La mayora de clulas de mamfero tienen cantidades importantes de cido araqudnico
(AA) esterificado en los glicerofosfolpidos de las membranas. En ausencia de estmulos, la concentracin celular de AA libre es muy baja. Sin embargo, lipasas especficas pueden liberar el AA que posteriormente ser oxidado por las enzimas de la cascada del AA. Hace ms de 30 aos que se sabe que el AA puede ser metabolizado por los prostagladina H sintasas (PGHSs), tambin llamadas ciclooxigenasas (COXs) y por las lipoxigenasa (LOXs). En 1981, se observ por primera vez que el AA tambin poda ser metabolizado por los citocromos P-450 (CYPs). Diversos estmulos tales como citocinas, factores de crecimiento o trauma mecnico son capaces de activar la liberacin del AA, y posteriormente las PGHSs forman la prostagladina (PG) H 2 . Existen dos isoformas de PGHSs, la PGHS-1/COX-1 y la PGHS- 2/COX-2. Se considera que la COX-1 es la enzima encargada de la sntesis basal constitutiva de la PGs, mientras que la COX-2 es inducida en determinadas situaciones. De forma especfica en funcin del tipo celular, la PGH 2 puede ser metabolizada dando lugar a PGE 2 , PGD 2 , PGF 2 , PGI 2 (prostaciclina) o tromboxano A 2 . As, la tromboxano sintasa se ha encontrado en plaquetas y macrfagos, la prostaciclina sintasa en clulas endoteliales, la PGF sintasa en tero y la PGD sintasa en cerebro y mastocitos. Adems, el AA puede ser metabolizado por la 5-LOX formando el cido 5- hidroxieicosatetraenoico (HETE) y el leucotrieno (LT) A 4 . A partir del LTA 4 y mediante la LTA 4 hidrolasa se forma el LTB 4 , un potente quimioatrayente de neutrfilos y estimulador de la adhesin de los leucocitos sobre las clulas endoteliales. El LTA 4 tambin puede ser transformado a LTC 4 mediante la LTC 4 sintasa, y ste puede dar lugar a la formacin de LTD 4 y LTE 4 . El LTC 4 , LTD 4 Y LTE 4 se conocen con el nombre genrico de cisteinil leucotrienos (CysLTs). Finalmente, la 12-LOX y la 15-LOX pueden producir HETEs y lipoxinos a partir del AA. Los LTs son sintetizados bsicamente en clulas inflamatorias como leucocitos polimorfonucleados (PMN), macrfagos y mastocitos. Sus efectos biolgicos dependen de su interaccin con receptores especficos. Los eicosanoides juegan importantes papeles fisiolgicos y adems de su papel en la inflamacin, estn implicados en la fisiopatologa de la diabetes, cncer, arteriosclerosis e hipertensin. Debido a su importancia clnica, estos metabolitos y las enzimas responsables de su biosntesis han sido estudiadas extensamente. Sin embargo, el papel biolgico de los metabolitos derivados del AA va CYPs todava est bajo una intensa investigacin.
Accin de los AINEs sobre la cascada del cido araquidnico La accin principal de todos los AINE es la inhibicin de la ciclooxigenasa, una enzima que convierte el cido araquidnico en endoperxidos cclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas y en tromboxanos mediadores de la inflamacin y factores biolgicos locales, no circulantes llamados autacoides, incluyendo loseicosanoides. La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos por los AINE sera responsable de su actividad teraputica y de los varios efectos txicos de este grupo de frmacos. Esta inhibicin puede ocurrir por distintos mecanismos: Inhibicin irreversible, como en el caso de la aspirina. Inhibicin competitiva, como en el caso del ibuprofeno. Inhibicin reversible no competitiva, como el paracetamol. Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsecuente sntesis de prostaglandinas, se reduce la liberacin de sustancias y mediadores inflamatorios, previnindose la activacin de los nociceptores terminales. De modo que los AINE alivian el dolor asociado con la inflamacin. Los AINE actuales no pueden inhibir la va de la lipooxigenasa por lo que continan formndose leucotrienos y otros mediadores activos, lo que explica la limitacin de stos frmacos para controlar los procesos en los que intervengan numerosos mediadores. La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas, placenta y ovarios. La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1. No obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que los AINE actan como analgsicos. Por ltimo, el hecho de que los AINE no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo. El objetivo de la nueva generacin de AINE es la bsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibicin de COX-1. La mayora de los AINE disponibles en el mercado inhibe de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. Los primeros AINE considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibicin de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones vasculares; pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusin.