Anexo 5

Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacuticos que

contienen sustancias medicamentosas bien establecidas en formas
farmacuticas corrientes
Aspectos generales
La estabilidad de los productos farmacuticos acabados depende, por una parte
de factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz ambiente,
y, por otra parte, de factores relacionados con el producto, por ejemplo, las
propiedades qumicas y fsicas de la sustancia activa y de los excipientes
farmacuticos, la forma farmacutica y su composicin, el proceso de fabricacin,
la naturaleza del sistema de cierre del envase y las propiedades de los materiales
de envase
!n lo que respecta alas sustancias medicamentosas establecidas que se
presentan en formas farmacuticas corrientes, "eneralmente hay datos publicados
sobre el proceso de descomposicin y la de"radabilidad de la sustancia activa #$%,
y tambin sobre los mtodos analticos adecuados &or consi"uiente, los estudios
de estabilidad pueden limitarse a las formas farmacuticas
'omo la estabilidad real de la forma farmacutica depender( en "ran medida de la
formulacin y del sistema de cierre del envase seleccionado por el fabricante, en
la etapa de desarrollo tecnol"ico del producto se debe conceder alta prioridad a
los aspectos de la estabilidad, por ejemplo, la seleccin de los excipientes, la
determinacin de su nivel y el desarrollo del proceso )ambin deber( investi"arse
la posible interaccin del producto medicamentoso con el material del envase con
el que ser( distribuido, transportado y almacenado a lo lar"o del tiempo de
conservacin
!l tiempo de conservacin se establecer( prestando la debida atencin a la zona o
zonas clim(ticas #vase la seccin *% en que habr( de comercializarse el producto
!l tiempo de conservacin de ciertas preparaciones slo puede "arantizarse si se
observan instrucciones de almacenamiento especficas
Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes sobre la
base de los estudios de estabilidad deben "arantizar el mantenimiento de la
calidad, la inocuidad y la eficacia a lo lar"o del tiempo de conservacin del
producto !s preciso tener muy en cuenta el efecto que pueden ejercer en los
productos las condiciones clim(ticas sumamente adversa que existen en ciertos
pases a los que, pueden ser exportados #vase la seccin +%
!s importante que la fecha de caducidad y, cuando sea necesario, las condiciones
de almacenamiento se indiquen en la etiqueta, a fin de velar por la se"uridad de
los pacientes y por la "estin racional de los suministros de medicamentos
Definiciones
Las definiciones que se dan a continuacin ri"en para los trminos que se utilizan
en estas directrices, aunque pueden tener un si"nificado diferente en otros
contextos
datos en apoyo de la estabilidad
,atos suplementarios, como los datos de estabilidad correspondientes a lotes en
peque-a escala, formulaciones afines y productos que se presentan en recipientes
distintos de los que se proponen para la comercializacin, as como las bases
cientficas en que se apoyan los procedimientos analticos, el periodo propuesto
para la repeticin de las pruebas o el tiempo de conservacin y las condiciones de
almacenamiento
estabilidad
'apacidad de un producto farmacutico para conservar sus propiedades
qumicas, fsicas, microbiol"icas y biofarmacuticas dentro de lmites
especificados, a lo lar"o de su tiempo de conservacin
estudios de estabilidad en tiempo real #a lar"o plazo%
!xperimentos relacionados con las caractersticas fsicas, qumicas, biol"icas,
biofarmacuticas y microbiol"icas de un medicamento, durante y m(s all( del
tiempo de conservacin y el periodo de almacenamiento previstos, y que se hacen
en muestras mantenidas en condiciones de almacenamiento semejantes alas que
habr( en el mercado al que van destinadas Los resultados se utilizan para
determinar el tiempo de conservacin, confirmar el tiempo de conservacin
previsto y recomendar las condiciones de almacenamiento
fecha de caducidad
.echa que se inscribe en el recipiente individual de un producto medicamentoso
#"eneralmente en/ la etiqueta% y que precisa el momento hasta el que es de
esperar que el producto se ajuste a sus especificaciones, siempre y cuando se
haya almacenado correctamente 0e establece para cada lote a"re"ando el
tiempo de conservacin a la fecha de fabricacin
lote
'antidad definida del producto obtenido en un proceso 1nico o en una serie de
procesos y que, por consi"uiente, cabe esperar que sea homo"neo !n la
fabricacin continua, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la
produccin, caracterizada por la homo"eneidad prevista
periodo de utilizacin
)iempo durante el cual puede usarse una preparacin reconstituida o la forma
farmacutica acabada que viene en un recipiente abierto de dosis m1ltiples
pruebas aceleradas de estabilidad
!studios ideados para aumentar la tasa de de"radacin qumica y de alteracin
fsica de un medicamento sometindolo acondiciones de almacenamiento
excesivas como parte del pro"rama estructurado de pruebas de estabilidad Los
datos as obtenidos, adem(s de los provenientes de estudios de estabilidad en
tiempo real, se pueden usar para evaluar los efectos qumicos a lar"o plazo en
condiciones no aceleradas y para determinar los efectos de las desviaciones a
corto plazo de las condiciones de almacenamiento se-aladas en la etiqueta, como
podra ocurrir por ejemplo durante el transporte Los resultados de las pruebas
aceleradas no siempre permiten predecir alteraciones fsicas
pruebas de estabilidad
0erie de pruebas concebidas para obtener informacin sobre la estabilidad de un
producto farmacutico, a fin de definir su tiempo de conservacin y su periodo de
utilizacin en determinadas condiciones de envase y almacenamiento
temperatura cintica media
'ifra 1nica de temperatura de prueba para un producto medicamentoso que
corresponde a los efectos sobre las caractersticas cinticas de la reaccin
qumica de una distribucin determinada temperatura2tiempo 0e calcula una
temperatura cintica media para cada una de las cuatro zonas clim(ticas del
mundo, aplicando la frmula elaborada por 3aynes #*% 4ormalmente, tiene un
valor m(s alto que la temperatura aritmtica media
tiempo de conservacin
&eriodo durante el cual cabe esperar que un producto medicamentoso, si se
almacena correctamente, cumpla con la especificacin
$
que se determina
mediante estudios de estabilidad practicados en varios lotes del producto !l
tiempo de conservacin sirve para establecer la fecha de caducidad de cada lote
zonas clim(ticas
'uatro zonas en que se divide el mundo sobre la base de las condiciones
clim(ticas que prevalecen en el a-o #vase la seccin *%
$
&or 5especificacin del tiempo de conservacin6 se entiende los requisitos que deben cumplirse
a lo lar"o del tiempo de conservacin del producto medicamentoso 7no debe confundirse con la
5especificacin de expedicin o distribucin6%
1. Pruebas de estabilidad
!n el cuadro $ se resumen los objetivos, y aplicaciones principales de las pruebas
de estabilidad
1.1 En la fase de desarrollo del producto
Las pruebas aceleradas de estabilidad constituyen un medio de comparar
diferentes formulaciones, materiales de envase o procesos de fabricacin en
experimentos de corta duracin )an pronto como se establecen la formulacin y el
proceso de fabricacin definitivos, el fabricante lleva a cabo una serie de pruebas
aceleradas de estabilidad que permitir(n predecir la estabilidad del producto
medicamentoso y determinar su tiempo de conservacin y las condiciones de
almacenamiento Al mismo tiempo tendr(n que comenzar los estudios en tiempo
real para fines de confirmacin 3ay que adoptar medidas adecuadas para
establecer el periodo de utilizacin de las preparaciones contenidas en recipientes
de dosis m1ltiples, especialmente las que son 8ara uso tpico
'uadro $
Objetivos principales de las pruebas de estabilidad
9bjetivo )ipo de estudio Aplicacin
0eleccionar formulaciones
adecuadas #respecto a la
estabilidad% y sistemas de cierre del
recipiente adecuados
Acelerado ,esarrollo del producto
,eterminar el tiempo de
conservacin y las condiciones de
almacenamiento
Acelerado y en
tiempo real
,esarrollo del producto y
del expediente de
re"istro
'omprobar el tiempo de
conservacin declarado
)iempo real !xpediente de re"istro
:erificar que no se han producido
cambios en la formulacin o el
proceso de fabricacin que puedan
perjudicar la estabilidad del
producto
Acelerado y en
tiempo real
;aranta de la calidad en
"eneral incluido el
control de la calidad
1.2 Para el expediente de registro.
!l or"anismo de re"lamentacin farmacutica exi"ir( que el fabricante presente
informacin sobre la estabilidad del producto obtenida mediante pruebas
practicadas en la forma farmacutica definitiva presentada en el recipiente y el
envase definitivos Los datos presentados provienen de estudios acelerados y en
tiempo real )ambin se pueden presentar datos publicados o datos
experimentales recientemente obtenidos en apoyo de las pruebas de estabilidad,
por ejemplo, con relacin a la estabilidad de los principios activos y de
formulaciones afines
'uando se trate de un producto que debe diluirse o reconstituirse antes de
administrarlo al paciente #por ej, un polvo inyectable < un concentrado para
suspensin oral%, hay que presentar datos de estabilidad en condiciones de uso
para respaldar el tiempo y las condiciones de almacenamiento que se
recomiendan para esas formas farmacuticas
0i el or"anismo de re"lamentacin farmacutica lo aprueba, a menudo se
establece un tiempo de conservacin provisional #de prueba%, pero a condicin de
que el fabricante se comprometa, mediante una declaracin firmada, a continuar y
finalizar los estudios requeridos y a presentar los resultados al or"anismo
encar"ado del re"istro
1. En el periodo posterior al registro
!l fabricante est( obli"ado a efectuar estudios de estabilidad continuos y en
tiempo real para dar apoyo a la fecha de caducidad ya las condiciones de
almacenamiento previstas con anterioridad Los datos necesarios para confirmar
un tiempo de conservacin provisional tienen que presentarse al or"anismo
encar"ado del re"istro farmacutico 9tros resultados de los estudios continuos de
estabilidad se verifican en el curso de las inspecciones de & A. &ara velar por la
calidad y la inocuidad de los productos, con referencia especial a la de"radacin,
las autoridades sanitarias nacionales deberan vi"ilar la estabilidad y la calidad de
las preparaciones presentes en el mercado mediante un pro"rama de se"uimiento
que comprenda visitas de inspeccin y pruebas
=na vez que un producto ha sido re"istrado, se precisan estudios de estabilidad
complementarios siempre que se hacen modificaciones importantes de la
formulacin, el proceso de fabricacin, el envasado o el mtodo de preparacin
Los resultados de estos estudios habr(n de comunicarse a las autoridades
competentes de re"lamentacin farmacutica
2. !ercado destinatario
Al or"anizar el pro"rama de pruebas de estabilidad ser( preciso tener en cuenta el
mercado destinatario y las condiciones clim(ticas reinantes en la zona en que se
usar(n los productos medicamentosos &ara los fines de las pruebas de
estabilidad en todo el mundo se distin"uen las cuatro zonas clim(ticas si"uientes>
?ona @> templada
?ona @@> sub tropical, posiblemente con humedad elevada
?ona @@@> c(lidaAseca
?ona @:> c(lida Ah1meda
#:ase 0chumacher & ABtuelle .ra"en zur 3altbarBeit von Arznei2mitteln
C'uestiones actuales sobre la estabilidad de los medicamentosD &harmazeutische
?eitun", $EFG,$$E>H*$2H*G%
!n los cuadros * y H se resumen los valores medios de las condiciones clim(ticas,
los datos calculados y las condiciones derivadas de almacenamiento
'uadro *
"ondiciones clim#ticas medias$ datos medidos al aire libre % en el local de
almacenamiento
?ona clim(tica ,atos medidos al aire libre ,atos medidos en el local de
almacenamiento
I' 3J K I' 3J K
@ $LE F5 $MF G5
@@ $FL FL *$$ 5*
@@@ *GG HE *+L 5G
@: *+5 FF *MG FL
3J N 3umedad relativa
'uadro H
"ondiciones clim#ticas medias$ datos calculados % condiciones de
almacenamiento obtenidas por derivaci&n
?ona
clim(tica
,atos calculados 'ondiciones de almacenamiento
por derivacin #para estudios en
tiempo real%
I'
*
I' )'O
H
3J K
G
I' 3J K
@ *LL *LL G* *$ G5
@@ *$+ **L 5* *5 +L
@@@ *+G *FE H5 HL H5
@: *+F *FG F+ HL FL
$ Pasado en> ;rirrim Q 0tora"e conditions for stability testin" in the !', Rapan and =0AS the most
important marBet for dru" products ,ru" development and industrial pharmacy, $EEH, $E>*FE52
*MHL
* Las temperaturas calculadas se deducen de las temperaturas medidas, pero todas las
temperaturas medidas que est(n por debajo de $EI' se consideran i"uales a esta cifra
H )'O N temperatura cintica media #vase p FG%
G 3A N humedad relativa
!n vista de que son muy pocos los pases incluidos en la zona clim(tica el
fabricante que pretenda comercializar productos en los climas templados hara
bien en basar las pruebas de estabilidad en las condiciones que prevalecen en la
zona clim(tica @@ 'uando el objetivo son pases con ciertas re"iones situadas en
las zonas @@@ o @:, y tambin cuando se pretende comercializar en todo el mundo,
se recomienda que los pro"ramas de pruebas de estabilidad se basen en las
condiciones correspondientes a la zona clim(tica @:
!n un estudio de estabilidad, se investi"a el efecto que las variaciones de
temperatura, tiempo, humedad, intensidad de la luz y presin parcial de vapor
ejercen sobre el producto &or lo tanto, la temperatura efectiva o la temperatura
cintica media reflejan la situacin real mejor que la media de la temperatura
medida directamenteS un producto que se conserva durante un mes a *L o' y un
mes a GL I' diferir( de otro que se conserva durante dos meses a HL o' Las
condiciones de almacenamiento son a veces de tal ndole que la temperatura es
m(s elevada de lo que indicaran los datos meteorol"icos medios de un pas
&ara el caso de ciertas formas farmacuticas, especialmente lquidas y
semislidas, el plan del estudio tambin tendr( que incluir temperaturas inferiores
a cero, por ejemplo, de 2$L a 2*LI' #con"elador%, ciclos de con"elacin2deshielo o
temperaturas en el intervalo de * a MI' #refri"erador% !n el caso de ciertas
preparaciones, puede ser importante observar los efectos causados por la
exposicin a la luz
. Planificaci&n de los estudios de estabilidad
Los estudios de estabilidad de un producto farmacutico acabado se planificar(n
tomando en consideracin las propiedades y caractersticas de estabilidad de la
sustancia medicamentosa, as como las condiciones clim(ticas de la zona donde
se ubica el mercado destinatario Antes de empezar a practicar estudios de
estabilidad de formas farmacuticas, hay que buscar, compilar y analizar
informacin sobre la estabilidad de la sustancia medicamentos !xiste informacin
publicada sobre la estabilidad de muchas sustancias medicamentosas bien
establecidas
.1 !uestras de prueba
&ara los fines del re"istro farmacutico de los productos que contienen principios
activos m(s o menos estables se toman muestras de prueba de dos lotes de
produccin diferentesS por el contrario, si los productos contienen principios activos
que se de"radan con facilidad o sustancias respecto a las cuales son escasos los
datos de estabilidad, se toman muestras de tres lotes Los lotes de los que se
obtienen las muestras tienen que ser representativos del proceso de fabricacin,
ya se trate de la produccin en la planta piloto de la produccin a escala completa
0iempre que sea posible, los lotes que se sometan aprueba deber(n estar
fabricados con lotes diferentes de principios activos
!n los estudios continuos, los lotes de la produccin en curso se muestrear(n de
acuerdo con un calendario fijado con anterioridad 0e su"iere el si"uiente
calendario de muestreo>
un lote en a-os alternos para las formulaciones que se consideren establesS si
no son estables, un lote por a-oS
un lote cada H a 5 a-os para las formulaciones con un perfil de estabilidad
establecido, a menos que se haya hecho un cambio importante, por ejemplo, en la
formulacin o el mtodo de fabricacin
!n los re"istros de la prueba se incluir( informacin pormenorizada sobre los
lotes, en especial envase del producto medicamentoso, el n1mero de lote, la fecha
de fabricacin, el tama-o del lote, etc
.2 "ondiciones de prueba
.2.1 Estudios acelerados
!n el cuadro G se presenta un ejemplo de las condiciones en que deben
efectuarse las pruebas aceleradas de estabilidad de productos que contienen
principios activos relativamente estables
!n el caso de los productos que contienen sustancias medicamentosas menos
estables, y de aquellos con respecto a los cuales hay datos limitados de
estabilidad, se recomienda aumentar a + meses la duracin de los estudios
acelerados para la zona clim(tica @@
0e pueden aplicar otras condiciones de almacenamiento, en especial,
almacenamiento durante + meses a una temperatura de por lo menos $5 o' por
encima de la temperatura de almacenamiento real prevista junto con las
condiciones apropiadas de humedad relativa% )ambin puede recomendarse el
almacenamiento a temperaturas m(s altas, por ejemplo, H meses a G525LI' y
F5K de humedad relativa #3J% para la zona @:
'uando en el curso de los estudios acelerados se producen alteraciones
considerables #vase m(s adelante%, se deben efectuar otras pruebas en
condiciones intermedias, por ejemplo, HL >t * o' y +L >t 5K de 3J !n este caso,
la solicitud inicial de re"istro farmacutico incluir( como mnimo datos de + meses
provenientes de un estudio de un a-o
)abla G
Ejemplo de condiciones para las pruebas aceleradas de estabilidad de
productos que contienen principios activos relativamente estables
)emperatura de
almacenamiento
3umedad relativa ,uracin de los estudios
#I'% #K% #meses%
?ona @: 2&Erazonas clim(ticas c(lidas o el mercado mundial>
GL* F55 +
?ona @@2&ara zonas clim(ticas templadas y sub tropicales>
GL* F55 H
0e considera que ha ocurrido un cambio si"nificativo>
si el resultado de la valoracin revela una disminucin del 5K en comparacin
con el resultado inicial de la valoracin de un loteS
si cualquier producto de de"radacin especificado se halla presente en
cantidades superiores al lmite de la especificacinS
si el p3 del producto se halla por fuera de los lmites fijadosS
si ya no se cumplen los lmites especificados para la disolucin de $* c(psulas
o comprimidosS
si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las
propiedades fsicas, por ejemplo, color, separacin de fases, a"lutinacin y
dureza
!l almacenamiento en condiciones de prueba de elevada humedad relativa resulta
especialmente importante para las formas farmacuticas slidas contenidas en
envases semipermeables Las condiciones de almacenamiento de elevada
humedad relativa no son necesarias para los productos contenidos en un
recipiente primario que interpone una barrera al vapor de a"ua ,e ordinario, los
estudios acelerados son menos idneos para %as formulaciones semislidas y
hetero"neas, por ejemplo, las emulsiones
.2.2 Estudios en tiempo real
Las condiciones experimentales de almacenamiento ser(n tan parecidas a las
condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de distribucin
como sea factible #vase el cuadro H% &ara los fines del re"istro farmacutico, en
el momento de ste se debe contar con los resultados de estudios de por lo
menos + meses de duracin 4o obstante, debe existir la posibilidad de presentar
el expediente de re"istro antes del final de este periodo de + meses Los estudios
de tiempo real tendr(n que continuar hasta el final del tiempo de conservacin
. 'recuencia de las pruebas % evaluaci&n de sus resultados
!n la fase de desarrollo y trat(ndose de estudios que pretenden respaldar una
solicitud de re"istro, se considera que una frecuencia razonable de prueba de los
productos que contienen principios activos relativamente estables es la si"uiente>
para los estudios acelerados> a los 9, $, *, H y, si corresponde, + mesesS
para los estudios en tiempo real> a los L, +y $* meses, ya partir de entonces
una vez al a-o
'on respecto a los estudios continuos, se pueden probar muestras a intervalos de
+ meses para confirmar el tiempo de conservacin provisional, o cada $* meses
en el caso de productos bien establecidos Las formulaciones muy estables se
pueden someter a prueba al cabo de los primeros $* meses, y despus al finalizar
el tiempo de conservacin Los productos que contienen sustancias medicamentos
as menos estables y aquellos para los cuales se cuenta con datos de estabilidad
se someter(n a prueba cada H meses en el primer a-o, cada + meses en el
se"undo a-o y de ah en adelante una vez al a-o
0e considera que los resultados de la prueba son positivos cuando no se observa
de"radacin ni alteraciones si"nificativas en las propiedades fsicas, qumicas y, si
corresponde, biol"icas y microbiol"icas del producto, y ste si"ue cumpliendo
con sus propias especificaciones
(. !todos anal)ticos
0e debe adoptar un mtodo sistem(tico para presentar y evaluar la informacin
sobre estabilidad, la cual incluir(, se"1n sea necesario, las caractersticas fsicas,
qumicas, biol"icas y microbiol"icas de la prueba
,eber(n determinarse todas las caractersticas del producto con probabilidades de
resultar afectadas por el almacenamiento, por ejemplo, valor de valoracin o
actividad, contenido de productos de descomposicin, propiedades fsicoqumicas
# dureza, desinte"racin, material en partculas, etc%S habr( que efectuar pruebas
de disolucin de las formas farmacuticas orales slidas o semislidas
,eber(n utilizarse mtodos de prueba para demostrar la eficacia de los aditivos,
tales como los a"entes antimicrobianos, con miras a determinar si estos
compuestos conservan su eficacia y no se modifican durante el tiempo de
conservacin previsto
0e validar(n o verificar(n los mtodos analticos y se re"istrar( tanto la exactitud
como la precisin #desviaciones est(ndar% correspondientes 0e esco"er(n los
mtodos de valoracin que sean indicativos de la estabilidad 3abr( que validar
las pruebas para los compuestos afines o productos de descomposicin, a fin de
demostrar que son especficas en relacin con el producto que se examina y que
poseen suficiente sensibilidad
&ara determinar las otras caractersticas de estabilidad del producto se puede
utilizar una lista de comprobacin semejante a la utilizada en la encuesta de la
9O0 sobre la estabilidad de las preparaciones farmacuticas incluidas en su Lista
modelo de medicamentos esenciales #apndice $%
*. +nforme de estabilidad
0e debe preparar un informe de estabilidad para uso interno, para fines de
re"istro, etc, en el que se consi"nen los detalles del plan del estudio, as como los
resultados y conclusiones obtenidos
Los resultados se presentar(n en forma de cuadros y de "r(ficos &ara cada lote
se indicar(n los resultados de la prueba tanto en el momento de la fabricacin
como a intervalos diferentes durante el almacenamiento 0e preparar( un
formulario normalizado en el que puedan resumirse los resultados
correspondientes a cada preparacin farmacutica #vase el apndice *%
!stos resultados servir(n de base para determinar la estabilidad de un producto
dado y, por consi"uiente, el tiempo de conservacin y las condiciones de
almacenamiento que se proponen
,. -iempo de conservaci&n % condiciones de almacenamiento recomendadas
!l tiempo de conservacin se determina siempre en relacin con las condiciones
de almacenamiento 0i los lotes de un producto tienen diferentes caractersticas
de estabilidad, el tiempo de conservacin propuesto deber( basarse en la
estabilidad del menos estable, a menos que haya razones de peso para hacerlo
de otra manera
Los resultados de los estudios de estabilidad, incluidas las caractersticas fsicas,
qumicas, biol"icas, microbiol"icas y biofarmacuticas de la forma farmacutica,
se"1n sea necesario, se eval1an con vistas a establecer un tiempo de
conservacin preliminar !stos resultados se interpretan a menudo por mtodos
estadsticos 0e considera aceptable cierto "rado de extrapolacin de los datos de
tiempo real m(s all( del intervalo observado, cuando los estudios acelerados
apoyan este modo de proceder
0e puede establecer un tiempo de conservacin preliminar de *G meses, siempre
y cua$$do se cumplan las si"uientes condiciones> est( comprobada la estabilidad
del principio activo #no se de"rada con facilidad%S
los estudios de estabilidad se efectuaron como se indica en la seccin H*, y no
se observaron alteraciones si"nificativasS
los datos de apoyo indican que a formulaciones semejantes se les ha asi"nado
un tiempo de conservacin de *G meses o m(sS
el fabricante se"uir( efectuando estudios de tiempo real hasta que se haya
cumplido el tiempo de conservacin propuesto, y los resultados obtenidos se
someter(n ala consideracin del or"anismo encar"ado del re"istro farmacutico
Los productos que contienen principios activos menos estables y las
formulaciones que no se prestan a estudios experimentales en relacin con el
almacenamiento a temperatura elevada #por ej supositorios% necesitar(n estudios
de estabilidad en tiempo real m(s extensos !l tiempo de conservacin propuesto
no exceder( en m(s del doble al periodo que abarquen los estudios en tiempo
real
)ras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir,
en forma prominente, una de las si"uientes recomendaciones relativas a las
condiciones de almacenamiento>
mantn"ase en condiciones normales de almacenamiento
$
mantn"ase entre * y MI' #en refri"eracin pero sin con"elar%S
mantn"ase por debajo de MI' #en refri"eracin%S
mantn"ase entre 25 y 2*LI' #en un con"elador%S
mantn"ase por debajo de 2$M I' # en un con"elador potente %
La 9O0 ha definido las condiciones normales de almacenamiento #H% del si"uiente
modo> 5normalmente los medicamentos se almacenan en locales secos y bien
ventilados a temperaturas de $5 a *5 I' o, en determinadas condiciones
clim(ticas, hasta de HLI' 4o se pueden aceptar olores extra-os ni cualquier otro
indicio de contaminacin, as como tampoco una luz intensa6
3abida cuenta de la situacin real reinante en ciertos pases, es posible que no
siempre se cumplan estas condiciones As pues, las 5condiciones normales6 tal
vez ten"an que definirse en el (mbito nacional Las condiciones de
almacenamiento recomendadas habr(n de determinarse teniendo en cuenta las
condiciones reinantes en el pas donde el producto va a usarse
0e pueden a"re"ar advertencias "enerales, tales como 5protjase de la luz6 o
5"u(rdese en un lu"ar seco6, pero stas no deben usarse para ocultar problemas
de estabilidad
$
!sta indicacin quiz( no sea siempre necesaria para los productos destinados a zonas de clima
templado
0i cabe, se har(n tambin recomendaciones respecto del periodo de utilizacin y
las condiciones de almacenamiento despus de abrir y diluir o reconstituir una
solucin, por ejemplo, un antibitico inyectable suministrado en polvo para
reconstituir
.ibliograf)a
$ Accelerated stability studies of Tidely used pharmaceutical substances under
simulated tropical conditions ;inebra, 9r"anizac$+n Oundial de la 0alud, $EM+
#documento indito Q39A&3AJOAM+5*ES puede solicitarse a la ,ivisin de
;estin y &olticas .armacuticas, 9r"anizacin Oundial de la 0alud, $*$$
;inebra *F, 0uiza%
* 3aynes R, Qorld Tide virtual temperatures for product stability testin" Rournal
of pharmaceutical sciences, $EF$, +L>E*F2E*E
H 'omit de !xpertos de la 9O0 en !specificaciones para las &reparaciones
.armacuticas> H$I informe ;inebra, 9r"anizacin Oundial de la 0alud, $EEL
#9O0, 0erie de @nformes )cnicos, 4I FEL%
Directrices oficiales nacionales e internacionales
Administraci&n de Alimentos % !edicamentos de los Estados /nidos
;uidelines for stability studies for human dru"s and biolo"ics JocBville, O,,
'enter for ,ru"s and Piolo"ics, 9ffice of ,ru" 0tandards, .ood and ,ru"
Administration, $EMF
!xpiration datin" and stability testin" for human dru" products @nspection technical
"uide JocBville, O,, Administracin de Alimentos y Oedicamentos, $EM5, 4I G$
Arbeitsgemeinsc0aft f1r P0arma2eutisc0e 3erfa0renstec0ni4 e. 3.
Arbeits"emeinschaft fUr &harmazeutische :erfahrenstechniB e : Jichtlinie und
Vommentar C,irectrices y comentariosD &harmazeutische @ndustrie, $EM5,
GF#+%>+*F2+H*
"omunidad Europea
0tability test on active in"redients and finished products 4ote for "uidance
concernin" the application of &art $, 0ection . Annex to ,irective F5AH$M !n> )he
rules "overnin" medicinalproducts in the !uropean 'ommunity :ol @, the rules
"overnin" medicinal products for human use in the !uropean 'ommunity
#@@@AH5FGAE*% Pruselas, !!' 9ffice for 9fficial &ubRications of the !uropean
'ommunity,$EE$>5L
"onferencia +nternacional sobre Armoni2aci&n
0tability testin" of neT dru" substances and products 3armonised tripartite
"uideline $EEH #puede solicitarse a @'3 0ecretariat, cAo @.&OA,HL rue de 0t2
Rean, $*$$ ;inebra, 0uiza%
"onvenci&n de la +nspecci&n 'armacutica
0tability of pharmaceutical products> collected papers"iven at a seminar, 0alzbur",
E2$$ Rune $EF+ #puede solicitarse $H> 0ecretariat to the 'onvention for the Outual
Jeco"nition of @nspections in Jespect ofihe Oanufacture of &harmaceutical
&roducts, cAo !.)A 0ecret(riat, E2$$ rue de :aremb, $*L* ;inebra, 0uiza%
European Organi2ation for 5ualit% "ontrol
'artTri"ht A' )he desi"n of stability trials #memorandum and conclusions%
Londres, !uropean 9r"anization for <uality 'ontrol, 0ection for &harmaceutical
and 'osmetic @ndustries, $EM+
Ex 6ep7blica Democr#tica Alemana
)estin" of medicaments @nternational di"est ofhealth le"islation, $EMF, HM#*%>HLE,2
H$+ #La referencia ori"inal se encuentra en> .irst re"ulations of $ ,ecember $EM+
for the implementationofthe Oedlcaments LaT )estin", authorization, and
labellin" of medicaments intended for use in human medicine ;esetzblatt der
,eutschen ,emoBratischen JepubliB, &artl, $L de diciembre de $EM+, HF>GFE2
GMH%
&harmacopoeia of the ;erman ,emocratic Jepublic, versin en in"ls 0erlfn,
$EMM>EE #A0 ,,J M5%
8ap&n
,raftpolicy to deal Tith stMbility data required in applyin" for approval to
manufacture #import% dru"s and draft "uidelines for stability studies )oBio, 9ficina
de Asuntos .armacuticos, Oinisterio de 0alud y Asistencia 0ocial, $EEL
Apndice $
Encuesta sobre la estabilidad de las preparaciones farmacuticas incluidas
en la 9ista modelo de la O!: de medicamentos esenciales$ formulario de
respuesta
&uede usarse una lista de comprobacin an(lo"a a la si"uiente para determinar
las caractersticas de estabilidad de un producto
4ombre de la persona que informa ,ireccin &as
?ona clim(tica
,!49O@4A'@W4 ,!L O!,@'AO!4)9 !0!4'@AL>
Descripci&n del producto
.orma farmacutica
$ 'omprimido recubierto XX sin recubrir XX
* '(psula dura XX blanda XX
H @nyectable lquido XX polvo XX
G Lquido oral solucin XX suspensin XX
5 0emislida tpica crema XX un"Uento XX
+ &reparacin
oft(lmica
liquida XX semislida XX
F 9tra #especifquese%
!nvasado #material y tipo%
$ :idrio frasco XX vial XX ampolla XX
* &l(stico frasco XX vial XX ampolla XX
H &apel caja XX bolsa XX
G Oetal XX
5 Plister XX
+ 9tra #especifquese%
!stado del envase intacto XX deteriorado XX
'ondiciones de almacenamiento
Y,e acuerdo con las indicaciones del
fabricanteZ
si XX no XX
)iempo de conservacin #si se puede obtener%
,eclarado por el fabricante
a-os

meses
&orcentaje transcurrido al efectuar la prueba
K
9ri"en del producto sometido a prueba
$ .abricado en el pas en donde se usa XX
* @mportado de un pas vecino #de pases vecinos% XX
H @mportado de un pas lejano #de pases lejanos% XX
Problemas encontrados
.recuencia 4o cumple con la farmacopea
$ Ouy frecuentes XX $ @dentificacin XX
* 9casionales, pero
importantes
XX * :aloracin XX
H Jaros XX H &ruebas de pureza XX
G 9tras pruebas de farmacopea XX
9r"anolpticos Oicrobianos
$ 'ambio de color XX $ Oicroor"anismos visibles XX
* 'ambios visibles, por
ejemplo, apelmazamiento,
"rietas, espuma
XX * &ruebas positivas para bacterias XX
H Aspecto no homo"neo XX H &ruebas positivas para hon"os XX
G 'ristalizacin XX G &ruebas positivas para
pir"enos
XX
5 &artculas, turbiedad,
precipitacin
XX 5 9tros #especifquese% XX
+ 0edimentacin, a"lutinacin,
a"lomeracin
XX
F 9lor, por ejemplo, formacin
de "as
XX
M Janciedad XX
E 0eparacin de la emulsin en
fases
XX @nformacin adicional
$L @nteraccin con el material de
envasado
XX
$$ 9tros #especifquese%
.echa>
+nstrucciones
$ La hoja de respuesta debe completarse respecto a los productos
medicamentosos mencionados en la si"uiente lista de medicamentos esenciales
ponlos que usted haya tenido problemas de estabilidad>
(cido atetilsaliclico metildopa
aminofilina ,
ampicilina nifedipina
bencilpenicilina paracetamol
propranolol
cloranfenicol
cloroquina sulfametoxazol [ trimetoprima
clorpromazina suxametonio, bromuro de
epinefrina tetraciclina
er"ometrina tiamina
espironolactona
etinilestradiol Tarfarina
fenoximetilpenicilina
"licerilo, trinitrato de
ibuprofeno
indometacina
isosorbida, dinitrato de
* Jellene una hoja de respuesta por separado para cada una de las
preparaciones mencionadas anteriormente en una forma farmacutica acabada
especifica, por ejemplo, una para la tetraciclina en c(psulas y otra para la
tetraciclina en un"Uento
!sto tambin se aplica a otras cate"oras, como el material de envasado, el ori"en
del producto medicamentoso, etc
H ?onas clim(ticas #0chumacher & ABtuelle .ra"enzur 3altbarBeit von
Arzneimitteln C'uestiones actuales sobre la estabilidad de los medicamentosD
&harmazeutische ?eitun", $EFG, $$E>H*$2H*G%>
zona @> 2templada
zona @@> 2sub tropical, posiblemente con humedad elevada
zona @@@> 2c(lida y seca
zona @:> 2c(lida y h1meda
Apndice *
Pruebas de estabilidad$ formulario recapitulativo
0e muestra a continuacin un ejemplo del formulario en el que pueden
presentarse los resultados de las prueba de estabilidad 3abr( que rellenar un
formulario por cada preparacin farmacutica sometida aprueba
Estudios acelerados o en tiempo real
4ombre del producto medicamentoso
.abricante
,ireccin
&rincipio activo #,'@%
.orma farmacutica
!nvasado
41mero de lote .echa de fabricacin .echa de caducidad
$ A A $E A A $E
* A A $E A A $E
H A A $E A A $E
)iempo de conservacin a-os meses/
)ama-o del lote )ipo de lote #experimental, planta piloto, fabricacin%
$
*
H
Ouestras sometidas a prueba #por lote%
'ondiciones de almacenamientoAprueba>
)emperatura I' 3umedad K
Luz cd
Jesultados
$ 3allaz"os
qumicos

* 3allaz"os microbiol"icos y
biol"icos

H 3allaz"os
fsicos

G 'onclusiones

.uncionario responsable .echa A A$E