1

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APRENDIZAJE Y MEMORIA 3
NATURALEZA DEL APRENDIZAJE 3
APRENDIZAJE PERCEPTIVO: 3
VA VENTRAL 4
VA DORSAL 4
MEMORIA PERCEPTIVA A CORTO PLAZO 4
APRENDIZAJE ESTMULO RESPUESTA: 5
CONDICIONAMIENTO CLSICO 5
CONDICIONAMIENTO INSTRUMENTAL U OPERANTE. 5
Ncleos Basales 5
Conexiones Transcorticales Directas: 5
Refuerzo 6
Funciones Del Sistema De Refuerzo 6
APRENDIZAJE MOTOR: 7
APRENDIZAJE RELACIONAL: 7
APRENDIZAJE ESPACIAL: 7
APRENDIZAJE EPISDICO: 7
Amnesia Antergrada En Seres Humanos 7
Amnesia antergrada: 7
SNDROME DE KORSAKOFF: 7
MEMORIA DECLARATIVA (EXPLCITA) Y MEMORIA NO DECLARATIVA (IMPLCITA) 8
MEMORIA DECLARATIVA: 8
MEMORIA NO DECLARATIVA: 8
MEMORIAS EPISDICAS Y MEMORIAS SEMNTICAS 8
Memoria episdica: 8
Memoria semntica: 9
MEMORIA ESPACIAL 9
APRENDIZAJE RELACIONAL EN ANIMALES DE LABORATORIO 9
PLASTICIDAD SINPTICA: POTENCIACIN A LARGO PLAZO Y DEPRESIN A LARGO PLAZO 10
CONCEPTO DE LTP 10
PROPIEDADES DE LA LTP: 10
Cooperatividad: 10
Asociatividad: 10
Especificidad de input: 11
Otras formas de potenciacin sinptica: 11
ACTIVACIN SINPTICA Y FASES DE LA MEMORIA. 11
INDUCCIN DE LA POTENCIACIN A LARGO PLAZO (PLP) 11
LA INDUCCIN DE LTP 12
PRODUCCIN DE SEGUNDOS MENSAJEROS Y ACTIVACIN ENZIMTICA. 13
MODIFICACIONES PRE-SINPTICAS: 14
MENSAJERO RETRGRADO 15
FORMACIN DE LA MEMORIA LARGO PLAZO (LTM) 15
MECANISMOS MOLECULARES 15
Sntesis De Nuevas Protenas. 15
3

Plasticidad funcional: 15
Plasticidad estructural 16
ESPECIFICIDAD SINPTICA EN LTM 16
Contingentes: 16
Modelos de eleccin: 16
Modelos de activacin: 16
Modelos de consolidacin: 16
Acumulativos: 16

APRENDIZAJE Y MEMORI A
NATURALEZA DEL APRENDIZAJE
Aprendizaje: proceso mediante el cual las experiencias modifican nuestro sistema nervioso y, por lo
tanto, nuestra conducta. A estos cambios los llamamos Recuerdos.
El concepto de que la informacin necesaria para aquellos fenmenos es almacenada a travs de
cambios a nivel sinptico, surge de las ideas de cientficos del siglo pasado. En ellas, hay dos
concepciones predominantes. Por un lado CAJAL (1894), postula el desarrollo de nuevas conexiones
entre neuronas, llamadas sinapsis por Sherrington (1897), y por otra parte TANZI (1893), que sostiene el
aumento de la funcin de las sinapsis previamente existentes.
Hebb (1949), propuso una regla, segn la cual, la actividad de una neurona, repetida o persistentemente
estimulada por otra, conduce a un aumento de la eficacia de la sinapsis que las vincula, siendo este
cambio dependiente de la activacin coincidente de ambas neuronas.
La primera prueba experimental de la capacidad neuronal de experimentar cambios actividad-
dependiente en su eficacia, fue obtenida por Bliss y Lomo (1973), quienes estimulando la va perforante
con una corta serie de estmulos elctricos de alta frecuencia, obtuvieron un incremento estable y
duradero en las respuestas post-sinpticas en las clulas granulosas del gyrus dentado. Este fenmeno,
que se obtiene en distintas zonas cerebrales, fue llamado POTENCIACION A LARGO PLAZO (LTP), y es el
modelo ms aceptado como sustrato celular del aprendizaje y memoria.
El aprendizaje puede presentar al menos cuatro tipos bsicos:
APRENDIZAJE PERCEPTI VO:
Es la capacidad para aprender a reconocer estmulos que ya se han percibido antes. La funcin bsica es
aportar la capacidad de identificar y catalogar objetos y situaciones. Aprender a reconocer estmulos
visuales complejos implica cambios en la corteza visual de asociacin, aprender a reconocer estmulos
auditivos complejos implica cambios en la corteza auditiva de asociacin y as sucesivamente.
El aprendizaje nos permite adaptarnos a nuestro entorno y responder a los cambios que se dan en l. El
aprendizaje perceptivo entraa aprender acerca de las cosas, no qu hacer cuando se presentan. Puede
implicar aprender a reconocer estmulos absolutamente nuevos o a reconocer cambios o variaciones en
estmulos conocidos. La corteza visual primaria recibe informacin del ncleo geniculado lateral del
tlamo y, tras el primer nivel de anlisis, la informacin se enva a la corteza extraestriada, que rodea la
corteza visual primaria (corteza estriada).
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Despus de analizar las caractersticas particulares, la corteza extraestriada enva el resultado de su
anlisis al siguiente nivel de la corteza visual de asociacin, que se divide en dos vas:
VA VENTRAL
Implicada en el RECONOCIMIENTO de los objetos. Contina su recorrido por la zona ventral de la corteza
temporal inferior.
VA DORSAL
Implicada en la PERCEPCIN de la localizacin de los objetos. Contina su recorrido por la zona dorsal
de la corteza parietal posterior.
La va ventral se encarga de reconocer qu es el objeto percibido visualmente, mientras que la va dorsal
se encarga de reconocer dnde aparece dicho objeto. Muchos estudios han demostrado que lesiones en
la corteza temporal inferior (parte superior de la va ventral) alteran la capacidad de discriminar entre
diferentes estmulos visuales. Deterioran la capacidad para percibir la informacin visual y por lo tanto
de aprender a reconocer. Personas con lesiones ah pueden tener una visin excelente, pero no pueden
reconocer objetos familiares y cotidianos.
El aprendizaje perceptivo implica cambios en las conexiones sinpticas de la corteza de asociacin visual
que establecen nuevos circuitos neurales. Ms tarde, cuando se ve otra vez el mismo estmulo y se
transmite a la corteza la misma pauta de actividad, dichos circuitos se vuelven a activar. Esa actividad es
la base del reconocimiento del estmulo LA LECTURA DE LA MEMORIA VISUAL.
Las lesiones de las regiones del cerebro que participan en la percepcin visual no solo perjudican la
capacidad de reconocer estmulos visuales, sino que tambin alteran las memorias de las caractersticas
visuales de estmulos conocidos de la persona. Por ejemplo, el paciente J.A, que haba sufrido una lesin
en la circunvolucin fusiforme derecha, tena un bajo rendimiento en tareas que requera dibujar o
describir las caractersticas visuales de diversos animales, frutas, etc. Sus otras capacidades cognitivas
eran normales.
MEMORI A PERCEPTI VA A CORTO PLAZO
Memoria a corto plazo: recuerdo de un estmulo o un acontecimiento que perdura un corto periodo de
tiempo (generalmente unos cuantos segundos). Comparar una percepcin con un recuerdo a corto
plazo de algo que acabamos de percibir.
Aprender a reconocer un estmulo conlleva que se den cambios sinpticos en las regiones
correspondientes de la corteza sensitiva asociativa, las cuales establecen nuevos circuitos neuronales. El
reconocimiento de un estmulo tiene lugar cuando las aferencias sensitivas activan esta serie de
circuitos neurales. La memoria a corto plazo de un estmulo implica la actividad de estos circuitos,
actividad que contina incluso despus de que el estmulo desaparezca. Por ejemplo, aprender a
reconocer la cara de un amigo produce cambios en la fuerza sinptica de los circuitos neurales de la
regin facial fusiforme de la corteza visual de asociacin, reconocer que est presente implica la
activacin de los circuitos que se han establecido debido a dichos cambios y recordar que est todava
en la habitacin aun cuando miremos a otra parte implica la actividad mantenida de estos circuitos.
En el REA FACIAL FUSIFORME: interviene en el reconocimiento de ROSTROS.
En el REA DE LUGAR PARAHIPOCMPICA: participa en el reconocimiento de LUGARES
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La corteza prefrontal tambin participa en el procesamiento de la memoria a corto plazo. Esta regin
codifica la informacin relacionada con los estmulos que han de recordarse y est implicada en el
manejo y organizacin de la informacin en la memoria a corto plazo
APRENDIZAJE EST MULO RESPUESTA:
Consiste en la capacidad de aprender a ejecutar una conducta determinada cuando se presenta un
estmulo determinado; de modo que involucra el establecimiento de conexiones entre los circuitos que
participan en la percepcin y los que participan en el movimiento. Este tipo de aprendizaje incluye dos
categoras: Condicionamiento Clsico y el Condicionamiento Instrumental o Condicionamiento
Operante.
CONDI CIONAMIENTO CLSICO
Cuando se empareja un estmulo auditivo (EC) con una descarga elctrica en la pata (EI), los dos tipos de
informacin convergen en el ncleo lateral de la amgdala. Este ncleo se conecta, directamente y a
travs del ncleo basal y del ncleo basal accesorio con el ncleo central, el cual se conecta con regiones
del cerebro que controlan diversos componentes de la respuesta emocional. Las lesiones de cualquier
parte de este circuito alteran la respuesta.
Los registros de neuronas individuales del ncleo lateral de la amgdala indican que el condicionamiento
clsico cambia la respuesta de las neuronas al EC. Parece ser que el mecanismo de plasticidad sinptica
que opera en este sistema es la potenciacin a largo plazo mediada por receptores NMDA. La infusin
de sustancias qumicas que bloquean la PLP en el ncleo lateral, bloquea el establecimiento de
respuestas emocionales condicionadas.
CONDI CIONAMIENTO INSTRUMENTAL U OPERANTE.
NCLEOS BASALES
En condicionamiento instrumental conlleva el fortalecimiento de conexiones entre los circuitos neurales
que detectan un determinado estmulo con otros circuitos que producen una determinada respuesta.
Las vas responsables de estas conexiones entre la corteza sensitiva de asociacin y la corteza motora de
asociacin son:
CONEXIONES TRANSCORTICALES DIRECTAS:
Conexiones de un rea de la corteza cerebral con otra.
CONEXIONES A TRAVS DE LOS NCLEOS BASALES Y EL TLAMO.
Ambas vas participan en el condicionamiento instrumental, aunque desempean papeles diferentes.
Las CONEXIONES TRANSCORTICALES participan:
-En la adquisicin de memorias episdicas (memorias perceptivas complejas de secuencias de
acontecimientos de los que fuimos testigos o que nos contaron).
-Adquisicin de conductas complejas que implican deliberacin o conocimiento. Por ejemplo, una
persona que est aprendiendo a conducir un coche. Al principio, ejecutar una conducta basndose en la
observacin siguiendo un conjunto de reglas resulta lento y laborioso, pero luego, con la prctica, la
conducta se hace mucho ms fluida.
Finalmente, acabaremos por realizarla sin pensar.
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La evidencia sugiere que cuando las conductas aprendidas se vuelven automticas y rutinarias, se
transfieren a los ncleos basales.
Las CONEXIONES A TRAVS DE LOS NCLEOS BASALES Y EL TLAMO. Al principio los ncleos basales son
observadores pasivos de la situacin, pero a medida que la conducta se repite una y otra vez
empiezan a aprender qu es lo que tienen que hacer. Al final, acaban por encargarse de casi todos los
detalles del proceso, dejando libres a los circuitos transcorticales para hacer otras cosas. Ya no
necesitamos pensar en lo que estamos haciendo.
El NEOESTRIADO (Ncleo caudado y Putamen) reciben informacin de las regiones de la corteza cerebral
y de los lbulos frontales (dan informacin de los movimientos que se han planificado o que estn en
curso). Las aferencias del Neoestriado se envan al GLOBO PLIDO. Las aferencias de ste a la CORTEZA
FRONTAL, ms concretamente a las REAS PREMOTORA y MOTORA SUPLEMENTARIA (donde se
planifican los movimientos) y a la CORTEZA PRIMARIA (desde donde se ejecutan).
En estudios con animales de laboratorios se han encontrado que las lesiones de los ncleos basales
afectan al condicionamiento instrumental, pero no a otros tipos de aprendizaje.
REFUERZO
James OLds, intent averiguar si la estimulacin elctrica de la formacin reticular facilitara en ratas el
aprendizaje de un laberinto. Se descubri que, aunque existen varios mecanismos de refuerzo
diferentes, la actividad de las neuronas dopaminrgicas juega un papel particularmente importante en
el refuerzo. El sistema mesolmbico de neuronas dopaminrgicas se origina en el rea tegmental ventral
(ATV) del mesencfalo y proyecta en direccin rostral a varias regiones del prosencfalo, entre las que
se incluyen la amgdala, el hipocampo y el ncleo accubens (NAC). Este ncleo se localiza en el
prosencfalo basal.
Las neuronas del NAC proyectan a la parte ventral de los ncleos basales, los cuales, como acabamos de
ver, estn implicados en el aprendizaje. El sistema mesocortical tambin interviene en el refuerzo. Este
sistema se origina asimismo en el rea tegmental ventral, pero proyectan a la corteza prefrontal, la
corteza lbica y el hipocampo. La estimulacin elctrica reforzante del haz prosenceflico medial
produce los efectos ms intensos y fiables. Aunque en el control neural del refuerzo pueden intervenir
varios neurotransmisores, uno de ellos juega un papel importante: la DOPAMINA.
FUNCIONES DEL SISTEMA DE REFUERZO
Un sistema de refuerzo ha de realizar dos funciones:
Detectar la presencia de un estmulo reforzante (reconocer que acaba de suceder algo bueno). El
refuerzo se produce cuando los circuitos neurales detectan un estmulo reforzante y provocan la
activacin de neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral. Tambin la NOVEDAD en s misma
activa dichas neuronas y facilita la potenciacin a largo plazo (PLP).
Fortalecer las conexiones entre las neuronas que detectan el estmulo discriminativo y las neuronas que
producen la respuesta instrumental. Implica tres elementos:
-Primer elemento: activa sinapsis dbiles sobre neuronas motoras (apretar la palanca).
-Segundo elemento: activa sinapsis fuertes, haciendo que las neuronas descarguen (la circunstancia que
incit a la rata a presionar la palanca)
-Tercer elemento: entra en juego solo si la respuesta se sigue de un estmulo reforzante. Si esto sucede,
el mecanismo de refuerzo desencadena la secrecin de Dopamina, slo si sta est presente se
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fortalecen las sinapsis dbiles. Varios estudios sugieren que la PLP es imprescindible para que se d el
condicionamiento instrumental y que la dopamina refuerza la PLP duradera en el ncleo accubens, la
amgdala y la corteza prefrontal.
APRENDIZAJE MOTOR:
En realidad es un tipo especial de aprendizaje estmulo-respuesta. El aprendizaje motor se diferencia de
otros tipos de aprendizaje principalmente en el grado en que se aprenden nuevos tipos de conducta:
cuanto ms desconocidos sean, ms circuitos neurales de los sistemas motores cerebrales han de
modificarse.
APRENDIZAJE RELACIONAL:
Supone aprender las relaciones que existen entre estmulos individuales. Es el tipo de aprendizaje ms
complejo. Los tipos del aprendizaje relacional son:
APRENDIZAJE ESPACI AL:
La percepcin de la localizacin espacial implica aprender las relaciones existentes entre diversos
estmulos.
APRENDIZAJE EPI SDICO:
Recordar secuencias de acontecimientos (episodios) que se han presenciado, lleva seguir la pista no solo
de estmulos individuales, sino tambin del orden en que suceden.
AMNESIA ANTERGRADA EN SERES HUMANOS
Amnesia retrgrada: incapacidad de recordar acontecimientos que ocurrieron ANTES de que tuviera
lugar la lesin cerebral.
Lesiones que adems del Hipocampo est daada la Corteza Entorrinal abarca de una a dos dcadas.
Pero los pacientes pueden recordar informacin episdica de su infancia.
AMNESIA ANTERGRADA:
Dificultad para aprender informacin nueva. Una persona con amnesia antergrada pura puede
recordar sucesos ocurridos en el pasado, en la poca previa a que ocurriera el dao cerebral, pero no
puede retener la informacin que ha recibido DESPUS del dao cerebral. Es poco frecuente. No
obstante las capacidad bsicas de aprendizaje (aprendizaje perceptivo, estmulo respuesta y motor) se
conservan; pero la capacidad de aprendizaje relacional complejo desaparece. Aunque puede que estn
implicadas otras estructuras, estn convencidos de que la causa fundamental de esta amnesia es el dao
de la formacin hipocmpica o de sus aferencias y eferencias. La anoxia temporal afecta al campo CA1.
Debido a su alta concentracin de receptores NMDA, y produce amnesia antergrada.
- Lesiones que se limitan al Hipocampo (cincunvolucin dentada y el subculo) abarca unos cuantos
aos.
La amnesia antergrada suele acompaarse de amnesia retrgrada.
S ndrome De Korsakoff:
es una grave amnesia antergrada; los pacientes parecen incapaces de fijar nuevos recuerdos, aunque
todava consiguen recordar los antiguos. Pueden conversar con normalidad y recordar acontecimientos
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que sucedieron mucho antes de que ocurriera el dao cerebral, pero no son capaces de recordar
acontecimientos sucedidos despus. Este sndrome por lo general es consecuencia del alcoholismo
crnico. El dao cerebral ms importante que se observa en este sndrome y posiblemente la causa de la
amnesia antergrada es la degeneracin de los cuerpos mamilares.
La amnesia antergrada tambin puede deberse a lesiones del lbulo temporal. Desde que se descubri
que la lobulectoma bilateral temporal medial provoca amnesia antergrada, los neurocirujanos dejaron
de hacerla y actualmente tienen la precaucin de intervenir solo en uno de los lbulos temporales. La
historia de H.M es un caso de amnesia relativamente pura, se ha estudiado exhaustivamente y Milner y
sus colaboradores llegaron a las siguientes conclusiones:
1- El hipocampo no es la sede de la memoria a largo plazo, ni es necesario para la recuperacin de
recuerdos a largo plazo.
2- El hipocampo no es la sede de la memoria inmediata (a corto plazo):
3- El hipocampo interviene en la transformacin de la memoria inmediata (a corto plaza) en memora a
largo plazo.
El modelo ms sencillo del proceso de memoria sostiene que la informacin sensitiva ingresa en la
memoria a corto plazo, la repeticin la mantiene all y, por ltimo, la informacin sigue su camino hasta
la memoria a largo plazo, donde se almacena de modo permanente. La transformacin de la memoria a
corto plaza en memora a largo plazo se denomina CONSOLIDACIN, ya que los recuerdos, por as
decirlo, se solidifican.
MEMORI A DECLARATIVA (EXPL CI TA) Y MEMORI A NO DECLARATIVA (I MPLCI TA)
Hay al menos dos categoras principales de memoria.
MEMORI A DECLARATIVA:
Las cuales se han definido como explcitamente disponibles para la evocacin consciente de hechos,
acontecimientos o estmulos especficos. Los pacientes con amnesia antergrada no pueden establecer
memorias declarativas.
MEMORI A NO DECLARATI VA:
Incluye tipos de aprendizaje perceptivo, estmulo-respuesta y motor de los que no se es necesariamente
consciente. Este tipo de memoria opera de manera automtica; es decir, no requiere un intento
deliberado de memorizar algo por parte de quien aprende. Y no parecen incluir hechos o
acontecimientos, aunque controlan comportamientos. Las regiones del cerebro que median la
adquisicin de memorias no declarativas son los ncleos basales dando lugar a alteraciones para
aprender respuestas automticas. Por ejemplo, pacientes con enfermedades como el Parkinson les
cuesta aprender una tarea de condicionamiento instrumental guiada por seales visuales. Pacientes con
la enfermedad de Huntington no lograban aprender una secuencia de pulsaciones de tecla.
MEMORI AS EPISDI CAS Y MEMORI AS SEMNTI CAS
La memoria declarativa comprende dos tipos de memorias: la episdica y la semntica. La adquisicin
de ambas requiere la participacin del Hipocampo.
MEMORIA EPISDICA:
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Implican un contexto, incluyen informacin sobre cundo y en qu condiciones sucedi un episodio
concreto y el orden en que tuvieron lugar los sucesos del mismo. Son especficas en cuanto a un tiempo
y aun lugar concreto, ya que un episodio ocurre tan solo una vez. La memoria episdica ha de
aprenderse de una vez.
MEMORIA SEMNTICA:
Involucran hechos, pero no incluyen informacin sobre el contexto en que estos se aprendieron. Son
menos especficas que las episdicas. Pueden adquirirse gradualmente. La lesin de la neocorteza del
lbulo temporal anterolateral provoca demencia semntica: prdida de memorias de informacin de
hechos. Estos sntomas los reproduce la estimulacin magntica transcraneal de dicha regin. Si el dao
se limita a esta regin, las personas no padecen amnesia antergrada y conservan la capacidad de
recordar informacin episdica.
MEMORI A ESPACIAL
La formacin hipocmpica (especialmente la zona posterior del hipocampo derecho) interviene en la
memoria espacial. Estudios de neuroimagen funcional han observado que la formacin hipocmpica
derecha se activa cuando se est recordando o realizando una tarea de orientacin espacial.
Otros experimentos han aportado ms pruebas del papel que desempea el hipocampo en la memoria
espacial. La hiptesis de los investigadores cuyas conclusiones apoyaron dichas hiptesis eran:
-la primera tarea implica aprendizaje espacial. La tarea espacial activaba el hipocampo.
-la segunda tarea implica aprendizaje de una serie de respuestas especficas. Activaba el ncleo
caudado.
APRENDIZAJE RELACIONAL EN ANI MALES DE LABORATORIO
Los estudios con animales de laboratorio indican que la lesin de la formacin hipocmpica altera la
capacidad de aprender relaciones espaciales. Por ejemplo, las ratas con lesiones hipocmpicas no
pueden aprender el laberinto de agua de Morris a no ser que se las libere siempre desde el mismo lugar
del laberinto, lo que convierte la tarea en una de aprendizaje de estmulo-respuesta.
En la formacin hipocmpica hay CLULAS DE LUGAR (neuronas que se activan cuando el animal se
encuentra en una determinada posicin o en un lugar determinado), lo que implica que en el
hipocampo hay redes neurales que rastrean la relacin entre estmulos ambientales que precisan la
localizacin del animal. Las neuronas de la formacin hipocmpica reflejan dnde un animal cree que
est. La informacin topogrfica llega al campo CA1 del hipocampo desde el lbulo parietal, a travs de
la corteza entorrinal. Las clulas de lugar codifican algo ms que el espacio: pueden incluir informacin
relativa a la respuesta que el animal realizar a continuacin.
Las investigaciones han demostrado que la formacin hipocmpica interviene en la consolidacin de la
memoria. En un estudio de neuroimagen que utiliz 2-DG se encontr que la actividad hipocmpica se
relaciona con la capacidad del animal para recordar una tarea de aprendizaje espacial unos cuantos das
despus del aprendizaje original, pero que la relacin desaparece en pocas semanas. Igualmente, la
desactivacin de la regin dorsal del hipocampo impide la consolidacin si tiene lugar un da despus de
que el animal haya aprendido una tarea del laberinto de agua de Morris, pero no surte efecto si ocurre
30 das ms tarde. Por el contrario, la desactivacin de regiones de la corteza cerebral 30 das despus
del entrenamiento altera el rendimiento si tiene lugar 30 das despus del entrenamiento, pero no tiene
el efecto si ocurre un da despus del entrenamiento.
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El sueo de ondas lentas facilita la consolidacin de la memoria declarativa en sujetos humanos,
mientras que el sueo REM facilita la consolidacin de las memorias no declarativas. En la rata, durante
el sueo de ondas lentas las clulas de lugar del campo CA1 reproducen la secuencia de actividad que
haban mostrado mientras la rata navegaba en un entorno en el laboratorio. Las memorias pueden
modificarse o conectarse con nuevas memorias, a este proceso se le conoce como RECONSOLIDACIN.
Cuando una memoria a largo plazo es reactivada por un estmulo que proporciona un recordatorio de la
experiencia original, las memorias pueden ser influidas por acontecimientos que interfieren la
consolidacin; por ejemplo, la terapia electroconvulsiva, la interferencia con la potenciacin a largo
plazo o la administracin de una sustancia que inhiba la sntesis de protenas.
El aprendizaje implica potenciacin a largo plazo. Cuando se entrena a ratas en un laberinto, se
refuerzan las conexiones sinpticas en el hipocampo. Una mutacin dirigida contra el gen del receptor
NMDA que afecta solo al campo CA1 altera la PLP y la capacidad de aprender el laberinto de agua de
Morris.
La circunvolucin dentada es uno de los dos lugares del cerebro donde las clulas madre adultas se
pueden dividir y dar lugar a nuevas neuronas. Estas neuronas establecen conexiones con las clulas del
campo CA y al parecer participan en el aprendizaje. Su capacidad para experimentar PLP ms fcilmente
que las neuronas ms antiguas sugiere que facilitan la formacin de nuevas memorias.
PLASTICIDAD SINPTI CA: POTENCIACIN A LARGO PLAZO Y DEPRESIN A LARGO PLAZO
CONCEPTO DE LTP
Puede definirse la LTP, como un aumento duradero en la transmisin sinptica y respuesta post-
sinptica provocada por una estimulacin de corta duracin y alta frecuencia (Bliss, 1973). Puede ser
inducida de varias formas experimentalmente, con estimulacin elctrica o qumica. Dentro de los
distintos mtodos, el que ms se aproxima al ritmo theta hipocmpico, es el llamado theta burst
stimulation, que consiste en varias series de cuatro estmulos a 100 Hz, separados por un intervalo de
200 mseg. En el hipocampo, se aprecia la LTP, en el circuito trisinptico integrado por la va perforante,
situada entre la corteza entorrinal y el gyrus dentado, la va de las mossy fibers, situada entre el gyrus
dentado y el campo CA3, y la va colateral de Schaffer, entre el CA3 y el CA1.
La LTP es una forma de PLASTICIDAD SINAPTICA, es decir de cambios actividad-dependientes en la
eficacia sinptica, concepto que tambin incluye la DEPRESION A LARGO PLAZO (LTD), sin un papel
relevante hasta el presente en la memoria, y que es el fenmeno contrario a LTP (es decir, decaimiento
de la eficiencia sinptica. (5)(4)(15).
PROPIEDADES DE LA LTP:
COOPERATIVIDAD:
Significa que la induccin de LTP necesita de que se alcance un valor umbral de intensidad de
estimulacin, esto es, que deben activarse suficientes fibras aferentes a un sitio post-sinptico (que
cooperan). El umbral para producir LTP no es una propiedad esttica, sino que tambin vara de una
forma actividad-dependiente, esto es, que existe una plasticidad de la plasticidad, llamada
METAPLASTICIDAD, que puede definirse como la modificacin en la forma en que puede ser inducida
plasticidad sinptica en respuesta a un patrn de estimulacin dado, dependiente de la actividad
sinptica.
ASOCIATIVIDAD:
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Si un estmulo dbil es apareado temporal y espacialmente con otro, esto es, se asocian, se produce LTP
en ambas sinapsis.
ESPECIFICIDAD DE INPUT:
Significa que una sinapsis es potenciada si, y solo si, es activa en el momento en que el elemento post-
sinptico est despolarizado. Se han encontrado, no obstante, excepciones a esta propiedad (sinapsis no
hebbianas)
OTRAS FORMAS DE POTENCIACIN SINPTICA:
Adems de la LTP, hay otras formas de potenciacin sinptica:

- Los estmulos dbiles, incapaces de inducir LTP, pueden producir una potenciacin post-
tetnica (PTP), que tiene una duracin de unos pocos minutos, y es un fenmeno diferente de
la LTP, (sera presinptico, por aumento de liberacin de neurotransmisor), y es aditiva a la LTP.
- Los estmulos de mediana intensidad producen una potenciacin a corto plazo (STP), que es un
grado intermedio de activacin, y que tiene una duracin menor de la hora. Comparte
mecanismos con LTP, con la cual su relacin no est bien definida.
- Llos estmulos intensos, producen LTP, es decir cambios persistentes de la eficacia sinptica que
duran ms de una hora.
El aprendizaje ha de implicar plasticidad sinptica: cambios en la estructura o en la bioqumica de las
sinapsis que alteran sus efectos sobre las neuronas postsinpticas. Se ha relacionado al glutamato con
un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel
de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigacin sobre los aminocidos
excitadores; pero fundamentalmente tendremos en cuenta al receptor: N-metil-D-aspartato (NMDA)
dado al papel que cumple en la transmisin glutamatrgica.
ACTI VACI N SINPTICA Y FASES DE LA MEMORIA.
Los grados de potenciacin sinptica mencionados, tienen constantes de tiempo que se superponen con
las fases de la memoria, que son: memoria a corto plazo (STM), a plazo intermedio (ITM) y a largo plazo
(LTM). Los grados de potenciacin sinptica, son tambin las etapas sucesivas por las que atraviesa el
aumento de la respuesta sinptica causado por una estimulacin suceptible de determinar un
aprendizaje (transmisin de alta frecuencia).
Las fases de la memoria, expresan el hecho de que esta funcin no se forma toda a la vez luego del
aprendizaje, sino que va progresando desde una forma de corta duracin y lbil (STM),a otra estable y
duradera (LTM), a travs de al menos una etapa intermedia (ITM).
Este proceso de consolidacin, intrincado y multifsico, se produce en etapas sucesivas. Estas fases
corresponden a componentes funcionalmente distintos, que poseen mecanismos neuroqumicos
propios, los cuales pueden inhibirse especficamente, as como tambin localizaciones anatmicas
determinadas. Por consiguiente, la definicin de las fases de la memoria debe hacerse no solo por
criterios temporales, que pueden variar con las distintas especies y aprendizajes, sino tambin por la
convergencia de criterios bioqumicos y anatmicos.
INDUCCI N DE LA POTENCIACI N A LARGO PLAZO (PLP)
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Cuando un estmulo de baja frecuencia, como en una neurotransmisin normal, es aplicado en la va
colateral de Schaffer, por ejemplo, se produce en las clulas piramidales del CA1 del hipocampo, un
potencial post sinptico excitatorio, por la accin del glutamato sobre los receptores ionotrpicos
AMPA/KAINATO, con entrada de sodio y salida de potasio. Cuando se estimula la va de Schaffer,
tambin son estimuladas interneuronas gabargicas, a travs de sinapsis glutamatrgicas. Estas
interneuronas determinan un potencial post sinptico inhibitorio bifsico, que interrrumpe al potencial
post-sinptico excitatorio, con una parte inicial producida por los receptores GABA A (ionotrpicos, que
hacen ingresar cloro), y otra posterior, mediada por el receptor metabotrpico GABA B, que a travs de
la protena G, determina el aumento de la permeabilidad del potasio.
Los receptores NMDA, se encuentran bloqueados por magnesio, y este bloqueo es voltaje-dependiente,
esto es, que se desbloquean cuando la neurona post-sinptica est despolarizada. Pero los receptores
NMDA tienen una lenta cintica de activacin, y en una neurotransmisin normal de baja frecuencia, no
alcanzan a liberarse del bloqueo en nmero significativo, ya que el potencial post-sinptico inhibitorio
vuelve a hiperpolarizar la neurona, y por lo tanto a bloquearlos nuevamente. Por lo tanto, los receptores
NMDA, tienen muy limitada contribucin a la respuesta post-sinptica, en la transmisin de baja
frecuencia, y no es suficiente para iniciar cambios en la eficiencia sinptica.
Cuando hay una estimulacin de alta frecuencia, la clula post-sinptica se despolariza, activndose
inicialmente los receptores AMPA/KAINATO. El estmulo tetnico mantiene la clula en mayor grado de
despolarizacin, liberndose entonces los receptores NMDA del bloqueo de magnesio, al mismo tiempo
que se libera glutamato en la pre-sinapsis, determinando estas dos condiciones la apertura del canal
inico, con la entrada subsecuente de calcio. Se ve aqu cumplido el postulado de Hebb, que requiere la
activacin coincidente de las neuronas pre y post-sinptica para inducir cambios en la eficiencia
sinptica.
Por otra parte, existe una inhibicin de las sinapsis inhibitorias gabargicas, mediada por receptores
metabotrpicos presinpticos autoreceptores GABA B- Esta inhibicin determina menor entrada de
calcio presinptico y consecuente menor liberacin de GABA. En consecuencia, existe una mayor
despolarizacin, y por lo tanto mayor desbloqueo y expresin de los receptores NMDA, cuya
contribucin a la respuesta post-sinptica es importante. La inhibicin de las interneuronas gabargicas
por los autoreceptores GABA B, no tiene tiempo de producirse en una neurotransmisin normal.
A pesar de que la induccin de LTP, requiere necesariamente la activacin de los receptores NMDA,
producindose rpidamente STP, no es condicin suficiente: tambin es necesaria la activacin de los
receptores metabotrpicos del glutamato.
Mecanismos moleculares en la induccin y mantenimiento de LTP.
LA INDUCCIN DE LTP
Cuando un estmulo de baja frecuencia, como en una neurotransmisin normal, es aplicado en la va
colateral de Schaffer, por ejemplo, se produce en las clulas piramidales del CA1 del hipocampo, un
potencial post sinptico excitatorio, por la accin del glutamato sobre los receptores ionotrpicos
AMPA/KAINATO, con entrada de sodio y salida de potasio. Cuando se estimula la va de Schaffer,
tambin son estimuladas interneuronas gabargicas, a travs de sinapsis glutamatrgicas. Estas
interneuronas determinan un potencial post sinptico inhibitorio bifsico, que interrrumpe al potencial
post-sinptico excitatorio, con una parte inicial producida por los receptores GABA A (ionotrpicos, que
hacen ingresar cloro), y otra posterior, mediada por el receptor metabotrpico GABA B, que a travs de
la protena G, determina el aumento de la permeabilidad del potasio.
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Los receptores NMDA, se encuentran bloqueados por magnesio, y este bloqueo es voltaje-dependiente,
esto es, que se desbloquean cuando la neurona post-sinptica est despolarizada. Pero los receptores
NMDA tienen una lenta cintica de activacin, y en una neurotransmisin normal de baja frecuencia, no
alcanzan a liberarse del bloqueo en nmero significativo, ya que el potencial post-sinptico inhibitorio
vuelve a hiperpolarizar la neurona, y por lo tanto a bloquearlos nuevamente. Por lo tanto, los receptores
NMDA, tienen muy limitada contribucin a la respuesta post-sinptica, en la transmisin de baja
frecuencia, y no es suficiente para iniciar cambios en la eficiencia sinptica.
Cuando hay una estimulacin de alta frecuencia, la clula post-sinptica se despolariza, activndose
inicialmente los receptores AMPA/KAINATO. El estmulo tetnico mantiene la clula en mayor grado de
despolarizacin, liberndose entonces los receptores NMDA del bloqueo de magnesio, al mismo tiempo
que se libera glutamato en la pre-sinapsis, determinando estas dos condiciones la apertura del canal
inico, con la entrada subsecuente de calcio. Se ve aqu cumplido el postulado de Hebb, que requiere la
activacin coincidente de las neuronas pre y post-sinptica para inducir cambios en la eficiencia
sinptica.
Por otra parte, existe una inhibicin de las sinapsis inhibitorias gabargicas, mediada por receptores
metabotrpicos presinpticos autoreceptores GABA B- Esta inhibicin determina menor entrada de
calcio presinptico y consecuente menor liberacin de GABA. En consecuencia, existe una mayor
despolarizacin, y por lo tanto mayor desbloqueo y expresin de los receptores NMDA, cuya
contribucin a la respuesta post-sinptica es importante. La inhibicin de las interneuronas gabargicas
por los autoreceptores GABA B, no tiene tiempo de producirse en una neurotransmisin normal.
A pesar de que la induccin de LTP, requiere necesariamente la activacin de los receptores NMDA,
producindose rpidamente STP, no es condicin suficiente: tambin es necesaria la activacin de los
receptores metabotrpicos del glutamato.
PRODUCCI N DE SEGUNDOS MENSAJEROS Y ACTI VACI N ENZI MTICA.
El calcio que ingresa por el canal inico dependiente del receptor NMDA es la seal inductora inicial
(segundo mensajero), para la formacin de LTP, producindose la activacin de distintos sistemas
enzimticos. La activacin de las fosfolipasa C, por la accin de los receptores metabotrpicos del
glutamato, y el Ca, determina la transformacin de PIP2 (fosfatidil inositol bifosfato) en DAG
(diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato)-. El IP3, por su parte, produce liberacin endgena de Calcio de
depsitos intracelulares, por lo que viene a amplificar la seal inductora inicial de calcio. El DAG, activa
la proteinkinasa C (PKC).
La fosfolipasa A2, es activada por Calcio en respuesta a la activacin de los receptores NMDA ,
determinndose como respuesta la liberacin de cido araquidnico; ste es postulado como mensajero
retrgrado, que induce las modificaciones pre-sinpticas que caracterizan la LTP, y es un activador de la
proteinkinasa C (PKC).
La activacin de la adenil ciclasa, calcio/calmodulina dependiente, produce liberacin de AMP cclico,
que interviene en la transduccin de seales al ncleo, activando a la proteinkinasa A, AMPcclico
dependiente. Tambin determinan transduccin de seales al ncleo las proteinkinasas C, y kinasa
Calcio-calmodulina dependiente (CAMK-II), as como el AMP c.

La activacin de las kinasas, determina aumento de la conductancia de los canales inicos por
fosforilacin: AMPA/KAINATO, por PKC, PKA y CAMK-II., y NMDA, por PKC. Tambin el cido
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araquidnico y el IP3 aumentan la conductancia de los receptores NMDA (promotores endgenos de la
funcin NMDA).
La activacin de proteasas, produce cambios en la configuracin de sitios de unin de ligandos en
receptores AMPA/KAINATO y NMDA (por ejemplo en sitios de fosforilacin).Asimismo, la activacin de
proteasas produce cambios citoesquelticos que permiten el desacople y reorganizacin de contactos
sinpticos.
La activacin de protein-fosfatasas, puede producir induccin de LTD, NMDA dependiente, en respuesta
a estmulo adecuado.
MODIFI CACIONES PRE-SI NPTI CAS:
Se ha demostrado el aumento de la liberacin de L-glutamato en el terminal pre-sinptico en la LTP.
-durante la actividad sinaptica normal:
El glutamato es liberado en la hendidura sinptica y activa los receptores AMPA post-sinpticos. En la
presinapsis hay una va facilitadora de liberacin de glutmico mediada por un receptor metabotrpico
(acoplado a protena G); ste, actuando sobre una fosfolipasa C, genera DAG, el que causa una
transitoria activacin de PKC. Como consecuencia, se produce una desensibilizacin de los receptores
mGlu inhibitorios de los canales de calcio, as como una desensibilizacin de los receptores
metabotpicos facilitadores de liberacin de glutamato. Por esto ltimo, el DAG es removido de la
membrana, concluyendo la activacin de PKC. La va facilitadora requiere 10-20 minutos para
recobrarse, en tanto que la va inhibitoria, se recupera de la inhibicin en 1 minuto. No alcanzan a
fosforilarse sustratos de PKC, ni hay aumento en la exocitosis de glutamato.
-durante la induccin de plasticidad sinptica:
El apareamiento temporal entre la despolarizacin post-sinptica y la liberacin de glutamato permite la
activacin tanto de los receptores AMPA como NMDA, post-sinpticos.
La activacin de la fosfolipasa A2, (PLA2), secuente a la de los receptores NMDA, produce cido
araquidnico, que acta sinrgicamente con el DAG, e induce a una persistente fosforilacin de PKC,
que persiste luego de la declinacin del DAG a niveles basales, causada por la desensibilizacin de la va
facilitadora de la liberacin de l-glutmico. La fosforilacin persistente de PKC, causa una prolongada
desensibilizacin de la va inhibitoria, con lo cual se desinhiben los canales de Calcio, catin que ingresa
al terminal presinptico, y una inhibicin de los canales de potasio, con lo cual se prolonga el potencial
de accin, todo lo cual se acompaa de un aumento de la liberacin presinptica de glutamato. El cido
araquidnico tambin inhibira la recaptacin de glutamato. Es interesante destacar que en la pre-
sinapsis se ve cumplido el principio de Hebb, que requera la activacin coincidente pre y post sinptica,
ya que el cido araquidnico aumentara la liberacin de glutamato en terminales marcadas con un
elevado DAG, el cual es generado por la activacin de los mGluR determinada por la precedente
actividad sinptica.

La fosforilacin de sustratos de PKC, como el GAP 43, protena que transporta la calmodulina, hace que
no pueda ligarla, aumentndose as su disponibilidad, lo que permite la fosforilacin de los sustratos
proteicos de las vesculas sinpticas synapthophysin y synapsyn por la CAMK-II, que modulan la fusin
de las vesculas y liberacin del neurotransmisor.
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MENSAJERO RETRGRADO
Se postula la existencia de un mensajero retrgrado post-sinptico, que difunde al terminal pre-
sinptico contribuyendo a la induccin y/o mantenimiento de la LTP. A esta sustancia difusible se
atribuye el aumento de liberacin presinptico de glutamato en la LTP, as como la propagacin de la
LTP a sinapsis vecinas inactivas (sinapsis no hebbianas). Las sustancias propuestas son el cido
araquidnico, el ms probable, y con menor consistencia, el xido nitroso, el CO y K.
FORMACI N DE LA MEMORI A LARGO PLAZO (LTM)
MeCANISMOS MOLECULARES
En la formacin de LTM, cuyo sustrato celular es la LTP, se traducen los cambios en la eficiencia sinptica
en modificaciones estructurales y funcionales duraderos (plasticidad estructural y funcional
respectivamente).
En esencia, este proceso consiste en la llegada de seales al ncleo desde el medio extracelular, que
determinan la expresin gentica (transcripcin), y la sntesis de protenas especficas que regulan la
estructura y funcin neuronales.
Es decir que se requieren neurotransmisores (seales intercelulares), segundos y terceros mensajeros
intracelulares, que activan enzimas y al genoma.
SNTESIS DE NUEVAS PROTENAS.
En funcin de la secuencia de eventos neuroqumicos, Bliss (1993), dividi a la LTP, en:LTP-1: en que hay
modificaciones de protenas existentes, por ejemplo fosforilacin. LTP-2: en que se produce la
traduccin de ARNm preexistente y LTP-3: en que se produce la transcripcin (expresin gentica). LTP-
1 es bloqueado por inhibidores de kinasas, LTP-2 por anysomycin, y LTP-3 por actynomycyn, y ms
especficamente por alteracin del gen que codifica la protena CREB (transcripcin dependiente del
AMPc).
PLASTICIDAD FUNCIONAL:
La plasticidad funcional (30) acta sinrgicamente con la plasticidad estructural, proveyendo a las
nuevas sinapsis de los mecanismos bioqumicos necesarios para la neurotransmisin.
La activacin de la protena CREB (cAMP response element-binding protein), es un verdadero switch
molecular, un paso fundamental en el paso de la memoria a corto plazo (STM), independiente de la
sntesis proteica, a la memoria a largo plazo (LTM), dependiente de esa sntesis (10)(9)(36). CREB,
pertenece a una familia de protenas que median la transcripcin en respuesta al AMPc. Estas protenas
se unen a los sitios CRE, que son secuencias de ADN que constituyen regiones regulatorias de genes,
cuya expresin responde al AMPc. Es decir que para la respuesta al AMPc adems de ste, es necesaria
la interaccin de los sitios CRE con la protena CREB activada (fosforilada). La activacin de CREB inicia
una verdadera cascada transcripcional, con expresin de factores de transcripcin, neuropptidos,
factores de crecimiento, enzimas y protenas de adhesin celular. La activacin de CREB se produce
como consecuencia de la actividad sinptica, y a travs de los receptores NMDA, que determinan un
aumento del Calcio submembranoso, el que interacta con una protena transductora de
submembrana, la calmodulina. Esta acta directamente, aumentando la actividad kinasa
Ca/calmodulina dependiente (CAMK-II), que fosforila a CREB, y tambin indirectamente, a travs de un
aumento de la adenil ciclasa Ca/calmodulina dependiente, con aumento de AMPc, que a travs de de la
PKA (AMPc dependiente), fosforila a CREB. En Drossophila, se demuestran dos vas paralelas
dependientes del AMP c: una, va CREB, proporciona la maquinaria bioqumica (plasticidad funcional), y
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otra, va reduccin de la transcripcin gentica presinptica de Fasciclin II (protena de adhesin celular),
proporciona la plasticidad estructural (desacople y produccin de nuevos brotes sinpticos). (31)(30).
PLASTICIDAD ESTRUCTURAL
Los cambios morfolgicos involucran a las protenas de adhesin celular (CAM). Estas son un conjunto
de macromolculas proteicas de superficie, con porciones extracelulares que se relacionan con sitios
homlogos de clulas vecinas y la matriz extracelular, e intracelulares, que se relacionan con el
citoesqueleto.
En la plasticidad sinptica intervienen los mismos mecanismos celulares que durante el desarrollo
regulan la adhesin, migracin, sinaptognesis y sealizacin celular. Las molculas de adhesin celular
actan tanto consolidando conexiones potenciadas, aumentando la adhesin celular, o por el contrario,
debilitando interacciones celulares, por ejemplo removiendo por internalizacin la protena de la
sinapsis, o reduciendo la transcripcin gentica de protenas de adhesin celular (CAM). Intervienen
tambin en sinaptognesis, sealizacin intracelular y comunicacin de transmembrana. Los variados y
hasta opuestos- efectos, se obtienen por la expresin de CAMS especficas, de isoformas, o por cambios
post-traduccionales, como por ejemplo polisializacin.
ESPECIFI CI DAD SINPTICA EN LTM
La especifidad sinptica requiere de mecanismos que permitan a los productos de transcripcin saber
cules sinapsis deben modificar. Se han elaborado distintos modelos de especificidad divididos en dos
grandes grupos: contingentes y acumulativos.
CONTINGENTES:
Los contingentes sostienen la existencia de una suerte de marca sinptica, es decir molculas que se
hallan en las sinapsis activadas. Si no hay marca sinptica, no hay refuerzo de la sinapsis. Comprenden:
MODELOS DE ELECCIN:
Las seales se envan solo a las sinapsis marcadas.
MODELOS DE ACTIVACIN:
Las seales se envan a todas las sinapsis pero se activan solo en sinapsis especficas. Por ejemplo una
protena que requiere fosforilacin para actuar se activa solo en la sinapsis con kinasas activas.
MODELOS DE CONSOLIDACIN:
Primero ocurren los cambios sinpticos y luego las seales nucleares estabilizan los cambios. Es
atractivo porque permite una transicin entre un estado independiente a otro dependiente de la
transcripcin.
ACUMULATIVOS:
Las seales nucleares van a todas las sinapsis pero se acumulan en las sinapsis activas. Hay cambios en
presencia y tambin en ausencia de marcas sinpticas. Este modelo no es sinapsis especfico, y permite
explicar la obtencin de LTM en ausencia de marcas sinpticas; ocurrira a nivel presinptico, donde la
activacin transcripcional es suficiente para LTM. En la post-sinapsis la activacin transcripcional es
sinapsis especfica, es decir que no es condicin suficiente para LTM, y necesita de una marca sinptica.
Puede esquematizarse un modelo de especificidad sinptica en LTM, de la siguiente manera:
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1. Inicialmente, una clula presinptica est conectada con dos clulas post-sinpticas, por ejemplo
llamadas PS1 Y PS2, con una conexin con cada una. La activacin presinptica inicial determina la
formacin de nuevas sinapsis y refuerzo de las anteriores porque las seales en la presinapsis se
transportan no selectivamente a todas las ramificaciones, (modelo acumulativo).
2. La activacin coincidente pre y post-sinptica en PS2, produce una marca sinptica y tambin seales
(productos de transcripcin), en la postsinapsis, las que viajan a las sinapsis, pero son activadas solo en
las sinapsis marcadas (modelo de activacin).
3. La interaccin de las seales con la marca sinptica consolida las nuevas sinapsis y aumenta la fuerza
de las antiguas en PS2, mientras que en PS1 desaparecen las nuevas sinapsis sin marca (inactivas) y las
antiguas recuperan su magnitud previa.
La activacin transcripcional de PS2 lleva a la formacin de nuevas terminales presinpticas de PS2, que
permiten la propagacin de la asociacin de neurona a neurona.
Teniendo en cuenta la variacin en nmero y funcin de las sinapsis que caracteriza la plasticidad
sinptica, podemos hoy despus de un siglo, conciliar las posiciones de Cajal y de Tanzi.