INTRODUCCIN Este estado biolgico, que define la

pubertad, depende de la coordinacin e

integracin de los componentes endocri-
nolgicos del sistema de reproduccin. En
l, se encuentran involucrados el hipot-
lamo, la hipfisis y las gnadas. A cada
uno de estos niveles, se secretan diferen-
tes factores hormonales responsables de
las variaciones descritas previamente. As,
a nivel hipotalmico, se liberan GnRH (o
LHRH), GHRH y somatostatina. La res-
puesta hipofisaria a dichas seales qu-
micas se ve reflejada en la liberacin de
LH, FSH y GH que, a su vez, inducen a ni-
vel perifrico la produccin de andrge-
nos, progestgenos, estrgenos e inhibi-
nas, as como otras hormonas, como los
factores de crecimiento semejantes a la
insulina (IGF), capaces de modular el es-
tirn puberal. Todo ello, adems, se acom-
paa a nivel gonadal de la produccin de
los gametos (espermatozoides y ovocitos).
Los mecanismos fisiolgicos que pue-
dan explicar el porqu de la aparicin de
la pubertad son todava un enigma; si bien,
el comienzo de la misma requiere de la
reactivacin del eje hipotlamo-hipfiso-
gonadal, que se pone de manifiesto por 515
Pubertad precoz y pubertad retrasada
La edad en que la pubertad se inicia es muy variable y, en condiciones normales, est
influenciada, adems de por el sexo, por factores genticos, ambientales y metablicos. Su
presentacin, precoz o tarda, puede ser una simple variacin extrema de la normalidad o el
reflejo de alguna de las mltiples patologas que pueden influir o condicionar el momento de su
aparicin. En cualquier caso, aun en ausencia de patologa, el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios a una edad inadecuada va a ser motivo de preocupacin para los
padres y los pacientes y puede tener repercusiones negativas en la vida adulta. El pediatra
general es el profesional que se enfrenta inicialmente a este tipo de situaciones y debe ser
capaz de realizar un enfoque diagnstico adecuado, diferenciar aquellas variantes normales del
desarrollo de las que no lo son, orientar a los padres y al paciente y, en aquellos casos en que
se considere necesario, derivar al paciente a un servicio de Endocrinologa Peditrica para
valoracin y posible tratamiento.
Pubertad normal, pubertad precoz; Pubertad adelantada; Retraso puberal.
PRECOCIOUS PUBERTY AND DELAYED PUBERTY
The beginning of puberty is very variable and under normal conditions usually is influenced by
sex, genetic, ambiental and metabolic factors. The precocious or delayed onset of puberty may
be a simple extreme variation of normality or the consequence of different pathology, the
development of the secondary sexual features gives cause of worry to the parents and patients
and can have negative consequences in adult life.
Paediatricians are the professionals who initially face this kind of situations and must be able to
make the appropriated diagnosis. They must differentiate between the near normal variations
and those far from normality, in order to teach and help the parents and patients. They must also
decide when to send the patient to a paediatric endocrinology service for further consultation,
evaluation and eventually treatment.
Normal puberty, precocious puberty; Early puberty; Delayed puberty.
J. Martnez Prez*, V. Sanz Santiago**
*Mdico Adjunto. Seccin de Preescolares. Servicio de Pediatra. **Mdico Interno Residente
de Pediatra, Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid
Resumen
Palabras clave
Abstract
Key words
Pediatr Integral 2007;XI(6):515-530.
La pubertad se define como el pe-
rodo de transicin entre la infancia y
la edad adulta, en el que se obtiene la
maduracin sexual completa. En dicho
perodo tienen lugar importantes cam-
bios fsicos (desarrollo de los caracte-
res sexuales secundarios, aparicin de
la menarquia en las nias y emisin de
espermatozoides en los nios, se al-
canza la talla adulta), psicolgicos
(que conforman la personalidad del su-
jeto) y psicosociales, adquirindose la
capacidad reproductora.
516
un incremento de la secrecin pulstil de
la hormona hipotalmica liberadora de
gonadotropinas (GnRH), lo que induce la
secrecin de las gonadotropinas hipofi-
sarias, LH y FSH, que estimulan, a su vez,
en la gnada, la produccin de esteroi-
des sexuales, principalmente testostero-
na en el varn y estradiol en la mujer, res-
ponsables finales del desarrollo de los ca-
racteres sexuales secundarios. La edad
de inicio puberal es variable y est in-
fluenciada, adems de por el sexo, por
otros factores genticos, ambientales y
metablicos.
El primer signo de desarrollo pube-
ral es, en el varn, el incremento del ta-
mao testicular, que viene definido por un
volumen testicular igual o superior a 4 mL.
Esto se produce a una edad media de 12-
12,5 aos (rango entre los 9 y los 14 aos)
y es seguido por la aparicin del vello p-
bico unos meses despus.
En la nia, el primer signo de desa-
rrollo lo constituye la aparicin del botn
mamario (telarquia), que inicialmente pue-
de ser unilateral y que se produce gene-
ralmente a los 10,5-11 aos (siendo nor-
mal entre los 8 y los 13 aos).
El estirn puberal, en la nia, coinci-
de en su inicio con el comienzo de la te-
larquia, sin embargo, en el varn, dicho
estirn se produce coincidiendo con el
crecimiento del pene en longitud (estadio
III de Tanner) y con un volumen testicular
de 8-10 mL, es decir, es un fenmeno ms
tardo, apareciendo aproximadamente un
ao despus de iniciado el incremento del
volumen testicular.
En la nia, unos meses despus del
inicio de la telarquia comienza la apari-
cin del vello pubiano, y la menstruacin
se produce generalmente en torno a dos
aos despus de iniciado el desarrollo
mamario. Esta primera mestruacin se si-
gue de un perodo variable, que no suele
ser superior a dos aos, de ciclos anovu-
latorios en los que los ciclos hormonales
y menstruales son irregulares, estable-
cindose la regularidad de las menstrua-
ciones dentro de los 5 aos siguientes a
la menarquia en la mayor parte de las ni-
as.
En el varn, entre uno o dos aos des-
pus del inicio del incremento del tama-
o testicular (en torno a los 13 aos) se
puede evidenciar espermaturia (presen-
cia de espermatozoides en orina), lo cual
coincide con un tamao testicular medio
de 11,5 mL (estadio III de Tanner).
PUBERTAD PRECOZ
En los ltimos aos, el lmite de edad
que establece el concepto de pubertad
precoz ha sido cuestionado, por lo que
se ha llamado aceleracin secular del cre-
cimiento y desarrollo. As, entre la segunda
mitad del siglo XIX y la segunda mitad del
siglo XX, el momento de la menarquia ha
disminuido desde los 17 aos hasta los
14, tanto en Estados Unidos como en los
pases de Europa occidental. Este des-
censo ha sido variable en los diferentes
pases, variando entre 0,3 aos por d-
cada en los pases nrdicos o EE.UU., a
0,175 aos por dcada en pases como
Francia. Este descenso parece que en los
ltimos aos se est estabilizando-dete-
niendo en la mayora de los pases de
nuestro entorno, si bien en Espaa en los
aos 90 persiste un descenso de -0,22
aos por dcada. Respecto al inicio de
la pubertad, entendido ste como el ini-
cio del desarrollo de tejido mamario, es-
tudios recientes en EE.UU. establecen
que la media de inicio del desarrollo ma-
mario es a los 10,0 aos para nias cau-
csicas y 8,9 aos para las de raza afro-
americana con un lmite inferior de -2DS
en 6,3 y 5,0 aos, respectivamente. Se
puede deducir de estos datos que un por-
centaje no desdeable de nias catalo-
gadas de pubertad precoz son en reali-
dad variantes normales de la pubertad.
Otra interpretacin que se ha hecho de
estos resultados es que para el diagns-
tico, si se basa en la inspeccin y no en
la palpacin, lo cual pueda ser necesa-
rio para distinguir entre tejido glandular o
tejido adiposo, se puede sobreestimar el
desarrollo mamario y catalogar de inicio
puberal a una nia que tan slo ha in-
crementado su tamao mamario por acu-
mulacin de tejido adiposo.
Estos hallazgos han hecho que la So-
ciedad Americana de Endocrinologa Pe-
ditrica haya cambiado los criterios diag-
nsticos de pubertad precoz. En Europa,
por el contrario, estudios similares no han
puesto de manifiesto la misma tendencia;
de forma que, al menos en los pases de
nuestro entorno, los criterios de PP no han
sido modificados.
En el caso de los varones, tambin el
crecimiento testicular parece iniciarse ms
temprano, aunque los datos en este sen-
tido son menos claros.
Etiopatogenia y clnica
La incidencia de pubertad precoz es
difcil de establecer; no obstante, se es-
tima en 1:5.000-1:10.000 nios y, al con-
trario de lo que ocurre con la pubertad
retrasada, la PP es mucho ms frecuen-
te en nias. As, en la mayora de las se-
ries publicadas hasta los aos 90 la re-
lacin entre nias y nios oscila entre 3:1-
4:1. En los mismos estudios, la relacin
de causa orgnica o idioptica es de 1:2,
lo cual indica que tan slo 1 de cada 3
casos de PPC tiene su origen en causa
neurolgica identificable. Estudios euro-
peos recientes muestran que tanto la pro-
porcin de pacientes femeninos como
las causas idiopticas estn creciendo,
as, el nmero de pacientes con PPC de
causa idioptica oscila entre el 58 y 96%.
Esta proporcin es mayor en las nias
que en los nios, los cuales tienen una
El incremento de esteroides sexua-
les, que determina la aparicin y desa-
rrollo de los caracteres sexuales secun-
darios, puede ser la consecuencia de
una activacin precoz del eje HHG (Pu-
bertad Precoz Central, PPC) o producir-
se en ausencia de dicha activacin (Pu-
bertad Precoz Perifrica, PPP), como
consecuencia de la administracin ex-
gena o de la produccin endgena (no
estimulada por las gonadotropinas hi-
pofisarias) de esteroides sexuales. En
algunos casos, la exposicin prolonga-
da a dichos esteroides sexuales (PPP)
puede, por impregnacin del hipotla-
mo, causar la maduracin del eje HHG
y el desarrollo secundario de una PPC
(PP mixta o combinada).
Se define la pubertad precoz como
la aparicin de los caracteres sexuales
secundarios antes de los 8 aos en las
nias y de los 9 aos en los nios.
Se considera la pubertad como ade-
lantada cuando se inicia entre los 8-9
aos en la nia y entre los 9-10 aos
en el varn. Este concepto de pubertad
adelantada no se considera patolgica,
sino como uno de los extremos dentro
del rango normal del desarrollo puberal.
alta prevalencia de causa orgnica re-
conocible.
La pubertad precoz perifrica supo-
ne 1/3-1/5 parte de los pacientes con pu-
bertad precoz, y es similar en sendos se-
xos. Algunas formas de PPP predominan
en chicos, como tumores secretores de
gonadotropina corinica o pubertad pre-
coz familiar dependiente de gonadotropi-
na o la testotoxicosis. El mecanismo por
el que se produce es por mutacin del re-
ceptor de la LH y, consecutivamente, ac-
tividad de las clulas de Leydig. Algunas
PPP o formas parciales, como la telarquia
prematura aislada, pueden secundaria-
mente desencadenar una PPC.
Pubertad precoz central
Dentro de las causas orgnicas de
PPC, la ms frecuente es el hamartoma
hipotalmico, que puede encontrarse en
un 2-28% de los casos de PP central. Es-
tos tumores son malformaciones cong-
nitas benignas formadas por tejido ner-
vioso desorganizado en el que se inclu-
yen neuronas productoras de GnRH. T-
picamente, en la RNM craneal, aparecen
como una masa pedunculada que cuel-
ga del hipotlamo, entre el tuber cinereum
y los cuerpos mamilares, justo detrs del
quiasma ptico. En ocasiones, se asocian
con crisis convulsivas gelsticas (de risa
inmotivada), epilepsia secundariamente
generalizada y alteraciones cognitivas y
conductuales. La mayora no crecen o lo
hacen muy lentamente y responden al tra-
tamiento habitual con anlogos de GnRH,
por lo que la ciruga no suele estar indi-
cada. Otras mltiples alteraciones del sis-
tema nervioso central como: gliomas del
quiasma en la neurofibromatosis tipo I,
displasia septo-ptica, mielomeningoce-
le e hidrocefalia, entre otras, pueden pro-
vocar una pubertad precoz (Tabla I). Se
cree que estas lesiones alteraran las se-
ales de inhibicin tnica que recibe el
hipotlamo, favoreciendo la reactivacin
del eje HHG. La irradiacin craneal con
dosis tan bajas como las utilizadas en la
profilaxis neuromenngea en la leucemia
linfoblstica aguda (18-24 Gy) puede pre-
disponer al desarrollo de una pubertad
adelantada o precoz, con una repercu-
sin sobre la talla final espacialmente gra-
ve; ya que, a la PP central se une la fre-
cuente deficiencia asociada de hormona
de crecimiento (GH) que determina una
marcada reduccin en el estirn puberal.
Pubertad precoz perifrica
La prdida de la secuencia normal en
la aparicin de los caracteres sexuales
secundarios hace que, por ejemplo, en
una nia, el primer signo de desarrollo pu-
beral pueda ser una menstruacin, sin de-
sarrollo mamario previo ni aceleracin del
crecimiento, o, en el caso del varn, un
crecimiento significativo del pene o del
vello pubiano sin que se aprecie aumen-
to del tamao testicular. Las causas que
pueden determinar una PP perifrica que-
dan reflejadas en la tabla I.
Las dos entidades clnicas ms ca-
ractersticas y tpicas, productoras de PPP
son: el sndrome de McCune-Albright y la
testotoxicosis. El sndrome de McCune-
Albright se diagnostica ms frecuente- 517
Idioptica
Espordica
Familiar
Tras adopcin (procedentes de
pases en desarrollo)
Secundaria a alteraciones del SNC
Anomalas congnitas
Hidrocefalia
Mielomeningocele
Defectos del desarrollo del
cerebro medio
Tumores
Hamartoma hipotalmico
Craneofaringioma
Otros: astrocitomas, gliomas,
ependimomas, pinealomas,
neuroblastomas, etc.
Lesiones qusticas
Quiste aracnoideo, glial o pineal
Quiste hidatdico
Infecciones
Meningitis, encefalitis y abscesos
Irradiacin craneal
Lesiones vasculares
Lesiones de otro tipo del SNC
Asociada a determinados cuadros
sindrmicos
Neurofibromatosis tipo I
Sndrome de Russel-Silver
Sndrome de Williams
Sndrome de Cohen, etc.
Funcin gonadal autnoma
Sndrome de McCune-Albright
(gen Gx)
PP familiar del varn o
testotoxicosis (gen receptor LH)
Quistes ovricos
Tumores gonadales
Ovario
Clulas de la granulosa
Clulas de la teca
Clularidad mixta
Testculo
Clulas de Leydig
Clulas de Sertoli (asociacin a
sndrome de Peutz-Jeghers)
Otros: restos adrenales, etc.
Exposicin o ingestin de
esteroides sexuales exgenos
Tumores secretores de
gonadotropina corinica humana
(slo en varones)
Hepatoblastoma
Pinealoma
Coriocarcinoma
Teratoma
Patologa suprarrenal
Hiperplasia suprarrenal congnita
Corticosuprarrenaloma (adenoma o
carcinoma)
Hipotiroidismo primario severo
(sndrome de Van-Wyk-Grumbach)
TABLA I.
Etiopatogenia y
diagnstico
diferencial de la
pubertad precoz
(PP)
Se define as aquella PP en la que
el incremento de esteroides sexuales no
es debido a una activacin prematura
del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal. Por
tanto, no es una verdadera pubertad
(pseudopubertad precoz) y los carac-
teres sexuales secundarios pueden, no
slo perder su secuencia de aparicin
habitual, sino, en algunos casos, ser con-
trarios al sexo del paciente (heterose-
xuales).
518
mente en nias, aunque puede darse en
ambos sexos; se caracteriza clnicamen-
te por la trada: PPP, displasia fibrosa po-
liosttica y manchas de bordes irregula-
res (en costa de Maine) de color caf
con leche. Se debe a una mutacin acti-
vadora, autosmica dominante, en la sub-
unidad alfa de la protena G de la mem-
brana (Gs), que se produce temprano en
la embriognesis y determina un mosai-
cismo variable, que puede afectar a teji-
dos endocrinos (gnadas, tiroides, adre-
nales, hipfisis y paratiroides) y no en-
docrinos (timo, bazo, pncreas, corazn,
etc.). Debido a ello, la expresividad clni-
ca puede ser muy variable (abigarrada
o escasa) y el diagnstico, en algunos ca-
sos, difcil.
La testotoxicosis o PP familiar del va-
rn es una forma de PPP, limitada a los
varones, debida a una mutacin activa-
dora, de herencia autosmica dominante
(espordica o familiar) en el receptor de
la LH, que ocasiona una activacin conti-
nua de las clulas de Leydig. En nias,
estas mutaciones no producen PPP, ya
que es necesaria la presencia de LH y
FSH para la produccin de estrgenos.
La exposicin a esteroides sexuales
exgenos (contraceptivos, pomadas o ex-
posicin a contaminantes ambientales con
efecto estrognico) puede determinar una
PP perifrica. El hipotiroidismo primario
severo y de larga duracin puede, aun-
que raramente, presentarse como una PP
(sndrome de Van Wyk-Grumbach) a tra-
vs de un mecanismo no completamente
aclarado, pero que podra afectar tanto a
la hipfisis como a la gnada. La hiper-
plasia suprarrenal congnita, en su forma
clsica o no clsica, si est insuficiente-
mente tratada, puede producir una PPP
isosexual en el varn y heterosexual en la
nia (virilizacin). De forma caracterstica,
en el varn el tamao testicular permane-
ce prepuberal; no obstante, en algunos
casos, pueden existir restos (habitualmente
bilaterales) de tejido adrenal en los test-
culos y crecer por el efecto de la ACTH
aumentada, requiriendo diagnstico dife-
rencial con una PP central (test de LHRH)
o con tumores testiculares de otra estirpe
anatomopatolgica (ecografa testicular y
biopsia).
Tumores ovricos, testiculares o adre-
nales productores de esteroides sexuales
son causas raras de PP perifrica isose-
xual o heterosexual. Los tumores ovricos
(sobre todo los de clulas de la granulo-
sa/teca) frecuentemente causan sntomas
locales (dolor, distensin, ascitis, efecto
masa, etc.) y suelen segregar estrgenos,
aunque en ocasiones producen andr-
genos y virilizacin. El diagnstico en las
formas tpicas se basa en el hallazgo eco-
grfico de una masa slida o slido-qus-
tica en el ovario, con niveles sricos ele-
vados de estradiol y suprimidos de LH/FSH.
Los tumores testiculares ms frecuente-
mente asociados a PP perifrica son los
derivados de las clulas de Leydig, que
suelen ser benignos en la infancia y pre-
sentarse con signos de virilizacin, incre-
mento del tamao de uno de los testcu-
los y niveles sricos elevados de testos-
terona. Los tumores adrenales (adenomas
y adenocarcinomas) suelen producir an-
drgenos suprarrenales (virilizacin) y cor-
tisol (sndrome de Cushing); si bien, en al-
gunos casos pueden producir estrgenos
y feminizacin.
Tumores productores de HCG (gona-
dotropina corinica humana), de efecto
biolgico similar a la LH, en los nios in-
duce la produccin de testosterona por
parte de las clulas de Leydig. Por ello,
se debe sospechar en un nio con mar-
cada virilizacin sin incremento significa-
tivo del tamao testicular. En las nias, es-
tos tumores no producen PP, ya que es
necesaria la presencia de ambas gona-
dotropinas (LH y FSH) para el desarrollo
de los folculos ovricos. Los tumores ms
frecuentes productores de HCG son los
hepatoblastomas, pero puede tambin ser
producida por pinealomas, germinomas
intracraneales, coriocarcinomas o tumo-
res de clulas germinales (testiculares o
extratesticulares). El hallazgo de un tumor
extratesticular de clulas germinales obli-
ga a descartar un sndrome de Klinefelter,
donde la frecuencia de este tipo de tu-
mores es 50 veces mayor que en el res-
to de la poblacin. Puede ser til en el
diagnstico de este tipo de tumores la pre-
sencia de marcadores tumorales (alfafe-
toprotena y beta-HCG).
Pubertad precoz mixta o combinada
Se habla de PP mixta o combinada
cuando una PPP desencadena secunda-
riamente una PPC.
La PPC se produce, habitualmente,
despus de que el tratamiento de la PPP
haya disminuido y/o hecho desaparecer
los niveles sricos elevados de esteroides
sexuales. El mecanismo responsable en
estos casos de la activacin del eje HHG
es desconocido, si bien, una de las hip-
tesis que se maneja es que los esteroides
sexuales impregnaran el hipotlamo, cau-
sando la maduracin del eje HHG. En la
mayora de los casos, la PPC slo se ini-
cia si la edad sea es superior a 10 aos.
Evaluacin diagnstica
La evaluacin de un nio con PP in-
cluye una historia clnica y familiar deta-
llada, incluyendo antecedentes familiares
de pubertad precoz o adelantada, as co-
mo de posible exposicin a esteroides se-
xuales exgenos.
En la exploracin fsica, se deben re-
coger cuidadosamente los parmetros an-
tropomtricos (talla, peso y proporciones
corporales), el estadio puberal de Tanner
(mediante palpacin en las nias), as co-
mo otros datos sugerentes de desarrollo
puberal, virilizacin o feminizacin: olor
corporal, acn, ginecomastia, galactorrea,
pigmentacin areolar, estrogenizacin de
la mucosa vaginal, leucorrea, volumen tes-
ticular, tamao del cltoris, etc. La re-
construccin de la grfica de crecimien-
to es fundamental para poner de mani-
fiesto una posible aceleracin de la ve-
locidad de crecimiento (VC).
Algunas pruebas complementarias
pueden ayudarnos a demostrar la pre-
sencia y actividad de los esteroides se-
Ante un nio que consulta por la apa-
ricin de alguno de los caracteres se-
xuales secundarios, lo primero que nos
debemos plantear es: estamos ante una
variante de la normalidad?, entendien-
do sta como una aceleracin consti-
tucional, una telarquia prematura, etc.,
o una verdadera pubertad precoz.
En caso de que se sospeche una PP,
es de origen central o perifrico?
Para establecer el diagnstico de pu-
bertad precoz, es necesario demostrar
clnica y hormonalmente, la presencia de
niveles elevados y mantenidos de este-
roides sexuales. Para establecer si es
central o perifrica, hay que demostrar
y responder a la segunda, la demostra-
cin de la activacin o no del eje HHG.
xuales. La presencia de niveles sricos
elevados de estradiol o testosterona se-
ra, lgicamente, lo primero a demostrar;
sin embargo, su determinacin puede no
ser de mucha utilidad en las fases inicia-
les de la pubertad; ya que, se sitan con
frecuencia por debajo del lmite de de-
teccin de los inmunoanlisis. La edad
sea, que valora el grado de maduracin
esqueltica, se adelanta en la PP y es
un dato esencial, tanto para el diagnsti-
co como para el seguimiento de estos pa-
cientes. En las PP centrales idiopticas,
la edad sea es, tpicamente, 2-3 aos,
superior a la cronolgica y prxima a los
10-11 aos. Por el contrario, en las PP de
causa orgnica, la aceleracin de la ma-
duracin sea es ms variable y depen-
de de la duracin y el grado de exposi-
cin previa a los esteroides sexuales. El
frotis vaginal puede demostrar signos de
impregnacin estrognica. Las ecograf-
as abdominal y plvica pueden, adems
de descartar la presencia de tumoracio-
nes (suprarrenales, ovario, hgado, etc.),
permitirnos valorar el tamao ovrico y
uterino. La presencia de pequeos quis-
tes (< 9 mm), en ocasiones mltiples en
un ovario, es un hallazgo frecuente y nor-
mal en nias prepuberales (50-80%). T-
picamente, no suelen producir cantida-
des significativas de estrgenos, aunque
en ocasiones pueden elevar transitoria-
mente sus niveles sricos, determinando
desarrollo mamario transitorio. Una longi-
tud uterina de ms de 3-3,5 cm, una rela-
cin cuerpo/cuello mayor de 1 o la pre-
sencia de lnea endometrial, son signos
sugerentes de niveles elevados de estr-
genos circulantes.
La pubarquia prematura aislada, defi-
nida como la aparicin de vello pubiano
y/o axilar antes de los 8 aos, es un moti-
vo habitual de consulta y la causa ms fre-
cuente es una adrenarquia prematura (va-
riante de la normalidad). En estos casos,
no suele superar el estadio II de Tanner y
no se acompaa de clitoromegalia; si bien,
otros signos de leve-moderada virilizacin
pueden estar presentes (leve aceleracin
de la edad sea, olor corporal, comedo-
nes y aumento de grasa en el pelo). La pre-
sencia de clitoromegalia o aumento del ta-
mao del pene, hirsutismo, marcada ace-
leracin de la maduracin sea, aumen-
to de la masa muscular u otros signos de
virilizacin no se observan en la adrenar-
quia prematura y deben hacer sospechar
patologa subyacente (PP central en el va-
rn, tumores adrenales o gonadales, hi-
perplasia suprarrenal congnita virilizante
o de presentacin tarda, etc.).
La prueba fundamental para detectar
la activacin del eje HHG es la determi-
nacin de los niveles sricos de LH/FSH
tras la estimulacin con LHRH (test de
LHRH). Un eje HHG no reactivado o su-
primido no responde apenas a un estmulo
aislado con LHRH y predomina la res-
puesta FSH; mientras que, en caso de ac-
tivacin (PPC), existe una clara elevacin
de LH y FSH, habitualmente por encima
de 10 mUI/mL, con un predominio de LH.
La interpretacin del test de LHRH pue-
de ser, en ocasiones, difcil, no siendo in-
frecuente una respuesta intermedia y no
tan clara en las fases ms tempranas de
la pubertad o en la telarquia aislada. En
esta ltima, la edad sea no suele estar
muy avanzada ni estar presentes otros sig-
nos de PP (aceleracin de la VC, pubar-
quia, etc.). No obstante, requieren un con-
trol clnico y una vigilancia peridica; ya
que, un pequeo porcentaje, alrededor del
18%, evoluciona a una PPC.
Si se demuestra una activacin del eje
HHG, debe realizarse una RNM craneal
para evaluar la anatoma de la regin hi-
potlamo hipofisaria y descartar patolo-
ga orgnica. Si la PP es heterosexual o el
eje HHG est frenado, la PP es perifri-
ca y los estudios complementarios se re-
alizarn encaminados a descartar sus po-
sibles causas: andrgenos suprarrenales
basales o tras estmulo con ACTH (hor-
mona adrenocorticotropa), funcin tiroi-
dea (hipotiroidismo en el sndrome de Van-
Wyk-Grumbach o posible hipertiroidis-
mo en el sndrome de McCune-Albright),
mapa seo (lesiones de displasia fibrosa),
marcadores tumorales (beta HCG, alfa-fe-
toprotena), ecografa testicular, estudios
moleculares (deteccin de mutaciones co-
nocidas), etc.
Tratamiento
PPC
La administracin de GnRHa de lar-
ga duracin produce una breve estimula-
cin de la liberacin de gonadotropinas,
seguida de una prolongada desensibili-
zacin de los receptores hipofisarios de
GnRH, con inhibicin de la secrecin de
LH/FSH y, como consecuencia, de la pro-
duccin y liberacin de esteroides se-
xuales. Los ms utilizados en el momen-
to actual son la triptolerina depot (75-100
mcg/kg) y el leuprolide depot (90 mcg/kg),
que se administran por va intramuscular
cada 25-28 das.
La monitorizacin de la respuesta al
tratamiento (deteccin o regresin de los
caracteres sexuales secundarios) se lle-
va a cabo mediante la valoracin clnica
y auxolgica cada 3-6 meses. La supre-
sin de la actividad HHG debe ser com-
probada peridicamente mediante test de
GnRH, justo antes de la inyeccin. La eco-
grafa ovrica y uterina es tambin de uti-
lidad en las nias.
Tras el inicio de la terapia, la VC dis-
minuye considerablemente. En estos ca-
sos, hay estudios que han demostrado
que la adicin de hormona de crecimen-
to por va subcutnea al tratamiento con
GnRHa puede mejorar la VC y las expec-
tativas de talla final; si bien, se admite
internacionalmente que son necesarios
ms estudios que corroboren dichos re-
sultados sobre la talla final para poder es-
tablecer una clara indicacin de sta. Los 519
Independientemente de la morbili-
dad asociada a muchas de las causas
que la provocan, la PP ocasiona un im-
portante estrs psicolgico y social en
el paciente y en sus progenitores, as co-
mo un mayor riesgo de abuso sexual;
por otra parte, una PP no tratada, so-
bre todo si es de rpida progresin, ace-
lera enormemente el cierre de los cart-
lagos de crecimiento, comprometiendo
la talla final. Un diagnstico etiopato-
gnico preciso es esencial a la hora de
instaurar un determinado tratamiento.
El tratamiento de la PPC lo que pre-
tende es frenar o suprimir la activacin
del eje HHG, revertir los caracteres se-
xuales secundarios y conservar el po-
tencial de crecimiento. En aquellos ca-
sos en los que exista una causa org-
nica, por supuesto debe realizarse un
tratamiento etiolgico. Si no se encuen-
tra causa, o bien tratada sta persiste el
desarrollo puberal, el tratamiento de elec-
cin son los anlogos o superagonis-
tas depot de GnRH (GnRHa).
520
resultados de los GnRHa a largo plazo so-
bre la talla final son buenos, alcanzando
la mayora de los pacientes una talla final
dentro de su talla diana, y con escasos
efectos secundarios.
El principal problema que plantea el
tratamiento con GnRHa es su propia indi-
cacin en los casos de PP central idiop-
tica con inicio a una edad lmite (cercana
a los 8 aos). En estos casos, no hay un
claro consenso internacional, ya que los
efectos beneficiosos del tratamiento sobre
la talla final no estn claros y la indicacin
de tratamiento debe hacerse de forma in-
dividualizada, teniendo en consideracin
factores psicosociales (repercusin psi-
colgica, familiar, social y sobre la con-
ducta) y auxolgicos (expectativas de cre-
cimiento, edad sea, rapidez de progre-
sin de la edad sea y de los caracteres
sexuales secundarios). Si se decide iniciar
el tratamiento, debe hacerse cuanto antes;
ya que, la mayora de los estudios indican
que, cuando se alcanza una edad sea de
12-13 aos en las nias y de 14 en los ni-
os, el tratamiento con GnRHa no mejora
las expectativas de crecimiento.
PPP
El tratamiento de la PPP ser etiolgi-
co en aquellos casos en que sea posible:
quirrgico (extirpacin del tumor ovrico,
testicular, suprarrenal o productor de HCG)
o mdico (tratamiento con hidrocortisona
en la hiperplasia suprarrenal congnita,
quimioterapia en los suprarrenalomas ma-
lignos metastsicos, etc.). En el resto de
los casos, se emplean frmacos que, co-
mo: ketoconazol, acetato de ciprotero-
na, espironolactona, flutamida y testolac-
tona, entre otros, son capaces de reducir
o inhibir la produccin de esteroides se-
xuales o de bloquear su accin en los r-
ganos diana.
Hay que sealar que, a diferencia de
la eficacia probada con los GnRHa para
la PPC, en general estos tratamientos de
la PPP no son demasiado eficaces y ra-
ra vez se alcanza con ellos una detencin
completa en el desarrollo de los carac-
teres sexuales secundarios y una talla fi-
nal adecuada, y, en algunos casos, sus
efectos secundarios pueden ser impor-
tantes.
PUBERTAD RETRASADA
Como su nombre indica, es aquella
pubertad que no se inicia a su tiempo, si
bien dentro de este concepto amplio es
importante diferenciar distintos concep-
tos que se engloban dentro del trmino
pubertad retrasada (PR):
Etiologa y epidemiologa
Las causas que pueden provocar una
PR son mltiples y es importante tener en
cuenta los conceptos anteriormente enu-
merados para orientar su origen. A efec-
tos prcticos, se puede simplificar en tres
categoras (Tabla II). La primera catego-
ra recoge simples trastornos temporales,
bien por variantes fisiolgicas de la nor-
malidad (lo que se conoce como retraso
constitucional del crecimiento y de la pu-
bertad RCCP) o bien secundarios a
mltiples patologas crnicas o endocri-
nopatas. En segundo lugar, estara el
fallo a nivel central, bien en hipotlamo o
la hipfisis, originando un hipogonadismo
hipogonadotropo (HHipo). Finalmente, en
tercer lugar estara el fallo primario a nivel
de la gnada (testculos u ovarios) pro-
vocando un hipogonadismo hipergona-
dotropo (HHiper).
La incidencia de este trastorno es va-
riable, si bien de un modo general pode-
mos considerar que puede afectar en tor-
no a un 2-3% de la poblacin general, sien-
do ms frecuente en varones (60-70%).
Desde un punto de vista etiolgico y
considerando las causas globales, para
ambos sexos, lo ms frecuente es el sim-
ple retraso en su inicio, de etiologa fa-
miliar o idioptica (RCCP), que constitu-
ye el 60% de los casos en varones y el
30% en mujeres. Es importante destacar
que en las nias tienen una gran impor-
tancia los hipogonadismos hipogonado-
tropos, causados con una elevada inci-
dencia por un sndrome de Turner (45,XO
y sus variantes), y en ambos sexos, el
incremento, en los ltimos aos, de los re-
trasos puberales secundarios a patologa
crnica (Tabla III) debido a la cada vez
mayor supervivencia que permiten alcan-
zar la edad puberal de determinadas pa-
tologas por los avances diagnstico-te-
raputicos.
Etiopatogenia y clnica
Los hipogonadismos, dependiendo
de la causa, de que sean parciales o to-
tales y del momento de aparicin, pueden
tener un amplio espectro de manifesta-
ciones clnicas: retraso puberal, detencin
del desarrollo puberal, infantilismo sexual,
ambigedad genital, infertilidad, ameno-
rrea secundaria
Retraso constitucional del crecimiento y
de la pubertad
Clnicamente, se caracteriza por hi-
pocrecimiento, retraso en la maduracin
Pubertad retrasada propiamente
dicha, es decir, cuando no se inicia el
desarrollo de los caracteres sexuales se-
cundarios antes de la edad cronolgica
de 13 aos en la mujer y 14 aos en el
varn.
Pubertad detenida cuando una vez
iniciados los cambios puberales (tarda-
mente o no) trascurren ms de 5 aos
sin que estos se hayan completado, es
decir, desarrollo gonadal completo en el
varn o aparicin de la menarquia en
la mujer.
Infantilismo sexual o ausencia de
pubertad, que es la persistencia indefini-
da de los caracteres sexuales infantiles.
Los objetivos del tratamiento de la
PP perifrica son similares a los de la
PPC; es decir, frenar la produccin de
esteroides sexuales, revertir los carac-
teres sexuales secundarios y conservar
el potencial de crecimiento. Los GnRHa
son ineficaces en la PPP (pues el eje
HHG no se ha activado, por lo que no se
puede frenar). Por ello, lo que se hace
es utilizar frmacos que inhiban direc-
tamente la produccin de ES o su accin
sobre los rganos diana.
El RRCP es, con diferencia, la cau-
sa ms frecuente de PR, sobre todo en
los varones, con una proporcin de has-
ta 9:1. Se considera una variante de la
normalidad, pudindose presentar de
forma espordica o, ms habitualmen-
te, dentro un contexto familiar de madu-
racin tarda. Se ha intentado asociar es-
te tipo de variantes de la normalidad con
genes polimrficos del receptor de la
leptina y la leptina especfica con es-
casos resultados. Los ltimos estudios
apuntan a que el neuropptido Y pueda
jugar un papel importante en la madu-
racin sexual, por encontrarse niveles
ms altos de lo normal de dicho neuro-
transmisor en nias con RCCP.
521
TABLA II.
Etiopatogenia y
diagnstico
diferencial de la
pubertad
retrasada
1. Retrasos puberales temporales
Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad
Familiar
Espordico
Retraso puberal asociado a patologa crnica (Tabla III)
2. Hipogonadismos hipogonadotropos (Hh)
2.1 Congnitos
Deficiencia aislada de gonadotropinas
Dficit hipotalmico
Dficit hipofisario. Dficit aislado de FSH por mutacin en gen FSH3
Mutacin en el gen del receptor de la GnRH o gonadoliberina (GnRHR)
Mutacin en el gen/genes de la LH y FSH
Hh asociado a deficiencias congnitas de otras hormonas hipofisarias: mutaciones en PROP-1, LHX-1, HESX-1
Hh asociado a grados variables de holoprosencefalia
Asociado a anosmia/hiposmia (S. Maestre de S. Juan-Kallman). Mutacin en gen KAL1
Con incisivo superior central
Con labio leporino o paladar hendido
Displasia septo-ptica (hipoplasia nervio ptico). Mutacin en gen HESX1
Hh asociado a cuadros sindrmicos
S. de Laurence-Moon-Biedl (retinitis pigmentaria, enanismo, retraso mental, polidactilia y obesidad)
S. de Prader-Willi (hipotona neonatal, retraso mental, estatura baja, obesidad)
Mutacin CUL4B (estatura baja, macrocefalia, obesidad central, anormalidades en los pies y el trax, temblor fino intencional
y agresividad)
Etc.
Hh asociado a hipoplasia adrenal congnita (DAX1)
2.2 Adquiridos
Lesiones ocupantes de espacio
Craneofaringiomas
Quistes de la bolsa de Rathke
Tumores hipotalmicos
Adenomas hipofisarios, etc.
Lesiones postquirrgicas o postraumticas
Despus de irradiacin craneal
Despus de quimioterapia del SNC
Procesos infiltrantes o destructivos (hipofisitis autoinmune, hemosiderosis, sarcoidosis)
Despus de lesiones inflamatorio-infecciosas (meningitis, tuberculosis)
3. Hipogonadismos hipergonadotropos (HH)
3.1 Congnitos
MUJERES
Disgenesia gonadal. Sndrome de Turner (45,XO y mosaicos)
Disgenesia gonadal pura (46,XX o 46,XY)
Sndromes polimalformativos
Sndrome de insensibilidad perifrica a los andrgenos (SIPA) completo (46XX)
Deficiencias de enzimas esteroidognicas
17-hidroxilasa/17,20-desmolasa
17-cetoesteroide reductasa
3-hidroxiesteroide deshidrogenasa
P-450 aromatasa
VARONES
S. de Klinefelter (47,XXY)
Disgenesia gonadal
.../...
522
sea y en el inicio de la pubertad una me-
dia de 2,5 aos en las nias y de 3 aos
en los nios. Suelen ser nios que al na-
cimiento tienen un peso y talla normales,
y es a partir de los 6-12 meses cuando
se produce un enlentecimiento progresi-
vo del crecimiento llegando a partir de los
tres aos a situarse por debajo del per-
centil 10 para talla, mantenindose a par-
tir de entonces una velocidad de creci-
miento (VC) dentro de los lmites norma-
les hasta el perodo puberal, si bien en
ocasiones puede existir una deceleracin
en la fase prepuberal. Cuando existe un
componente de talla baja familiar, el hi-
pocrecimiento puede ser importante. La
edad sea puede retrasarse hasta 2 aos
y medio con respecto a la edad crono-
lgica del nio. Los niveles de gonado-
tropinas y hormonas sexuales se en-
cuentran acordes con la edad sea y no
con la cronolgica. El tiempo entre el ini-
cio de la pubertad y el estirn puberal
es ms corto, al igual que el pico de m-
xima VC, compensando as el mayor n-
mero de aos de crecimiento. La talla fi-
nal se alcanza tardamente pero suele
ser normal y acorde con el contexto fa-
miliar.
Retraso puberal secundario a patologa
crnica
Dentro del cuadro clnico que pre-
sentan estos nios, el retraso puberal es
un sntoma menor. Si la enfermedad sub-
yacente surge antes de la pubertad, la cl-
nica es similar a la de un RCCP; es decir,
un hipocrecimiento con retraso de la ma-
duracin sea y de la pubertad. Cuando
la patologa subyacente surge en el cur-
so de la pubertad, el estirn puberal se
enlentece y los cambios puberales se de-
tienen o incluso regresan; es decir, se ma-
nifiesta por una pubertad detenida, tpi-
co de los trastornos de la conducta ali-
mentaria (como la anorexia nerviosa) en
los que el mecanismo fisiopatolgico por
el que se produce la supresin de gona-
dotropinas probablemente sea un exce-
so de tono opiceo.
En ambos casos, si desaparece o con-
trola la enfermedad subyacente, la velo-
cidad y el crecimiento se aceleran y los
cambios puberales vuelven a ponerse en
marcha. El grado de recuperacin de-
pende de mltiples factores, entre ellos:
la gravedad de la enfermedad subyacente,
su duracin y el momento de aparicin,
entre otros. Con menor frecuencia, algu-
nas enfermedades crnicas, bien por la
propia patologa (hemocromatosis, ga-
lactosemia) o bien por la terapia emple-
ada (quimioterapia, radioterapia o ciru-
ga), pueden presentarse como un hipo-
gonadismo hipo o hipergonadotropo con
ausencia de desarrollo puberal definitivo.
Los mecanismos fisiopatolgicos que
intervienen en el desarrollo del retraso pu-
beral en estos nios son mltiples y tam-
bin varan de unas patologas a otras. En
la mayora de los casos, suele estar pre-
sente un componente de malnutricin (ex-
ceso de prdidas, disminucin de la in-
gesta o aumento de las necesidades), lo
que condiciona unas modificaciones hor-
monales de adaptacin que afectan, so-
bre todo, al eje de la GH (resistencia par-
La inmensa mayora de las enfer-
medades crnicas, si son lo suficiente-
mente importantes, pueden ocasionar
un retraso en el crecimiento y la madu-
racin del nio. El grado de ste est n-
timamente relacionado con el tipo de en-
fermedad, la edad de comienzo, la du-
racin y la gravedad de la misma, as co-
mo factores intrnsecos del propio indi-
viduo.
Defectos de la biosntesis/accin de T1:
Errores innatos en la sntesis de T1
Dficit de 5 -reductasa
SIPA parcial
Hipoplasia/agenesia de las c. de Leydig
Anorquia (S. testculos evanescentes)
Mutaciones en los genes del FSHR y LHR
Sndromes polimalformativos (S. de Noonan, S. de Cornelia de Lange, S. de Rubinstein-Taybi, S. de Smith-Lemli-Opitz, distrofias
miotnicas,)
3.2 Adquiridos
MUJERES
Insuficiencia ovrica debida a:
Fallo ovrico prematuro idioptico
Ooforitis generalmente asociada a sndrome pluriglandular autoinmune
Enfermedad infecciosa o inflamatoria
Galactosemia
VARONES
Orquitis bilateral (parotiditis, etc.)
AMBOS
Hemocromatosis
Castracin quirrgica o traumtica
Torsin gonadal bilateral
Txicos gonadales: radioterapia/quimioterapia
TABLA II.
Etiopatogenia y
diagnstico
diferencial de la
pubertad
retrasada
(continuacin)
cial, retraso del crecimiento y de la ma-
duracin sea) y al eje HHG (retraso pu-
beral secundario a hipogonadismo hipo-
gonadotropo funcional transitorio). Aun-
que tambin son mecanismos a tener en
cuenta en estos nios, la deprivacin emo-
cional, el estrs y los efectos secundarios
de su terapia crnica.
En los retrasos puberales producidos
por ejercicio fsico de alta competicin, lo
que se produce es una alteracin en la
composicin corporal con una menor pro-
porcin de grasa con un comportamien-
to similar al de la malnutricin, al que se
le suma el estrs psquico que inhibe la
produccin de GnRH hipotalmico.
Dentro de las endocrinopatas, es im-
portante destacar que la deficiencia ais-
lada de GH, sobre todo si es parcial, pue-
de ser similar a un RCCP y por tanto re-
querir un diagnstico diferencial entre am-
bas entidades, sobre todo durante el pe-
rodo peripuberal, en el que la VC en la
RCCP disminuye, como consecuencia de
una marcada depresin prepuberal de la
VC, y es frecuente observar respuestas
patolgicas a los tests de la GH (defi-
ciencia transitoria de GH), que se cree
que es debida al retraso en el incremen-
to de esteroides sexuales.
Hipogonadismos hipogonadotropos
(HHIPO)
Dentro de los hipogonadismos hipo-
gonadotropos congnitos aislados, la etio-
loga ms frecuente es la idioptica, de-
bido a alteraciones en la produccin o re-
gulacin de la GnRH. La forma clsica o
S. de Maestre de San Juan-Kallman se
acompaa de anosmia/hiposmia y es de-
bida a una alteracin en la migracin des-
de el prosencfalo al hipotlamo de las
neuronas productoras de GnRH. Las al-
teraciones a nivel prosenceflico son las
causantes de la anosmia asociada, ade-
ms, existe un amplio espectro de pre-
sentacin clnica, pudiendo acompaar-
se de distintos tipos de alteraciones en la
lnea media craneofacial. Es un sndrome
gentico heterogneo, con formas de he-
rencia autosmica (85%) dominante o re-
cesiva y con formas ligadas al X (gen KAL
1). Su prevalencia es mucho mayor en va-
rones (1 de cada 10.000 hombres) que en
mujeres (1 de cada 70.000 mujeres) y
en la mayora de los casos es de apari-
cin espordica. Los varones con S. de
Kallman debido a mutaciones en el gen
KAL 1 pueden presentar adems otras
anomalas asociadas: agenesia renal uni-
lateral, sincinesias, criptorquidia, micro-
pene y anomalas esquelticas, entre otras.
Otras causas de HHipo congnitos (Ta-
bla II) son debidos a: mutaciones de dis-
tintos genes, todas ellas de escasa fre-
cuencia, malformaciones congnitas que
afectan a la lnea media (displasia sep-
to-ptica) y que por tanto pueden asociar
alteraciones hormonales diversas y mlti-
ples sndromes genticos (Prader Willi,
Laurence-Moon, Bardet-Beidl).
En cuanto a los HHipo adquiridos, son
debidos a patologa intracraneal o al tra-
tamiento de la misma. La causa ms fre-
cuente son los tumores que afectan al rea
hipotlamo-hipofisaria, bien por invasin
tumoral o porque se afecte por el trata-
miento quirrgico o radioterpico. Aunque
la dosis para producir un HHipo no est
claramente establecida, generalmente
suele ser mayor a 40 Gy. Dosis de 30-55
Gy pueden determinar, inicialmente, una
pubertad precoz o adelantada y poste-
riormente, por el efecto progresivo de la
radiacin, conducir a un HHipo. El tumor
ms frecuente en la infancia de esta zona
es el craneofaringioma, pero existen otros
tumores que tambin pueden debutar con
clnica de PR (germinomas, gliomas o pro-
lactinomas). Otras patologas que afecten
al rea hipotlamo-hipofisaria, como pue-
den ser la histiocitosis, causas inflama-
torias, infecciosa (tuberculosis), autoin-
mune (hipofisitis autoinmune), traumtica
(traumatismos craneoenceflicos) pue-
den provocar la aparicin de una PR. Un
caso especial es el de la hemocromato-
sis que presenta PR bien por HHipo, de-
bido al depsito de hierro en el hipotla-
mo-hipfisis, o bien por HHiper por ac-
mulo de hierro a nivel gonadal.
Hipogonadismo hipergonadotropo
(HHIPER)
El sndrome de Turner y sus variantes
son la causa ms frecuente de ausencia
de desarrollo sexual debido a fallo gona-
dal primario en la mujer, con una incidencia
de 1:1.500-2.500 nias nacidas vivas. Se
trata de una cromosomopata que en el
50-60% de los casos es por prdida total
de un cromosoma X, pero en el 20% se
debe a anomalas estructurales: dele-
ciones de un fragmento del brazo corto o
largo del cromosoma X (46XXp-, 46XXq-
), un cromosoma X en anillo (46Xr [X]) o
un isocromosoma (46XiXq) y en otro 20%
a mosaicismos. Por lo tanto, la presenta-
cin clnica es muy variada incluyendo:
hipcrecimiento, fallo gonadal, estigmas
turnerianos (Pterigium colli, linfedema, t-
rax en coraza, hipoplasia areolar, cubitus
valgus, alteraciones ungueales, acorta-
miento de metacarpianos, implantacin
baja del cabello y de las orejas, boca de
pez, nevus mltiples,), cardiopata, mal-
formaciones del sistema urinario, etc. Los
sntomas ms constantes son el hipocre-
cimiento (95%) y el fallo gonadal (90%).
De todas formas, un 30% de ellas son ca-
paces de iniciar espontneamente la pu-
bertad, aunque solamente un 2-3% llegan
a completarla y tener reglas espontne-
as (menopausia precoz con amenorrea
secundaria).
El S. de Noonan (1:2.500 nios naci-
dos vivos) presenta caractersticas clni-
cas similares al S. de Turner, pero su ca-
riotipo es normal y slo los varones pre-
sentan afectacin gonadal con criptor- 523
Se caracterizan por niveles muy dis-
minuidos o ausentes de gonadotropinas
circulantes, FSH y LH. Las causas pue-
den ser debidas a patologa congnita-
gentica, que altere el desarrollo de la
unidad hipotlamo-hipofisaria o la snte-
sis-accin de las gonadotropinas o a pa-
tologas adquiridas como consecuencias
de enfermedades intracraneales, trau-
matismos craneales, ciruga o radiote-
rapia.
Este tipo de hipogonadismos se de-
be a una insuficiencia gonadal primaria,
existiendo por tanto unos niveles sricos
elevados de gonadotropinas con este-
roides sexuales disminuidos o ausentes
y que casi siempre son permanentes (Ta-
bla II). Las gnadas son incapaces de
secretar niveles adecuados de esteroi-
des sexuales e inhibina; por lo que, de-
bido al mecanismo de retroalimentacin
positiva a nivel central, se estimula la pro-
duccin de gonadotropinas (GnRH, LH
y FSH), que no consiguen su fin, es de-
cir, aumentar los ES. Las dos causas ms
frecuentes de HHiper son dos cromo-
somopatas congnitas: en las mujeres
es un S. de Turner y en los varones es
un S. de Klinefelter.
quidia, micropene e HHiper. Los casos fa-
miliares son producidos por una herencia
autosmica dominante, siendo la muta-
cin ms frecuente en el gen PTPN11, que
se encarga de codificar la protena tiro-
sina fosfatasa SHP-2.
El S. de Klinefelter es la causa ms
frecuente de HHiper en el varn, afectan-
do a 1:500-1.000 varones. La alteracin
gentica ms frecuente es la presencia
de un cromosoma X adicional por una fal-
ta de disyuncin meitica durante la ga-
metognesis, aunque existen otras varie-
dades genotpicas y mosaicismos. Las
mayores manifestaciones clnicas sue-
len presentarse en la adolescencia con
grados variables de maduracin sexual
alterada, micropene, proporciones eunu-
coides, ginecomastia (con mayor inci-
dencia de cncer de mama, o tumores de
clulas germinales de localizacin me-
diastnica, retroperitoneal y pineal), alte-
raciones endocrinolgicas (tiroideas,)
retraso mental en grado variable y altera-
ciones cognitivo-conductuales.
Las causas adquiridas de HHiper son
relativamente infrecuentes: torsin gona-
dal bilateral (testicular u ovrica), castra-
cin quirrgica (por tumores), traumatis-
mos severos en el escroto y los testculos,
orquitis bilateral y, en el caso de la mujer,
galactosemia o fracaso ovrico precoz,
bien idioptico o en el contexto de un sn-
drome pluriglandular autoinmune. El tra-
tamiento del cncer, debido a la quimio-
terapia y/o la radioterapia, es causa cre-
ciente de HHiper adquirido. La infertilidad
en el varn resultante de la quimioterapia
o radioterapia se asocia a menudo con un
volumen testicular disminuido y con nive-
les elevados de FSH. En las nias, el fallo
ovrico suele traducirse en una elevacin
de FSH, con fracaso en el desarrollo pu-
beral o amenorrea secundaria.
Orientacin diagnstica
Las causas que pueden provocar una
PR son mltiples, por lo que es importan-
te ante una primera valoracin, una histo-
ria clnica detallada, tanto personal como
familiar, y una exploracin fsica comple-
ta y en funcin de ambas una serie de
pruebas complementarias.
En la anamnesis, ser importante re-
visar los siguientes aspectos: velocidad
de crecimiento y peso, indicios de enfer-
medades actuales o previas (procesos
sistmicos, enfermedades digestivas que
hayan podido pasar desapercibidas o en-
docrinopatas no diagnosticadas o ina-
decuadamente tratadas, como un hipoti-
roidismo, insuficiencia suprarrenal, dia-
betes inspida), tratamientos previos o
actuales, incluyendo cirugas, radiotera-
pia y quimioterapia, alteraciones en el
olfato, exceso de ejercicio o trastorno de
la conducta alimentaria. Nunca olvidar pre-
guntar por los antecedentes puberales fa-
miliares, puesto que est presente en la
gran mayora de los casos de RCCP.
La exploracin fsica debe ser com-
pleta, pero centrndose en el desarrollo
puberal (que a veces es distinto del re-
ferido por los padres o el paciente, pues-
to que signos incipientes de inicio de la
pubertad pueden pasar desapercibidos),
la altura, la relacin entre los segmentos
inferior y superior del cuerpo y los ha-
llazgos generales (buscndose estigmas
turnerianos o de otros sndromes) y neu-
rolgicos. Esta ltima parte debe cen-
trarse en fondo de ojo, campimetra (pa-
ra descartar una patologa intracraneal)
y sentido del olfato (para descartar un sn-
drome de Kallman). En nias con desa-
rrollo puberal normal, pero sin menarquia,
es decir, con una pubertad detenida, de-
ben descartarse en primer lugar causas
anatmicas de amenorrea primaria (hi-
men imperforado, septum transverso va-
ginal o disgenesia mlleriana-sndrome
de Rokitansky), mediante unas adecua-
das exploraciones ginecolgica y eco-
grfica.
En cuanto a las pruebas comple-
mentarias, si la historia clnica y/o explo-
racin fsica sugieren una patologa cr-
nica subyacente, las pruebas han de ir
encaminadas a orientar la sospecha cl-
nica individual. Esta puede incluir: he-
mograma y bioqumica bsica, marca-
dores de enfermedad celaca, TSH, T4 li-
bre, prolactina y marcadores de deficiencia
de GH (IGF1, IGFBP3). La sospecha de
una deficiencia de GH puede obligar a
realizar tests de GH precedidos de la ad-
ministracin de esteroides sexuales pa-
ra diferenciar una deficiencia real de GH
de una deficiencia transitoria asociada a
RCCP. Si se sospecha una patologa in-
tracraneal, debe valorarse la realizacin
de una RMN. Una ecografa plvica de-
be realizarse, inicialmente, en varones
con criptorquidia bilateral o en nias con
sospecha de resistencia perifrica a los
andrgenos o dentro de la evaluacin de
una amenorrea primaria para detectar
anomalas vaginales, ausencia de tero
o tamao ovrico normal. La realizacin
de un cariotipo estara indicada ante la
presencia de estigmas sindrmicos, cuan-
do falta el tero para descartar un sn-
drome de insensibilidad a andrgenos
o en el caso de gonadotropinas elevadas,
nias con talla baja de etiologa incierta
o varones con testes pequeos e inade-
cuados para el grado de desarrollo pu-
beral.
Un punto muy importante en el estu-
dio de estos nios es la valoracin del eje
HHG. Los niveles sricos de ES (testos-
terona y estradiol) son de escasa utilidad
en las fases iniciales de la pubertad, pues-
to que, sus niveles se sitan con fre-
cuencia por debajo del lmite de detec-
cin de la mayora de los inmunoanlisis.
En cuanto a la determinacin de gona-
dotropinas, si son bajas y existe un an-
tecedente claro que lo pueda provocar
(estrs emocional, ejercicio fsico de al-
ta competicin, malnutricin o signos de
enfermedad sistmica) las investigacio-
nes deben ir encaminadas en este sen-
tido e intentar corregir el agente causal
del HHipo si es posible. Las pruebas de
estimulacin con GnRH tienen poco va-
lor para orientar la etiologa de dicho HHi-
po. Es importante en la valoracin global
realizar una determinacin de la edad
sea; si sta es inferior al comienzo de la
pubertad (10-11 aos) es imposible de-
terminar si el HHipo es de causa perma-
nente o transitoria pero, si existe una cla-
ra discrepancia entre la edad sea y la
cronolgica con concentraciones bajas
de gonadotropinas se debe descartar un
defecto permanente (Tabla II) y evaluar
otras hormonas hipofisarias. El mayor pro-
blema diagnstico se puede plantear al
diferenciar un RCCP de un HHipo (sobre
todo si es parcial, aislado e idioptico)
cuando la edad sea est retrasada por
debajo de las edades en que normal-
mente se inicia la pubertad (Tabla IV). En
estos casos, existe un considerable so-
lapamiento entre la pobre respuesta de
los pacientes con RCCP y la observada
en pacientes con HHipo. En muchos ca- 524
sos, slo el tiempo y la evolucin espon-
tnea de la pubertad permiten excluir o
confirmar el diagnstico de HHipo de for-
ma definitiva. Si las gonadotropinas se
encuentran elevadas y existe una cau-
sa clara habr que intentar tratar sta y
sino se debe solicitar un cariotipo. Si lo
que se sospecha es una enfermedad au-
toinmunitaria se deberan solicitar anti-
cuerpos antiovricos y estudio de posi-
bles enfermedades autoinmunes asocia-
das.
Tratamiento
Retraso constitucional del crecimiento y
de la pubertad
En los nios, suele admistrarse do-
sis bajas de testosterona en forma de in-
yeccin intramuscular con preparados de
liberacin prolongada en forma de enan-
tato o cipionato de testosterona que tiene
el inconveniente de que provocan picos
y valles no fisiolgicos.
La va oral no es una forma de ad-
mistracin ptima puesto que la mayora
de la testosterona administrada se de-
grada por efecto de primer paso hepti-
co. La edad de inicio suele ser los 12 aos
de edad sea o los 14 de edad cronol-
gica. Es importante tener en cuenta que
la testosterona acelera la VC, el desarro-
llo de los caracteres sexuales secunda-
rios y posiblemente tambin el desarrollo
espontneo de la pubertad. As se puede
observar un aumento del volumen testi-
cular lo que indica una ausencia clara de
hipogonadismo. La pauta indicada es de
ciclos de 3-6 meses, alternando con pe-
rodos similares sin tratamiento contro-
lando que se produzca la progresin es-
pontnea de la pubertad.
Una alternativa de empleo de la tes-
tosterona son los esteroides sintticos (de-
rivados 17--alquilados), de los cuales el
ms utilizado es la oxandrolona. Sus efec-
tos sobre la VC y la maduracin sea son
similares a los de dosis bajas de testos-
terona, con la ventaja de que se adminis-
tra por va oral y con los inconvenientes
de una escasa o nula virilizacin y una ma-
yor toxicidad. Por ello, se utilizan sobre to-
do para estimular el crecimiento. La pau-
ta utilizada en el RCCP suele ser de 1,25-
2,5 mg/da, a partir de una edad sea de
9 aos, durante perodos prolongados pa-
ra mantener la VC o hasta alcanzar un vo-
lumen testicular de 4-6 mL.
A la hora de valorar si tratar o no un
RCCP, han de tenerse en cuenta los po-
sibles efectos secundarios de la terapia
andrognica (Tabla V) como son: gine-
comastia secundaria a la aromatizacin
a Estradiol, retencin de lquidos, acn,
aceleracin inadecuada de la madura-
cin sea y a veces disminucin del HDL-
colesterol. Los derivados alquilantes ade-
ms pueden producir hepatotoxicidad
(patrn colestsico o hepatoltico y au-
mento del riesgo de peliosis heptica y
tumores hepticos), generalmente rever-
sible tras la supresin del tratamiento.
En las nias, la incidencia y necesi-
dad de tratamiento de un RCCP es mu-
cho menor por lo que existe menos ex-
periencia en cuanto a tratamiento ms ade-
cuado y resultados del mismo. Lo ms es-
tandarizado es inicio del tratamiento en
torno a los 13 aos de edad cronolgica
u 11-12 aos de edad sea, utilizndose
estrgenos conjugados o etinil-estradiol
a dosis muy bajas para evitar exceso de
maduracin sea y comprometer la talla
final.
Patologa crnica
525
Malnutricin
Calrico-proteica
Micronutrientes (Ca, Zn, etc.)
Infecciones recurrentes/infestaciones
crnicas
Inmunodeficiencias
Congnitas
SIDA
Enfermedades gastrointestinales
Malabsorcin:
Enfermedad celaca
Infestacin por Giardia lamblia
Fibrosis qustica de pncreas
Enfermedad inflamatoria intestinal
Hepatopatas crnicas
Enfermedades renales
Nefropatas glomerulares
Tubulopatas congnitas
Nefropatas intersticiales
Sndrome nefrtico
Insuficiencia renal crnica
Enfermedades respiratorias
Asma
Fibrosis qusticas de pncreas
Enfermedades hematolgicas
Anemias crnicas
Talasemia mayor
Anemia drepanoctica
Histiocitosis
Hemocromatosis
Endrocrinopatas
Deficiencia de hormona de crecimiento
Hipotiroidismo/hipertiroidismo
Diabetes Mellitus tipo 1 con mal
control metablico
Hipercortisolismo
Hiperprolactinemia
Trastornos de la conducta
alimentaria
Anorexia nerviosa
Bulimia nerviosa
Ejercicio fsico intenso (amenorrea
atltica)
Miscelnea
Enfermedades inflamatorias del tejido
conectivo
Enfermedades neurolgicas
Estrs psicolgico
Enfermedad de Gaucher
Cardiopatas crnicas
Consumo de marihuana
TABLA III.
Pubertad
retrasada
secundaria a
patologa
crnica
El RCCP se considera una variante
de la normalidad, por lo tanto, en la ma-
yora de los casos una explicacin cla-
ra a los padres y a los pacientes, junto
con un seguimiento y adecuado apoyo
psicolgico son suficientes. En los ca-
sos en los que exista un retraso severo
con graves repercusiones psicolgicas
y sociales (fracaso escolar, baja auto-
estima, depresin) estar indicado el
tratamiento.
Es fundamental el tratamiento ade-
cuado y precoz de la enfermedad de ba-
se junto con una adecuada nutricin
(aporte suficiente de macro y micronu-
trientes) para prevenir en la medida de
lo posible el retraso puberal de estos pa-
cientes. En los casos en que esto no sea
suficiente o sea necesario tratar las pau-
tas para inducir y mantener el desarro-
llo puberal no difieren, en general, de las
de la RCCP. Si se controla la enferme-
dad de base, el tratamiento sustitutorio
suele mejorarles de forma espectacular,
siendo inefectivo si no se controla el de-
sencadenante.
Hipogonadismos
En el momento actual, el tratamiento
del hipogonadismo permanente es simi-
lar independientemente de que la causa
sea una insuficiencia ovrica o que sea
una forma secundaria, es decir, adminis-
trar esteroides sexuales para inducir y lue-
go mantener la maduracin sexual, lo que
varan son las pautas porque, por ejem-
plo, no es lo mismo inducir la ovulacin en
una paciente con ovarios potencialmente
funcionantes que en la que no los tiene.
En las mujeres, el tratamiento consis-
te en una pauta diaria de estrgeno oral
en forma de etinil estradiol (0,02-0,10
mg/da) o estrgeno conjugado (0,3-1,25
mg/da) o semanal (1 2 veces/semana
0,05-1 mg) con estradiol transdrmico. La
va transdrmica tiene la ventaja sobre
la va oral, que est exenta de primer pa-
so heptico, minimizando los efectos del
estrgeno a nivel heptico. Se puede co-
menzar con la dosis ms baja e ir incre-
mentando progresivamente porque los es-
trgenos son unos potentes inductores del
cierre epifisario. La dosis inicial se incre-
mentar paulatinamente, cada 6-12 me-
ses, durante un perodo no inferior a 2-3
aos, hasta alcanzar una dosis estrog-
nica de una mujer adulta. Cuando se pro-
duce hemorragia por deprivacin (suele
ocurrir al ao de tratamiento) se debe cam-
biar a una pauta cclica con progestge-
nos, que es la que se mantendr de for-
ma crnica, reduciendo al mnimo la do-
sis de estrgenos para mantener una
menstruacin regular normal una vez com-
pletado el desarrollo puberal. Existen una
gran variedad de preparados combina-
dos de estrgeno-progestgeno tanto por
va oral como trasdrmica. La administra-
cin trasdrmica continua de estrgeno-
progestgenos aportan habitualmente una
dosis diaria de 50 mcg/da de estradiol,
cambindose los parches dos veces por
semana durante 3 semanas, trascurrido
ese tiempo se suspende el tratamiento una
semana durante la cual se produce la re-
gla. El momento ms apropiado para co-
menzar el tratamiento se debe valorar
individualmente con la paciente y los pa-
dres en funcin de mltiples factores, en-
tre ellos psicolgicos y sociales y una vez
evaluadas las posibles deficiencias hor-
monales asociadas. Una propuesta acep-
table sera inducir el desarrollo puberal al-
rededor de los 11 aos de edad sea, pa-
ra completarla en un plazo de 3-4 aos.
Cuando la talla final pueda verse com-
prometida, como es el caso del S. de Tur-
ner, se puede retrasar la induccin de la
pubertad en aras de lograr mejores ex-
pectativas de talla adulta final.
En los varones, la forma ms sencilla
de inducir el desarrollo puberal es la ad-
ministracin de preparados intramuscu-
lares depot de testosterona de accin pro-
longada (enantato y cipionato). La dosis
inicial ser de 25-50 mg al mes y se in-
crementar paulatinamente en 50 mg ca-
da 6-12 meses durante 3-4 aos (de for-
ma similar a como se hace con los es-
trgenos con las nias), alcanzando la
dosis de sustitucin del adulto que os-
cila entre 200-250 mg cada 2-3 semanas.
Un inconveniente de esta pauta de tra-
tamiento es que no aumenta el volumen
testicular, por ello se pueden valorar otras
alternativas, como son: gonadotropinas
va intramuscular o subcutnea o de for-
ma pulstil mediante bomba o bolos de
GnRH por va intravenosa o subcutnea.
Una vez alcanzado el desarrollo puberal,
al igual que ocurre en las nias, se debe
administrar una pauta de mantenimiento
con testosterona teniendo distintas alter-
nativas de administracin como ya se ha
mencionado.
BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.*** Rodrguez del Hierro. Pubertad retrasa-
da e hipogonadismos. En: Argente Oli-
ver J, Carrascosa Lezcano A, Gracia
Bouthelier R, Rodrguez Hierro R, eds.
Tratado de Endocrinologa Peditrica
y de la Adolescencia. 2 edicin. Bar-
celona: Doyma SL; 2000.
Texto bsico para comenzar a profundizar en
el conocimiento en la endocrinologa. ste es
un tratado en castellano de endocrinologa pe-
ditrica. Excelente captulo en el que se mues-
tra el conocimiento actual bsico sobre la pu-
bertad precoz.
2.** Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK,
Skakkebaek NE. Prevalence and inci-
dence of precocious pubertal develop-
ment in Denmark: an epidemiologic study
based on national registries. Pediatrics
2005; 116 (6): 1323-8.
Revisin actualizada interesante de la puber-
tad en Dinamarca que a su vez hacen una re-
visin actualizada del estado actual de dicha
patologa.
3.*** Herman-Giddens ME, Wang L, Koch G.
Secondary sexual characteristic in boys:
estimates from the National Health and
Nutrition Examination Survery III, 1988- 526
RCCP HHipo
Historia familiar Puede No
Talla Baja Normal
Edad sea Retrasada Normal
Adrenarquia No retrasada S, normal
Proporciones eunucoides Moderado Marcado
TABLA IV.
Diagnstico
diferencial entre
el retraso
constitucional
de crecimiento y
pubertad y el
hipogonadismo
hiogonadotropo
Beneficios
Aumento o mantenimiento de los
caracteres sexuales secundarios
Aumento fuerza y masa muscular
Disminucin de la resorcin sea y
aumento de la formacin de hueso
Disminucin de grasa corporal
Mejora parmetros del humor
Efectos secundarios
Acn
Ginecomastia
Aumento del hematcrito
Disminucin del HDL-col y
disminucin de la relacin HDL-
col/col total
Trastornos respiratorios relacionados
con el sueo, tipo apnea
TABLA V.
Valoracin del
tratamiento
sustitutivo con
esteroides
sexuales en
el RCCP
Si existe una causa que provoque
dicho hipogonadismo como, por ejem-
plo, un craneofaringioma, el tratamiento
principal ir orientado al de este ltimo.
Cuando no es as, ser necesario indu-
cir o completar el desarrollo de los ca-
racteres sexuales secundarios y, poste-
riormente, establecer una pauta sustitu-
toria crnica de esteroides sexuales. La
eleccin del mejor tratamiento ha de ser
individualizada, pero en general lo ide-
al es remedar una pubertad normal, evi-
tando sobre todo comprometer la talla
adulta.
1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;
155: 1022-8.
Estudio relativamente reciente en el que se sien-
tas las bases de duda sobre el momento de la
pubertad, poniendo de manifiesto la tendencia
secular de crecimiento y desarrollo.
4.** Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakke-
baek NE, Toppari J, Bourguignon JP.
The timing of normal puberty and the
age limits of sexual precocity: variations
around the world, secular trends, and
changes after migration. Endocr Rev
2003; 24 (5): 668-93.
Revisin de las ltimas publicaciones sobre
la pubertad, en sus variantes normales as co-
mo de sus variantes patolgicas, tanto a nivel
europeo como mundial. Hace una revisin so-
bre la fisiologa, fisiopatologa y tratamiento.
5.** Pozo J, Argente J. Delayed puberty in
chronic illness. Best Pract Res Clin En-
docrinol Metab 2002; 16 (1): 73-90.
Monografa sobre la influencia de cualquier en-
fermedad crnica sobre la pubertad y su de-
sarrollo.
6.* Muir A. Precocious puberty. Pediatr Rev
2006; 27 (10): 373-80.
Revisin a modo de la habitual en esta revista
en la que se nos pone un poco al da sobre la
pubertad precoz.
7.* Stanhope R, Traggiai C. Precocious pu-
berty (complete, partial). Endocr Dev
2004; 7: 57-65.
Revisin sobre el tema.
8.** Blogowska A, Krzyzanowska-Swiniars-
ka B, Zielinska D, Rzepka-Gorska I. Is
neuropeptide Y responsible for consti-
tutional delay of puberty in girls? A pre-
liminary report. Gynecol Endocrinol 2004;
19 (1): 22-5.
9.* Traggiai C, Stanhope R. Delayed pu-
berty. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab 2002; 16 (1):139-51.
527
528
Nia de 9 aos que consulta porque
desde los ocho aos refieren que han
notado un crecimiento de ambas ma-
mas y ha iniciado el vello pbico en los
ltimos 2 meses. En la grfica de creci-
miento se objetiva un aumento de la ve-
locidad de crecimiento pasando la talla
del percentil 50 al 75. No tiene antece-
dentes personales de inters ni est to-
mando ninguna medicacin. AF: me-
narquia materna a los 11 aos y en una
hermana mayor a los 11,5 aos. En la
exploracin fsica se evidencia un de-
sarrollo mamario en estadio III y un ve-
llo pbico en estadio II. Los genitales
externos son normales y no presenta hir-
sutismo.
Caso clnico
529
ALGORITMO
DIAGNSTICO
DE LA
PUBERTAD
PRECOZ
PUBERTAD PRECOZ
Anamnesis familiar y personal
Exploracin general, genital y auxolgica
Edad sea y analtica general
Pruebas diagnsticas orientadoras
Aparicin de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 aos en la nia y 9 aos en el varn
Niveles sricos de esteroides sexuales
Test de LHRH
Rx mano y mueca (edad sea)
LH
FSH
Esteroides sexuales
Edad sea acelerada
Pubertad precoz central
RMN craneal Ecografa abdominal
Frotis vaginal
Andrgenos suprarrenales
Funcin tiroidea
Mapa seo
Ecografa testicular
Estudios moleculares
Pubertad precoz mixta Pubertad precoz perifrica
LH
FSH
Esteroides sexuales
Edad sea acelerada
530
ALGORITMO
DIAGNSTICO
DE LA
PUBERTAD
RETRASADA
PUBERTAD RETRASADA
Ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios a una edad cronolgica de
14 aos en el nio y de 13 aos en la nia o falta de desarrollo completo transcurridos
4-5 aos desde su inicio (pubertad detenida)
PR por enfermedad
crnica
Diagnstico diferencial Diagnstico diferencial
Evolucin
Tratamiento con esteroides sexuales
Hipogonadismo
hipogonadotropo
PR por RCCP o
PR esencial
Diagnstico diferencial
Hipogonadismo
hipergonadotropo
Anamnesis familiar y personal
Exploracin general, genital y auxolgica
Edad sea y analtica general
Pruebas diagnsticas orientadoras
PR por RCCP o
PR esencial
Hipogonadismo
hipogonadotropo