Virus: Mecanismo de la infeccin por VIH

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Mecanismo de la infeccin por
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
Lejos, la infeccin por virus que ms se ha investigado ha sido el VIH. Es el virus ms estudiado
debido a los impresionantes efectos que ha tenido sobre la poblacin humana en los ltimos 30 a
40 aos.
La enfermedad apareci alrededor de los principios de los aos 80, asociados con poblacin
adulta joven. El otro hecho caracterstico era que afectaba principalmente a hombres
homosexuales; entonces, se empezaron a describir los primeros casos de este sndrome, que fue la
principal causa de muerte hasta el ao 90 en Estados Unidos de adultos entre los 25 y 45 aos. El
paso de la infeccin a la poblacin humana gener tal efecto que se estableci como principal
causa de muerte en ese grupo etario.
Por lo anterior, los investigadores se centraron en tratar de descubrir que agente era el que estaba
detrs de esta infeccin y cul era la manera para poder tratarlo, para as establecer una terapia
efectiva o, en su defecto, una vacuna efectiva. En general, cuando se habla de terapia antiviral, la
mejor medida para combatir la enfermedad sera con una vacuna, porque la vacuna previene la
infeccin, a diferencia del tratamiento, que se establece cuando ya est la infeccin. Sin embargo,
an no se ha podido llegar a la vacuna del SIDA, pero s se han desarrollado numerosos frmacos
que ayudan y que han permitido que desde el ao 92 (peak de la infeccin) haya disminuido la
incidencia de SIDA, porque la infeccin se sigue propagando en forma progresiva.
La presentacin del cuadro clnico la enfermedad SIDA- se presenta con mucha menor incidencia
en los pases desarrollados y la muerte asociada al Sndrome de Inmunodeficiencia Humana ha
disminuido tambin, y eso es gracias al desarrollo de potentes terapias antivirales.
Entonces, esta clase se centrar en como el virus infecta a la clula y cules son los puntos crticos
que los cientficos han estudiado para desarrollar medidas para combatir la infeccin y terminarla.
Actualmente, la terapia que se utiliza contra el SIDA no elimina completamente el virus, sino que
lo mantiene en bajos niveles por bastante tiempo, pero no se ha logrado el tratamiento 100%
efectivo. Lo que se hace en los pases desarrollados, es que el SIDA es una enfermedad crnica y se
trata como tal; entonces, son tratamientos que se hacen de por vida una vez que el individuo es
infectado.




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Generalidades HIV
Retrovirus del gnero Lentivirus.
Virus dsRNA, envuelto.
Genticamente cercano al virus de la inmunodeficiencia
de los simios (SIV), dos tipos: HIV-1, HIV2.
Sus clulas blanco son linfocitos T CD4
+
, pero tambin
infecta macrfagos y clulas dendrticas.
Capacidad de generar infecciones crnicas con largos
perodos de incubacin.
Generalidades
El virus de la inmunodeficiencia humana
pertenece a la familia Retroviridae, dentro
del gnero Lentivirus.
La otra caracterstica, que es inherente solo
a la familia Retroviridae, es que es capaz
de incorporar todo el genoma viral en la
clula hospedera; lo que de repente mal
pensamos, es que todos lo virus integran el
genoma en el hospedero, pero solo es as
para el caso de VIH, que lo integra todo
1
.
Solo los retrovirus tienen la capacidad de insertar todo el genoma viral, y los Lentivirus son un
grupo que se caracterizan por hacer infecciones con periodos de incubacin muy largos.
Es un virus de doble hebra de RNA, cosa muy interesante porque el genoma del virus se integra al
genoma de la clula, cuyo genoma es DNA, por lo tanto tiene que haber un paso intermedio que
involucre la transformacin de una de las dos hebras de RNA en una hebra doble de DNA para que
pueda insertarse en el genoma celular. Este paso llamado transcripcin reversa ocurre en el
citoplasma de la clula gracias a la transcriptasa reversa, una enzima que nos ayuda ahora a poder
trabajar con RNA fcilmente; nosotros a partir de RNA y una transcriptasa reversa, podemos
fabricar sDNA y as tener una herramienta muy til en los estudios de laboratorio.
El VIH segn la fuerte evidencia- se sugiere que proviene del Virus de la Inmunodeficiencia del
Simio (SIV), que es otro virus del mismo gnero. Al parecer de ah deriv el VIH. Cmo puede haber
derivado el virus del VIH? No se crean ese cuento que fueron unos homosexuales a frica, los que
tuvieron relaciones sexuales con unos monos y de esa forma ocurri el salto interespecie, sino que
tiene que ver con cercana y con asentamientos humanos o contactos con humanos no
necesariamente sexuales- entre simios y humanos. Tambin, hay algunas hiptesis que sugieren
que algunas vacunas -como la vacuna contra la polio- que son sintetizadas por inoculacin en
primates, pudieron haberse infectado con este virus y as pudo haber esparcido a la poblacin.
El virus de la inmunodeficiencia del simio, en el simio no hace nada, porque se ha adecuado a su
hospedero y el salto ha ocurrido alrededor de los aos 40s del siglo XX y todava no se ha
adecuado a su hospedero nuevo. Lo que sucede es similar a lo que ocurre con la influenza aviar
altamente patognica, la que se da en las aves y que puede pasar al humano, sin que todava
pueda transmitirse de humano a humano (evento que falta para que quede la escoba). Eso fue
lo que sucedi con el VIH: primero se daba entre simios y humanos, donde los humanos que
hacan la enfermedad no la podan transmitir. Sin embargo, ahora el virus ya se ha adaptado a la
poblacin humana, siendo capaz de transmitirse entre humanos.

1
Hay algunos virus, por ejemplo papilomavirus que integra pequeos segmentos en el genoma del
hospedero, pero no el genoma completo.
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Existe mucha relacin entre ecologa, nicho ecolgico y desarrollo y aparicin de nuevas variantes. Si nos fijamos, hay un
montn de inserciones virales nuevas asociadas a reservorios virales, por ejemplo: existe un virus llamado virus Nipah y
virus Hendra que estn en Asia, asociados principalmente a murcilagos frugferos que viven en la selva, que llegaron al
humano porque sus asentamientos van comindose al bosque y, por lo tanto, esa incursin genera mayores
probabilidades de contacto y con ello, mayores posibilidades de transmisin. De esta forma nosotros avanzando y
comindonos la selva, tambin nos comemos los virus.
Este virus ha tenido xito, porque sus blancos son linfocitos T CD4
+
. Este grupo de linfocitos son los
encargados, una vez que se ha presentado el antgeno, de ayudar a diferenciar a diferentes tipos
celulares (a los linfocitos B y a los linfocitos T citotxicos), entonces, son centrales en el desarrollo
de la respuesta inmune. Si se fijan, es muy interesante como el virus es capaz de atacar y fijar
como blanco a lo que est encargado de protegernos, el sistema inmune.
La principal arma de respuesta del sistema inmune los linfocitos TCD4
+
- es el blanco de la
infeccin, pero tambin se infectan clulas dendrticas y macrfagos, que son consideradas las
clulas iniciadoras de la respuesta inmune. Entonces, el virus y esas clulas se encuentran en los
sitios de probable contacto con algn patgeno; en ese lugar las clulas lo sensan y lo llevan a los
rganos linfoides, lugar donde se presentan los antgenos. Entonces, no hay nada tan
impresionante como incluso el virus es capaz de infectar estas clulas cuyo trabajo es reconocer y
fagocitar antgenos para presentarlos al sistema inmune- para irse directo al linfonodo, lugar
donde van a estar esperando todos los linfocitos TCD4
+
para ser infectados Fantstico!
El sistema inmune, en una primera instancia, es capaz de montar una respuesta contra el virus. Sin
embargo, el virus tiene la capacidad de esconderse dentro del genoma de la clula y quedar stand
by por harto tiempo.
Estructura del HIV
Se observa la nucleocpside, cuya
conformacin es bastante particular, porque
no es una forma icosadrica como el caso de
herpesvirus, sino una formacin cnica y
dentro de la nucleocpside se encuentran
protenas importantes asociadas a la partcula
viral (genoma) necesarias para que esa hebra
de RNA pase a una hebra de DNA.
La envoltura de la partcula viral tiene
insertadas las protenas de membrana
encargadas del reconocimiento de la clula
blanco y de la interaccin con los receptores de la clula blanco.
Tambin hay protenas de la matriz que ayudan a ordenar esta partcula viral y ponerla en una
estructura metaestable termodinmicamente hablando-.
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Esta imagen busca
demostrar como los
genomas virales, en muy
poco espacio, logran
codificar la mayor
cantidad de informacion.
Esto se repite bastante en
los genomas virales.




Este genoma, tiene tres marcos de lectura diferentes; en uno van a estar, por ejemplo, las
proteinas gag, vif, vpu & nef, que tienen importantes funciones en el ciclo replicativo. Va a estar
tambin la protena rev y la proteina tat.
Abajo tenemos la pol, la vpr & la env. La pol es la polimerasa y es la enzima que replica el genoma
viral. Env es la protena de la envoltura.
Ac lo que permite que se inicie el proceso de replicacin es la informacin contenida en las zonas
LTR, que quiere decir numerosas repeticiones en tandem, o sea que son secuencias que se repiten
muchas veces. Esto ltimo permite a la polimerasa detectar un mRNA que debe ser transcrito y as
dar origen a gag, vif, vpu & nef o pol, vpr o env.
Entonces, despus, se tiene un precursor que es una poliprotena que tiene que ser cortada por
una proteasa. Esta proteasa es muy importante para el desarrollo de antivirales contra VIH,
porque ha de actuar como blanco, ya que sin proteasa no se cortan las protenas y si no se cortan
las protenas no tenemos partculas virales, por lo tanto, si paramos el proceso antes que
comience la sntesis del genoma podemos detener la replicacin y, con ello, la infeccin del virus.
Formas de transmisin del HIV
La principal va de contagio del VIH en la actualidad- es contacto sexual. A nivel mundial, el
contacto heterosexual es la forma ms comn de transmisin; sin embargo, en EEUU es la
transmisin homosexual.
Independiente de cmo se produzca la transmisin, debe haber suficiente cantidad de virus para
que se pueda transmitir la infeccin; si hay poca cantidad -por ejemplo si la persona est en una
fase no virmica- las probabilidades de contagio e infeccin son casi nulas. Entonces, se necesita
una cantidad mnima de virus para poder ser infeccioso para el receptor.
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Aqu esta, una vez que un receptor interacciona con el compaero/a infeccioso/a por mucosa
genital o rectal- se produce lo que la imagen detalla.
Una de las formas ms directas
es por microabrasiones. Debido al
roce y a las lesiones que se
producen durante el contacto
sexual, se abre la seccin de
continuidad de la piel y puede
ingresar el virus libre
2
o infectando
clulas, que son las que ingresan a
las capas ms profundas de la piel y
de la mucosa. Es en ese momento
donde interaccionan con las clulas
dendrticas, que estn encargadas
de la vigilancia, donde toman este
agente extrao y lo llevan a los
sitios de presentacin de
antgenos.
Ahora, se describe la posibilidad de que la infeccin se produzca, sin que necesariamente haya
destruccin de las capas de la mucosa. Esto se producira por asociaciones entre la clula
infectada y algunas de las clulas de epitelio. Si los macrfagos son los infectados, estos son
capaces de interaccionar con la clula epitelial y as traspasarle el virus; luego esta clula epitelial
es censada por las clulas dendrticas, las que van a fagocitarla, porque est exponiendo antgenos
que la clula reconoce como ajenos, por lo tanto, incorpora esa clula infectada y vamos con el
ciclo de nuevo.
Lo otro que se postula es que la partcula libre es capaz de interaccionar -a pesar de que su
clula blanco es el linfocito CD4
+
-, con algn otro componente sobre la membrana epitelial y
determinar la endocitosis de la partcula, o sea, que no es necesario que hayan microabrasiones o
lesiones en la mucosa para que se produzca la infeccin.
Luego que el virus es captado por las clulas dendrticas o epiteliales se produce la infeccin a
nivel de linfondulo.



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Si es que es un ataque de viremia, los virus estn libres.
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Entrada del virus a la clula
La clula infectada va a eliminar
partculas virales, que van a
interaccionar con la clula
blanco, a travs del receptor
CD4 del linfocito T y de la
glicoprotena viral que est en
la envoltura. Esta unin es
insuficiente para gatillar la
entrada del virus a la clula, por
ello se necesita de la presencia
de un correceptor, que son
algunos marcadores de
membrana que tambin estn
en el linfocito al igual que en
los macrfagos y clulas
dendrticas- y son los
encargados de estabilizar esta unin. La gp120
3
interacciona con el CD4, el correceptor estabiliza
esta unin y es en la gp41 que est el dominio de fusin, que lo que hace es permitir interacciones
con la membrana para as fusionar las dos membranas para que la nucleocpside entre hacia el
citoplasma y se dirija hacia el ncleo celular, mientras va sintetizando su doble hebra de DNA.
Ese paso es importante, porque representa otro blanco para detener la infeccin. Si se evita que entre el virus a la
clula, no hay creacin de progenies virales, que es lo que genera mayor problema, porque el virus posee una alta
capacidad de mutacin. Es por esto que las vacunas no han resultado, ya que rpidamente aparecen mutantes que son
resistentes a la accin de la vacuna.
Lo que se debe evitar a toda costa es la replicacin del virus y la respuesta al porqu de la alta tasa de mutacin del
virus, es porque es un virus RNA. Entonces, esta polimerasa que replica el genoma viral no tiene un sistema de
correccin e incorpora equivocadamente bases.
Los frmacos deberan tender a evitar la replicacin del genoma. Cada vez que ocurre un evento de replicacin se tiene
la probabilidad de que se generen mutantes. Han habido un par de frmacos que eran muy promisorios, que eran
inhibidores de algunos sitios activos de la polimerasa viral, pero aparecieron los mutantes rpidamente y lo ms
sorprendente fue que se generaron mutantes para drogas con las cuales no se estaban tratando ese paciente, por lo
tanto, daban reaccin de resistencia cruzada con otros agentes de la misma naturaleza, pero con otros pacientes que no
haban sido utilizados.



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Glicoprotena de la envoltura, codificada por el gen env.
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Ciclo replicativo del HIV
Una vez que se fusiona la
membrana celular con la
envoltura viral, penetra al
citoplasma y es ah donde se
genera la hebra doble de DNA
a partir de RNA con la
transcriptasa reversa. Aqu hay
otro blanco interesante,
porque si recordamos las
clases de herpes- haba unos
frmacos que se llamaban
anlogos de nuclesidos que
generaban cadenas truncas, los
que tambin son usados contra
el VIH y el primer anlogo de
nuclesido utilizado fue el AZT o zidoduvina.
Lamentablemente, el AZT es muy poco especfico y termina siendo txico para la clula, adems que se generan resistentes
rpidamente. El AZT se utiliza como profilctico, porque si est antes en el organismo funciona muy bien en las emergencias;
por ejemplo, si uno ha tenido pinchazos con muestras de pacientes con VIH, en este caso se instaura rpidamente la terapia
con AZT; tambin se utiliza en el caso de mujeres embarazadas infectadas para prevenir que ese feto se contagie.
Luego que se sintetiz la hebra doble de DNA va a entrar solo el genoma viral asociado a dos
protenas muy interesantes: una es una integrasa y la otra es una proteasa, protena que va a
cortar al DNA en determinadas zonas para insertar el genoma viral.
La nucleocpside que haba protegido el genoma viral durante su viaje en el citoplasma -porque
existen enzimas capaces de cortar ARN y ADN (nucleasas)-, una vez que llega al ncleo permite la
entrada del genoma viral para insertarse en el genoma celular, mediante la interaccin con
protenas especficas del poro. Una vez inserto, se van a estimular las zonas LTR y as comienza la
expresin de los diferentes transcritos que van dar origen a las diferentes protenas virales y que
tambin van a replicar al genoma viral.
Salen los transcritos y son traducidos para generar las protenas modificadas a nivel post-
traduccional en el golgi & retculo endoplsmico y, entonces, se forman las nuevas partculas
virales que van a yemar desde la membrana celular. Entonces la envoltura, es de origen celular.
El genoma se replica y sale del ncleo y de esta forma la clula libera la partcula viral. Esto ocurre
en una fase aguda y en una fase terminal; la fase de latencia est comandada por algunas
protenas que son sintetizadas por la clula a partir del genoma viral y que tienen una funcin
regulatoria, tanto del ciclo celular como de la respuesta inmune, y as controlan a la clula para
que no se expresen nuevas partculas virales. En el caso de herpesvirus haban transcritos
asociados a latencia, en cambio en este caso no existe ese marcador.
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Eventos luego de la infeccin con HIV







Se va a partir con una pareja heterosexual que ha interaccionado, donde uno est infectado y el
otro es quien recibir el virus.
En rojo se puede ver la cantidad de RNA viral y en verde se ve la cantidad de linfocitos TCD4
+
. En
una primera instancia se observa una alta carga viral y una gran cantidad de infeccin en las
clulas blanco, adems de una primera respuesta celular citotxica y creacin de anticuerpos. Sin
embargo, como estamos en la fase aguda y el blanco del virus son los linfocitos T CD4, se va a
observar que junto con el aumento de la carga viral va a haber una disminucin concordante de las
clulas T CD4
+
, pero como se monta una respuesta celular citotxica especfica estas poblaciones
tienden a recuperarse y la poblacin viral tiende a caer.
Esta dinmica de aumento de las clulas CD4 y de la disminucin de la carga viral se atribuye
principalmente a una respuesta citotxica, la que es mediada por los linfocitos TCD8
+
; entonces,
deberamos esperar que la poblacin de clulas CD8
+
estn levemente aumentadas.
Luego de ese perodo se entra en una fase de latencia que puede durar aos. Hay individuos en los
que esta fase de latencia dura 1 o 2 aos y la enfermedad se presenta rpidamente, otros que
desarrollan el cuadro a los 10 aos
4
y existe una proporcin muy baja de pacientes que nunca
desarrollaran SIDA, a pesar de que hacen la infeccin.
Los sujetos que no desarrollan la infeccin son un tesoro y en un artculo que la profe ley hace poco, donde se deca que
tenan a unas prostitutas en Kenia, a pesar de estar en frica, donde casi el 40% de la poblacin da positiva a SIDA y cada vez
van aumentando. Es impresionante como todava no se pueden hacer llegar tratamientos efectivos a frica, ya que hay muchos
problemas asociados a poltica y a dinero.
Este porcentaje que queda sin infeccin son objetos de estudio, porque se ha encontrado que
existen muchas acciones asociadas a, por ejemplo, los correceptores. Estas personas parecen
tener resistencia, porque sus correceptores tienen alguna mutacin, entonces es una variante y la
unin del virus a la clula es incapaz de estabilizarse. Es interesante, porque se podra hacer en
algn momento terapia gnica para ser resistente a la accin de VIH.

4
El 80% de los infectados que no recibe tratamiento desarrolla la infeccin a los 10 aos.
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Fase aguda
Se produce virus en altas cantidades por los
linfocitos T CD4
+
activados e infectados.
Se pueden detectar protenas del genoma del virus en
sangre.
Se pueden presentar sntomas similares a los de una
gripe.
Disminuyen las poblaciones de linfocitos T CD4
+
del
intestino.
Hay respuesta inmune celular, disminuyen los niveles
de viremia.
Fase asintomtica
3 4 mese post-infeccin.
Los nmeros de clulas TCD4+ disminuyen a
un nivel estable.
Los niveles de linfocitos T citotxicos estn
levemente aumentados.
La replicacin viral se mantiene en baja
cantidad en linfondulos muy poca
liberacin de progenie viral.
Latencia clnica.
Fase aguda
Dentro del desarrollo de la enfermedad se
tiene una fase aguda, donde son producidas
altas cantidades de virus por las clulas
infectadas y se pueden detectar, tanto
protenas virales, como el genoma del virus
en la sangre. Para el caso de VIH, la sangre
va a ser el lugar donde se va a estar
constantemente monitoreando.
Dada la respuesta inmune y al efecto de una
infeccin viral aguda, se puede observar una
signologa que puede pasar de una manera
muy inespecfica, como puede ser fiebre,
diarrea, frio, signologa respiratoria alta y luego una disminucin de la poblacin de linfocitos T
CD4. Luego, con el desarrollo de la respuesta inmune celular con la proliferacin de clones de
linfocitos T citotxicos especficos para algunos determinantes antignicos virales se logran
restablecer de linfocitos T CD4 y disminuye la cantidad de virus en sangre (viremia).
Fase asintomtica
Esta fase de latencia se presenta 3 a 4 meses
despus de haber contrado la infeccin y el
individuo cree haber mejorado.
La recuperacin de la poblacin linfocitaria TCD4
+

no se logra por completo, pero lo hace a un nivel
estable.
Los linfocitos T citotxicos estn aumentados,
porque se encuentran controlando la infeccin que
est crnica, persistente y constante.
La replicacin viral se mantiene a bajas cantidades a diferencia de lo que suceda con herpes
donde no haba produccin de progenie viral- y es regulado por las mismas protenas virales. Sin
embargo, se tiene una respuesta inmune citotxica que mantiene a raya la produccin viral y las
mismas protenas virales colaboran con eso. Es por esto que se habla de latencia clnica y no de
latencia propiamente tal, porque se tienen partculas virales que se estn sintetizando.



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Fase sintomtica y SIDA
Muy baja cantidad de clulas T CD4+ (<200 cel/mL).
Cantidades crecientes de virus en sangre (viremia).
Alto nivel de replicacin viral en linfondulos y
destruccin de tejido linfoide.
Presentacin de infecciones protozoarias,
bacterianas, fngicas y virales.
Presentacin de neoplasias asociadas a infecciones
virales (linfoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma
anogenital).
Signologa neurolgica.
Fase sintomtica y SIDA

Esta batalla entre los linfocitos CD8
+
contra
las partculas virales est siendo perdida
(u.u), empiezan a aumentar las protenas
reguladoras, las que se encargan de
aumentar la produccin de progenie viral y,
con ello, los niveles de linfocitos T vuelven a
caer en forma sostenida, al contrario de la
carga viral que empieza a aumentar
progresiva y sostenidamente.

Los linfocitos TCD4
+
pueden llegar a un nivel menor a 200 clulas por mL de sangre, lo que es
bajsimo
5
. Cuando tenemos este recuento de clulas no tenemos proteccin contra nada, porque
nuestra clula estrella de ataque contra los agentes infecciosos est out y, con ello, lo primero que
se producen son infecciones protozoarias, infecciones bacterianas, infecciones fngicas y, adems,
tenemos el desarrollo de neoplasias asociadas a infecciones por virus, como herpesvirus o
papilomavirus, que lamentablemente no ceden con tratamientos normales, porque estos se
apoyan en la respuesta inmune. Muchos de los tratamientos antibiticos con caractersticas cida
(bactericida, fungicida) van a necesitar dosis altsimas mantenidas en el tiempo. Por ello, podemos
crear efectos txicos sobre otro sistema con los medicamentos que estamos dando.
El paciente fallece, no porque se le hayan muerto los linfocitos TCD4
+
, sino por las enfermedades
concomitantes.
Se tiene el sarcoma de Kaposi, que es la neoplasia ms notoria asociada a la infeccin con VIH y
esto se provoca por el herpesvirus 8. El deterioro de la poblacin linfocitaria provoca que este virus
tan comn desencadene ese cuadro que es tan grave.
El otro cuadro que tambin puede presentarse es carcinoma anogenital, producido por
papilomavirus, que representa otra neoplasia asociada a infeccin viral.
Se presenta, adems, signologa neurolgica. Existen signos de demencia asociado a VIH, porque
los pacientes sufren la desmielizacin y la destruccin del tejido nervioso, comprometiendo sus
funciones vitales y desencadenando su muerte. Produce principalmente encefalitis por
destruccin del tejido nervioso.

5
Los recuentos normales de clulas CD4
+
son entre 600 y 1,500 clulas por milmetro cbico de sangre, que
equivale alrededor a un 28 a un 58% de la poblacin linfocitaria.
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Antivirales y Tratamiento
Para desarrollar un
tratamiento efectivo
contra el VIH se debe
considerar y estudiar las
fases de su ciclo
replicativo.



1. La entrada
Representa el principal punto de ataque, porque si es que se lograra hacer una vacuna y se impide
la entrada se frenara la infeccin de lleno. Por otro lado, al no haber vacuna se pueden generar
molculas que sea capaz de unirse a determinantes especficos en la partcula viral, que impida la
interaccin con su receptor que es el CD4 o con los correceptores.
2. Transcriptasa reversa (RT)
Otra fase interesante sera inhibir a la RT para que incorpore cualquier cosa y as se generen
cadenas truncas que no vaya a integrarse nunca al genoma viral.
3. Integracin
Punto importante para detener la incorporacin del genoma viral al genoma celular.
4. Ensamblaje
Otra tcnica sera que no se ensamblen las partculas virales y, con ello, evitar las nuevas
infecciones.







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Antivirales
Inhibidores de la Polimerasa anlogos de
nuclesidos.
Inhibidores de la Polimerasa no nuclesidos.
Inhibidores de la Integrasa (raltegravir).
Inhibidores de la proteasa.
Inhibidores de la fusin (T20-enfuvirtide).
Triterapia contra el SIDA
Ha permitido disminuir la incidencia de SIDA y la
incidencia de muerte por SIDA.
Utiliza combinacin de 2 inhibidores de la
transcriptasa y 1 inhibidor de la proteasa.
Se est avanzando para la incorporacin de
inhibidores de la integrasa e inhibidores de la
fusin.
Los pacientes tratados con triterapia mantienen
baja cantidad de copias de ARN viral en sangre
Inhibidores de la proteasa.
Inhibidores de la fusin (T20-enfuvirtide).
Antivirales usados en la terapia contra el SIDA
Tomando en cuenta los puntos descritos, se
han desarrollado antivirales efectivamente.
Los primeros que se utilizaron fueron los
inhibidores de la polimerasa anlogos de
nuclesidos; aqu se encontraba el AZT, que
ahora se utiliza para tratamiento profilctico
cuando hay accidentes en trabajos asociados
a infectados con VIH o para prevenir la
infeccin de un feto.
Tambin estn los inhibidores de la polimerasa no nuclesidos, que se unan al sitio activo de la
polimerasa e inhiban la incorporacin de nuevos nucletidos, pero ya casi no se utilizan porque se
generan mutantes rpidamente.
Existe un inhibidor de la integrasa y algunos inhibidores de la proteasa. Tanto el inhibidor de la
integrasa como el inhibidor de la fusin, representan a los ltimos frmacos que se han
desarrollado, los que estn en estudios preclnicos para su administracin en pacientes con VIH.
Triterapia contra el SIDA
Todos estos antivirales estn disponibles, sin
embargo, si se utilizan por separado la respuesta
no es tan eficiente y tomando el ejemplo del
tratamiento contra el cncer que utiliza varios
tipos de medicamentos para controlar las
neoplasias, los cientficos idearon la terapia
combinada para combatir al VIH por varios
frentes y as nace la triterapia contra el SIDA
(HAART o Highly Active Antiretroviral Therapy),
que se basa en una combinacin de dos
anlogos de nuclesidos y un inhibidor de la
proteasa. Este es el tratamiento que se utiliza en los pases desarrollados y que tiene al SIDA como
una infeccin (); ha sido tan efectivo, que en estos momentos la disminucin de la mortalidad ha
sido notoria y ahora los infectados con VIH en pases desarrollados no se mueren de SIDA.
Con los ltimos frmacos desarrollados, se est viendo cmo combinarlos para hacer esta
triterapia. La gracia de este tratamiento es que se mantienen por aos, concentraciones bajsimas
de copias de RNA, incluso en el lmite de la deteccin de los equipos. Esto es lo que debe
monitorearse muchsimo, porque a la hora que empieza a descender la poblacin de linfocitos
TCD4
+
hay que cambiar el anlogo de nuclesidos.

Virus: Mecanismo de la infeccin por VIH
20 de diciembre de 2011


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Transcripcin reversa
Se lleva a cabo en el citoplasma.
La enzima que cataliza la reaccin es RT
transcriptasa reversa.
La transcripcin reversa ha sido blanco de la
investigacin para drogas antivirales: Inhibidores de
la RT.
Anlogos de nuclesidos: AZT (zidoduvina), 3TC
(lamivudina), ddl (didanosina), ddC (zalcitavina).
No anlogos de nuclesidos: nevirapine, efavirenz,
delavirdine.
Inhibidores de la fusin (T20-enfuvirtide).
Transcripcin reversa
Entonces los anlogos de nuclesidos impiden
una adecuada transcripcin reversa, mediante
la capacidad de colarse y con ello generar
cadenas truncas para detener el ciclo
replicativo. Por otro lado, los anlogos no
nuclesidos inhiben el sitio activo de la enzima,
que son los que han generado resistencia
rpidamente y que se utilizan solo en forma
profilctica, como el nevirapine que se usa en
conjunto con AZT para mujeres embarazadas.

Integracin del genoma viral
Aqu est como se produce la integracin del
genoma viral. A este nivel acta el inhibidor
de la integrasa, raltegravir.
El ADN del VIH es llevado al ncleo de la
clula, donde sta guarda su ADN. Luego,
otra enzima viral denominada integrasa
oculta el ADN proviral dentro del ADN de la
clula. Entonces, cuando la clula trata de
producir nuevas protenas, puede producir
accidentalmente nuevos VIH.

Inhibidores de la proteasa
En su proceso de replicacin el VIH produce cadenas largas de protenas que necesitan
fragmentarse en trozos ms pequeos que forman las protenas y enzimas que ayudan a construir
las nuevas copias del virus. La fragmentacin de las cadenas ms largas est producida por la
proteasa y sus inhibidores impiden que la fragmentacin tenga lugar con lo que las protenas que
se forman dan lugar a copias defectuosas del VIH que, si bien puede destruir la clula que infect,
ya no pueden infectar ms clulas.
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir
Virus: Mecanismo de la infeccin por VIH
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Mecanismo de accin T20-enfuvirtide









Cuando se provoca la union de la glicoproteina con el CD4, el enfuvirtide impide que el dominio de
fusion contacte las dos membranas (envoltura viral y membrana celular) y, por lo tanto, no se
produce la fusin.
En la imagen se observa lo que ocurre en la normalidad (A E). Estn los dominios del pptido de
fusion, que est inserto en la zona de transmembrana (gp41) y se une en el sitio especifico,
impidiendo que se genere la interaccin de las dos membrana y que se produzca la fusion.
Entonces, el T20-enfuvirtide es un inhibidor de la entrada del virus a la clula.