* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : mariesolignac@free.fr (Marie Solignac)

Ranimation (2010) 19, Hors srie 2, 2-6
2010 Socit de Ranimation de langue franaise. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs
Hmoltration haut volume (HVHF) dans le syndrome
de rponse inammatoire systmique (SIRS)
en post-chirurgie cardiaque
Daprs la communication dA. Combes
Service de Ranimation Mdicale, CHU La Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France
Article rdig par M. Solignac
*
Le syndrome de rponse inammatoire systmique
(SIRS) aprs chirurgie cardiaque est une pathologie rela-
tivement frquente, plus de 40 000 circulations extracor-
porelles (CEC) tant ralises en France chaque anne,
avec, dans leurs suites, 5 20 % de chocs avec syndrome
de dfaillance polyviscrale. La frquence du SIRS varie en
fonction du type dintervention effectue et/ou du degr
de gravit pr-opratoire, mais sa morbi-mortalit reste
leve (> 50 %), en particulier lorsquil existe des atteintes
pulmonaires, cardiaques ou rnales svres.
Physiopathologie
La physiopathologie de ces chocs est complexe : il
sagit lorigine dune raction inammatoire intense,
initie par le contact du sang avec la CEC. Il existe
galement des lsions dischmie/reperfusion, un pas-
sage dendotoxines dans la circulation et des lsions
organiques spciques lies aux transfusions de produits
sanguins. Cette raction inammatoire est entretenue
par lactivation des cascades et systmes inammatoi-
res : complment, coagulation/brinolyse, cytokines
pro et anti-inammatoires, cellules de linammation,
endothlium vasculaire.
On observe une activation du complment ds linitiation
de la CEC et, en particulier, celle de sa voie alterne avec
la production danaphylatoxines C3a et C5a forte activit
inammatoire et chimiotactique sur les polynuclaires
et une action sur le complexe terminal C5b-C9 avec lyse
cellulaire directe. On observe en outre une activation gn-
ralise de la coagulation se traduisant par une activation
de lendothlium et des cytokines inammatoires, et une
gnration diffuse de brine avec possibilit de coagulation
intravasculaire dissmine (CIVD). Lactivation gnralise
de la brinolyse, lie des causes multiples, explique,
dans ce cadre, la gravit de certaines hmorragies posto-
pratoires. Les cytokines pro-inammatoires, telles TNF-,
Il-1, IL-6, aux activits pliotropes : chmotactiques,
activatrices des cellules T et des macrophages, activatrices
de lendothlium, pyrognes et inductrices de iNOS, inter-
viennent prcocement dans cette cascade inammatoire.
Leurs effets sont balancs par la synthse concomitante
de cytokines anti-inammatoires (IL-10, IL-1 ra, TNF-R,
TGF ). Enn, lactivation de lendothlium, sous laction
combine de multiples facteurs, aboutit lexpression des
E- et P-Selectines qui ont une action chmotactique sur les
Hmoltration haut volume dans le syndrome de rponse inammatoire systmique (SIRS) en post-chirurgie cardiaque 3
neutrophiles et monocytes. La pntration de ces cellules
travers lendothlium vasculaire permet leur migration
vers les tissus puis leur dgranulation qui est responsable de
lsions viscrales diffuses (poumon, rein, cur).
Dautres vnements sont galement impliqus dans
la physiopathologie des tats de choc post-chirurgie
cardiaque : une activation plaquettaire participant
lactivation endothliale, des phnomnes de coagulation
intravasculaire dissmine ; lapparition de microparticules
circulantes, la production dendothline vasoconstrictrice,
une synthse importante de NO provoquant une vasodila-
tation et la formation de peroxynitrite et dautres espces
ractives de loxygne, lorigine de lsions cellulaires
directes
Des points communs (Fig. 1) existent entre les ractions
inammatoires intenses observes aprs chirurgie cardia-
que et le sepsis [1] :
lactivation des cellules immunitaires, pithliales et en-
dothliales ;
lexpression de mdiateurs pro-inammatoires qui contri-
buent dans le sepsis lradication microbienne ;
la production de mdiateurs anti-inammatoires destins
contrler les excs de la raction inammatoire.
pidmiologie et facteurs associs au SIRS
postopratoire
Une tude rtrospective amricaine rcente [2]
concernant 2 823 adultes ayant subi, entre 2002 et 2006,
une intervention de chirurgie cardiaque sous circulation
extracorporelle a rvl quun tat de choc vasoplgique
tait observ chez 577 (20,4 %) malades, dont 57 % soit
sont dcds, soit ont eu une hospitalisation suprieure
10 jours. Le diagnostic de choc vasoplgique tait port sur
le constat dune hypotension artrielle ayant ncessit des
traitements par vasopressine, pinphrine, norpinphrine
et/ou dopamine. Les facteurs associs la survenue dun
tel tat de choc dtermins par analyse multivarie taient
les suivants : lEuroSCORE (European System for Cardiac
Operative Risk Evaluation), le traitement par bloqueurs
ou inhibiteurs de lenzyme de conversion avant lopration,
le type de lintervention (chirurgie valvulaire) et la dure
de la CEC, lutilisation daprotinine (antibrinolytique) ou
de vasopresseurs
Des mesures peuvent tre envisages pour contrler ou
attnuer le SIRS postopratoire en chirurgie cardiaque, par
exemple :
en pr-opratoire : un prconditionnement ischmique
ou lutilisation de corticodes ;
en pri-opratoire : labsence de CEC (chirurgie off-
pump ), lutilisation dune CEC biocompatible, la ltra-
tion leucocytaire, un meilleur contrle glycmique, lh-
moltration par CEC ;
en postopratoire : le contrle de la glycmie, les trai-
tements antioxydants et lhmoltration standard ou
haut volume.
Une tude randomise contrle en double aveugle
[3] a ainsi dmontr, chez 241 patients conscutifs sans
antcdents de brillation auriculaire (FA) ou de utter
et devant bncier dune chirurgie de pontage coronaire
avec ou sans remplacement de la valve aortique, que les
patients ayant reu de lhydrocortisone toutes les 8 heures
(100 mg) pendant 3 jours aprs lintervention, avaient une
incidence signicativement diminue de FA (30 % vs 48 %
sous placebo ; p = 0,004). Une autre tude [4] a galement
montr que le blocage de la voie terminale du complment
(C5) laide dun anticorps monoclonal, le pexelizumab,
permettait de rduire loccurrence dun critre composite
associant dcs et infarctus chez des patients devant bn-
cier dun pontage aortocoronaire associ ou non une
chirurgie valvulaire.
Rationnel pour lutilisation de lHVHF
dans les tats de choc post-CEC
Lhmoltration a pour principe physique la convection,
induite par la cration dun gradient de pression positif
travers la membrane semi-permable de lhmoltre, ce qui
entrane une fuite deau et dlectrolytes du compartiment
sanguin vers le sac de recueil de lefuent. Lhmoltration
est dite bas volume au-dessous de 30 ml/kg/h, moyen
volume entre 30 et 50 ml/kg/h, haut volume au-dessus de
50 ml/kg/h et trs haut volume au-del de 100 ml/kg/h.
Les facteurs qui augmentent lpuration convective sont :
la pression transmembranaire, la dure de lpuration
extra-rnale, la surface de la membrane utilise, la taille
et le nombre de ses pores et sa capacit adsorptive. Les
hmoltres utiliss actuellement ont un point de coupure
(cut-off) autour de 30 kD, cest--dire que les molcules
pures par convection ont une taille infrieure 30 kD.
Les cytokines pro-inammatoires ayant majoritairement un
poids molculaire infrieur ce point de coupure sont plus
facilement pures que les cytokines anti-inammatoires,
de poids molculaire suprieur (Fig. 2). Lpuration des
mdiateurs de linammation peut galement se faire par
adsorption sur lhmoltre, mme si le phnomne est
rapidement saturable [5].
Les mcanismes physiopathologiques et les lsions
organiques observes dans le SIRS postopratoire tant
INFECTION SEPSIS
Bactrie
C5a
Infammation
Systme
complmentaire
Cellules
endothliales
Facteur tissulaire
Coagulation
Mdiateurs pro infammatoires
TNF
Interleukine 1
NO
Immunit inne :
rponse anti-infectieuse
Modr : signal
dalarme bnfque
Effets
nocifs
Svre
Dysfonction
des organes
Dfensines
Lipoprotines
ADN
Protine de
membrane extrieure
Peptidoglycane
Fimbriae
Lipopolysaccharide
sCD14
Protine de liaison
des lipopolysaccharides
Neutrophiles
Cellules mast
Cellules
pithliales
Nod
PGRP
Rcepteur de type Toll
Monocytes /
macrophages
Cellules
dendritiques
Lymphocytes
Apoptose
Protine
de la phase
aige
Systme
nerveux
priphrique
Voie
neuroendocrine
Mdiateurs anti-infammatoires
Interleukine 10 et interleukine 1Ra
et sTNFR
Immunit :
dpression immunitaire
Infammation :
rgulation ngative
Prdisposition accrue
aux infections nosocomiales
?
Figure 1. Points communs existant entre le SIRS et le sepsis.
Daprs [1].
4 Rdig par M. Solignac / daprs la communication dA. Combes
proches de celles du choc septique et du syndrome post-
ressuscitation de larrt cardiaque (Fig. 3), il apparat
intressant de tester lutilisation prcoce de lHVHF dans
cette pathologie, an dliminer lexcs de mdiateurs pro-
inammatoires, et ainsi de freiner ou de prvenir lexten-
sion et la prennisation des dommages causs aux organes
distants [6]. Lhmoltration haut volume est galement
susceptible damliorer la contractilit cardiaque, de
diminuer les doses ncessaires damines vaso-actives et,
peut-tre daugmenter la survie de ces patients.
Les tudes sur lhmoltration
dans linsufsance rnale aigu
La publication au dbut de la dcennie 2000 de ltude
de Ronco, montrant un taux de survie suprieur pour les
malades souffrant dinsufsance rnale aigu et bnciant
dhmoltration plus haut volume (35 et 45 ml/kg/h vs
20 ml/kg/h), a conduit une augmentation signicative du
volume dhmoltration prescrit dans cette indication [7].
Cependant, deux tudes rcentes ont fortement remis en
question ce concept. Ainsi, dans lessai VA/NIH Acute Renal
Failure Trial Network [8] chez des patients en tat critique
avec insufsance rnale aigu, il na pas t observ de
diffrence de pronostic pour les malades bnciant dune
stratgie conventionnelle hmodialyse intermittente
(3 fois par semaine) en situation hmodynamique stable ou
hmoltration veino-veineuse continue (CVVH) 20 ml/kg/h
en situation hmodynamique instable ou dune stratgie
intensive hmodialyse intermittente 6 fois par semaine
en situation hmodynamique stable ou CVVH 35 ml/kg/h
en situation instable.
Il en est de mme dans une autre tude rcente, the
RENAL Replacement Therapy Study Investigators [8], conduite
chez plus de 1 500 patients en tat critique avec insufsance
rnale aigu, o la probabilit de dcs est identique entre
deux volumes dhmoltration (40 vs 25 ml/kg/h).
Indications non rnales de lhmol-
tration trs haut volume
Une tude chez le chien [9] a dmontr quune CVVH
80 ml/kg/h diminuait signicativement (p < 0,04) lhypoten-
sion induite par une injection IV dendotoxine (LPS), en rdui-
sant les concentrations sriques dendothline (ET-1), sans par
contre agir sur celles de LPS (polysaccharide, carbohydrate,
lipide A), de TNF- ou de 6-keto PGF 1 (prostaglandine F).
PRO ANTI
Fragments endotoxines ( 100 kD)
IL-12 (75 kD)
TNF- (T) (T = 51 kD)
TNF- (M) (M : 17.5 kD)
Protine C (70 kD)
PAI-1 (50 kD)
cut-off point
IL6 (26 kD) Facteur D (23 kD) CRP (25 kD)
IFN (25 kD)
MIF (13 kD)
IL-8 (8 kD)
IL-18 (18 kD) IL-1 (17 kD)
MDF (30 kD)
Cascade du complment
(10 kD)
Procalcitonine (13 kD)
Cascades de kinine 1 kD
Bradykinine (systme de contact)
Lipides inammatoires (PAF) (< 1 kD) Endocannabinodes (< 1 kD)
Endothline I (< 1 kD)
Mtabolites dacide arachidonique = eicossanodes (<1 kD)
Rcepteur soluble IL-6 (65 kD)
IL-4 (60 kD)
IL-1ra (22 kD) TGF- (25 kD)
Rcepteur soluble IL-1 (50 kD)
IL-10 (40 kD)
s-TNFR-II (33 kD)
s-TNFR-I (30 kD)
Cytokines Autres
P
o
i
d
s

m
o
l

c
u
l
a
i
r
e

(
k
D
)
100
60
50
40
30
20
10
5
1
Figure 2. Mdiateurs de linammation. Daprs [5].
Pliotropisme dHVHF
Immuno-
modulation
prcoce
Suppression
prcoce
des composs
cardio-vasculaires
Suppression
prcoce des facteurs
de coagulation
induisant
Immuno-
modulation
tardive
Interaction
avec la cascade
de caspase
Choc Choc CID CARS -
immuno-
paralysie
Apoptose
Hmodynamique Immunodynamique
MODS
Figure 3. Proprits pliotropes de lHVHF. Daprs [6].
Hmoltration haut volume dans le syndrome de rponse inammatoire systmique (SIRS) en post-chirurgie cardiaque 5
Par ailleurs, une tude clinique [10] chez 11 patients
en tat de choc septique avec dfaillance multiviscrale
a montr quune HVHF 6 l/h permettait une rduction
signicative des besoins en norpinphrine (p = 0,01) et des
concentrations plasmatiques de C3a, C5a et IL-10 (p < 0,01)
par rapport la dose conventionnelle (1 l/h).
De mme, une stratgie prcoce dhmoltration
45 ml/kg/h pendant 6 heures, suivie dune CVVH
conventionnelle 20 ml/kg/h chez des patients atteints
de choc septique avec oligurie [11], a permis un sevrage
ventilatoire plus rapide, une rduction des doses de
vasopresseurs, une diminution de la dure de sjour en
ranimation et lhpital et, un gain en terme de survie
28 jours (p = 0,005).
En revanche, aucune diffrence en matire de survie ou
de rapidit de rcupration de la fonction rnale na t
retrouve dans une tude prospective randomise contrle
[12], chez des patients en USI ayant une insufsance rnale
aigu, entre un groupe trait par HVHF prcoce et deux
groupes traits faible volume, soit prcocement, soit plus
tardivement. Une tude pilote rcente [13] est cependant
en faveur de lHVHF en ce qui concerne la limitation des
besoins en traitements vasopresseurs chez des patients
atteints de choc septique avec insufsance rnale aigu.
Enn, une tude randomise chez 61 patients admis en
soins intensifs aprs un arrt cardiaque, avec brillation
ventriculaire initiale ou asystolie [14], a montr un bnce
signicatif en termes de survie 6 mois aprs HVHF trs
haut volume (200 ml/kg/h pendant 8 heures).
Les essais dhmoltration en chirurgie
cardiaque
Un essai dultraltration prcoce aprs chirurgie
cardiaque [15] chez lenfant a montr une rduction de
la rponse inammatoire, avec une diminution signi-
cative du TNF, de lIL-10, de la myloperoxydase et du
C3a immdiatement aprs lhmoltration, et de lIL-1,
lIL-6, lIL-8 et la myloperoxydase 24 heures plus tard,
suggrant lintrt de l'limination prcoce de mdiateurs
pro-inammatoires.
Un essai clinique prospectif randomis [16] chez plus de
570 adultes devant subir une opration cardiaque sous CEC,
a aussi montr que la mise en place dune ultraltration
modie ( 100-120 ml/min) la n de la CEC, tait
susceptible de rduire non seulement la surcharge hydrique
mais galement les mdiateurs inammatoires. Dans cette
tude, lhmoltration tait associe une diminution
globale de la morbidit et une rduction des besoins
transfusionnels.
Lessai HEROICS
Lessai HEROICS (Hemoltration to Rescue severe shOck
followIng Cardiac Surgery) est un essai prospectif randomis
multicentrique, en ouvert, men chez des malades prsentant
un tat de choc prcoce aprs chirurgie cardiaque sous CEC.
Les critres dinclusion (dans un dlai de 3 24 heures
aprs le retour en ranimation) sont les suivants :
le besoin de fortes doses de catcholamines (adrnaline
> 0,2 g/kg/min ou noradrnaline > 0,4 g/kg/min ou
adrnaline+ (noradrnaline/2) > 0,2 g/kg/min) ou
lutilisation dun dispositif ECMO/ECLS (extracorporeal
membrane oxygenation/extracorporeal life support) pour
traitement du choc.
Dans le bras exprimental , lHVHF sera dbute le
plus rapidement possible et maintenue pendant 48 heures
un dbit de 80 ml/kg/h (ou un maximum de 8 l/h). Au terme
des 48 heures, lhmoltration sera arrte si le malade a
une diurse > 1 500 ml par jour et si les doses de catchola-
mines sont infrieures 0,1 microg/kg/min dadrnaline, 0,2
microg/kg/min de noradrnaline. Dans le cas contraire, la
supplance de la fonction rnale sera assure par hmodia-
ltration (CVVHDF) avec un volume de liquide (compensation
+ dialysat) maximum de 35 ml/kg/h (ou 3 500 ml/h),
Dans le bras contrle , un traitement convention-
nel sera appliqu et lpuration extra-rnale dbute
si : prsence des critres de la classication RIFLE, stade
failure (cratininmie > 350 mol/l (4 mg/dl) ou mul-
tiplication par 3 du chiffre de la cratinine par rapport au
chiffre pr-opratoire ou diurse < 0,3 ml/kg/h pendant
24 heures malgr restauration de la volmie), ou si ure
> 36 mmol/l ou si hyperkalimie menaante non contrle
par les traitements symptomatiques. Dans le bras contrle,
la supplance de la fonction rnale sera assure par hmo-
dialtration (CVVHDF) avec un volume de liquide (compen-
sation + dialysat) maximum de 35 ml/kg/h (ou 3 500 ml/h),
en utilisant la moiti du volume pour la compensation et
lautre moiti pour le dialysat.
Le critre principal dvaluation de ltude est la mortalit
J30 ; les critres secondaires sont entre autres : la mortalit
en ranimation ou lhpital J60 et J90, le nombre de jours
passs sans soutien hmodynamique, sans EER, sans ventila-
tion mcanique, entre linclusion et J30, la dure de sjour en
ranimation ou lhpital, et, enn, lvolution J3, J7, J15
et J30 du score SOFA (sequential organ failure assessment).
Lhypothse de ltude est lobtention dune rduction
absolue de 12 % du taux de mortalit dans le groupe HVHF
par rapport au groupe contrle (mortalit attendue 25 %),
ce qui, statistiquement, implique linclusion de 180 sujets
dans chaque bras de ltude.
Conclusion
Le syndrome de rponse inammatoire systmique
compliqu dtat de choc et de dfaillance multiviscrale
survenant dans les suites immdiates dune chirurgie sous
circulation extracorporelle (CEC) partage de nombreuses
similarits cliniques et physiopathologiques avec les tats
de choc septique et le syndrome post-ressuscitation aprs
arrt cardiaque. Il complique 15-25 % des chirurgies car-
diaques avec CEC et se traduit par une morbi-mortalit
importante (5-50 % de dcs selon les sries).
Lutilisation de lhmoltration haut volume (HVHF)
ayant suggr un bnce en terme hmodynamique et
en termes de rduction de mortalit dans plusieurs essais

6 Rdig par M. Solignac / daprs la communication dA. Combes
cliniques concernant ces pathologies, il existe un rationnel
physiopathologique fort pour valuer cette technique au
moyen dun essai thrapeutique de puissance sufsante
dans les suites immdiates dune chirurgie sous CEC com-
plique.
Enfin, comme dans le choc septique et larrt cardio-
circulatoire, le timing et dosing de la technique
sont primordiaux pour optimiser les chances de russite
de lessai. Ainsi, pour obtenir les effets thrapeutiques
les plus significatifs, la technique devrait tre impl-
mente trs prcocement aprs la fin de la CEC (au plus
tard dans les 24 heures suivant lintervention) et pour
une dure suffisamment prolonge et lintensit de
lhmofiltration suffisamment importante pour liminer
les mdiateurs de la rponse inflammatoire responsables
de la pathologie.
Conit dintrts
A. Combes : Essais cliniques : en qualit dinvestigateur
principal, coordonnateur ou exprimentateur principal pour
Hospal.
M. Solignac na dclar aucun conit dintrts.
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