Ventaja evolutiva de la mutacin en CFTR para la resistencia contra Vibrio

cholerae
Jonathan Prez
Resumen
La mutacin de CFTR como factor de ventaja biolgica de resistencia a la
infeccin por Vibrio cholerae ha sido muy bien documentado a travs de los ltimos
aos, especialmente debido a que los individuos heterocigotos a la mutacin no
presentan caractersticas clnicas, esto abri la interrogante de saber que sucede en ellos
al poseer un nico alelo del gen mutado. Se logr determinar que los homocigotos a
delF508, la cual es la mutacin ms frecuente del gen CFTR productor de fibrosis
qustica, sufran menos desbalance electroltico al verse afectados por infecciones
bacterianas tales como fiebre tifoidea y clera, a raz de este descubrimiento se fomenta
la teora de la seleccin natural con respecto al gen CFTR mutado bajo la premisa de
que pudo haberse originado hace decenas de miles de aos motivado por un cambio
gentico adaptativo a las condiciones de vida del ser humano en aquella poca.
Abstract
Mutation of CFTR as biological advantage factor of resistance to infection with
Vibrio cholerae has been well documented through the years, especially since
individuals heterozygous mutation show no clinical manifestations, this opened the
question of knowing what happens in those who have a single allele of the mutated
gene. It was determined that the homozygous delF508, which is the most frequent
mutation of CFTR gene of cystic fibrosis, had fewer electrolyte to be affected by
bacterial infections such as typhoid and cholera, following this discovery the theory of
natural selection with respect to the mutated CFTR gene is formulated, under the
premise that it may have originated tens of thousands of years ago motivated by an
adaptive genetic change to the conditions of human life at the time.

El antecedente histrico de la relacin entre la mutacin de CFTR y la resistencia al
clera comienza hace 40 000 aos atrs, cuando los seres humanos comenzaron la
migracin masiva hacia Europa, llevando consigo muchas enfermedades y entre ellas: la
fibrosis qustica. Sin embargo el origen de la mutacin se la ha datado hacia
aproximadamente 52 000 aos, la teora de la relacin entre el gen y la resistencia radica
en que en aquella poca los seres humanos se vean expuestos de manera natural a
infecciones bacterianas como la producida por V. cholerae o S. typhi representando en
ese entonces un buen porcentaje de las muertes en las comunidades primitivas,
principalmente facilitado debido al consumo de alimentos contaminados y agua
proveniente de reservorios donde tambin consuman otros animales. De esta forma a lo
largo de varios siglos de exposicin a estos agentes el ADN de los seres humanos fue
cambiando de tal forma que le fue confiriendo las herramientas genticas necesarias
para combatir las injurias a las que estaban expuestos por su modo de vida. A esta teora
la apoya el hecho de que aquellas mutaciones que son producidas al azar como errores
de copia del ADN se caracterizan por limitar la capacidad reproductiva de los
individuos, y de ser este el caso la mutacin debi haber desaparecido no bien empez
sin dejar una huella en el tiempo (Glausiusz, 1995).
El clera es una enfermedad infecciosa diarreica aguda causada por la bacteria
gram-negativa Vibrio cholerae, en su forma ms severa se caracteriza por la prdida
profunda de fluidos y electrolitos por las heces. Se la considera un problema de gran
importancia sobre todo en los pases en vas de desarrollo en los cuales el acceso a
fuentes limpias de agua potable se torna difcil debido a la situacin econmica
(LaRocque & Harris, 2014). Como todas las bacterias que afectan al ser humano V.
cholerae no se trata de un problema reciente, sino que ms bien ha acompaado al ser
humano durante su evolucin por un largo periodo de tiempo, de tal forma que este
ltimo ha desarrollado formas para manejar la enfermedad tanto de forma extrnseca,
refirindose a factores exgenos manejados por el individuo a manera de tratamiento
cuando se instala el cuadro clnico de la enfermedad, como de forma intrnseca, es decir
aquellos factores que el proceso evolutivo ha otorgado a ciertos individuos de la especia
humana para resistirse a esta infeccin, entre estos uno que produce gran intriga es la
mutacin en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrance regulator 1).

El gen CFTR es un segmento de ADN ubicado en la posicin 7q31.2 que codifica
para un transportador ABC (ATP-binding cassette) que funciona como un canal
selectivo de Cl de baja conductancia. Adems de estar relacionado con el transporte de
cloro la protena derivada del CFTR tambin cumple un rol importante en el manejo de
otros electrolitos como el Na+ y tambin se encuentra asociado a las protenas que son
sustratos para la degradacin dentro de los proteosomas. La mutacin ms comn en
este gen se trata de la denominada delF508 es decir una delecin en el codn 508 que
codifica para un residuo de fenilalanina, lo cual produce mltiples cambios dentro de los
sistemas en los cuales se encuentra involucrado el gen. La enfermedad producida por la
mutacin en este gen se conoce con el nombre de fibrosis qustica y es un trastorno
autosmico recesivo, es decir que requiere de que el individuo posea la mutacin en
ambos alelos del gen para presentar el fenotipo correspondiente, el cual es variable
(McKusick & Hartz, 2013). Entre sus caractersticas principales se encuentran:
Ausencia congnita bilateral de los conductos deferentes en los varones.
Elevacin de la cantidad de iones de cloruro en el sudor.
Bronquiectasia
Hipertripsinemia neonatal
Pancreatitis idioptica

Se considera que las especies de V. cholerae con mayor patogenicidad son aquellas
que se clasifican dentro de los serotipos O1 y O139 productores de la denominada
toxina del clera. La toxina del clera acta mediante la unin al ganglisido GM1, una
glicoprotena de superficie de los enterocitos, una vez producida esta unin la toxina se
internaliza y cataliza la fosforilacin de una protena de unin a GTP, llevando a una
activacin persistente de la adenilato ciclasa, aumentando de esta forma el AMPc en la
mucosa intestinal lo que lleva a una secrecin excesiva de iones cloruro y una
disminucin en la absorcin de sodio, produciendo de esta forma la prdida masiva de
fluidos y electrolitos caractersticos de la enfermedad (Butterton, 2010).

Durante aos, los cientficos han estado estudiando los posibles beneficios del gen
CFTR mutante. En 1967 A. G. Knudsen, L. Wayne, y W.Y. Hallett public un artculo
en la revista American Journal of Human Genetics. Se recogieron datos sobre el nmero
de descendientes vivos de los abuelos de los nios con FQ. Ellos encontraron que el
nmero medio de los abuelos de nios con FQ cras fue mayor que los abuelos de un
grupo control, con slo 0,30 error estndar, concluyendo que los heterocigotos CF
estuvo asociada con el parto exitoso, y selectivamente beneficioso (De Vosse, S, De
Visser, & C, 2005).

En los ltimos aos ms cientfico identificado las ventajas de portadores CFTR
mutantes supervivientes del clera. La cepa letal de clera, Vibrio cholerae, produce
una toxina que se une a las clulas del intestino delgado apertura de todos los conductos
de regulacin transmembrance de bombeo de cantidades considerables de iones de
cloruro y agua - aproximadamente cinco galones un Day. Si la sal y el agua no son
rpidamente reemplazadas la persona infectada muere de deshidratacin. Sherif Gabriel,
un fisilogo celular de UNC Chapel Hill, experiment con ratones que portaban la
mutacin de FQ y el clera. No es sorprendente que los intestinos de los ratones con
fibrosis qustica infectados con el clera no secretan fluido. Carecan de los canales de
cloruro. El descubrimiento asombroso que encontr fue que los ratones que lleva un gen
CFTR mutante secretada slo la mitad del lquido que los ratones no portadores. Gabriel
lleg a la conclusin de que cuando el clera humanos que llevaron a un CFTR mutante
infecta, la mitad que la secrecin de lquido puede haber sido suficiente para limpiar los
intestinos de la toxina sin sucumbir a la diarrea, la deshidratacin y muerte. Esta ventaja
selectiva a los muchos brotes europeos de clera podra explicar la alta frecuencia de la
mutacin del gen en las personas de raza blanca de ascendencia europea. Este
argumento, sin embargo, ha sido cuestionado recientemente sobre la base de tiempo.

La mitad de la cantidad de lquido perdido podra ser suficiente para librar a alguien
de la infeccin del clera sin hacerle sucumbir a la diarrea. En el pasado Europeo de
oscuridad, cuando las epidemias de clera eran ms comunes, esto habra dado
portadores del gen de la fibrosis qustica una ventaja selectiva y se habra permitido que
el gen se propague. Cuando la poblacin de Europa occidental era mucho ms pequea,
si una epidemia de clera lleg a travs, sera acabar con la gran mayora de la gente,
Gabriel explica. Pero no podra haber acabado con las personas que llevaron una copia
del gen de la fibrosis qustica. El gen podra entonces aumentar a un nivel muy alto de
la poblacin (Glausiusz, 1995).

Para brindar lgica a la teora de la mutacin protectora el gen de la fibrosis qustica
debe haber protegido a sus transportistas frente a algo ms que el clera; la primera
documentado epidemia de clera Europea data slo a 1817. Gabriel piensa efecto
protector del gen probablemente se extiende a otras bacterias diarrea-inducir, tales como
Escherichia coli y Salmonella. Si los portadores de fibrosis qustica tienen slo la mitad
de los canales de cloruro, a continuacin, independientemente de lo que resulta en la
secrecin de cloruro, usted todava tiene slo la mitad el nmero de puertas de abrir,
dice. Por lo tanto, a pesar de ello estar protegido.

Estudios realizados acerca de la prevalencia de la mutacin del gen han demostrado
que incluso en reas aisladas como lo es Australia ha ido en aumento el nmero de
variantes en el gen, quiz en respuesta a la ventaja evolutiva que portar el gen mutado
significa, sin embargo esto ha tenido un impacto negativo aumentando de esta forma los
casos de fibrosis qustica reportados y tambin la mortalidad de estos casos, ya que cabe
recalcar que los homocigotos al gen mutado presentan varios grados de presentacin de
la enfermedad que se van volviendo ms graves mientras ms antecedentes genticos
tienen las mutaciones recibidas de ambos padres, as es como Alfred G. Knudson et al.
Demostraron mediante un estudio de los familiares de casos reportados de Fibrosis
qustica que exista la posibilidad de que la seleccin natural est jugando un papel
importante en el aumento de los casos de Fq que se reportan en la comunidad, adems
lograron observar que estos individuos lograban mantener de forma ms eficiente la
estabilidad en el manejo de fluidos hacindolos de alguna manera inmunes a la diarrea
por desequilibrio electroltico (Knudson, Wayne, & Hallett, 1980).

La teora ha tenido tal repercusin en el mundo cientfico que incluso muchos
estudios se han dedicado a la investigacin de mtodos para realizar el anlisis de
osamentas que se aproximen al periodo en el que se data el aparecimiento de la
mutacin de tal forma que sea posible determinar el ao exacto en el que esta se pudo
producir, es as el caso de la tcnica desarrollada por Barbara Bramanti et al. Que
consiste en la adicin de marcadores levemente polimrficos al kit de amplificacin
AmpF/STR Profiler Plus para poder realizar la investigacin de la presencia de la
mutacin delta F508 en muestras, tanto frescas como de restos degradados. Esto
significa el primer avance para la deteccin de una enfermedad gentica en especmenes
esquelticos que reduce la probabilidad de obviar los resultados. Mediante el anlisis de
la frecuencia allica de las mutaciones ms frecuentes que causan fibrosis qustica en las
colecciones de esqueletos, y mediante esto se puede reconstruir la evolucin de la
enfermedad de tal forma que permita verificar la hiptesis expuesta para explicar la alta
incidencia de FQ entre los individuos caucsicos, que segn la teora se debera a la
adaptacin biolgica tras aos de evolucin a un medio en el cual el ser humano se
desarrolla rodeado por bacterias como el V. cholerae (Bramanti, Hummel, Chiarelli, &
Herrmann, 2001).

Para la explicacin de Gabriel de trabajar, sin embargo, el gen de la fibrosis qustica
debe haber protegido a sus transportistas frente a algo ms que el clera; la primera
documentado epidemia de clera Europea data slo a 1817. Gabriel piensa efecto
protector del gen probablemente se extiende a otras bacterias diarrea-inducir, tales como
Escherichia coli y Salmonella. Si los portadores de fibrosis qustica tienen slo la mitad
de los canales de cloruro, a continuacin, independientemente de lo que resulta en la
secrecin de cloruro, usted todava tiene slo la mitad el nmero de puertas de abrir,
dice. Por lo tanto, a pesar de ello estar protegido.

Si ese es el caso, entonces por qu la mutacin de fibrosis qustica sobreviven slo
en Europa, cuando su efecto protector presumiblemente habra sido til donde las
huelgas de diarrea? La cepa de E. coli que causa diarrea, por ejemplo, se encuentra en
todo el mundo y sigue matando a cerca de 1.5 millones de nios cada ao. Por otra
parte, el delta-F508, aunque la causa ms comn de la fibrosis qustica, representa por s
mismo para slo la mitad de todos los casos. Existen algunas otras 400 mutaciones
menos comunes que tambin desactivar el gen cloruro de canales. Dado que los genes
que muta con frecuencia, mutaciones similares probablemente surgieron en otras partes
del mundo, pero no sobrevivieron. Por qu no?

Segn el fisilogo Paul Quinton, de la Universidad de California en Riverside, la
mutacin de fibrosis qustica no puede haber sobrevivido fuera de Europa porque en
climas clidos que implicaba una desventaja adicional, uno que superaba su defensa
contra la diarrea: sudor salado. Los experimentos han demostrado que los portadores de
un gen de la fibrosis qustica mutado pierden un poco ms de sal en el sudor de los que
llevan dos genes normales. La sal, por lo menos hasta hace muy poco tiempo, era un
bien muy preciado. El ser humano est realmente diseado para conservarla. Pero si
usted no puede hacer eso, y usted es un animal depredador que pasa mucho tiempo en
marcha, te vas a perder la sal, y no es muy fcil de reemplazar. Esa podra ser la fuerza
que pondra al portador de fibrosis qustica en desventaja. Es de esperar que en los
climas donde hay una gran cantidad de sudor, a pesar de que la enfermedad podra estar
surgiendo de manera espontnea, no habra tenido las presiones selectivas que ha tenido
en el norte de Europa (Bramanti, Hummel, Chiarelli, & Herrmann, 2001).

En climas ms clidos, de acuerdo con este argumento, sus posibilidades de
reproduccin estn en peligro menos por episodios ocasionales de diarrea
potencialmente mortal que por la prdida excesiva de sal crnica. Mutaciones de la
fibrosis qustica As nunca hacerse un hueco en la poblacin. En la vieja Europa fra la
lgica trabaj para otro lado - y as los europeos adquieren el flagelo de la fibrosis
qustica como el precio de la proteccin de al menos algunos de ellos contra la diarrea.
Lo que es bueno para la supervivencia vara dependiendo de las condiciones locales;
sino en todas partes, al parecer, la seleccin natural obliga a tomar lo malo con lo bueno
(Glausiusz, 1995).

Al parecer esta proteccin gentica concebida por la mutacin del CFTR no cubre
nicamente el clera sino tambin otra entidad diarreica relacionada con la prdida de
electrolitos como lo es la fiebre tifoidea, esto es lo que expresa un estudio realizado en
1998 por los NIH publicado en la revista Nature, sin embargo esto se produce por un
mecanismo distinto al de la proteccin contra el clera. Dr. Pier y sus colegas mostraron
que la protena CFTR normal tambin acta como un receptor para Salmonella typhi, el
patgeno gastrointestinal que causa la fiebre tifoidea. En experimentos de cultivo de
tejidos, encontraron que las clulas humanas que expresan CFTR normal, tomaron
significativamente ms S. typhi que hicieron las clulas que expresan CFTR mutante.
Los investigadores aaden a continuacin a los anticuerpos de clulas y molculas
sintticas diseadas para unirse a un segmento de la molcula CFTR que sobresale de la
membrana celular. Estos agentes comandos la absorcin de S. typhi por CFTR,
identificando as el segmento de CFTR que sobresale como el sitio de unin de S. typhi
travs de la cual entra en las clulas.

"La captacin y la ingestin de S. typhi por las clulas epiteliales es parte de la
respuesta normal de proteccin del cuerpo," explica el Dr. Pier. "Las clulas epiteliales
ingieren la bacteria y luego desprenderse de la superficie epitelial. Nuevas clulas
epiteliales pronto toman su lugar. A bajas concentraciones de S. typhi, este proceso
previene la infeccin. Las concentraciones altas, sin embargo, puede abrumar a esta
respuesta protectora. Despus S. clulas epiteliales typhi que ingieren se han
desprendido de la superficie epitelial, cualquier S. typhi exceso son libres para atacar el
tejido subyacente, que carece de este mecanismo de defensa.

Desde CFTR anormal une mal a S. typhi, los portadores del gen de la fibrosis
qustica se protegeran de este proceso infeccioso y as salvaron la alta mortalidad
asociada a la fiebre tifoidea. Dr. Pier seala que antes de 1900, la fiebre tifoidea es una
enfermedad infecciosa importante en los Estados Unidos en el que murieron cerca de 15
por ciento de las personas infectadas. Sigue siendo un grave problema en los pases que
carecen de instalaciones de tratamiento de aguas residuales adecuadas, ya que el agua
contaminada es una fuente importante de transmisin de S. typhi (Bowersox, 1998).

En conclusin, mediante el uso de las evidencias mostradas posteriormente queda
claro el rol y la evolucin de la mutacin en el gen de CFTR para generar resistencia
contra el Vibrio cholerae mediante la estabilizacin de los canales inicos por el cambio
en la protena del canal de conductancia del Cl, adems se deja en claro los motivos por
los cuales esta no se trata de una mutacin espordica que se ha mantenido durante aos
como nicamente una forma patgena, recalcando que este tipo de mutaciones causa la
limitacin de la capacidad reproductiva de los individuos afectados, sin embargo en los
individuos con CFTR mutante esto no ocurre sino solamente cuando se trata de casos de
homocigosidad en los cuales se presenta la fibrosis qustica en su plena expresin.
Como ltimo punto a resaltar la seleccin natural puede encontrarse relacionada incluso
a la mayor prevalencia de la mutacin en individuos caucsicos debido a factores
epigenticos como la temperatura que limitaron la afeccin nicamente a los individuos
de esta raza.

Bibliografa

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Typhoid Fever. Obtenido de National Institutes of Health:
http://www.nih.gov/news/pr/may98/niaid-06.htm
Bramanti, B., Hummel, S., Chiarelli, B., & Herrmann, B. (13 de Diciembre de
2001). Ancient DNA Analysis of the Delta F508 Mutation. Obtenido de Project
Muse: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12713151
Butterton, J. (16 de November de 2010). Pathogenesis of Vibrio cholerae
infection. Obtenido de UpToDate:
http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-vibrio-cholerae-
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De Vosse, v., S, A., De Visser, A., & C, S. (28 de Octubre de 2005).
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16078047
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Knudson, A., Wayne, L., & Hallett, W. (1980). On the Selective Advantage of
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McKusick, V., & Hartz, P. (7 de 16 de 2013). CYSTIC FIBROSIS
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