CANCER COLORECTAL

Concepto y epidemiologia
El cncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias ms frecuentes en los pases
occidentales, el tercero en varones despus del cncer de prstata y de pulmn y el
segundo en mujeres tras el de mama. Adems, cuando se consideran conjuntamente
ambos sexos pasa a ser el tumor maligno ms frecuente, con una incidencia de 30-50
casos/ 100 000 habitantes. Asimismo, y a pesar del avance experimentado en los ltimos
aos con respecto a su tratamiento, constituye la segunda causa ms frecuente de
muerte por cncer. Este tumor aparece con mayor frecuencia entre la quinta y la sptima
dcada de la vida. En un pequeo porcentaje de casos, el diagnstico se efecta en
edades inferiores a los 40 aos, habitualmente en el contexto de formas hereditarias. El
cncer de recto es ms frecuente en varones, mientras que el de colon derecho afecta
ms a mujeres.
Patogenia
Existen mltiples evidencias que apoyan la participacin de factores tanto genticos como
ambientales en la patogenia del CCR (fig. 23-2). En las formas hereditarias, ha sido
posible identificar el gen APC como el responsable de la poliposis adenomatosa familiar,
la cual se asocia de forma casi invariable al desarrollo de CCR si no se efecta una
adecuada profilaxis (v. Poliposis adenomatosa familiar). De manera similar, ha sido
posible determinar algunos de los genes responsables del CCR hereditario no ligado a la
poliposis (CCHNP) o sndrome de Lynch. Esta entidad presenta un patrn hereditario
autosmico dominante y se caracteriza por el desarrollo precoz (habitualmente antes de
los 50 aos de edad) de un CCR, con predominio en el colon derecho, y una elevada
tendencia a presentar lesiones sincrnicas o metacrnicas, as como neoplasias de otro
origen (endometrio, estmago, pncreas, sistema urinario, ovario, vas biliares, intestino
delgado, cerebro y piel). Histolgicamente se caracteriza por la presencia de abundante
moco y un bajo grado de diferenciacin celular. Desde un punto de vista molecular, esta
entidad se caracteriza por la existencia de mltiples mutaciones somticas que afectan de
manera preferente a fragmentos repetitivos de DNA (microsatlites) distribuidos a lo largo
del genoma. Este fenmeno, denominado inestabilidad de microsatlites, traduce la
acumulacin de errores en la replicacin del DNA, los cuales son consecuencia de
mutaciones en los genes responsables de su reparacin. La identificacin de mutaciones
germinales en estos genes MLH1 (45%), MSH2 (40%), MSH6 (10%) y PMS2 (menos
del 5%) ha permitido definir la base gentica de esta enfermedad. El diagnstico de
esta forma de cncer hereditario se establece a partir de la historia familiar y su definicin
se basa en los criterios de msterdam I y II (tabla 23-3). Para facilitar su identificacin se
han descrito los criterios de Bethesda, recientemente revisados, los cuales pretenden
seleccionar un subgrupo de pacientes con CCR con una elevada probabilidad de
presentar alteracin del sistema de reparacin del DNA, en los cuales estara indicado
efectuar un anlisis de inestabilidad de microsatlites o inmunohistoqumica para las
protenas reparadoras (v. tabla 23-3). En aquellos casos en los que se confirme la
alteracin por alguna de estas tcnicas genes correspondientes.
Por otro lado, dentro de las formas hereditarias, recientemente se ha implicado al gen
MYH, que es responsable de un 1% del total de casos de CCR. Esta entidad presenta un
patrn de herencia autosmico recesivo, lo cual indica que es necesaria la inactivacin de
ambos alelos (mutaciones biallicas) para que se desarrolle el tumor. Su identificacin se
fundamenta en criterios clnicos, por lo que debe sospecharse el mismo cuando se
efecta el diagnstico de CCR antes de los 50 aos de edad o ante la presencia de ms
de 15 adenomas colorrectales sincrnicos. Es controvertido el riesgo asociado a las
mutaciones monoallicas en el gen MYH, aunque, si existe, este es bajo. En el CCR
espordico, diversos estudios han establecido algunas de las alteraciones genticas que
acontecen en el nivel somtico a lo largo de la secuencia adenoma-carcinoma (fig. 23-3).
En este modelo secuencial, el desarrollo de este cncer refleja la activacin de
determinados oncogenes (KRAS) y la inhibicin de diversos genes supresores (APC,
SMAD4 y TP53). La acumulacin de alteraciones en estos genes, independientemente del
orden en que se han adquirido, es la responsable de la transformacin neoplsica.
Por otra parte, en estos pacientes es habitual hallar la presencia de antecedentes
familiares de esta neoplasia. Este subgrupo, al que se tiende a denominar CCR familiar
para as distinguirlo de las formas inequvocamente hereditarias, representa el 25%-30%
del total de casos de cncer de colon y recto (v. fig. 23-2). En la actualidad no se conoce
el mecanismo responsable de esta agregacin familiar, aunque probablemente constituye
un trastorno gentico complejo en el que la carga gentica (mutaciones de baja
penetrancia o polimorfismos) definira la susceptibilidad para la transformacin neoplsica,
mientras que los factores ambientales modularan dicha susceptibilidad para determinar
qu individuos finalmente desarrollarn la enfermedad. El papel exacto de los factores
ambientales en el desarrollo del cncer colorrectal no est bien definido. En general, se
ha sugerido la participacin de diversos factores dietticos, entre los cuales destacan
macronutrientes (grasas de origen animal, fibra vegetal, alcohol) y micronutrientes (calcio,
selenio, vitamina C). As, existe una correlacin positiva entre la incidencia de CCR y el
consumo de carne, mientras que recientemente se ha cuestionado el papel protector de la
fibra.
GRUPOS DE RIESGO
En los pases occidentales, el riesgo global de desarrollar CCR a lo largo de la vida es del
5%. Sin embargo, existen diversos grupos que presentan un riesgo incrementado debido
a caractersticas epidemiolgicas y patognicas propias como:
Cncer colorrectal hereditario no ligado a poliposis (CCHNP) o sndrome de Lynch (v.
Patogenia).
Poliposis adenomatosa familiar (v. Poliposis adenomatosa familiar).
Antecedentes familiares de CCR. Si se excluyen las formas hereditarias mencionadas
anteriormente, los individuos con antecedentes familiares de cncer colorrectal presentan
un riesgo de padecer esta enfermedad entre dos y cuatro veces superior al de la
poblacin general, en funcin del nmero de familiares afectados, el grado de parentesco
y la edad de diagnstico de la neoplasia.
Antecedentes familiares de adenoma colnico. De manera similar a lo expuesto en el
apartado anterior, el riesgo de CCR aumenta cuando existen antecedentes familiares de
adenomas colorrectales, especialmente si el diagnstico de estos se efectu antes de los
60 aos.
Enfermedad inflamatoria del intestino. Los individuos afectados de CU o EC con afeccin
colnica extensa y de larga evolucin presentan un riesgo incrementado de CCR (v.
Enfermedad inflamatoria del intestino).
Antecedente personal de CCR. El diagnstico de esta neoplasia comporta un mayor
riesgo de presentar una segunda neoplasia en esta localizacin, ya sea de manera
sincrnica o a lo largo del seguimiento (metacrnica).
Antecedente personal de adenoma colorrectal. En la actualidad est bien establecido que
el adenoma colorrectal constituye una lesin premaligna. La probabilidad de
transformacin carcinomatosa aumenta con el tamao de la lesin y con la proporcin del
componente velloso (v. Plipos adenomatosos).
Antecedente personal de otras neoplasias. Diversas neoplasias, entre ellas las de
endometrio y ovario, constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de una segunda
neoplasia de localizacin colorrectal, posiblemente en el contexto del sndrome de Lynch.
Edad. El riesgo de padecer CCR antes de los 50 aos es bajo. A partir de esta edad, el
riesgo aumenta exponencialmente; la incidencia se duplica con cada dcada.



CUADRO CLINICO
El CCR se presenta habitualmente entre la sexta y la octava dcada. En las formas
hereditarias, el diagnstico acostumbra a ser antes de los 50 aos. El CCR no suele dar
sntomas hasta fases avanzadas. Ello condiciona que la mayora de las pacientes
presente tumores que han invadido toda la pared intestinal o han afectado a los ganglios
locorregionales. La forma de presentacin vara segn la localizacin del tumor. Los
tumores del colon izquierdo se manifiestan en general en forma de rectorragia o cambios
en el ritmo deposicional (estreimiento o falsa diarrea), condicionados por la reduccin de
la luz del colon. El crecimiento del tumor hasta ocluir la luz intestinal puede provocar un
cuadro agudo de obstruccin intestinal con dolor clico, distensin abdominal, vmitos y
cierre intestinal. Los tumores del colon derecho suelen causar hemorragia oculta y los
sntomas referidos por el paciente son los atribuibles a la anemia crnica secundaria.
Excepto cuando se afecta la vlvula ileocecal, los tumores de esta localizacin no
comportan obstruccin intestinal. No es infrecuente que se detecte una masa en la
exploracin del cuadrante inferior derecho del abdomen. Una complicacin poco frecuente
del cncer de colon pero que empeora el pronstico es la perforacin intestinal, la cual
provoca una peritonitis fecal o la formacin de un absceso. El cncer de recto puede
comportar un sndrome anorrectal, con urgencia rectal, tenesmo y diarrea con moco y
sangre (seudodiarrea). Cuando su extensin rebasa los confines de la pared rectal, el
paciente puede aquejar sntomas urinarios atribuibles a invasin vesical, como hematuria
y polaquiuria. Si se ha establecido una fstula rectovesical, hay neumaturia e infecciones
urinarias recidivantes. Adems de los sntomas locales, el CCR causa a menudo sntomas
generales, como astenia, anorexia, prdida de peso o fiebre. Pueden aparecer sntomas
secundarios a la presencia de metstasis a distancia, como ictericia, trastornos
neurolgicos, dolores seos, disnea por diseminacin pulmonar, etc. La ascitis es
frecuente si hay carcinomatosis peritoneal.
Por otra parte, la exploracin fsica se dirige a determinar el estado nutricional, detectar
palidez secundaria a anemia crnica y buscar masas abdominales, hepatomegalia,
adenopatas o signos de obstruccin intestinal. Es evidente la importancia del tacto rectal,
que descubrir la mayora de los tumores rectales y permitir conocer su tamao, grado
de fijacin e invasin a estructuras adyacentes, as como estudiar el contenido fecal del
recto para detectar sangre macroscpica u oculta.
DIAGNSTICO
El CCR debe sospecharse ante todo paciente que presenta cambios en el ritmo
deposicional, rectorragia o hematoquecia, o bien anemia crnica por prdidas ocultas en
heces. Las enfermedades que se incluyen en el diagnstico diferencial con el CCR son:
otras neoplasias, enfermedad inflamatoria del intestino, diverticulitis, tuberculosis
intestinal, colitis actnica, isqumica o infecciosa, y angiodisplasia.
Ante la sospecha es imperativo practicar una colonoscopia que, adems de objetivar el
tumor, permitir tomar biopsias para su diagnstico histolgico y descartar la presencia de
lesiones sincrnicas. En caso de tumores estenosantes que no permitan la progresin del
endoscopio es recomendable completar la exploracin con un enema opaco con doble
contraste o una colonografa por TC o RM (fig. 23-4). En los estudios radiolgicos, la
imagen ms frecuente es la causada por una lesin estenosante; las imgenes de
lesiones vegetantes predominan en el colon ascendente o el ciego.










El diagnstico de CCR, en los casos que se presenta de manera aguda con sntomas de
obstruccin o perforacin intestinal, se realizar mediante laparotoma, si bien en el primer
caso puede ser de ayuda la realizacin previa de un enema opaco con contraste soluble a
baja presin, aunque debe ser evitado siempre que sea posible. Una vez establecido el
diagnstico, y dado que un elevado porcentaje de pacientes presenta diseminacin local o
a distancia en aquel momento, debe efectuarse la estadificacin del tumor. Las
exploraciones complementarias para el diagnstico de extensin incluyen la radiografa o
TC torcico con el fin de descartar metstasis pulmonares y una ultrasonografa o TC
abdominal para investigar la existencia de metstasis hepticas. La precisin diagnstica
de ambas tcnicas para esta finalidad es similar, mientras que la de la TC es superior en
la determinacin de la afeccin mesentrica, ganglionar y plvica. Otras exploraciones,
como la gammagrafa sea, la cistoscopia o la ultrasonografa ginecolgica, slo deben
realizarse cuando exista sospecha de afeccin de un determinado rgano a partir de los
datos de la anamnesis o la exploracin fsica. En las neoplasias rectales, la
ultrasonografa endoscpica y la RM rectal permiten conocer el grado de infiltracin de la
pared intestinal y la existencia de adenopatas locales. En la identificacin de metstasis
hepticas de pequeo tamao es til la ultrasonografa intraoperatoria.
Por ltimo, en los pacientes con metstasis potencialmente resecables puede ser til la
tomografa por emisin de positrones (PET) con el fin de descartar otros focos
neoplsicos.
La determinacin de los valores sricos del antgeno carcinoembrionario (CEA) tiene
sensibilidad y especificidad reducidas para el diagnstico del CCR. Sin embargo, posee
valor pronstico en el momento del diagnstico y su monitorizacin es til para el
seguimiento de los pacientes tras la reseccin quirrgica (v. Prevencin).









Tratamiento
El tratamiento de eleccin del CCR es la intervencin quirrgica. La reseccin con
finalidad curativa debe incluir el segmento clico afectado por la neoplasia, con ampliacin
de unos 4-5 cm de intestino sano en cada uno de los extremos, y los ganglios linfticos
regionales. El tipo de tratamiento quirrgico vara segn la localizacin tumoral y la
presencia o ausencia de complicaciones asociadas (perforacin, obstruccin). En los
tumores situados en el ciego y el colon ascendente resulta obligado efectuar una
hemicolectoma derecha con ileotransversostoma, mientras que en el hemicolon
izquierdo puede efectuarse una reseccin segmentaria o hemicolectoma izquierda. En el
cncer de recto, la reseccin del segmento afectado y la anastomosis terminoterminal es
siempre la intervencin deseable, lo cual depende de la distancia que separa el tumor del
margen anal. As, y aunque la seguridad de la anastomosis ha mejorado notablemente
con el uso de la sutura mecnica, en ocasiones debe procederse a la amputacin anal y a
la instauracin de una colostoma definitiva (operacin de Miles). En los casos de
laparotoma urgente por perforacin u obstruccin con compromiso vascular de una
neoplasia de colon izquierdo, la reseccin colnica debe acompaarse de una colostoma
de descarga provisional (operacin de Hartmann). En ocasiones es posible efectuar un
lavado quirrgico que permita la realizacin de una anastomosis terminoterminal.
La introduccin de la ciruga laparoscpica ha permitido que la prctica totalidad de las
intervenciones mencionadas pueda realizarse por esta va de abordaje, con garantas de
efectuar una reseccin oncolgicamente adecuada. As, se ha demostrado que la ciruga
laparoscpica se asocia a una menor morbilidad y estancia hospitalaria, y permite obtener
una supervivencia y recurrencia como mnimo similares a las de la intervencin de tipo
convencional.
En los pacientes en los que la reseccin quirrgica ha sido radical y no hay evidencias de
diseminacin a otros rganos es conveniente efectuar un tratamiento complementario con
el fin de reducir la tasa de recidivas locales o a distancia y, consecuentemente, mejorar la
supervivencia. El tratamiento complementario incluye quimioterapia y radioterapia. En lo
que respecta al cncer de colon, la administracin intravenosa de 5-fluorouracilo (5-FU)
modulado con cido folnico mejora tanto el intervalo libre de enfermedad como la
supervivencia de los pacientes con lesiones en estadios B2 y C de Dukes. De manera
similar, en los pacientes con cncer de recto, la radioterapia, ya sea preoperatoria o
postoperatoria, asociada a la quimioterapia favorece el control local de la enfermedad e
incrementa la supervivencia. El tratamiento del CCR con diseminacin metastsica se
basa en la quimioterapia. Diversos estudios demuestran que la administracin i.v. de 5-FU
modulado con cido folnico aumenta significativamente la supervivencia de los pacientes
con enfermedad diseminada. Adems, su administracin precoz enlentece la progresin
de la enfermedad, prolonga la duracin del perodo asintomtico y, en consecuencia,
mejora la calidad de vida. La administracin de 5-FU en infusin continua consigue una
mayor tasa de respuestas (superior al 30%) con una buena tolerancia. En los ltimos aos
se han introducido dos nuevos frmacos, oxaliplatino e irinotecan, los cuales consiguen
una respuesta antitumoral superior al 5-FU, tanto en pacientes no tratados previamente
(primera lnea) como en aquellos que han progresado al 5-FU. Ms recientemente, se ha
descrito el efecto beneficioso de aadir la administracin de anticuerpos monoclonales
dirigidos contra VEGF (vascular endothelial growth factor) bevacizumab o EGFR
(epidermal growth factor receptor) cetuximab al tratamiento con 5-FU, capecitabina,
irinotecn u oxaliplatino. En los pacientes en los que las metstasis hepticas constituyen
el nico foco tumoral es conveniente plantearse su reseccin quirrgica. La indicacin
depender de las posibilidades de realizar una extirpacin radical del tumor primario, del
nmero de ndulos y su localizacin y del estado general del paciente. En general, la
mayora de los grupos considera candidatos a reseccin quirrgica de las metstasis a
aquellos pacientes en los que se confirma la ausencia de diseminacin extraheptica y
que presentan un nmero limitado de adenopatas (habitualmente menos de cuatro). En
estas mismas condiciones, una alternativa teraputica a la reseccin quirrgica en
pacientes con contraindicaciones para la operacin es la ablacin mediante
radiofrecuencia. Esta tcnica consiste en la puncin del tumor con una aguja fina bajo
control ultrasonogrfico continuo y la generacin de calor mediante un aparato generador
de ondas de radiofrecuencia, con lo que se consigue la destruccin del ndulo.
Pronstico
La supervivencia global de los pacientes con CCR tras una reseccin quirrgica radical es
del 40% a los 5 aos, aproximadamente, siendo el estadio tumoral el principal factor que
condiciona su pronstico (tabla 23-5). Otros factores adicionales que se han descrito
asociados a un peor pronstico son: edad (diagnstico antes de los 40 aos o despus de
los 70 aos), presencia de complicaciones relacionadas con el tumor (perforacin,
obstruccin) o enfermedades asociadas, estado general del paciente, tamao del tumor,
afeccin de rganos adyacentes, grado de diferenciacin, invasin vascular, linftica o
perineural, concentracin srica de CEA basal, presencia de aneuploida, sobreexpresin
de P53, prdidas allicas en el cromosoma 18q e inestabilidad de microsatlites.