PATOGENIA Y ETIOLOGA

Los mecanismos patognicos propuestos del SLE se ilustran en la figura 319-1. Las interacciones entre los genes de
susceptibilidad y los factores ambientales generan respuestas inmunitarias alteradas que varan entre los pacientes. Estas
respuestas pueden incluir: 1) activacin de la inmunidad innata (clulas dendrticas, monocitos/macrfagos) mediante DNA
de CpG, el DNA de complejos inmunitarios, RNA viral y RNA de los autoantgenos con RNA/protena; 2) umbrales ms bajos
de activacin y vas anormales de activacin en las clulas de la inmunidad de adaptacin (linfocitos B y T); 3) clulas CD4+
y CD8+ reguladoras ineficaces, y 4) eliminacin disminuida de complejos inmunitarios y clulas apoptsicas. Los
autoantgenos (DNA nucleosmico/protena; RNA/protena en Sm, Ro y LA; fosfolpidos) estn disponibles para su
reconocimiento por el sistema inmunitario en las vesculas superficiales de las clulas apoptsicas; por tanto, los antgenos,
los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios persisten por periodos prolongados, lo cual hace posible la inflamacin y la
aparicin de la enfermedad. La activacin de las clulas inmunitarias se realiza por aumento en la secrecin de interferones
(IFN) 1 y 2 proinflamatorios, factor de necrosis tumoral (TNF- , tumor necrosis factor-alpha), interleucina (IL)-
17, factor activador del linfocito B para citocinas de maduracin/supervivencia del linfocito B (BLyS/BAFF) e IL-10. La
regulacin en aumento de los genes inducida por interferones es una "firma" gentica en las clulas del SLE en sangre
perifrica en casi 50% de los pacientes. El descenso en la produccin de otras citocinas tambin contribuye al SLE: los
linfocitos T del lupus y las citolticas naturales (NK, natural killer) no producen suficiente IL-2 ni factor transformador de
crecimiento (TGF- ,transforming growth factor-beta) para inducir y sostener a los linfocitos T reguladores
CD4+ y CD8+. El resultado de estas anomalas es la produccin sostenida de autoanticuerpos (referida en la fig. 319-1 y
descrita en el cuadro 319-1) y de complejos inmunitarios; los subtipos patgenos se unen con los tejidos diana, con
activacin del complemento, lo cual da lugar a la liberacin de citocinas, quimiocinas, pptidos vasoactivos, oxidantes y
enzimas destructoras. Esto se acompaa por la entrada de linfocitos T tipo monocitos/macrfagos y clulas dendrticas a los
tejidos afectados, adems de la activacin de los macrfagos y las clulas dendrticas residentes. En caso de inflamacin
crnica, la acumulacin de factores de crecimiento y los productos de la oxidacin crnica contribuyen al dao irreversible
de los tejidos, que incluye fibrosis y esclerosis en glomrulos, arterias, cerebro, pulmones y otros tejidos.
El SLE es una enfermedad multignica. Algunas raras anomalas en genes individuales confieren tasas de riesgo (HR, hazard
ratios) altas para SLE (5-25), incluidas deficiencias homocigticas de los componentes tempranos del complemento
(C1q,r,s; C2; C4) y una mutacin en TREX1 en el cromosoma X. En la mayora de los individuos con susceptibilidad
gentica, los alelos normales de mltiples genes contribuyen en pequea medida a las respuestas alteradas inmunitarias-
inflamatorias-hsticas; si hay suficientes variaciones predisponentes, se genera la enfermedad. Se han identificado 30 a 40
genes predisponentes (los ejemplos se listan en la fig. 319-1) en estudios recientes de relacin con el genoma completo en
miles de pacientes de raza blanca del norte de Europa y en testigos. Confieren una HR para SLE de 1.5 a 3. Tales
polimorfismos gnicos relativamente dbiles que aumentan el riesgo de SLE pueden clasificarse por su participacin
potencial en la patogenia. Los factores ms frecuentes son molculas predisponentes del antgeno leucoctico humano
(HLA, human leukocyte antigen) presentadoras de antgeno que se han identificado en mltiples grupos tnicos (HLA DRB1
*301 y *1501, as como mltiples genes en la regin del gen 120). Otros factores genticos en los sujetos caucsicos
incluyen polimorfismos del gen de la va de inmunidad innata, sobre todo los relacionados con interfern (STAT4,
IRF5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN22), genes de las vas de sealizacin de linfocitos (PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN,
BLK), genes que influyen en la eliminacin de clulas apoptsicas o complejos inmunitarios (C1q, FCRGIIA y IIIA, CRP,
ITGAM), y genes que influyen en la adherencia de neutrfilos y de la funcin de clulas endoteliales (TREX-1). Algunos
polimorfismos influyen en las manifestaciones clnicas, como los polimorfismos de un solo nucletido (SNP, single nucleotide
polymorphisms) de STAT 4 que se relacionan con enfermedad grave, anti-DNA, nefritis y sndrome antifosfolpidos (cap.
320), as como el alelo de FCGRIIA que codifica un receptor que se une poco con complejos inmunitarios y predispone a la
nefritis. Algunos efectos gnicos estn en las regiones promotoras (p. ej., IL-10) y otros se deben al nmero de copias (p.
ej., C4A). Adems de la susceptibilidad codificada en el genoma y de los genes protectores, la influencia de ciertos micro
(mi)-RNA en la transcripcin gnica y la modificacin epigentica del DNA posterior a la transcripcin (que est hipometilado
en el SLE) tambin contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad.
Algunos polimorfismos gnicos contribuyen a varios trastornos autoinmunitarios, como STAT4 y CTLA4. Todas estas
combinaciones de polimorfismos gnicos, transcripcin y cambios epigenticos influyen en las respuestas inmunitarias al
entorno externo e interno. Cuando tales respuestas son demasiado intensas, sumamente prolongadas o mal reguladas o
todas estas caractersticas, se genera la enfermedad autoinmunitaria.
El gnero femenino es favorecedor para SLE; hay evidencia de la participacin de efectos hormonales, genes del cromosoma
X y diferencias epigenticas entre los gneros. Las hembras de muchas especies de mamferos establecen respuestas de
anticuerpos ms intensas que los machos. Las mujeres expuestas a anticonceptivos orales con estrgeno o a sustitucin
hormonal tienen mayor riesgo de padecer SLE (1.2 a 2 veces ms). El estradiol se une con receptores en los linfocitos B y T,
lo cual aumenta la activacin y la supervivencia de esas clulas; esto favorece las respuestas inmunitarias prolongadas. Los
genes del cromosoma X que influyen en el SLE, como TREX-1, podran participar en la predisposicin genrica, tal vez
porque algunos genes del segundo X en las mujeres no permanecen silenciosos. Las personas con cariotipo XXY (sndrome
de Klinefelter) tienen un riesgo mucho ms alto de lupus eritematoso sistmico.
Varios estmulos ambientales intensifican el SLE (fig. 319-1). Por ejemplo, la luz ultravioleta provoca exacerbacin del lupus
en 70% de los pacientes al incrementar la apoptosis en los queratinocitos y otras clulas o al alterar el DNA y las protenas
intracelulares de manera que se tornen antignicas. Es probable que algunas infecciones induzcan a una respuesta
inmunitaria normal que madura para contener algunos linfocitos T y B que reconocen autoantgenos; tales clulas no son
reguladas de forma apropiada y ocurre produccin de autoanticuerpo. La mayora de los pacientes con SLE presenta
autoanticuerpos durante tres aos o ms antes de manifestar los primeros sntomas de la enfermedad, lo cual sugiere que
la regulacin controla el grado de autoinmunidad por aos antes que la cantidad y la calidad de los autoanticuerpos y los
linfocitos B y T patgenos causen la enfermedad clnica efectiva. El virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) tal vez
sea uno de los agentes infecciosos que puede desencadenar SLE en individuos sensibles. Los nios y los adultos con SLE son
ms proclives a infectarse con el EBV que testigos de edad, gnero y caractersticas tnicas equiparables. El EBV contiene
secuencias de aminocidos que simulan los empalmosomas humanos (RNA/antgenos protenicos), a menudo reconocidas
por autoanticuerpos en personas con SLE. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de SLE (razn de probabilidades
[OR, odds ratio] de 1.5). La exposicin laboral prolongada al silicio (p. ej., inhalacin de jabn en polvo) aumenta el riesgo
(OR, 4.3) en las mujeres de raza negra. Por consiguiente, la interaccin entre sensibilidad gentica, entorno, gnero y
respuestas inmunitarias alteradas da por resultado autoinmunidad (cap. 318).