible, en especial en pacientes con problemas renales o hepticos. La claritromicina y la
eritromicina se relacionan con prolongacin del intervalo QT y taquicardia helicoidal, ms a menudo en las
mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales,
digoxina, teoflina, calcioantagonistas y ciclosporina, por inhibicin del citocromo P450. Algunas publicaciones
indican incremento del riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en
sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4.
1. Azlidos
Actividad antimicrobiana
La estructura de los azlidos (azitromicina, claritromicina y otros) se relaciona en forma estrecha con la
de los macrlidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un
poco mayor in vitro que la de esta ltima en H. infuenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina).
Tambin tienen actividad contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi.
Adems, tales frmacos tienen actividad in vitro contra varios patgenos poco comunes, entre ellos
micobacterias atpicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium
fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia
burgdorferi.
Farmacocintica y administracin
La azitromicina y la claritromicina son ms estables en cidos que la eritromicina, se concentran dentro de las
clulas y los tejidos y su semivida terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentracin hstica elevada
que persiste por varios das. Se presume que las concentraciones elevadas de estos agentes superan la alta
frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clnicas han confrmado que
la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clnico.
Usos clnicos
La azitromicina y la claritromicina estn aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptoccicas,
infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crnica. Cuando
se prescriben estos frmacos para el tratamiento de faringitis en adultos jvenes, debe tenerse cautela por
el mayor riesgo de Fusobacterium necrophorum, el agente causal del sndrome de Lemierre. La morbilidad
y mortalidad calculadas en esta poblacin de pacientes son mucho ms altas que las relacionadas con
complicaciones infecciosas causadas por S. pyogenes. Aunque las penicilinas y cefalosporinas tienen
actividad contra F. necrophorum, los macrlidos son inactivos, como se anticipaba. Debido a su semivida
prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes ambulatorios con azitromicina se administra una
dosis al da por cinco das (500 mg el primer da y 250 mg los das dos a cinco). La claritromicina
suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por va oral, dos veces al da, aunque est aprobada
una formulacin de liberacin extendida que se prescribe en dosis nica diaria de 1 000 mg para la
sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crnica. Los azlidos son ms costosos que la
eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosifcacin menos frecuente y mejor tolerancia, son preferibles
en la mayora de los pacientes.
La azitromicina se utiliza como dosis nica de 1 g para el tratamiento de infecciones genitales por
clamidias; si bien es ms costosa que el rgimen farmacolgico con doxiciclina por siete das, la seguridad
del tratamiento adecuado supervisado determina que es preferible en la mayora de los sujetos. La
azitromicina tambin puede utilizarse en dosis nica (1 g) para el tratamiento de chancroide, y esta dosis
es tan efcaz en la uretritis no gonoccica en varones y la sflis en incubacin, como la administracin
de doxiciclina por siete das. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis mxima de 1 g) es efcaz
en el tratamiento del tracoma y reduce en grado considerable dicho trastorno en las reas endmicas.
La dosis de 1 g de azitromicina tambin es efcaz contra el clera grave. El espectro de cobertura de los
macrlidos (en particular su cobertura atpica) da como resultado su actividad en casos leves a moderados
de neumona extrahospitalaria; empero, las cepas resistentes a la penicilina tambin suelen serlo a
estos frmacos. Se ha observado que la azitromicina tomada todos los das durante un ao disminuye
la frecuencia de exacerbaciones y mejora la calidad de vida. Sin embargo, tambin se ha observado
toxicidad coclear y aislamiento de cepas bacterianas resistentes a azitromicina. Las dosis semanales de
1 200 mg de azitromicina son efcaces para prevenir las infecciones por el complejo Mycobacterium avium
en pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es til en infecciones pulmonares por el complejo
M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina tambin es efcaz en el tratamiento de la disentera
por Shigella y Campylobacter resistentes a frmacos mltiples. La azitromicina (500 mg semanales)
es tan efcaz como la penicilina benzatnica en la proflaxis de infecciones estreptoccicas en reclutas
militares y es adecuada en dosis de 250 mg al da para la proflaxis del paludismo (aunque inferior a la
doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a mltiples frmacos). Se ha utilizado claritromicina
para tratar infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros frmacos (p. ej.,
rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al da) o tres veces a
la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al da
por seis meses), combinada con otros frmacos, es efcaz para infecciones diseminadas por M. chelonei.
Este antibitico tambin suele administrarse en regmenes combinados para tratar infecciones por H.
pylori. Se han obtenido tasas de curacin mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con
omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrlidos ha propiciado el aumento de la resistencia
bacteriana. Un estudio prospectivo con asignacin al azar de voluntarios sanos que recibieron tratamiento
con azitromicina o claritromicina demostr la proliferacin rpida de estreptococos resistentes a
macrlidos, los cuales persisten hasta seis meses despus del tratamiento. Ms an, se estableci que
la claritromicina (pero no la azitromicina) tambin incrementa la proporcin del fenotipo resistente a
macrlidos, lincosamidas y estreptogramina.
Efectos adversos
Los efectos adversos de la azitromicina y la claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las
molestias gastrointestinales, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los
azlidos. Se han notifcado aumentos de enzimas hepticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la
claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de
interacciones farmacolgicas o en todo caso slo son mnimas. Los macrlidos, en especial claritromicina y
eritromicina, tienen la capacidad de prolongar el intervalo QT en pacientes con riesgo (frmacos concurrentes
que prolongan QT, antecedente de QT prolongado).
2. Fidaxomicina
La fdaxomicina es un macrlido no absorbible aprobado para el tratamiento de infeccin por Clostridium
diffcile. En dosis de 200 mg dos veces al da por 10 das, fdaxomicina se iguala a la vancomicina en el
tratamiento de esta enfermedad. Una ventaja de la fdaxomicina con respecto a la vancomicina oral es
que el macrlido se relaciona con menos recurrencias 25 das despus de terminar el tratamiento. Aunque
el frmaco ofrece una ventaja importante para el tratamiento de la infeccin por C. diffcile, su costo
considerable es una barrera para usarlo en la mayora de los pacientes con esta enfermedad. Los eventos
adversos ms frecuentes publicados en estudios clnicos incluyen nusea y vmito.
Albert RK et al. COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N
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diffcile infection. Clin Infect Dis. 2012 Feb;54(4):56874. [PMID: 22156854]
CETLIDOS
La telitromicina (el nico cetlido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrlidos, pero su
espectro de actividad es ms amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la
penicilina y los macrlidos, y es igual de efcaz que la azitromicina contra patgenos atpicos y H. infuenzae.
La dosis es de 800 mg diarios por va oral y no es necesario ajustarla en caso de insufciencia renal o
heptica. Cuando se aprob la telitromicina, su toxicidad en el tubo digestivo alto y los trastornos visuales
(ms frecuentes en mujeres que en varones) fueron los efectos secundarios ms comunes; sin embargo,
en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriva en trasplante de hgado y muerte.
La telitromicina tambin exacerba la miastenia grave. La inhibicin del citocromo P450 por la telitromicina
se aproxima a la inducida por la eritromicina y debe esperarse aumento en las concentraciones sricas de
warfarina y otros frmacos cuando se administran de manera simultnea. La hepatotoxicidad grave de este
frmaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vas respiratorias. Adems,
carece de indicacin manifesta.
TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son un grupo grande de frmacos con estructuras qumicas, actividad antimicrobiana y
propiedades farmacolgicas bsicas comunes.
Actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas inhiben la sntesis de protenas y son bacteriostticas para muchas bacterias grampositivas
y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y
algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumoccica se aproxima a la de los macrlidos;
inhiben a casi todas las cepas de H. infuenzae. Las tetraciclinas tambin tienen actividad moderada contra
algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y la minociclina pueden emplearse adems
para el tratamiento de infecciones estafloccicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes
a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relacin con los estaflococos. El
estaflococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y minociclina
y S. aureus resistente a doxiciclina sigue siendo susceptible a minociclina. La utilidad de las tetraciclinas
en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mnima. Sin embargo, la minociclina es
bastante confable contra S. maltophilia.
Farmacocintica y administracin
La biodisponibilidad oral vara segn el frmaco. La absorcin se atena por productos lcteos, geles de
hidrxido de aluminio (anticidos) y quelacin con cationes divalentes, por ejemplo Ca
2+
o Fe
2+
. La quelacin es
menos problemtica con la doxiciclina y la minociclina en comparacin con la tetraciclina. En consecuencia,
es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o despus de recibir cationes multivalentes.
La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o
ms). La liposolubilidad de estas dos ltimas explica su penetracin en lquido cefalorraqudeo, prstata,
lgrimas y saliva.
Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hgado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar
la dosis de la doxiciclina en caso de insufciencia renal, pero las dems tetraciclinas se deben evitar o
administrar en una dosis menor.
Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicacin parenteral en dosis similares a las
orales, para sujetos incapaces de consumir frmacos por va oral.
Usos clnicos
Las tetraciclinas son los frmacos de eleccin en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,
Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisin sexual en
las que Chlamydia pueda desempear alguna funcin (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis)
deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 das. La enfermedad infamatoria plvica suele tratarse
con doxiciclina ms cefoxitina o cefotetn. Tambin responden a la doxiciclina otras infecciones por
clamidias (psitacosis, linfogranuloma venreo, tracoma) e infecciones de transmisin sexual (granuloma
inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acn, infecciones respiratorias, borreliosis de Lyme, febre
recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), clera, neumona
micoplsmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones por M. marinum y Pasteurella sp. (de
manera caracterstica despus de mordeduras de animales), as como proflaxis del paludismo (incluido
P. falciparum resistente a mltiples frmacos). Tambin se han empleado en combinacin con otros
frmacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y lceras recurrentes por H. pylori. La doxiciclina
debe ponderarse como posible tratamiento emprico de neumonas leves a moderadas en pacientes
ambulatorios, por su actividad casi siempre adecuada contra neumococos, H. infuenzae y microorganismos
Chlamydia, Legionella y Mycoplasma. La doxiciclina y la minociclina se consideran cada vez ms una
alternativa para el tratamiento de infecciones extrahospitalarias de piel y tejidos blandos provocadas por
S. aureus resistente a meticilina. Previamente se ha analizado que la minociclina y la doxiciclina son
mejores que la tetraciclina para tratar a dicho microorganismo, las cepas resistentes a doxiciclina a
menudo se inhiben con minociclina. La minociclina tiene efcacia semejante a la doxiciclina para el
tratamiento de uretritis y cervicitis no gonoccicas.
Efectos secundarios
A. ALERGIA
Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con febre o exantemas.
B. EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES
Son comunes la diarrea, nusea y anorexia. Debe evitarse la administracin de tetraciclinas (en particular
doxiciclina y minociclina) al acostarse, por el riesgo de erosin esofgica.
C. HUESOS Y DIENTES
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fuorescencia,
cambios de coloracin, displasia del esmalte, deformacin o inhibicin del crecimiento. Por consiguiente,
no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas o lactantes, o nios menores de ocho aos de
edad.
D. DAO HEPTICO
Las tetraciclinas pueden deteriorar la funcin heptica e incluso causar necrosis del hgado, sobre todo en
casos de hepatopata preexistente.
E. EFECTOS RENALES
La demeclociclina puede ocasionar diabetes inspida nefrgena y se ha utilizado para el tratamiento de
la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden
aumentar las concentraciones de nitrgeno ureico sanguneo (BUN) por su actividad antianablica.
F. OTROS
Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilizacin, principalmente en personas de
tez clara. La minociclina causa reacciones vestibulares (mareo, vrtigo, nusea, vmito) en 35 a 70% de los
pacientes despus de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por
hipersensibilidad.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de
infecciones intrahospitalarias. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los
estaflococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra
bacilos gramnegativos aerobios resistentes a mltiples frmacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter
y Citrobacter, as como E. coli productora de lactamasa de espectro amplio y Klebsiella. Sin embargo,
carece de actividad (o tiene muy poca) contra Pseudomonas, y slo ejerce accin limitada contra Proteus.
En cambio, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se
administra por va intravenosa con dosis de impregnacin de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada
12 h. Este frmaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribucin
y una concentracin srica reducida. En vista de la concentracin srica tan reducida de la tigeciclina, se
debe emplear con precaucin en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina principalmente
por va biliar y excrecin fecal, con semivida de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada
12 h en pacientes con hepatopata C en la clasifcacin de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaa
de efectos indeseables similares a los de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios del tubo
digestivo alto. Si bien se aprob para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales,
es probable que en el futuro tenga una funcin en el tratamiento de ciertos patgenos gramnegativos
resistentes, incluidos los productores de lactamasa de amplio espectro. Sin embargo, en la actualidad y
tras considerar su concentracin srica baja, la tigeciclina no debe utilizarse en pacientes con septicemia. La
tigeciclina se relaciona con aumento en la mortalidad en la neumona vinculada con el ventilador, comparada
con imipenem. Por consiguiente, por ahora debe desaconsejarse su empleo en la septicemia y la neumona
relacionada con ventilador.
Freire AT et al. 311 Study Group. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment
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CLORANFENICOL
Actividad antimicrobiana
El cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la sntesis de protenas. Si bien es
activo contra S. pneumoniae, H. infuenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la
disponibilidad de agentes alternativos. El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias.
Farmacocintica y administracin
El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el lquido cefalorraqudeo; se
metaboliza en el hgado y menos de 10% se excreta por la orina sin modifcar. Por lo tanto, no es necesario
ajustar la dosis en presencia de nefropata. Este frmaco puede acumularse en individuos con hepatopata y
es necesario vigilar sus concentraciones.
Usos clnicos
El cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos ms estandarizados de: 1) infecciones
meningoccicas, por H. infuenzae o neumoccicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias
o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitucin de las tetraciclinas,
sobre todo en mujeres embarazadas en quienes est contraindicado este ltimo frmaco.
Efectos secundarios
En dosis mayores de 50 mg/kg/da, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduracin
de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. Tambin se vincula con anemia aplsica irreversible en
1:40 000 a 1:25 000 cursos teraputicos.
AMINOGLUCSIDOS
Los aminoglucsidos son un grupo de bactericidas que comparten caractersticas qumicas, antimicrobianas,
farmacolgicas y txicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina, neomicina, kanamicina,
amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos
estos frmacos inhiben la sntesis bacteriana de protenas porque suprimen la funcin de la subunidad
30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) defciencia del receptor ribosmico (mutante
cromosmico); 2) destruccin enzimtica del frmaco (resistencia transmisible notoria desde el punto
de vista clnico con mediacin de plsmidos) por acetilacin, fosforilacin o adenilacin, o 3) falta de
permeabilidad a la molcula del frmaco o de su transporte activo a travs de membranas celulares. La
resistencia puede ser cromosmica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucsidos)
o mediada por plsmidos (como en las bacterias entricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son
resistentes a los aminoglucsidos porque el transporte a travs de la membrana celular es un proceso
dependiente de oxgeno que requiere energa.
Todos los aminoglucsidos pueden ser ototxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotxicos, aunque en
diferentes grados, y adems se acumulan en caso de nefropata, por lo que debe adecuarse la dosis cuando
existe disfuncin renal (cuadro 30-4.3).
En los ltimos aos se han utilizado con menos frecuencia los aminoglucsidos por su gran toxicidad y
disponibilidad de frmacos menos txicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenmicos, combinaciones
de inhibidores de lactamasa ). Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos
gramnegativos resistentes que son sensibles slo a los aminoglucsidos o en dosis bajas combinados con
frmacos lactmicos o vancomicina por su efecto sinrgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans
resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infeccin de vlvulas protsicas por S. aureus y S.
epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucsidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas,
nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la
experiencia clnica al respecto es mnima y se dispone de alternativas menos txicas. Los aminoglucsidos
son inferiores a los lactmicos como frmacos nicos para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.
Propiedades generales de los aminoglucsidos
Debido a la similitud de los aminoglucsidos, sus propiedades se resumen de forma breve.
A. ABSORCIN, DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECIN
Los aminoglucsidos no se absorben en el tubo digestivo. Despus de su inyeccin parenteral, tienen difusin
limitada en ojos, prstata, bilis, sistema nervioso central y lquido cefalorraqudeo.
Su semivida en el suero es de 2 a 3 h en pacientes con funcin renal normal. Su excrecin se realiza casi
por completo por fltracin glomerular. Los aminoglucsidos se eliminan con facilidad por hemodilisis o
hemofltracin continua.
B. DOSIS Y EFECTO DE LA DISFUNCIN RENAL
En individuos con funcin renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina
es de 15 mg/kg/da en dosis diaria nica; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 a 7 mg/kg
por inyeccin una vez al da. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina
es tan efcaz (y no ms nefrotxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis
diarias nicas no se requieren valores mximos. Es posible que en pacientes con composicin corporal y
funcin renal normales que reciben dosis diarias nicas no se detecten las concentraciones mnimas de
aminoglucsidos. Algunos mdicos recomiendan vigilar las concentraciones sricas 12 a 18 h despus de la
dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en pacientes con concentraciones elevadas de aminoglucsidos;
otros sugieren conservar el intervalo posolgico pero disminuir la dosis. En pacientes con nefropata,
sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminacin o volumen de distribucin del antibitico se alteran.
En enfermos con funcin renal o composicin corporal anormales no se recomiendan dosis diarias nicas
y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucsidos para guiar la dosifcacin. Con dosis ms
tradicionales, son aconsejables valores mximos mayores de 6 g/ml en el tratamiento de infecciones graves
por gramnegativos, incluida la neumona. Los valores mnimos superiores a 2 g/ml se han acompaado
de mayor incidencia de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composicin corporal es normal deben seguirse los
regmenes con dosis diarias nicas como se indica en el cuadro 30-4.3. Se recomiendan dosis reducidas de
gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinrgica con lactmicos o vancomicina en
el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enteroccica). Si bien las
normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una
MIC de 1 a 4 g/ml son sensibles, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con
aminoglucsidos en estas infecciones es mnima. El incremento de las dosis de estos frmacos para mejorar
las posibilidades de xito teraputico podra vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
C. EFECTOS SECUNDARIOS
Todos los aminoglucsidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad puede ser irreversible
y es acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (dao coclear) y se observa primero con tonos de alta
frecuencia o con dao vestibular que se manifesta por vrtigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor
toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotxicos son ms frecuentes
que los ototxicos y se acompaan por una concentracin srica progresiva de creatinina, eliminacin
reducida de sta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotxicos son reversibles y ocurren con la misma
frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.
En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigacin de un peritoneo infamado) los aminoglucsidos
pueden ser neurotxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular que causa
parlisis respiratoria.
1. Estreptomicina
La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/da (alrededor de 1 g/da) divididos en una o
dos aplicaciones intramusculares. Tambin puede proporcionarse por va intravenosa, si se administra
durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios caractersticos de los
aminoglucsidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quiz menor nefrotoxicidad en comparacin con
la gentamicina.
La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este frmaco slo tiene unas
cuantas indicaciones especfcas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans
(junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a concentraciones altas de estreptomicina, esto
es, 2 000 g/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa
cuando no es posible utilizar otros frmacos menos txicos, y brucelosis aguda (en combinacin con
tetraciclina).
2. Neomicina, kanamicina y paromomicina
Estos aminoglucsidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa
similares. Se ha abandonado su uso sistmico por ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La neomicina (a menudo en combinacin con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos
ungentos y cremas de venta libre. Aunque dicha combinacin farmacolgica tiene cobertura para los
estaflococos, estreptococos y bacterias gramnegativas ms comunes, su efcacia en aplicacin tpica es
dudosa.
Durante la preparacin para una operacin electiva de intestino, una opcin consiste en administrar 1 g de
neomicina por va oral cada 6 a 8 h el da anterior a la intervencin (combinada con 1 g de eritromicina) para
reducir la fora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alrgicas cuando se
aplican en forma tpica en la piel o los ojos.
La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe poco
despus de su administracin oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal
asintomtica, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/da divididos en tres tomas durante siete das para el tratamiento
de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al da tiene efcacia
marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.
3. Amikacina
La amikacina es un derivado semisinttico de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que
inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entricas gramnegativas (incluidas varias
cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyeccin de
15 mg/kg/da de amikacina dividida cada 12 h, se obtienen concentraciones sricas mximas de 20 a 30 g/
ml. Adems del rgimen farmacolgico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele
incluirse con otros frmacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum.
Al igual que todos los aminoglucsidos, la amikacina es nefrotxica y ototxica (en particular para la porcin
auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropata crnica es necesario vigilar la concentracin del
frmaco.
4. Gentamicina
Con dosis de 5 mg/kg/da de este aminoglucsido se alcanzan concentraciones sricas adecuadas para lograr
un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son
resistentes; sin embargo, la adicin de gentamicina a frmacos que actan contra la pared celular (como
penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor accin bactericida contra estos patgenos.
Indicaciones, dosis y vas de administracin
La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de
5 mg/kg/da por va intravenosa una vez al da. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan
dosis sinrgicas ms bajas de gentamicina (3 mg/kg/da) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento
sinrgico de la endocarditis por S. viridans es tan efcaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias
divididas. En caso de nefropata la dosis debe adecuarse, como ya se describi.
5. Tobramicina
La actividad antibacteriana, los efectos adversos y las propiedades farmacolgicas de la tobramicina son
similares a los de la gentamicina y adems posee una resistencia cruzada parcial. Es ms activa que
la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinrgica
con penicilina contra la endocarditis enteroccica. La dosifcacin es igual que la de la gentamicina. La
tobramicina tambin se administra en aerosol (300 mg dos veces al da) en individuos con fbrosis qustica;
mejora la funcin pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mnima seleccin
de cepas resistentes.
La netilmicina comparte muchas caractersticas con la gentamicina y tobramicina y puede administrarse en
dosis similares. Es menos ototxica y nefrotxica que los otros aminoglucsidos.
Prescott WA Jr et al. Extended-interval once-daily dosing of aminoglycosides in adult and pediatric patients
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POLIMIXINAS
Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipptidos bsicos que ejercen accin bactericida contra
ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluida Pseudomonas. Por su distribucin hstica defciente y
toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistmico se limita a infecciones
por microorganismos gramnegativos resistentes a mltiples frmacos que slo son sensibles a polimixinas.
Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii
y P. aeruginosa con resistencia mltiple. La colistina es ms efcaz que otros antibacterianos para el
tratamiento de P. aeruginosa resistente a mltiples frmacos en pacientes con cncer. La experiencia ms
reciente sugiere que este frmaco se acompaa de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con
anterioridad. Es preciso ajustar la dosis cuando la funcin renal est disminuida.
Florescu DF et al. What is the effcacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated
pneumonia? A systematic review and meta-regression. Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):67080.
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FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya
que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metablica y tienden
a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta
ltima se instituye tratamiento farmacolgico combinado. Los agentes de primera lnea, que se emplean
cada vez con mayor frecuencia en combinacin para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida,
etambutol, rifampicina y pirazinamida.
Vase en el captulo 9 el anlisis de estos frmacos.
FRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los frmacos que se mencionan a continuacin suelen considerarse slo en casos de resistencia
farmacolgica (clnica o de laboratorio) a los frmacos de primera lnea.
La capreomicina se administra por va intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/da (dosis mxima,
1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario
utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.
La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad
in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por va oral en dosis diaria nica de
100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. An no se establece su efcacia
clnica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden nusea, vmito, dolor
abdominal y cambio en la coloracin de la piel.
La cicloserina es un bacteriosttico que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder 1 g) por va
oral. Se ha utilizado en regmenes farmacolgicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis
muy resistente. Puede provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicticas.
La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriosttica y se administra por va oral en dosis de 15 a
20 mg/kg (dosis mxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con
irritacin gstrica intensa.
Las fuoroquinolonas (ofoxacina, levofoxacina, ciprofoxacina y moxifoxacina) tienen actividad in vitro
contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 g/ml. Se ha demostrado que estos frmacos son efcaces
para el tratamiento de la tuberculosis en pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y
pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento rpido de resistencia. Las dosis
incluyen ciprofoxacina, 750 mg por va oral dos veces al da; ofoxacina, 400 mg orales dos veces al da, y
levofoxacina, 750 mg por va oral una vez al da.
Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev
Microbiol. 2009 Jan;7(1):817. [PMID: 19079354]
RIFAMICINAS
Adems de su utilidad como frmaco de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina
se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como
monoterapia, se vincula con surgimiento rpido de estaflococos resistentes. Sin embargo, su adicin a
otros antiestafloccicos de primera lnea mejora los resultados en el tratamiento de prtesis infectadas. La
rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene
amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos
aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas 12 aos de edad
para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al da por tres das); no debe
utilizarse cuando hay febre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una
potente accin in vitro contra Clostridium diffcile; algunos estudios pequeos sugieren que la rifaximina es
til en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son proflaxis
de la diarrea del viajero (200 mg/da) y tratamiento de la encefalopata heptica (400 mg dos veces al da).
Estudios recientes sugieren que rifaximina es til en el tratamiento del sndrome de intestino irritable en
ciertos pacientes. Es bien tolerada y segura. Cuando se combina la rifapentina (una rifamicina de accin
prolongada) con isoniazida, puede administrarse una vez a la semana por 12 semanas en el tratamiento de
la tuberculosis latente. Si se considera que el estndar de referencia para la tuberculosis latente ha sido la
isoniazida en monoterapia por nueve meses, es probable que este nuevo rgimen mejore el cumplimiento
de los pacientes.
Pimentel M et al. TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without
constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):2232. [PMID: 21208106]
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SULFONAMIDAS Y FRMACOS ANTIFOLATO
Actividad antimicrobiana
Las sulfonamidas son anlogos estructurales del cido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este
ltimo para bloquear su conversin en cido dihidroflico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA
en la sntesis de folatos y pirimidinas. Las clulas animales y ciertos microorganismos resistentes
(p. ej., enterococos) utilizan folato exgeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas.
El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversin del cido dihidroflico en cido
tetrahidroflico por bloqueo de la enzima dihidrofolato reductasa. Estos dos frmacos suelen utilizarse
en combinacin con otros frmacos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones
bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la dihidrofolato reductasa en mamferos; desde el
punto de vista clnico, esto slo es problemtico en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la mdula
sea, este ltimo frmaco se administra en forma concurrente con cido folnico (leucovorina).
Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infeccin bacteriana; cuando se
combinan con otros frmacos, son tiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis.
La combinacin de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para
microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque
ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia,
S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no
contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de
Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de los aislados
de S. epidermidis. Con esta combinacin tambin se inhiben M. catarrhalis, H. infuenzae, H. ducreyi, L.
monocytogenes y algunas micobacterias atpicas.
Farmacocintica y administracin
El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia
en tejidos y lquidos, incluido el lquido cefalorraqudeo; alcanza concentraciones sricas similares con
la administracin intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata (depuracin de
creatinina 50 ml/min).
Usos clnicos
A continuacin se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.
A. INFECCIN DE VAS URINARIAS
Las bacterias coliformes, la causa ms frecuente de las infecciones de vas urinarias, se inhiben en grado
moderado con las sulfonamidas, aunque la resistencia de E. coli se volvi frecuente y las directrices de
la Infectious Diseases Society of America advierten contra su empleo en comunidades con altas tasas de
resistencia. Un curso teraputico corto (tres das) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia por va
oral (160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al da es efcaz para el
tratamiento de infecciones de vas urinarias bajas en mujeres con sntomas que tienen menos de una semana
de duracin. Como el trimetoprim se concentra en la prstata, en la prostatitis aguda es efcaz administrar
una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al da por 14 a 21 das. En la
prostatitis crnica est indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a
la resistencia, suele dudarse del uso sistemtico de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento emprico
de infecciones de vas urinarias. En reas en que la resistencia de E. coli es mayor de 20% deben utilizarse
frmacos alternativos para la farmacoterapia emprica. En razn del nmero cada vez mayor de casos de
S. aureus resistente a meticilina extrahospitalario (caMRSA), se ha recomendado el uso de trimetoprim-
sulfametoxazol como frmaco de eleccin para el tratamiento de dicha bacteria. Estudios epidemiolgicos
demuestran que los antibacterianos tienen solamente una funcin moderada en el tratamiento de infecciones
cutneas y de tejidos blandos por caMRSA. No obstante, trimetoprim-sulfametoxazol conserva una excelente
cobertura de este patgeno y se usa a menudo en el tratamiento de estas infecciones extrahospitalarias. Se
requieren estudios clnicos con grupo testigo para aclarar mejor la utilidad de este frmaco en el tratamiento
de caMRSA.
B. INFECCIONES PARASITARIAS
El trimetoprim-sulfametoxazol es efcaz para la proflaxis y tratamiento de neumona por Pneumocystis
e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la teraputica de la neumona por Pneumocystis se
administran 15 mg/kg/da de trimetoprim (con la asociacin de 75 mg/kg/da de sulfametoxazol) divididos
en tres o cuatro dosis por va intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) por tres
semanas. La dosis proflctica es de 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol todos los das
o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria tambin es una proflaxis efcaz para la
encefalitis toxoplsmica.) Se ha tratado con xito la infeccin por I. belli en presencia de VIH/sida con
160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol por va oral cuatro veces al da por 10 das, seguidos
de la administracin dos veces al da durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con xito con 160 mg de
trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al da por siete a 10 das. Tambin se administra
sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.
C. OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS
Las sulfonamidas son los frmacos de eleccin en infecciones por Nocardia. El trimetoprim-sulfametoxazol se
distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el lquido cefalorraqudeo y se ha utilizado para el tratamiento
de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se preferen las cefalosporinas de tercera
generacin.
El trimetoprim-sulfametoxazol tambin es efcaz en: infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei
(melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinacin con rifampicina para erradicar el estado de
portador nasofarngeo de estaflococos; en la proflaxis de la enfermedad meningoccica cuando predominan
cepas sensibles; para proflaxis de Pneumocystis en receptores de trasplantes de rganos y para tratamiento
de meningitis por L. monocytogenes.
D. LEPRA
Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (vase ms adelante).
Efectos secundarios
Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteracin gastrointestinal
menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos
con VIH/sida (de manera predominante exantema, febre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo
bastante graves para suspender el tratamiento). Los eventos adversos son de origen multifactorial, incluidos
la hipersensibilidad, toxicidad e idiosincrasia.
A. EFECTOS SECUNDARIOS SISTMICOS
Se han notifcado casos de febre, eritemas cutneos, urticaria; nusea, vmito o diarrea; estomatitis,
conjuntivitis, artritis, meningitis asptica, dermatitis exfoliativa; depresin de la mdula sea,
trombocitopenia, anemia hemoltica (en defciencia de G6PD) o anemia aplsica, granulocitopenia, reacciones
leucemoides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, sndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasemia
reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del sndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema
consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento.
Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol pueden desensibilizarse. Aunque
existen varios protocolos de desensibilizacin, se public una tasa de xito de 70% despus de administrar
0.004 mg de trimetoprim/0.02 mg de sulfametoxazol como suspensin oral y aumentar la dosis 10 veces
cada hora hasta alcanzar una dosis fnal de 160 mg de trimetoprim con 500 mg de sulfametoxazol.
B. TRASTORNOS DE VAS URINARIAS
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podan precipitarse en la orina. Las sulfonamidas
que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifcan las
advertencias anteriores para incrementar el consumo de lquidos. Las sulfonamidas se han relacionado
con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazinas en dosis altas estn
predispuestos a la cristaluria.
Gupta K et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis
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European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011 Mar;52(5):e10320.
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[PMID: 21467024]
SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Varios frmacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado
con efcacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones
clnicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongacin del tratamiento durante varios aos.
Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal
manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios,
es efcaz para el tratamiento de la neumona leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en
combinacin con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/da divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o
100 mg dos o tres veces a la semana es efcaz en la infeccin por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis
carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en
individuos infectados con VIH.
Absorcin, metabolismo y excrecin
Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y
tienden a retenerse en piel, msculo, hgado y riones. La piel leprosa contiene 10 veces ms medicamento
que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se reabsorben en el intestino, con prolongacin
consecuente de las concentraciones sanguneas teraputicas. La excrecin urinaria es variable; el frmaco se
observa en orina, sobre todo conjugado con cido glucurnico.
Dosis y vas de administracin
En la seccin sobre Lepra del captulo 33 se incluyen las recomendaciones.
Efectos secundarios
Las sulfonas pueden ocasionar cualesquiera de los efectos secundarios comentados con las sulfonamidas.
Si se considera que las sulfonas pueden tener reactividad cruzada con las sulfonamidas, no deben usarse
en los pacientes que experimentan eventos adversos intensos con sulfonamidas. Son comunes anorexia,
nusea y vmito. Es posible que ocurran hemlisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar
el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las
sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.
BACITRACINA
Este polipptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave
que implica su administracin sistmica, se ha limitado a la aplicacin tpica en lesiones superfciales, por lo
general en combinacin con polimixina o neomicina.
MUPIROCINA
La mupirocina (antes conocida como cido seudomnico) es un antibitico natural producido por
Pseudomonas fuorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus
sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tpico
es efcaz para eliminar el estado de portador nasal de estaflococos en la mayora de los pacientes hasta
por tres meses despus de su aplicacin en las narinas dos veces al da durante cinco das. Sin embargo,
la colonizacin recurre (50% al fnal del primer ao), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses
suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo hospitalario mnimo de este frmaco, se
han observado ndices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistente a meticilina provenientes de
pacientes que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos quirrgicos. Tales hallazgos sugieren que
el empleo de la mupirocina es limitado. La aplicacin durante cinco das al mes hasta por un ao disminuye
las colonias de estaflococos, lo que a su vez reduce el riesgo de infecciones estafloccicas recurrentes de
la piel. Estudios han demostrado la disminucin de infecciones pulmonares posoperatorias por estaflococos
en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es ms efcaz
que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estaflococos en
portadores nasales. La Infectious Diseases Society of America recomienda el uso preferencial de mupirocina
con clorhexidina sobre los antibacterianos orales para eliminar la colonizacin por S. aureus resistente a
meticilina. Parece que la mupirocina se iguala a los lactmicos en el tratamiento del imptigo leve.
CLINDAMICINA
La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae,
Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos
ellos. Los neumococos o estaflococos con un mecanismo de resistencia basado en eliminacin suelen
tratarse de forma efcaz con clindamicina. No obstante, tambin son resistentes a clindamicina las cepas
con resistencia a metilasa ribosmica. Asimismo, los enterococos y casi todos los patgenos S. epidermidis
son resistentes. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de caMRSA hoy son sensibles a la clindamicina.
En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrlidos, pero sensibilidad a la
clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiolgica adicional (prueba D) para confrmar
la efcacia de este ltimo frmaco. Por lo general se administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por va oral cada
6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el lquido cefalorraqudeo. Su excrecin principal no
es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como opcin para la proflaxis contra endocarditis
despus de algunos procedimientos dentales en los pacientes alrgicos a la amoxicilina. Puede administrarse
clindamicina, 300 mg por va oral dos veces al da por siete das, como alternativa al metronidazol para el
tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es efcaz la aplicacin tpica de una crema vaginal al
2% una o dos veces al da por siete das. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios,
incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta
25% de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe considerarse alguna otra opcin en caso
de una infeccin grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento de infecciones
menos graves por anaerobios (p. ej., neumona por aspiracin, infecciones plvicas y abdominales), muchas
veces combinada con otros frmacos (aminoglucsidos, cefalosporinas, fuoroquinolonas). Los individuos con
infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/da) por va intravenosa
cada 8 h. Tambin se ha utilizado en la osteomielitis estafloccica, en especial en nios. Puesto que los
modelos hsticos han demostrado que la clindamicina reduce de manera considerable la produccin de
toxinas, conviene agregar clindamicina a la penicilina en el tratamiento del choque txico por estreptococos
del grupo A. La clindamicina combinada con primaquina es efcaz en la neumona por Pneumocystis y es til
en combinacin con la quinina en el caso de paludismo por Plasmodium falciparum. Si bien la clindamicina es
til para tratar el absceso cerebral, es inefcaz en la meningitis.
Los efectos secundarios comunes son diarrea, nusea y exantema cutneo. La administracin de clindamicina
y otros antibiticos se ha relacionado con colitis por antibiticos; sta se debe a una toxina necrosante
producida por Clostridium diffcile. Es interesante sealar que la cepa hipervirulenta ms reciente de
C. diffcile no se relaciona con el uso de la clindamicina. En su lugar, las personas que han recibido
fuoroquinolonas tienen un riesgo mayor. C. diffcile suele ser sensible al metronidazol o vancomicina por va
oral (vase ms adelante) y puede tratarse con estos frmacos.
METRONIDAZOL Y TINIDAZOL
El metronidazol es un frmaco contra los protozoarios (cap. 35) que tambin es activo contra la mayor
parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), adems de
Clostridium sp., pero posee actividad mnima contra numerosos anaerobios grampositivos y microorganismos
microaeroflicos. Se absorbe bien por va oral y se distribuye con amplitud en los tejidos. Penetra bien en
el lquido cefalorraqudeo y alcanza concentraciones similares a las sricas. El frmaco se metaboliza en el
hgado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insufciencia heptica o disfuncin biliar
graves.
El tinidazol tiene espectro de actividad idntico al del metronidazol.
El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (vase cap. 35) as como en los
siguientes casos:
1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis ya sea de metronidazol o tinidazol
(2 g) o 500 mg por va oral cada 8 h durante siete das. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada
12 h durante siete das. Asimismo, es efcaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos
veces al da por cinco das.
2. En infecciones por anaerobios puede administrarse metronidazol por va oral o intravenosa, 500 mg tres
veces al da (30 mg/kg/da). A diferencia de la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generacin,
el metronidazol tiene actividad contra casi todas las cepas de B. fragilis.
3. El metronidazol es menos costoso y tiene la misma efcacia que la vancomicina oral para el tratamiento
de la colitis por C. diffcile y constituye el frmaco de eleccin en los casos leves a moderados. Se
recomienda una dosis de 500 mg por va oral cada 8 h. Cuando no es posible administrar frmacos por
va oral en el tratamiento de colitis por C. diffcile, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la
misma dosis, pero su efcacia por esta va no se ha comprobado y suele ser menos efcaz respecto de la
va oral. Por el surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como patgenos importantes y a
la funcin de la vancomicina oral en la seleccin de estos microorganismos resistentes, en la enfermedad
provocada por C. diffcile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera lnea. Aunque
el metronidazol y la vancomicina tienen la misma efcacia en el tratamiento de la enfermedad leve a
moderada por C. diffcile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves.
4. Preparacin del colon antes de una operacin intestinal.
5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinacin con penicilina o cefalosporina de
tercera generacin.
6. En combinacin con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infeccin por H. pylori.
Los efectos secundarios incluyen estomatitis, nusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la
administracin de metronidazol puede causar una reaccin similar a la del disulfram. Con el uso prolongado
en dosis altas puede presentarse neuropata perifrica reversible. El metronidazol suele reducir el
metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta ltima. Asimismo, es carcingeno en
ciertos modelos de animales y mutgeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado
en el ser humano incidencia importante de neoplasias.
Cohen SH et al. Clinical practice guidelines for Clostridium diffcile infection in adults: 2010. Update by the
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of American
(IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(5):43155. [PMID: 20307191]
Quan M. Vaginitis: diagnosis and management. Postgrad Med. 2010 Nov;122(6):11727. [PMID: 21084788]
VANCOMICINA
La vancomicina es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular
estaflococos y estreptococos; es, sin embargo, bacteriosttica en la mayor parte de los enterococos.
Si bien la vancomicina es activa contra estaflococos, los destruye con mayor lentitud que la nafcilina.
Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estaflococos y estreptococos, han surgido cepas de
enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibitico. En pacientes que reciben tratamiento
prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La
vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo, por lo que por va oral slo es til para el tratamiento
de enterocolitis por antibiticos. Para lograr un efecto sistmico es necesario suministrarla por va
intravenosa (30 mg/kg/da divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los
riones. En caso de nefropata en etapa fnal, la semivida puede ampliarse a 8 das. La vancomicina
se elimina por hemodilisis de fujo alto y hemofltracin arteriovenosa continua (CAVH, continuous
arteriovenous hemofltration), por lo que es necesario aumentar la dosis. En individuos con insufciencia
renal, el intervalo posolgico se determina con la medicin de las concentraciones sricas mnimas.
Cuando la concentracin mnima desciende a 10 a 15 g/ml es necesario repetir la dosis. Las normas ms
recientes sugieren utilizar dosis mayores cuando la concentracin mnima es mayor de 15 g/ml en el
tratamiento de la neumona por uso de ventilador provocada por S. aureus resistente a la meticilina. Sin
embargo, no se ha comprobado que exista una relacin entre esta concentracin mnima y la efcacia. Las
dosis mayores (4 g diarios) tienen efectos nefrotxicos leves reversibles. La efcacia de la vancomicina
tiene una relacin estrecha con su farmacocintica/farmacodinmica. En particular, el rea bajo la curva
dividida entre la concentracin mnima inhibidora (MIC) >400 se relaciona con resultados favorables en
la infeccin grave por S. aureus. Si se considera esta relacin, la MIC es crucial para la decisin de usar
vancomicina; en los casos en los que la MIC es 2 g/ml (o 1.5 g/ml en la prueba E), deben usarse
alternativas a la vancomicina, que incluyen daptomicina, linezolida, televancina y otros frmacos, segn el
sitio de infeccin.
Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) infecciones estafloccicas graves
en sujetos alrgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, e
infecciones graves (neumona, meningitis) por S. pneumoniae resistente. 2) Infecciones enteroccicas graves
en pacientes alrgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta ltima. 3) Otras infecciones por
grampositivos en enfermos alrgicos a la penicilina, por ejemplo endocarditis por Streptococcus viridans. 4)
Proflaxis quirrgica en enfermos alrgicos a la penicilina. 5) Infecciones por grampositivos con resistencia a
mltiples frmacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Proflaxis de endocarditis en individuos alrgicos
a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibiticos se instituye tratamiento con vancomicina,
0.125 g por va oral cuatro veces al da. Se prefere este frmaco al metronidazol oral en el tratamiento de
casos graves por C. diffcile.
Algunas veces aparece trombofebitis despus de la inyeccin intravenosa. Este frmaco rara vez es ototxico
cuando se administra en forma concomitante con aminoglucsidos o eritromicina intravenosa en dosis altas;
tiene potencial nefrotxico si se utiliza con aminoglucsidos. Algunos estudios sugieren que las dosis mayores
de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la incidencia de nefrotoxicidad leve. La venoclisis
rpida o en dosis altas (1 g o ms) puede inducir hiperemia difusa (sndrome del hombre rojo), que
suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicacin a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un
antagonista de la histamina, como hidroxizina.
Liu C et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment
of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011
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[PMID: 22302374]
ESTREPTOGRAMINAS
La sinercida es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinacin de dos derivados sintticos
de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporcin de 30:70 que se administra por va
intravenosa. Es bactericida e inhibe la sntesis de protenas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su
aplicacin clnica principal es el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en especial S. aureus y
S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido E. faecium resistente a la vancomicina. La
combinacin no es muy activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis intravenosa
cada 8 h. Adems de febitis con la administracin perifrica, los principales efectos secundarios son
artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La eliminacin es sobre todo
heptica; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de
ciclosporina y otros frmacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para
este frmaco son muy limitadas.
OXAZOLIDINEDIONAS
Las oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el nico frmaco disponible es
la linezolida, que es activa sobre todo contra patgenos aerobios grampositivos, incluidos los neumococos
resistentes a penicilina, estaflococos resistentes a meticilina y enterococos (E. faecalis y E. faecium sensible
y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriosttica para todos estos patgenos. Sin embargo, se han
reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y S. aureus y S. epidermidis resistentes a
la linezolida. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con concentraciones sricas casi idnticas
a las observadas con la administracin intravenosa. El frmaco se elimina principalmente por mecanismos
extrarrenales. Su principal toxicidad es la supresin de mdula sea con el tratamiento prolongado, en
particular de la lnea plaquetaria y leucocitaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropata y toxicidad
mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque
el uso simultneo de inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina puede conducir al sndrome de
serotonina, la mayora de los pacientes puede recibir ambos frmacos de manera segura. En el tratamiento
de la neumona por S. aureus resistente a meticilina, linezolida es superior a vancomicina. Aunque la
linezolida es un poco mejor que la vancomicina en la neumona por S. aureus resistente a meticilina
confrmada, ofrece poco en el tratamiento emprico de la neumona extrahospitalaria o en la neumona
relacionada con el ventilador. Uno de los problemas ms inquietantes es la notifcacin cada vez ms
frecuente de enterococos y estaflococos resistentes a la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar
este frmaco con prudencia.
DAPTOMICINA
La daptomicina es un lipopptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o la
quinupristina-dalfopristina. Este espectro comprende al estaflococo resistente a la meticilina y el enterococo
resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el primero que para el segundo.
La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que slo se encuentra en presentacin
parenteral. Su semivida farmacolgica prolongada permite la administracin una vez al da (4 mg/kg cada
24 h en infecciones cutneas y de tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteremia
y endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis en caso de nefropata. Se han suministrado hasta
10 mg/kg por da en el tratamiento de infecciones graves, en particular por enterococo. Su principal
efecto secundario es la miopata reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete das de
tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vas respiratorias porque
se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mnimas del frmaco libre en las
secreciones pulmonares.
Wunderink RG et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a
randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(5):6219. [PMID: 22247123]
TELAVANCINA
La telavancina es el primer lipoglucopptido autorizado para el tratamiento de infecciones cutneas y de
tejidos blandos causadas por bacterias grampositivas resistentes. Este frmaco tiene actividad bactericida
dependiente de la concentracin y una semivida de 7.5 h, con efecto antibitico posterior de 4 a 6 h, lo que
permite la administracin una vez al da. Los efectos secundarios ms frecuentes son trastorno gustativo,
nusea, cefalea, orina espumosa y lesin renal reversible. Como la daptomicina y la linezolida, telavancina es
til en el tratamiento de la infeccin bacteriana resistente de piel y tejidos blandos, y es una alternativa para
pacientes intolerantes a la vancomicina.
Saravolatz LD et al. Telavancin: a novel lipoglycopeptide. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15;49(12):190814.
[PMID: 19911938]
QUINOLONAS
Las quinolonas son anlogos sintticos del cido nalidxico con espectro de actividad bactericida muy amplio.
Estos frmacos suprimen la sntesis bacteriana del DNA por bloqueo de la enzima DNA girasa.
Las quinolonas iniciales (cido nalidxico, cido oxolnico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones
antibacterianas sistmicas despus de su administracin oral, de modo que slo eran tiles como antispticos
urinarios. Los derivados de la fuoroquinolona ms recientes (ciprofoxacina, levofoxacina, gemifoxacina y
moxifoxacina) tienen actividad antibacteriana ms potente, proporcionan valores sanguneos e hsticos tiles
en clnica y su toxicidad es baja.
Actividad antimicrobiana
Se utilizan varias fuoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En general,
estos frmacos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero tambin son
activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella,
Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la ltima dcada aument de manera
considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas de incluso 20 a 30%. La ciprofoxacina
y levofoxacina son los nicos frmacos con actividad contra P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de este
microorganismo a las fuoroquinolonas ha limitado su aplicacin. Ninguno de estos frmacos posee actividad
confable contra S. maltophilia o B. cepacia o contra algunos patgenos del aparato genital como Mycoplasma
hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual
que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii.
Por lo regular, las fuoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto de
los gramnegativos. Gemifoxacina, levofoxacina y moxifoxacina tienen mayor actividad en grampositivos,
incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas resistentes a
meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estaflococos resistentes ha limitado el uso de estos
frmacos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de fuoroquinolonas para el
tratamiento de tuberculosis en Sudfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva
por S. pneumoniae no sensible a la levofoxacina. T. pallidum y Nocardia son resistentes a todas las
fuoroquinolonas.
La moxifoxacina posee actividad modesta contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los anaerobios
bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. La moxifoxacina tambin
proporciona la cobertura ms confable para M. tuberculosis.
Farmacocintica y administracin
Las fuoroquinolonas se absorben bien por va oral, se distribuyen con amplitud en lquidos y tejidos
corporales, y se concentran dentro de las clulas; se unen a algunos metales pesados; por consiguiente,
su absorcin se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La
biodisponibilidad oral de las fuoroquinolonas es ptima cuando se administran 1 h antes o 2 h despus de los
alimentos. Su semivida srica vara de 4 (ciprofoxacina) a 12 h (moxifoxacina). Con la administracin oral
de 500 mg, el valor srico mximo de la ciprofoxacina es de 2.5 g/ml, que es inferior al de otras quinolonas
(4 a 6 g/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de la ciprofoxacina in vitro en la mayor parte
de los microorganismos gramnegativos compensa esta caracterstica. Varias fuoroquinolonas pueden
suministrarse por va intravenosa y proporcionar valores sricos altos que varan de 4 a 9 g/ml (cuadro
30-4.4). Casi todas se eliminan por va renal mixta y extrarrenal. Como resultado, en presencia de
nefropata, se acumula una cantidad pequea. Las excepciones son ofoxacina y levofoxacina, cuya
eliminacin es sobre todo renal.
Usos clnicos
Las infecciones de vas urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprim-
sulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren frmacos de eleccin en reas con
resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%. En consideracin a este aumento en
la resistencia, la Infectious Diseases Society of America no recomienda el uso de estos frmacos como
primera eleccin en el tratamiento de la infeccin urinaria no complicada en mujeres. Debido a su adecuada
penetracin en las secreciones prostticas, las quinolonas son efectivas para tratar la prostatitis bacteriana
aguda y crnica.
Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisin sexual. La ofoxacina,
300 mg orales dos veces al da por siete das, es tan efcaz como la doxiciclina, 100 mg por va oral dos
veces al da por siete das, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo,
es til en la uretritis no gonoccica por U. urealyticum. La ciprofoxacina no es efcaz para el tratamiento
de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonoccica. En Estados Unidos, los CDC han dejado de
recomendar el uso de estos frmacos para el tratamiento de esta enfermedad por la prevalencia cada vez
mayor de gonococos resistentes a quinolonas. En su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y cefxima oral
como opciones para el tratamiento contra Neisseria gonorrhoeae.
La enfermedad infamatoria plvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae,
Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a
fuoroquinolonas, los regmenes farmacolgicos que incluyen estos frmacos se recomiendan como
farmacoterapia alternativa slo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetn
parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofoxacina, 400 mg dos
veces al da (o levofoxacina, 500 mg una vez al da) por 14 das, con o sin metronidazol, 500 mg orales
dos veces al da por 14 das. La epididimitis en varones jvenes (<35 aos de edad) por lo general es
causada por Chlamydia y gonococos. Si bien la ceftriaxona intramuscular ms doxiciclina oral constituyen
la farmacoterapia de eleccin para la epididimitis aguda, puede administrarse levofoxacina, 500 mg por va
oral una vez al da (u ofoxacina, 300 mg por va oral dos veces al da) por 10 das. Las fuoroquinolonas se
han empleado con xito en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, as como de
osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprofoxacina, 500 a 750 mg por va oral dos veces al
da cuando menos por seis semanas, es un tratamiento efcaz para la otitis externa maligna.
Las quinolonas constituyen uno de los pocos frmacos orales activos contra Campylobacter, pero su
resistencia se ha incrementado y los macrlidos son signifcativamente ms activos. Adems, tienen actividad
contra los principales patgenos bacterianos que se vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli
toxgena); en consecuencia, se han utilizado para el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda
domstica. Norfoxacina, ciprofoxacina y ofoxacina suelen ser efcaces para la erradicacin del estado de
portador crnico de Salmonella cuando se contina el tratamiento por cuatro a seis semanas.
Se ha utilizado ciprofoxacina para erradicar meningococos de portadores nasofarngeos.
Las fuoroquinolonas son efcaces para la proflaxis contra las infecciones por gramnegativos en el paciente
neutropnico y se ha utilizado ciprofoxacina intravenosa combinada con algn lactmico para el
tratamiento de la neutropenia febril.
La gemifoxacina, levofoxacina y moxifoxacina se denominan en ocasiones fuoroquinolonas respiratorias
por su actividad contra neumococo, incluidas las cepas resistentes a penicilinas, y las bacterias respiratorias
atpicas. No obstante, su espectro tan amplio contra los aerobios gramnegativos indica que se deben reservar
para el tratamiento de los casos resistentes o en pacientes de alto riesgo, como aquellos que sufren otras
enfermedades o que han recibido algn lactmico en fecha reciente. Un padecimiento en el que est
indicada la ciprofoxacina para el tratamiento de infecciones de vas respiratorias inferiores es la fbrosis
qustica, en la cual el patgeno predominante es P. aeruginosa. No obstante, la tasa creciente de resistencia
a la ciprofoxacina ha limitado el uso de este frmaco para dicha indicacin.
Se ha administrado ciprofoxacina en combinacin con otros frmacos para el tratamiento de infecciones por
el complejo M. avium; ciprofoxacina, levofoxacina, ofoxacina y moxifoxacina suelen ser efcaces para tratar
la tuberculosis resistente a mltiples frmacos.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios ms notables de las quinolonas son nusea, vmito y diarrea. Algunas veces se
observa cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, alteraciones de la funcin heptica y eritema cutneo,
as como lesiones ms graves como nefropata aguda, hipoglucemia (en especial con gatifoxacina, que
se ha retirado del mercado estadounidense) y anaflaxia. Las fuoroquinolonas prolongan el intervalo
QT; se debate si esta alteracin se relaciona en mayor grado con alguna de ellas. Tales frmacos
deben emplearse con cautela en sujetos que reciben antiarrtmicos como amiodarona o personas con
antecedentes de QT prolongado. En algunos sujetos que reciben dosis fjas de warfarina se ha observado
prolongacin del tiempo de protrombina y del INR despus de la administracin de ciprofoxacina,
pero esta interaccin es impredecible y modesta si es que existe en todos. Algunas publicaciones
notifcan tendinitis y roturas tendinosas con las quinolonas. No se comprenden los mecanismos que
causan este efecto adverso. Se sabe que las fuoroquinolonas disminuyen la colgena tipo I, elastina
fbronectina, e integrina
1
, adems de inhibir la proliferacin celular y la sntesis de la sustancia bsica
de la matriz (metabolismo de fbroblastos). Sin embargo, por ahora se desconoce el mecanismo real de
esta complicacin, aunque es bien sabido que los factores de riesgo incluyen uso concomitante de
corticoesteroides y edad >60 aos. La FDA aprob la colocacin de una advertencia en recuadro sobre
el riesgo de tendinopata. En pacientes que presentan sntomas musculoesquelticos cuando reciben
fuoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento.
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PENTAMIDINA Y ATOVACUONA
La pentamidina y la atovacuona son frmacos antiprotozoicos que se utilizan sobre todo para el tratamiento
de la neumona por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los captulos 31 y 35. La atovacuona inhibe
el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis slidas se absorben
poco y deben administrarse con alimentos para incrementar al mximo su biodisponibilidad. La suspensin
se absorbe mucho mejor y es preferible sobre todo en individuos de alto riesgo (con diarrea o absorcin
defciente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En estudios clnicos comparativos de trimetoprim-
sulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento de neumona por Pneumocystis en el sida, la atovacuona
(750 mg orales tres veces al da por tres semanas) fue menos efcaz que ambos frmacos pero se toler
mejor. Se ha utilizado asimismo para proflaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los
principales efectos secundarios son exantema, nusea, vmito, diarrea, febre y anormalidades de las
pruebas de funcin heptica. El uso de la atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis
leves a moderadas que no responden a otros tratamientos o no los toleran.
ANTISPTICOS URINARIOS
Estos frmacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algn efecto antibacteriano
sistmico (o es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevencin de infecciones de vas urinarias.
1. Nitrofurantona
Este frmaco tiene actividad contra los patgenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y
Staphylococcus saprophyticus, aunque slo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. Tambin se usa contra
E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es defciente. Al considerar
su actividad confable contra E. coli, la nitrofurantona es una de las principales opciones recomendadas
en el tratamiento de la infeccin urinaria. Despus de la administracin oral se absorbe casi la mitad de la
dosis, pero las concentraciones sricas son muy bajas y no se detectan valores hsticos. Las concentraciones
urinarias son de 200 a 400 g/ml, bastante ms altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin
embargo, cuando existe nefropata, casi siempre existe una concentracin urinaria subteraputica y el
frmaco se acumula en el suero. La nitrofurantona se utiliza de manera exclusiva en el tratamiento o
proflaxis de la cistitis en pacientes con una funcin renal normal, en vista de su concentracin srica
reducida, su penetracin mnima en los tejidos y su eliminacin renal. No se puede administrar para el
tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis.
La dosis diaria promedio en infecciones de vas urinarias es de 100 mg por va oral cuatro veces al da, con
los alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al da. La
dosis diaria nica de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vas urinarias en mujeres.
La nitrofurantona oral provoca nusea y vmito. Se tolera mejor la formulacin cristalina que los preparados
anteriores. En pacientes con defciencia de G6PD es posible la anemia hemoltica. Otros efectos secundarios
son exantemas cutneos y, rara vez, neuropata perifrica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de
hipersensibilidad agudas y crnicas; con el uso prolongado se ha observado fbrosis pulmonar.
2. Fosfomicina
La fosfomicina trometamina es un derivado del cido fosfnico que tiene utilidad para el tratamiento
de infecciones no complicadas de vas urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, incluidas
cepas productoras de lactamasa de amplio espectro, E. faecalis y otros patgenos urinarios aerobios
gramnegativos, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de 3 g y es til para el
tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis nicas. Al igual que la nitrofurantona, no debe
administrarse en casos de infecciones sistmicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina
permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. Si se considera el aumento en la resistencia de E. coli
para el tratamiento de la infeccin urinaria, la utilidad de fosfomicina ha aumentado en esta enfermedad. En
cambio, la fosfomicina disdica para aplicacin intravenosa est disponible en Europa, y podra ser de utilidad
en el tratamiento de infecciones ms graves. Los efectos secundarios que se notifcan con mayor frecuencia
son diarrea, cefalea y nusea.
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ANTIMICTICOS
Rara vez se instituye tratamiento antimictico emprico, excepto en pacientes neutropnicos febriles y otros
de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en
preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patgenos. Se dispone de pruebas
de sensibilidad antimictica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clnico fnal.
En cambio, por lo general, no hay pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los hongos; los resultados
in vitro de estos patgenos predicen con menor exactitud los resultados clnicos fnales.
1. Anfotericina B
La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micticas sistmicas en
el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces,
Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi
siempre resistentes a este frmaco.
Anfotericina B de base lipdica
La nefrotoxicidad de la anfotericina ha derivado en el desarrollo de productos de anfotericina B con base
lipdica. Los ms usuales son el complejo lipdico de anfotericina B (ABLC, amphotericin B lipid complex) y
anfotericina B liposmica (L-AmB, liposomal amphotericin). La formacin de complejos de anfotericina B
con lpidos permite administrar mayores dosis (3-6 mg/kg, segn la preparacin y la especie de hongo).
La anfotericina B liposmica, 10 mg/kg/da, no es mejor que 3 mg/kg/da en el tratamiento de la infeccin
invasiva por moho, pero la dosis ms alta conlleva nefrotoxicidad mucho mayor. La formulacin lipdica es
muy efectiva en el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 das) con dosis bajas
(2 a 4 mg/kg/da, segn la preparacin usada) son muy efectivos para erradicar al parsito, quiz por la
distribucin del frmaco en el sistema reticuloendotelial, el principal sitio de invasin del parsito.
Estas preparaciones causan menos nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina
liposmica es un poco menos nefrotxica que el ABLC. Los efectos adversos relacionados con la infusin
son variables, se tolera mejor la anfotericina liposmica. La anfotericina liposmica es igual o mejor que la
anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo como prevencin de infecciones emergentes
por Candida.
Anfotericina B convencional
La disponibilidad de anfotericina B con base lipdica, de equinocandinas y triazoles ha reducido mucho la funcin
de la anfotericina convencional en la prevencin y tratamiento de infecciones micticas. Si se usa la anfotericina
B convencional, la dosis diaria para la mayora de las infecciones micticas vara de 0.3 mg/kg a 0.7 mg/kg,
aunque las infecciones causadas por Aspergillus y Mucor a menudo se tratan con 1 a 1.5 mg/kg al da.
En la meningitis criptoccica y tal vez en la candidosis sistmica es til el tratamiento combinado con
fucitosina. En enfermos con sondas de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina
B reducen el nmero de colonias; no obstante, la efcacia de esta irrigacin es marginal y rara vez se erradica
por tiempo prolongado. En la mayora de los casos debe desalentarse el uso de estas irrigaciones.
Ni las nefropatas ni las hepatopatas modifcan la disposicin farmacocintica de la anfotericina. El frmaco
se concentra en pulmones, hgado, bazo y riones con penetracin mnima en piel o tejido adiposo; no se
elimina con la hemodilisis.
La administracin intravenosa de anfotericina B suele causar escalofro, febre, vmito y dolor de cabeza. Sin
embargo, los pacientes que experimentan efectos adversos relacionados con la infusin pueden benefciarse
con un ritmo de administracin ms lento. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la
dosis o mediante la premedicacin con paracetamol y difenhidramina. La adicin de 25 mg de hidrocortisona a
la venoclisis atena la incidencia de temblores y la meperidina (25 a 50 mg) es efcaz para suprimirlos una vez
que inician. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis
tubular renal distal). El dao renal se puede reducir con sodio complementario. Por lo tanto, se recomienda
administrar 0.5 a 1.0 L de solucin salina al 0.9% antes de la infusin de anfotericina B.
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2. Nistatina
La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimictica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para
el tratamiento de infecciones superfciales por Candida. Es muy txica para su administracin sistmica y
no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varias presentaciones, incluidos
una suspensin oral (100 000 unidades/ml) y ungentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la
candidosis bucal se prescribe una suspensin de 500 000 U para enjuagar y tragar y se repite cuatro veces
al da cuando menos durante dos das despus de la resolucin de la infeccin. Las infecciones de la piel se
tratan con crema o ungento, 100 000 unidades, aplicado en el rea afectada dos veces al da en tanto
se resuelve la infeccin.
3. Flucitosina
La fucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3
a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/da) proporcionan valores teraputicos en suero, orina y lquido cefalorraqudeo.
Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no debe suministrarse como
frmaco aislado, con excepcin de la candiduria. En las nefropatas, la fucitosina se acumula hasta alcanzar
una concentracin txica y es necesario ajustar la dosis. Dado que los pacientes con VIH y funcin renal normal
no toleran las dosis de fucitosina utilizadas antes (150 mg/kg/da, divididos en cuatro dosis) se recomienda
utilizar 75 a 100 mg/kg/da. El frmaco se elimina de manera efcaz mediante hemodilisis. Los efectos txicos
incluyen depresin de la mdula sea, anomalas de la funcin heptica y nusea. La supresin de la mdula
sea se debe a la conversin de fucitosina en fuorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de
fucitosina y anfotericina B es til en la meningitis criptoccica y tal vez en la candidosis sistmica.
4. Natamicina
La natamicina es un frmaco antimictico polieno efcaz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina
con medidas quirrgicas apropiadas, suele ser til la aplicacin tpica de la suspensin oftlmica al 5% en
el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la
toxicidad consecutiva a la aplicacin tpica es baja.
5. Terbinafna
La terbinafna (una alilamina) anula la funcin de la membrana de las clulas micticas al bloquear la
sntesis de ergosterol. Est disponible en forma tpica y en tabletas de 250 mg para su administracin oral.
En infecciones de las uas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y
por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de xito es de casi 70%). El
tratamiento intermitente (una semana con l y tres sin medicamento) es tan efcaz como la farmacoterapia
continua por seis a 12 semanas. El frmaco tambin es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus,
y se ha utilizado en combinacin con otros antimicticos en la teraputica de infecciones graves por estos
patgenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteracin del
gusto). Se han notifcado casos raros de lesin heptica grave.
6. Imidazoles y triazoles antimicticos
Estos antimicticos suprimen la sntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibicin de la actividad enzimtica
relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicacin.
El clotrimazol administrado por va oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al da previene y
trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete das
son efcaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tpicos para el tratamiento de
dermatoftos cutneos.
El fuconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede
administrarse por vas oral e intravenosa. La absorcin del frmaco despus de la administracin oral no
depende del pH. Penetra bien en el lquido cefalorraqudeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante
efcaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans,
C. tropicalis y C. parapsilosis suelen ser sensibles al fuconazol, pero muchas especies de Candida (C. krusei,
C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a fuconazol,
sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con la
aparicin del tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) se redujo en esta poblacin de pacientes
la tasa de resistencia de C. albicans a fuconazol. El frmaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y
Pseudallescheria. El fuconazol es efcaz para la candidosis bucofarngea y la esofagitis candidsica en
sujetos con inmunodepresin; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la
candidosis vaginal, la dosis oral nica de 150 mg resulta efcaz en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de
400 mg diarios por va intravenosa u oral es tan efcaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/da, en la
candidemia de individuos neutropnicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con
accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el xito teraputico. El fuconazol (200
mg/da) es efcaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptoccica en personas con VIH/
sida, y es el frmaco de eleccin en tales casos. En el tratamiento de la meningitis criptoccica, las tasas
de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fuconazol oral y anfotericina B. Sin
embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es ms alta con fuconazol y la esterilizacin
del lquido cefalorraqudeo es ms lenta con este mismo frmaco. Por lo tanto, casi siempre la induccin
se lleva a cabo con anfotericina B por dos semanas seguida de fuconazol oral. Una dosis diaria de 400 mg
de fuconazol es efcaz contra la meningitis por Coccidioides (respuesta de 80%), pero la mejora es lenta
y tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no
han resultado superiores a las dosis habituales. El fuconazol, 400 mg al da, es efcaz para la proflaxis de
infecciones micticas superfciales e invasoras en receptores de trasplantes de mdula sea e hgado, pero
en la actualidad suscita preocupacin la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes
(C. krusei, C. glabrata). Como la incidencia total de afectacin mictica invasora en la infeccin por VIH es
baja, no se recomienda proflaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de
regmenes farmacolgicos antirretrovirales ms potentes. La farmacoterapia con fuconazol tambin es
efcaz en casos de leishmaniosis cutnea por Leishmania major en dosis de 200 mg/da por seis semanas.
El fuconazol se absorbe bien por va oral (biodisponibilidad >90%) y las concentraciones sricas se
aproximan a las que se observan despus de la administracin intravenosa de la misma dosis. En
consecuencia, a menos que el paciente no pueda tomar el frmaco o exista inestabilidad hemodinmica, la
va de administracin preferible es la oral. Aunque el fuconazol suele tolerarse bien, se acompaa de nusea
y vmito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de funcin heptica (alanina
aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y hepatitis. Si bien es menos potente que otros
azoles (itraconazol, posaconazol, voriconazol), el fuconazol inhibe al citocromo P450 y reduce la eliminacin
de ciertos frmacos. La rifampicina y la fenitona aumentan el metabolismo del fuconazol, por lo que es
necesario incrementar la dosis de este ltimo.
El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a travs
del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorcin 30 a 60%; los anticidos y antagonistas del receptor
H
2
la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepcin del sistema nervioso
central (no se detectan concentraciones en el lquido cefalorraqudeo). La solucin de itraconazol se
absorbe de manera ms predecible que las tabletas. Aunque esta ltima formulacin debe administrarse
con alimentos, la solucin se absorbe mejor con el estmago vaco. El hgado metaboliza este frmaco y
no es necesario hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy efcaz en casi todas las cepas de
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii
y varios dermatoftos. Tambin tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium
ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/da, es efcaz en casos de histoplasmosis
localizada o diseminada, y est aprobado para esta indicacin. Asimismo es til en la esporotricosis, en
infecciones dermatofticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofgica. Es al menos
tan efcaz como el fuconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no menngea y puede ser superior
como farmacoterapia para enfermedades esquelticas. En dosis de 200 mg dos veces al da incrementa
la tolerancia al ejercicio y reduce las necesidades de corticoesteroides en individuos con aspergilosis
broncopulmonar alrgica. Este frmaco ya se aprob para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con
200 mg dos veces al da durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es
efcaz en 70% de los casos.
Los efectos secundarios son similares a los del fuconazol, sobre todo anorexia, nusea, vmito y dolor
abdominal. Se ha encontrado eritema cutneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaa
de hepatitis e hipopotasemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insufciencia cardiaca. Los
agentes que incrementan las enzimas del metabolismo farmacolgico heptico (isoniazida, rifampicina,
fenitona, fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la
dosis cuando se administran estos frmacos de modo simultneo. El itraconazol tambin deteriora el
metabolismo de la ciclosporina y puede aumentar las concentraciones de ciertos frmacos, incluidas la
digoxina y la warfarina.
La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al da con los alimentos.
El voriconazol es un triazol antimictico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las
especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan efcaz como la
anfotericina liposmica para el tratamiento de infecciones micticas comprobadas y posibles en individuos
neutropnicos febriles, y superior en la prevencin de fungemias intercurrentes. El voriconazol es ms efcaz
que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en
animales sugieren que el voriconazol es el frmaco ms efcaz para Aspergillus, en particular combinado con
caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el frmaco de eleccin en el tratamiento de infecciones
por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en el tratamiento de pacientes neutropnicos
con infeccin mictica comprobada o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada
y algunas instituciones han observado un mayor ndice de infeccin por Rhizopus y Mucor en pacientes
que reciben un trasplante de clulas madre y voriconazol. Al igual que el fuconazol, la administracin oral
proporciona absorcin predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en
particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el voriconazol,
que adems se acompaa de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el itraconazol, el
voriconazol se relaciona con hepatotoxicidad y tiene varias interacciones farmacolgicas; los inductores
enzimticos pueden reducir sus concentraciones en plasma con posible disminucin de la efcacia. El
voriconazol inhibe la actividad del citocromo P450, lo que reduce la eliminacin de mltiples frmacos,
incluidos ciclosporina y tacrolims.
El posaconazol es un antimictico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del
voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene
actividad contra cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de ltimo recurso
demuestran su efcacia contra estos patgenos. El posaconazol es mejor que el fuconazol para prevenir la
neutropenia. El frmaco slo est disponible como formulacin oral, lo cual limita su empleo en pacientes
ms graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral
adecuada; se elimina principalmente por mecanismos no renales. Al igual que otros azoles, el posaconazol
provoca sobre todo efectos secundarios en el tubo digestivo alto, adems de causar alteraciones ocasionales
en las pruebas de funcin heptica. Aunque no es tan problemtico como el voriconazol, el posaconazol
inhibe al citocromo P450.
El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones
micticas. Sin embargo, la mejora del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la farmacocintica
superior de los azoles ms recientes lo han relegado a una funcin secundaria.
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7. Equinocandinas
Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) inhiben la sntesis de la pared celular
mictica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y Aspergillus sp. No son
activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su semivida farmacolgica prolongada permite la dosifcacin
nica diaria. No es necesario modifcar la dosis en los pacientes con nefropata, pero la hepatopata
moderada a grave obliga a reducir la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitona
acentan de manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del
antimictico cuando se administran estos frmacos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren
que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adicin de
caspofungina al voriconazol se acompaa de efectos aditivos o sinrgicos in vitro e in vivo. La caspofungina
es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por la mayor
tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse frmacos de eleccin en la farmacoterapia
de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan efcaz y menos txica
que la anfotericina liposmica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva. La anidulafungina es al
menos tan efcaz como el fuconazol para combatir otras candidosis invasivas. Estos frmacos se acompaan
de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es comn que se libere histamina con compuestos polipptidos
bsicos como las equinocandinas; por tal razn se han informado reacciones vinculadas con la venoclisis.
Aunque se ha observado incremento en las pruebas de funcin heptica con la combinacin de caspofungina
y ciclosporina, anlisis ms recientes sealan que es posible administrar con seguridad ambos frmacos
de manera simultnea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los
productos de esta clase, es probable que la eleccin de una equinocandina se base en diferencias de costo.
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QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
Varios compuestos pueden infuir en la replicacin viral y el desarrollo de una enfermedad viral.
La amantadina tiene actividad contra la infuenza A (pero no contra la B) y se ha comprobado su efcacia
como proflctico y teraputico. Sin embargo, en razn del alto ndice de resistencia de infuenza, en fecha
reciente se retir la recomendacin para su uso (junto con la rimantadina) para tratar esta enfermedad. La
accin principal para prevenir la infuenza es la vacunacin anual. La dosis habitual para el adulto es de
200 mg por va oral por da (en personas mayores de 65 aos de edad, 100 mg). El ndice de resistencia
mundial a la amantadina/rimantadina se ha incrementado de forma considerable en los ltimos aos. Como
resultado de esta predisposicin a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u
oseltamivir) se han convertido en los frmacos de eleccin para el tratamiento y la proflaxis. En previsin de
una posible pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa,
tanto por las tendencias actuales de resistencia como por los registros histricos de resistencia a la
amantadina surgida durante el tratamiento. Los efectos indeseables ms notables son insomnio, pesadillas y
ataxia, en especial en personas de edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es ms txica
en los pacientes con problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, anlogo de la
amantadina, es tan efcaz como esta ltima y tiene menos efectos secundarios sobre el sistema nervioso
central.
Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir,
se utilizan en la prevencin y tratamiento de la infuenza A y B y adems son activos contra el virus de
la gripe aviar. La mayora de los virus de infuenza A H1N1 en los que se evalu la resistencia result
susceptible a oseltamivir y zanamivir, pero resistente a los adamantanos (amantadina, rimantadina). Por
tanto, las opciones en casi todos los casos se enfocan en oseltamivir y zanamivir. Hasta la fecha, todos
los virus resistentes a oseltamivir presentan sensibilidad a zanamivir. Como ocurre con la amantadina y la
rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco despus del inicio (antes
de 48 h) de los sntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen difcultades para usar
inhaladores de zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crnica;
en este grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios ms frecuentes del oseltamivir
son gastrointestinales. Adems, aunque no se ha establecido una relacin causa-efecto, oseltamivir se ha
vinculado con trastornos psiquitricos, incluida ideacin suicida. Ambos frmacos se administran dos veces al
da (oseltamivir, 75 mg por va oral; zanamivir 10 mg por inhalacin) durante cinco das cuando se usan como
tratamiento, aunque se han recomendado dosis de incluso 150 mg de oseltamivir c/12 h para la enfermedad
ms grave. Ambos frmacos reducen la duracin de los sntomas slo en un da y la diseminacin viral en dos
das. Sin embargo, la evaluacin retrospectiva del uso de oseltamivir en el tratamiento del tipo H1N1 sugiere
un descenso en la morbilidad y la mortalidad en pacientes de alto riesgo, incluso cuando el frmaco se inicia
hasta una semana despus de los primeros sntomas. Tambin son efcaces para prevenir la enfermedad en
contactos caseros cuando se administran de manera proflctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al da;
zanamivir, 10 mg inhalados una vez al da) por 10 das. En la mayor parte de los casos, los pacientes graves
no pueden recibir frmacos por va oral o inhalada. El zanamivir y el peramivir parenterales son alternativas
potenciales, pero por ahora slo estn disponibles para investigacin. El aciclovir es activo contra el virus
del herpes simple y virus de la varicela zster. En clulas infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la
DNA polimerasa viral y en consecuencia inhibe la proliferacin del virus. Su administracin intravenosa (15
mg/kg/da divididos en tres dosis) es til en el tratamiento del herpes simple mucocutneo y en el paciente
inmunodeprimido. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrizacin y evita la diseminacin del herpes
zster y la varicela en individuos inmunodeprimidos. La dosis comn en la infeccin por varicela zster es de
30 mg/kg/da por va intravenosa en tres dosis iguales. El frmaco no tiene efecto en el establecimiento
de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia posherptica. El aciclovir (30 mg/
kg/da por va intravenosa en tres dosis iguales) es el frmaco de eleccin en la encefalitis herptica. El
aciclovir intravenoso u oral es efcaz en la proflaxis de infecciones herpticas mucocutneas y viscerales
recurrentes en receptores de trasplante y sujetos con inmunodepresin grave; adems, previene (proflaxis)
la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (rin y tal vez mdula sea) pero
no en otros (hgado).
El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al da por siete a 10 das, es efcaz en infecciones genitales
primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al da durante dos das en el herpes genital
recurrente disminuyen la diseminacin viral y los sntomas. El tratamiento de supresin (400 mg dos veces
al da) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpticas genitales
recurrentes. La incidencia del aciclovir en los sntomas o diseminacin viral del herpes labial recurrente es
mnima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al da
es efcaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recadas frecuentes y evitar recidivas
inducidas por el sol.
Otros usos de aciclovir oral incluyen 1) aceleracin de la curacin de herpes zster en pacientes
inmunodeprimidos, si se inicia en las 48 h siguientes al inicio (800 mg cinco veces al da por siete das); 2)
curacin ms rpida del exantema y reduccin de los sntomas clnicos de la varicela primaria en adultos y
nios, si se instituye en las 24 h siguientes al inicio del exantema y se contina por cinco a siete das; 3)
prevencin de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplante (en dosis de 800 mg cuatro o
cinco veces al da), y 4) proflaxis contra varicela en contactos domsticos susceptibles.
El ungento tpico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y diseminacin viral en las lesiones
orales mucocutneas del herpes simple en pacientes con inmunodepresin, pero no en sujetos con respuesta
inmunitaria normal; en cambio, es posible que la crema de aciclovir o el ungento de penciclovir (vase ms
adelante la seccin sobre famciclovir) disminuyan la duracin del dolor y la diseminacin viral alrededor de un
da en estos ltimos. El aciclovir oral es mucho ms efcaz que el tratamiento tpico.
La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (vase ms
adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario
reducir la dosis en caso de nefropata. Como la hemodilisis atena en grado considerable los valores sricos,
debe administrarse la dosis diaria despus de este procedimiento.
El aciclovir es relativamente atxico. Con la administracin intravenosa se ha descrito su precipitacin en
los tbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratacin y fujo urinario adecuados. Se ha descrito
resistencia, por lo general en individuos con inmunodepresin que recibieron mltiples cursos de tratamiento.
El famciclovir es un profrmaco del penciclovir. Despus de la administracin oral su absorcin alcanza
75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al frmaco activo, penciclovir. Tal y como se observa con
el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicacin por interferencia con la DNA polimerasa viral. Las cepas del
virus del herpes simple y la varicela zster resistentes al aciclovir tambin lo son al famciclovir. Este ltimo,
en dosis de 500 mg tres veces al da por siete das, acelera la curacin de lesiones en el herpes zster
agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en
dosis de 125 mg dos veces al da por cinco das es efcaz en el tratamiento del herpes genital recurrente;
las dosis de 500 mg dos veces al da son efcaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado.
El valaciclovir es un profrmaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparacin con
este ltimo. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con concentraciones sricas tres a cinco
veces ms altas que las obtenidas con ste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al da por siete a 10
das es efcaz en el tratamiento de herpes zster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del
inicio del exantema, y un poco ms efcaz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno.
Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos veces al da por siete a 10 das), puede
utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al da por tres das) y es efcaz
en la proflaxis del herpes genital recurrente cuando se administra en dosis nica diaria de 1 g. La proflaxis
con valaciclovir (500 mg al da) reduce la tasa de diseminacin viral y la transmisin de herpes en parejas
mongamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al da es ms efcaz el valaciclovir que el placebo en
la prevencin de infecciones por CMV en receptores de rin seronegativos de donador seropositivo. El perfl
de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir.
El foscarnet (fosfonoformato trisdico) es un anlogo de pirofosfato que inhibe la DNA polimerasa de los
virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zster) y la transcriptasa inversa del VIH. Se tolera
menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difcil administrarlo; en consecuencia, su uso est limitado a
individuos que no responden o no toleran ganciclovir o aciclovir. Las cepas de CMV resistentes al ganciclovir
y las resistentes a herpes simple y varicela zster resistentes al aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Se
absorbe mal por va oral, de modo que es necesario administrarlo por va intravenosa. La semivida es de 3 a
5 h y se prolonga en caso de nefropata. La dosis habitual de induccin es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la
dosis de mantenimiento es de 120 mg/kg una vez al da. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe
un problema renal mnimo (vase el inserto del producto).
El foscarnet puede causar febitis grave, por lo general es usado como acceso intravenoso central. Su
principal efecto txico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible. La hidratacin previa
con 2.5 L de solucin salina al 0.9% reduce esta complicacin. El foscarnet une cationes divalentes y es
posible que ocurran hipocalcemia con neuropata perifrica, convulsiones y arritmias, hipomagnesemia e
hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrlitos y la funcin renal. Otros efectos
secundarios comunes son anemia (20 a 50%), nusea y vmito (20 a 30%).
El cidofovir es un anlogo nucletido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos.
Tiene una semivida farmacocintica intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos
semanas. Las cepas de CMV, as como de virus de herpes simple y herpes zster resistentes al ganciclovir
o aciclovir suelen ser sensibles al cidofovir. Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa
entre foscarnet y cidofovir. Este ltimo retrasa la progresin de retinitis por CMV en la enfermedad recin
diagnosticada (5 mg/kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana
como mantenimiento), y es un tratamiento efcaz en la enfermedad recidivante o en individuos que no
toleran el rgimen teraputico tradicional (5 mg/kg cada tercer da). El frmaco no es efcaz (o slo en grado
marginal) en el tratamiento de la leucoencefalopata multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir
se vincula con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicacin, con cada
dosis se administran probenecid y solucin salina intravenosa. Otra complicacin publicada es la toxicidad
ocular, incluidas uvetis e iritis.
El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincicial respiratorio en
pacientes con trasplante de mdula sea. No se sabe si la adicin de inmunoglobulinas proporciona algn
benefcio aadido. La ribavirina intravenosa (disponible slo para uso compasivo) suele reducir de manera
notoria la tasa de mortalidad en la febre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumona por hantavirus.
Sin embargo, el benefcio en infecciones por hantavirus es incierto. Si bien en algunos pacientes se emplea
en el tratamiento del sndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia.
Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se vincul con ndices elevados de
anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este frmaco es teratgeno en animales y las mujeres embarazadas
no deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se administra en combinacin con
interfern en el tratamiento de infecciones crnicas por hepatitis C (cap. 16). Se ha encontrado que la
combinacin es superior a la monoterapia con interfern.
El ganciclovir es un anlogo del aciclovir con actividad antiviral amplia que incluye a CMV. El frmaco es
efcaz en el tratamiento de retinitis por CMV y pacientes con sida, pero la tasa de recada es alta una vez
que el tratamiento se suspende, a menos que el paciente reciba tratamiento antirretroviral altamente activo
(HAART) y tenga cifras altas de linfocitos CD4. Aunque todava debe evaluarse en un estudio controlado
prospectivo, la adicin de inmunoglobulina intravenosa o inmunoglobulina contra CMV al ganciclovir podra
mejorar los resultados relacionados de la neumonitis por CMV en receptores de trasplante de mdula sea. El
ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de rganos slidos y clulas primordiales para tratamiento
y prevencin de infecciones. Sin embargo, no hay una opinin uniforme sobre la duracin del tratamiento o
la va de administracin. Antes de disponerse de la presentacin oral del valganciclovir (vase ms adelante),
que proporciona valores sricos equivalentes a los que se obtienen con el frmaco intravenoso, el ganciclovir
se administraba por va IV y en el periodo inmediato posterior al trasplante, durante una a dos semanas.
Segn fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos a trasplante de mdula sea tienen mayor riesgo
de infeccin por CMV que los individuos con trasplante de rgano slido) y el estado serolgico del donante
y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donantes seropositivos tienen mayor
riesgo de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta hace poco tiempo varios antivirales para prevenir
infecciones. En consecuencia, se administraban aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para
prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante de clulas madre. Con la disponibilidad de valganciclovir
oral, los pacientes de alto riesgo pueden benefciarse de la proflaxis sin depender del uso de la va
intravenosa. Adems, como las pruebas para detectar infeccin temprana por CMV son muy sensibles, la
conducta de prevencin ha variado de proflaxis universal a tratamiento preclnico. En muchas instituciones
se realiza deteccin de DNA de CVM en sangre mediante la deteccin de antgeno o reaccin en cadena de
la polimerasa de manera sistemtica en los pacientes de alto riesgo. Cuando el resultado es positivo se debe
instituir tratamiento preclnico con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere la administracin
de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son trombocitopenia, nusea, eritema y
febitis.
El ganciclovir oral ya no est en el mercado, fue sustituido por valganciclovir, un producto de la
esterifcacin de ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administracin de 900 mg orales de
valganciclovir proporciona concentraciones sricas de ganciclovir iguales a las que se obtienen con una dosis
intravenosa de 5 mg/kg de este ltimo. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el frmaco es tan efcaz
como el tratamiento intravenoso. La lamivudina (3TC) es un anlogo nuclesido antiviral oral con buena
tolerancia; se utiliza en el tratamiento de la infeccin por VIH y es efcaz en la hepatitis B. El tratamiento
con dosis nica diaria (100 mg) mejora los resultados clnicos, serolgicos e histolgicos casi en la mitad
de los individuos. Aunque la lamivudina es til, es comn que se desarrolle resistencia con el tratamiento
prolongado. El tratamiento posterior a trasplante heptico se relaciona con disminucin del riesgo de
reinfeccin por hepatitis B. A diferencia de la combinacin de ribavirina e interfern, la lamivudina no mejora
el resultado fnal de la monoterapia con este ltimo.
El adefovir es un frmaco antiviral con actividad contra la hepatitis B. Es igual de efcaz en cepas sensibles
y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis ms altas que se utilizaban en el pasado se acompaaban de
nefrotoxicidad considerable, esta complicacin es rara con las dosis ms bajas (10 mg/da) empleadas para el
tratamiento de la hepatitis B. El antirretroviral tenofovir es al menos tan efectivo como adefovir y es muy til
en el tratamiento de pacientes infectados con VIH y hepatitis B. Como adefovir, el principal efecto txico de
tenofovir es la nefrotoxicidad.
El entecavir es un anlogo de nuclesido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV),
ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crnica que empiezan el
tratamiento por primera vez (personas sin nuclesidos previos), la dosis recomendada es una tableta de
0.5 mg una vez al da con el estmago vaco; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina,
se indica una sola tableta de 1 mg al da. Aunque el entecavir es til contra cepas resistentes a lamivudina, se
ha observado resistencia cruzada entre los anlogos de nuclesidos para HBV. En los ensayos celulares, el
entecavir produjo inhibicin de la replicacin ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de
resistencia a lamivudina, en comparacin con las cepas naturales. Los efectos secundarios son similares a
los de otros frmacos para hepatitis B; incluyen exacerbacin aguda y grave de la enfermedad despus de
suspender el frmaco, as como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.
La telbivudina, el frmaco aprobado en fecha ms reciente, tambin tiene actividad contra aislados
sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre
la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresin viral y normalizacin de la ALT. La combinacin teraputica
de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien
despus de la administracin oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se
administra una vez al da y en los pacientes con nefropata moderada a grave se debe adecuar la dosis. El
perfl de efectos secundarios es comparable al observado con otros anlogos de los nuclesidos.
Boceprevir y telaprevir
Los inhibidores de la proteasa serina boceprevir y telaprevir representan un notable avance en el tratamiento
de la hepatitis C. Cuando estos frmacos se administran al mismo tiempo que el tratamiento estndar
(peginterfern y ribavirina oral), se obtiene una respuesta virolgica mucho ms sostenida. Un dato
importante es que estos antivirales slo estn indicados para la infeccin por HCV genotipo 1 y nunca deben
administrarse en monoterapia. Boceprevir se administra en dosis de 800 mg c/8 h y telaprevir en dosis
de 750 mg c/8 h. Una consideracin adicional con telaprevir es que para obtener la biodisponibilidad oral
ptima, deben ingerirse al menos 20 g de grasa. Aunque estos frmacos son en extremo efectivos para el
tratamiento de la enfermedad, conllevan toxicidad y efectos adversos sustanciales. Adems, tienen muchas
interacciones farmacolgicas importantes. Casi la mitad de los pacientes que reciben boceprevir experimenta
anemia y ameritan la administracin de eritropoyetina. Adems de la anemia, con el uso de este frmaco
son frecuentes la disgeusia, neutropenia y trombocitopenia. El telaprevir causa prurito sustancial y otras
dermatosis, que aparecen en ms de 50% de los pacientes. Por lo general, el exantema es eccematoso y
maculopapular, ocurre en las primeras dos o tres semanas de tratamiento. Como con boceprevir, la anemia
es frecuente en los pacientes tratados con telaprevir. Ambos frmacos se someten a metabolismo intenso,
incluso por el sistema citocromo P450, por lo que debe anticiparse que los inhibidores enzimticos reduzcan
el metabolismo de cualquiera de estos medicamentos, mientras que los inductores aumentan su eliminacin.
Adems, telaprevir es un potente inhibidor de CYP3A4, y es sustrato e inhibidor de la glucoprotena-P.
Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante tecnologa de DNA
recombinante. Estos frmacos tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus
indicaciones ms comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crnica por virus de las hepatitis B, C y D
(cap. 16). Un preparado de interfern de accin prolongada, el peginterfern, en combinacin con ribavirina
oral, es superior al interfern convencional en el tratamiento de la hepatitis C. Es comn la recada de la
enfermedad subyacente despus de suspender el medicamento, pero suele responder a la reinstitucin de la
farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una enfermedad parecida a la gripe con
febre, escalofro, nusea, vmito, cefalea, artralgias y mialgias. Tambin se observa supresin de la mdula
sea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta la mala tolerancia al interfern, slo una minora de
los pacientes infectados con hepatitis C es apta para el tratamiento.
Butt AA et al. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients. Clin Infect
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Perrillo RP et al. Effect of newer oral antiviral agents on future therapy of chronic hepatitis B. Antivir Ther.
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