AEROSOLES

Qu es un aerosol?
Aerosol es un producto que esta empacado bajo presin y que contiene principios activos que son
liberados por activacin de una vlvula apropiada. Pueden estar equipados con vlvulas que
liberen ya sea una dosis continua o una dosis medida.
El termino aerosol se refiere a una niebla fina de ricio que resulta de sistemas muy presurizados.
En caso de aerosoles para inhalacin, el tamao de partcula del medicamento liberado debe ser
cuidadosamente controlado, estos productos son tambin conocidos como inhaladores con
vlvula de dosificacin.
Cules son sus componentes bsicos?
El recipiente, el propelente, el concentrado que contiene el (los) principio(s) activo(s), la vlvula y
el activador.
La naturaleza de estos componentes determina ciertas caractersticas como: la distribucin del
tamao de partcula, la uniformidad de dosis para vlvulas de dosificacin, la velocidad de
liberacin, la humedad y temperatura del aerosol, el patrn del aerosol y la velocidad o
comportamiento geomtrico, la densidad de la espuma y la viscosidad del fluido.
Vlvulas: Regulan el flujo del agente teraputico y de los propelentes del recipiente. Las
caractersticas del roco del aerosol son afectadas por la dimensin del orificio, el nmero y
posicin. Los productos farmacuticos para inhalacin oral o nasal, muchas veces utilizan vlvulas
de dosis medida (vlvulas de dosificacin) que liberan una cantidad uniforme de roco cada vez
que se activa la vlvula. Cuando un aerosol est almacenado inadecuadamente, o cuando no se
han usado por largos periodos de tiempo, las vlvulas deben ser purgadas antes de usarse. Los
materiales usados en la fabricacin de vlvulas deben ser inertes.
Activadores: Un activador est bien adaptado a la vlvula del aerosol, la cual cuando se oprime o
se mueve, abre la vlvula y dirige el aerosol que contiene el frmaco al sitio deseado. Indica la
direccin en la cual la preparacin es dispersada. En aerosoles para inhalacin, se utiliza un
activador capaz de liberar el medicamento en el intervalo de tamao de partcula adecuado, con el
patrn de roco y comportamiento geomtrico apropiados.
Recipientes: Comnmente de vidrio, plstico o metal, o una combinacin de estos materiales.
Sustancias extrables: La composicin y calidad de los materiales usados en la fabricacin de los
componentes de la vlvula, deben ser cuidadosamente seleccionados y controlados. Su
compatibilidad con los componentes de la formulacin debe estar bien establecida para prevenir
la distorsin de los componentes dela vlvula y minimizar los cambios en la liberacin del
medicamento.
Etiquetado: Deben incluir en el marbete, al menos la siguiente informacin sobre precauciones:
Evitar su inhalacin
Evitar el rociado sobre los ojos y otras membranas mucosas
Envase presurizado No perfore o queme el envase No se exponga al calor Almacnese a
temperaturas menores que 49C Mantngase fuera del alcance de los nios.
En el marbete se debe indicar si en los propelentes utilizados se encuentran halogenuros de
alquilo o hidrocarburos: No inhalar directamente; la inhalacin deliberada del contenido puede
causar la muerte; sese en la dosis indicada; el uso indebido o la inhalacin de una sobredosis
puede ser peligroso o incluso fatal.
Propelentes:
Proporcionan la presin necesaria dentro del sistema de aerosol para expeler el aerosol del
recipiente, y en combinacin con otros componentes, convertir el material en la forma fsica
deseada. Se incluyen varios hidrocarburos, especialmente derivados halogenados del metano,
etano y propano, hidrocarburos de bajo peso molecular del tipo de los butanos y pentanos, y
gases comprimidos como el dixido de carbono, nitrgeno y xido nitroso.
Precaucion: Son muy inflamables y explosivos. Efectuar el muestreo y las operaciones analticas en
una campana de extraccin con las precauciones pertinentes.
Procedimiento general de muestreo: Para propelentes en forma de gas a una temp. Cercana a
25C y que se almacenan en envases presurizados.
Se utiliza un muestreador de acero inoxidable en forma de cilindro con una valvula del mismo
material, de capacidad de 200mL y tolerancia a la presin de 240psi. Se seca el cilindro y se vacia,
se pesa. Conectar un extremo de la lnea de carga al envase del propelente y el otro extremo
conectarlo holgadamente al cilindro de la muestra. Abrir el propelente y dejar que fluya, evitar el
flujo excesivo para eque la humedad no se congele en la lnea de carga y conexiones. Se abre la
valvula del cilindro de muestra y se toma la muestra hasta llenar el cilindro. No sobrecargar el
cilindro. Pesar el cilindro lleno y calcular el peso de muestra por diferencia.
Temperatura aproximada de ebullicin: 100 mL de la muestra a un tubo de centrifuga en forma de
pera previamente puesto a peso constante. IIntroducir un termmetro adecuado y colocar el tubo
en un bao a 32C por encima de la temperatura de ebullicin esperada. Cuando la temperatura
se estabilide, registrar como temperatura de ebullicin a la temperatura leida en el termmetro
despus de que haya destilado el 5% de la muestra. La muestra sobrante se usara en la siguiente
determinacin.
Residuos de elevado punto de ebullicin:
Metodo 1: Dejar destilar 85mL de la muestra, los 15 mL restantes se pasan a un tubo de centrifuga
y este se lleva a un bao que mantenga una temperatura de 10C por encima de la temperatura de
ebullicin. Dejar 30min , secarlo y pesarlo. Calcular el peso del residuo.
Contenido de agua: Se usa la determinacin de agua por Karl-Fisher.
Vas de Administracin (Farmacocintica)
Tpica
El frmaco se que se absorbe por la piel es proporcional al tamao de la zona tratada, y depende
de la dosis total aplicada y el grado de hidratacin de la piel.
El frmaco atraviesa la capa cornea de la piel por difusin atravs de membrana celular. La vida
media del frmaco absorbido, en plasma es de 1 a 2 horas, en alguno casos de 1 a 3 horas.
La excrecin se da principalmente por orina
Nasal
El objetivo es depositar el frmaco en la mucosa para que alcance las venas capilares submucosas
e ingresen a la circulacin sistmica. Algunas fracciones del frmaco aplicado pasarn al tracto
respiratorio superior y pulmones, otra podr depositarse en la capa de moco y otra podr ser
deglutida.
El frmaco debe ser, tanto hidrosoluble como liposoluble para pasar a travs del moco y alcanzar
la mucosa nasal. Moco del epitelio nasal= 95% agua
Bucal
La absorcin se produce en los capilares de la boca y una vez que pasa el frmaco a sangre se
incorpora va arteria cartida directamente a la circulacin general, evitando el efecto de primer
paso.
Las condiciones del pH de la boca facilita la difusin pasiva del frmaco. Su eliminacin se da por
orina.
Anlisis de Aerosoles
Todos los componentes que tengan contacto con las sustancias debern cumplir con los
requisitos que cumplen los elastmeros de inyectables.
Aerosoles tpicos
La prueba de velocidad y de contenido total de descarga debern ser realizadas con las
vlvulas
Velocidad de descarga:
Se seleccionan no menos de 4 recipientes, se agitan (si est indicado), se retira la tapa y se
acciona la vlvula durante 2 a 3 segundos.
Se pesa con precisin, sumergirlos en un bao a temperatura constante de 25c
Retirar los recipientes de bao, secar el exceso de humedad con una toalla de papel,
agitar y accionar la vlvula por 5 segundos y pesar nuevamente cada recipiente
Se regresa al bao de temperatura cte. Y repetir el proceso 3 veces mas

Contenido total descargado
Realizar el procedimiento anterior hasta que el envase quede vaco

Prueba de presin
Esta prueba de realiza con vlvulas continuas
Seleccionar no menos de 4 recipientes del aerosol, quitar tapas, cubiertas y sumergirlos en
un bao de temperatura constante de 25c
Retirar los recipientes agitar bien, retirar vstagos de vlvulas, accionador y agua.
Colocar cada recipiente en posicin vertical y se le coloca un manmetro en el vstago
para medir la presin

Llenado mnimo


Prueba de fugas
Seleccionar 12 recipientes y registrar fecha y hora
Pesar cada uno de los recipientes y registrar con exactitud M1
Dejar reposar los recipientes a temperatura de 252c por no menos de 3 das y pesar
nuevamente cada recipiente y marcar el peso como M2 anotar fecha y hora
Determinar el tiempo T en horas
Calcular la velocidad de escape de cada recipiente en mg por ao con la siguiente formula:
(365)(24/T)(M1-M2)
Cuando se prueban aerosoles en recipientes de vidrio con cubierta de plstico se deben
secar en un desecador durante 12 a 18 horas y dejar reposar en condiciones de humedad
por 24 horas antes de determinar el peso inicial como se indic anteriormente
Los requerimientos se cumplen si el promedio de la velocidad no es mayor a 3.5% y
ninguno de los recipientes pierde ms del 5%
Si uno de los recipientes pierde el 5% del contenido neto promedio. Si uno de los
recipientes pierde el 5% pero ninguno pierde ms del 7% se determinara la velocidad de
escape en 24 envases. No ms de 2 de los 36 recipientes debe perder ms del 5% del
contenido neto por ao y ninguno de los 36 deber perder ms del 70%

Nmero total de descargas por envase
Solo en aerosoles con vlvula dosificadoras
Contar el nmero de descargas hasta que el envase quede vaco

Uniformidad de dosis
De acuerdo a las especificaciones
Inhalaciones de dosis medida y de polvo seco
Dosis medida
Se conecta la bomba de vaco para asegurar la velocidad de flujo de aire atraves del
inhalador descargar la dosis mnima recomendada en el aparato a travs del adaptador de
la boquilla presionando la vlvula por el tiempo que asegure la dosis
Desprender el inhalador y desconectar el vaco analizar el contenido despus de lavar el
filtro y el dispositivo con el solvente adecuado
Polvo seco
Conectar el inhalador al sistema de flujo a menos que indique lo contrario en la
monografa.
Preparar el inhalador y colocarlo en la entrada del aparato utilizando un adaptador de
boquilla para asegurar un cierre hermtico garantizar el cierre, conect5ar la bomba abrir
la vlvula de dos vas y ajustar el flujo hasta la cada de dos extremos del inhalador sea de
4KPa.
Retirar el inhalador del adaptador de la boquilla y sin tocar la boquilla contactar el
medidor de flujo a la entrada del aparato ajustar a flujo de 1005 L/min. Definir el tiempo
de flujo de prueba de tal manera que se aspire un volumen de 4 l a travs del inhalador

Preparaciones para inhalacin:
Evaluacin aerodinmica de las partculas
Utilizada para determinar la fraccin representada de partculas finas en los aerosoles
formados a partir de preparaciones para inhalacin
Procedimiento aplicable a los inhaladores
Introducir 7 30 ml a cada uno de las cmaras de dispositivo superior e inferior
respectivamente
Montar el equipo y verificar estabilidad del aparato comprobar el chorro en la cmara
inferior toque el fondo
Conectar la bomba provista de un filtro de porosidad adecuada a la salida del aparato y
regular a 60 5 L/min
Introducir la preparacin liquida en el dispositivo del inhalador montar boquilla y
conectarla al aparato, poner la bomba en marcha y al cabo de 10 seg el inhalador
60 seg despus parar el inhalador y 5 seg despus apagar la bomba y desmontar el
aparato
Lavar el interior de la cmara superior y recogerlo en un matraz volumtrico de igual
manera el de la cmara inferior determinar la cantidad de principio activo

Procedimiento aplicable a los inhaladores de dosis medida
Instalar el adaptador en el extremo de la garganta del aparato de tal manera que quede
alineada con el eje horizontal de la garganta y que el extremo abierto del difusor quede
hacia el mismo plano que el resto del equipo
Introducir 7 y 30 ml de disolvente a las cmaras superior e inferior respectivamente
Ensamblar el equipo y corroborar que este bien armado, empalmar la bomba al equipo
antes de conectar el inhalador con flujo igual al procedimiento anterior.
Preparar el inhalador y conectarlo al aparato poner en marcha la bomba por 5 seg. Apagar
la bomba y proceder a este procedimiento por 9 repeticiones y desmontar el aparato
Lavar el tubo de admisin de la cmara y recoger los lquidos y determinar el contenido de
cada una de las cmaras
Anlisis de un aerosol de salbutamol
Pruebas a realizar
Aspecto:
Vaciar por separado 10 envases en probetas con tapn y observar bajo condiciones
adecuadas el color el cual debe ser blanco lechoso o blanco grisceo
Fugas: comprobar MGA 0021
Contenido promedio:
Pesar 10 envases posteriormente someter a condiciones de congelamiento durante unos
minutos e inmediatamente perforarlos cera de la tapa
Dejar evaporar el propelente y cuando este a temp. Ambiente lavar el interior de los
mismos con porciones de cloroformo despus con porciones de HCl 0.5N secar y pesar
Calcular por diferencia el peso neto del contenido
El contenido de los 10 envases no debe ser menor al 90% de la cantidad indicada si eso
llegara a pasar se hara la prueba con 20 envases
Cantidad por envase
Vaciar el contenido del envase en un matraz e ir contando el numero de descargas esto se
realizara en 2 envases mas
Tamao de partcula:
Preparar la vlvula y realizar una descarga a 5 cm de un portaobjetos
Lavar el portaobjetos con 2ml de tetracloruro de carbono y dejar secar. Examinar en el
microscopio usando un aumento de 450X observar 25 capos cercanos al centro y observar
el tamao de la partculas individuales mayores a 10 repetir esto con 2 envases mas

Ensayos de identidad
En un mortero reunir 20 descargas agregar 100 mg de KBr y pulverizar posteriormente
agregar 200 mg de KBr y mezclar
Se elaboran las pastillas de la preparacin y con una porcin de la sustancia de referencia
se obtienen los mximos en los mismos lugares en ambos espectros

Capa delgada
Soporte gel de slice G
Fase mvil: acetato de etilo:isopropanol:agua:hidrxido de amonio (50:30:16:4)
Referencia:
Se pesa la SRef eq a 10 mg de salbutamol y aforar a 100 ml con metanol
se realiza en tratamiento de la muestra y se colocan en la cromatoplaca de acuerdo a las
indicaciones
Valoracin:
HPLC
Fase mvil: metanol:agua: soln de ac de amonio al 0.1% (m/v) filtrar y desgasificar
Columna: acero inoxidable de 15cmx 3.9 mm empacada con partculas de silica porosa de
4 micrmetros de dimetro recubiertas con octadecicil
Detector: UV
: 276 nm
Flujo: 1ml/min
El reactivo de referencia se prepara de acuerdo a las especificaciones
La muestra se prepara de acuerdo a las especificaciones
La muestra se inyecta de acuerdo a las especificaciones
Salbutamol
Contiene no menos de 98.0% y no ms del equivalente al 101.0% de salbutamol calculado con
referencia a la sustancia seca.
Sustancia de referencia: Salbutamol
Descripcin: Polvo cristalino blanco o casi blanco.
Solubilidad: Soluble en alcohol, poco soluble en agua y ligeramente soluble en ter dietlico.
Ensayos de identidad
A. MGA 0351: El espectro IR de una dispersin de la muestra en bromuro de potasio,
corresponde con el obtenido con una preparacin similar de la SRef de salbutamol.
B. MGA 0361: El espectro UV en la regin de 230 nm a 350 nm, de una solucin de la
muestra que contenga 80L/mL en solucin de HCL 0.1M, corresponde con el obtenido
con una preparacin de la SRef de salbutamol.
C. Disolver 10mg de la muestra en 50mL de una solucin de tetraborato sdico al 2.0%(m/v),
adicionar 1mL de una solucin 4- aminopirazolona al 3.0%(m/v), 10mL de una solucin de
ferrocianuro de potasio al 2.0% (m/v) y 10mL de cloruro de metileno. Agitar y dejar
separar las fases. Se desarrolla un color rojo-naranja en la fase clorofrmica.
Aspecto de la solucin. MGA 0121. Disolver 0.5g de muestra en 25mL de metanol. La solucin
es clara.
Color de la solucin: MGA 0181: Mtodo II: El color de la solucin obtenida en la prueba de
Aspecto de la solucin no excede al de la solucin de referencia BY5.
Sustancias relacionadas: MGA 0241, Capa delgada.
Soporte: Silica Gel.
Fase Mvil: Metilisobutil: alcohol isoproplico: acetato de etilo: agua: hidrxido de amonio
(50:45:35:18:3).
Preparacin de referencia: Preparar una solucin que contenga 0.1 mg/mL de la SRef de
salbutamol en metanol.
Preparacin de la muestra: Preparar una solucin que contenga 20mg/Ml de la muestra en
metanol.
Revelador: Vapores de yodo.
Procedimiento: Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados, 10L de cada una de las
preparaciones. Desarrollar el cromatograma hasta que la fase mvil haya recorrido partes
de la placa a partir del punto de aplicacin. Retirar la cromatoplaca, marcar el frente de la fase
mvil y dejar secar al aire. Revelar con vapores de yodo. Cualquier mancha obtenida adems
de la mancha principal obtenida de la preparacin de la muestra no es mayor en tamao e
intensidad que la mancha obtenida con la preparacin de referencia (0.5%). La suma de las
impurezas no es mayor del 2.0%.
Boro: No ms de 50ppm.
Preparacin de la muestra: Pasar 50mg de muestra a un crisol de platino, adicionar 5.0mL de
una solucin que contenga carbonato de sodio anhidro al 1.3% y carbonato de potasio al 1.7%.
Evaporar a sequedad en un bao de agua y secar a 120C. Someter el residuo a ignicin
rpidamente hasta que se destruya toda la materia orgnica. Dejar enfriar y agregar 0.5mL de
agua y 3mL de una solucin de curcumina al 0.125% en cido actico glacial, de preparacin
reciente. Calentar suavemente para facilitar la disolucin, dejar enfriar y adicionar 3mL de una
mezcla preparada mediante la adicin lenta y agitacin del cido sulfrico: cido actico
glacial (5:5). Mezclar y dejar reposar durante 30min. Adicionar suficiente alcohol para llegar a
un volumen de 100mL y filtrar. Utilizar el filtrado.
Preparacin de referencia. Disolver 572mg de cido brico en 1000mL de agua. Diluir 1.0mL a
100mL con agua. A 2.5mL de la solucin aadir 5.0mL de una solucin que contenga el 1.3% de
carbonato de sodio anhidro y el 1.7% de carbonato de potasio. Tratar esta mezcla de la misma
manera que la preparacin de la muestra.
Procedimiento: Medir la absorbancia de la preparacin de la muestra y de la preparacin de
referencia a 555nm. La absorbancia de la preparacin de la muestra no es mayor que la de la
preparacin de referencia.
Prdida por secado: MGA 0671. No ms del 0.5% de su peso. Secar a 105C, hasta peso
constante.
Residuo de la ignicin: MGA 0751 No ms de 0.1%.
Valoracin: MGA 0991, Titulacin no acuosa: Disolver 200mg de muestra en 30mL de cido
actico anhidro. Titular con SV (solucin volumtrica) de cido perclrico 0.1M en cido
actico glacial y determinar el punto final potenciomtricamente. Cada mililitro de SV de cido
perclrico 0.1M en cido actico glacial equivale a 23.93mg de salbutamol.
Conservacin: En envases bien cerrados y que eviten el paso de la luz.
Sulfato de salbutamol
Ensayos de identidad:
Siguen el mismo procedimiento que el Salbutamol. (Incisos A-C)
D. MGA 0511. Da reaccin positiva para sulfatos. Mezclar un equivalente a 4mg de
salbutamol con 10mL de agua y filtrar. Utilizar el filtrado.
Aspecto de la solucin: MGA0121
Color de la solucin: MGA 0181
Sustancias relacionadas: MGA 0241
Impurezas orgnicas voltiles: MGA 0500: Cumple los requisitos.
Boro: No ms de 50ppm.
Preparacin de la muestra: Pasar 50mg de muestra a un crisol de platino, adicionar 5mL de
una solucin que contenga carbonato de sodio anhidro al 1.3% y carbonato de potasio al 1.7%.
Evaporar a sequedad en un bao de agua y secar a 120C, y llevar rpidamente a ignicin
hasta que toda la materia orgnica se haya destruido. Dejar enfriar y agregar 0.5mL de agua y
3mL de una solucin de curcumina al 0.125% en cido actico glacial. Calentar suavemente
hasta disolucin, dejar enfriar y adicionar 3mL de una mezcla preparada mediante la adicin
lenta y con agitacin de cido sulfrico: actico glacial (5:5). Mezclar y dejar reposar durante
30min. Diluir a 100mL con alcohol, filtrar y utilizar el filtrado.
Preparacin de referencia: Pesar 572mg de cido brico en un matraz volumtrico de 1000mL
y llevar al aforo con agua. Pasar 1.0mL de esta solucin a un matraz volumtrico de 100Ml y
llevar al aforo con agua. A 2.5mL de esta solucin adicionar 5mL de una solucin (1:1) de
solucin de carbonato de sodio anhidro 13g/L y de carbonato de potasio 17g/L.
Procedimiento: Medir la absorbancia de la preparacin de la muestra y de la preparacin de
referencia a la longitud de mxima absorbancia de 555nm. La absorbancia de la preparacin
de la muestra no es mayor que la preparacin de referencia.
Prdida por secado: MGA 0671
Residuo de la ignicin: MGA 0751
Valoracin: MGA 0991
Conservacin: En envases bien cerrados y que eviten el p