Qu es la epigentica y para qu sirve?

Durante dcadas la cuestin de la herencia biolgica se ha respondido a travs del lenguaje del ADN.
Esta visin situaba al ADN como nico material hereditario que determina los rasgos que diferencian
un organismo de otro y que se transmite de generacin en generacin.


El ADN utiliza un lenguaje basado en la existencia de cuatro letras, que se
combinan a su vez en palabras de tres letras para dar lugar a las protenas, las
molculas que dotan de estructura y funciones especficas a los organismos. A lo
largo de los ltimos aos se ha evidenciado que esta visin era incompleta. As
por ejemplo, aunque todas y cada una de las clulas de un organismo poseen la
misma informacin almacenada en su ADN, resulta evidente que una clula de la
piel es muy distinta de una neurona o de un glbulo blanco sanguneo. Qu
diferencia, entonces, una clula sangunea de una neurona, si no es su ADN?

La respuesta nos la da la epigentica, una disciplina que se dedica a estudiar los
cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del ADN. ste,
que en cada una de las clulas humanas forma una especie de fibra de alrededor
de dos metros de longitud, se encuentra empaquetado exquisitamente a fin de ser
confinado en el interior de un ncleo de dimetro un milln de veces ms
pequeo. La forma en la que el ADN es empaquetado determina en realidad la
forma en que este ADN funcionar.

El envoltorio, por as decir, que forma el ADN dentro del ncleo recibe el nombre
de cromatina, y los mecanismos y modificaciones que sufren el ADN y su
envoltorio seran las modificaciones epigenticas, que en ltimo trmino deciden
qu funciones estn activadas y cules inactivadas en cada tipo de clula.
Cuestiones como la reprogramacin en la transferencia de ncleos celulares y la
clonacin de organismos, numerosas alteraciones en cncer y en otros sndromes,
no se pueden entender sin considerar los factores epigenticos. As pues,
podemos explicar de una forma ms o menos sencilla la epigentica si la
definimos como el estudio de la regulacin heredable de la actividad de los genes
que no viene determinada por la secuencia gentica.

COMO UNA PUERTA

Nuestros genes son la combinacin de cuatro bases o piezas denominadas A, C,
G y T, que cuando sufren alteraciones las llamamos mutaciones. Hoy sabemos
que los genes se controlan de muchas ms formas: por ejemplo, aadiendo un
grupo qumico llamado metilo a la cadena de ADN o aadiendo otro grupo qumico
llamado acetilo a las protenas histonas, que pueden considerarse las llaves de
nuestro genoma. Recordemos que los genes son fragmentos de ADN, que se
expresan originando ARN que luego producir una protena. Casi todo lo que
podemos tocar en nuestro cuerpo son protenas: la melanina de nuestra piel, la
hemoglobina de nuestra sangre, etctera. Debe existir un control riguroso de los
genes, ya que no sera deseable que una clula del ojo expresara una protena de
una clula del hueso, pues afectara a nuestra visin. No les parece?

El envoltorio bioqumico que cubre el ADN como un papel de regalo y permite abrir
(expresar) o cerrar (silenciar) los genes es lo epigentico. Este envoltorio puede
ser ms rgido y protector, como sucede con la metilacin del ADN, o ms dbil y
dinmico, como ocurre con los cambios en las histonas. Otra forma de entender la
epigentica es con la metfora de la puerta. Podemos cerrar la expresin de un
gen de forma ligera, simplemente ajustando la puerta: esto es lo que producira un
cambio en las histonas. O bien podemos reprimir su expresin de forma ms
firme, cerrando la puerta con una vuelta de llave: ste sera el efecto de la
metilacin del ADN.

Una epigentica equilibrada, dentro de la variacin fisiolgica y poblacional es
esencial para el ser humano, ya que evita la expresin de secuencias de ADN
parasitarias adquiridas a lo largo de millones de aos de evolucin, permite la
expresin correcta del cromosoma X en las mujeres, mantiene a nuestro genoma
estable evitando que se rompa, ayuda en la expresin especfica de cada tejido y
realiza muchas otras tareas ingratas y poco reconocidas. La epigentica de un
individuo viene determinada por muchos factores: exposicin a agentes qumicos
durante la vida intrauterina y despus del nacimiento, variantes genticas en los
genes que regulan la epigentica (ADN metiltransferasas, histona deacetilasas,
etctera), la radiacin, la alimentacin.

CAMBIOS DINMICOS

Es interesante comprobar que mientras la gentica de una persona no es
fcilmente modificable, la epigentica es ms dinmica. As, mientras existen
mecanismos de reparacin del ADN muy fiables para evitar mutaciones
desarrolladas a lo largo de millones de aos de evolucin, seguramente porque
ciertos mecanismos epigenticos son de aparicin ms tarda y estn ausentes
por ejemplo en levaduras, moscas y gusanos, nuestras clulas no disponen de
sistemas tan eficaces en su reparacin. La parte buena de la historia es que
podemos modificar positivamente nuestro genoma con unos hbitos de vida
saludables. La epigentica de una persona se mantiene estable dentro de unos
lmites superiores e inferiores: tan malo es pasarse como quedarse corto. Por
ejemplo, los alcohlicos suelen sufrir deficiencias de vitaminas que causan la
prdida de metilacin de su genoma, que podra asociarse con la aparicin de las
diversas enfermedades que presentan.

Un aspecto interesante es el hecho de que la epigentica puede, en parte, explicar
la observacin de que aunque dos personas tengan la misma mutacin gentica
una desarrolle una enfermedad y la otra no. Lo mismo se puede explicar para la
distinta incidencia de dolencias en gemelos monocigticos, que comparten el
mismo genoma.

Esto podemos imaginarlo como una partida de cartas. Cuando se reparte la baraja
de nuestro genoma a dos jugadores les quedan las peores cartas, supongamos la
mutacin de un gen supresor tumoral como BRCA- 1. Ambos, por tanto, tienen las
mismas posibilidades de entrada de perder la partida. La cuestin es ver cmo se
juegan esas cartas. Ciertos hbitos txicos y de estilo de vida pueden acelerar los
procesos de desarrollo de un tumor, en uno alterando su epigentica, mientras
que se previenen estas alteraciones en el otro.

Si alteramos la epigentica se producen muchas enfermedades: por ejemplo una
prdida de metilacin puede ocasionar una exposicin excesiva de antgenos y
originar una enfermedad autoinmune; o una mutacin del gen epigentico MeCP2
puede causar una enfermedad neurolgica como el sndrome de Rett, una de las
principales causas de retraso mental en mujeres y que afecta a muchas familias
que luchan contra esta enfermedad.

APLICACIONES EN ONCOLOGA

Sin embargo, es en el campo de la oncologa en el que se ha avanzado ms en el
conocimiento epigentico del cuerpo humano. El cncer aparece por una
combinacin casi maliciosa de alteraciones genticas y epigenticas. Por ejemplo,
sabemos que los tumores humanos pierden metilacin de su ADN, que se
convierte en una estructura frgil como una pompa de jabn y por eso aparecen
aberraciones cromosmicas. Curiosamente, tambin ocurre que genes protectores
del cncer (llamados genes supresores de tumores) dejan de ejercer esta accin
beneficiosa porque la metilacin bloquea, como si fuera una seal de stop de
trfico, su expresin.

Los ejemplos ms clsicos de este ltimo aspecto son los genes BRCA- 1, MLH-1,
MGMT y GSTP-1 en cncer de mama, colon, cerebro y prstata, respectivamente.
Este conocimiento tiene diversas aplicaciones. Uno es la posibilidad de usar
patrones de metilacin del ADN en el aspecto genmico o en genes particulares
como biomarcadores de la presencia de una lesin maligna. El caso ms
representativo es la deteccin de cncer de prstata usando la metilacin del gen
GSTP-1. Una segunda aplicacin es el uso de la metilacin de genes reparadores
del ADN como predictores de buena respuesta a frmacos de quimioterapia. El
caso ms ilustrativo es el gen MGMT y la respuesta a temozolomida en tumores
cerebrales, es decir, para dar el frmaco adecuado al paciente adecuado.

Si pensamos en nuevas terapias del cncer, es importante reconocer que todos
los tumores humanos tienen un componente epigentico. Por tanto, frmacos que
busquen reparar este patrn epigentico daado podran ser beneficiosos en
principio contra diversos tipos de cncer. En oncologa, la punta de lanza de
nuevos tratamientos suelen ser las enfermedades malignas de la sangre. ste es
el caso tambin de los frmacos epigenticos: los dos primeros agentes que
reparan nuestra maltrecha metilacin del ADN han sido aprobados para el
tratamiento de ciertas leucemias y preleucemias, mientras que dos farmacos que
regeneran a nuestras histonas han sido aprobados para su uso MeCP2 puede
causar una enfermedad neurolgica como el sndrome de Rett, una de las
principales causas de retraso mental en mujeres y que afecta a muchas familias
que luchan contra esta enfermedad.

EPIGENOMA HUMANO

Podemos tambin perfilar el futuro que nos espera. De la secuenciacin del ADN,
del desciframiento de nuestro genoma, se nos dijo que era "el libro de la vida".
Pues parece ser que el libro que nos entregaron en los proyectos del genoma
humano estaba hurfano de gramtica y ortografa: era un inmenso telegrama sin
signos de puntuacin. Darle sentido a esas palabras es trabajo de la epigentica:
poner una metilacin del ADN aqu y una acetilacin all. De ah el inters por el
Proyecto del Epigenoma Humano, un consorcio cientfico internacional donde
nuestro laboratorio es uno de los lderes en Europa.

El propio Francis Collins, el lder del proyecto pblico de secuenciacin del
genoma humano, ha comentado que la epigentica era algo con lo que no haban
contado ni Mendel (padre de la gentica clsica) ni Watson ni Crick (padres de la
doble cadena de ADN). El establecimiento de la metilacin del ADN y todas las
modificaciones de las histonas en nuestro genoma entero, en todos los tipos
celulares y en sus patologas derivadas permitir, ahora s, una lectura ms real
de nuestro libro de la vida.

Autor: Manel Esteller