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CALVO
M. J. GARCA
J. MARTNEZ
M. M. FERNNDEZ
2.12. Farmacocintica clnica 2.12. Farmacocintica clnica
INTRODUCCIN
La Farmacocintica Clnica constituye una cien-
cia de carcter multidisciplinar y de un gran inters sa-
nitario, cuyo principal objetivo en la prctica asis-
tencial es la individualizacin posolgica u
optimizacin de los tratamientos farmacolgicos, a
fin de alcanzar la mxima eficacia teraputica con la
mnima incidencia de efectos adversos.
Los frmacos habitualmente se utilizan partien-
do de criterios preestablecidos y ayudndose de la
estrategia de acierto-error. Este empirismo basa-
do en la respuesta clnica o bioqumica en relacin
con la presencia del frmaco (como puede ser la
mejora de una infeccin o el control de la glucemia
con insulina en un paciente diabtico), no es posi-
ble en todos los casos, siendo necesarios mtodos
alternativos aplicados a la situacin individual de ca-
da paciente. Uno de estos mtodos es la farmacoci-
ntica clnica que emergi como una nueva discipli-
na a finales de la dcada de los 60, ofreciendo una
importante proyeccin clnica para el farmacutico
de hospital con una slida base cientfica. Segn G
Levy, considerado su fundador, es: una disciplina
de las ciencias de la salud que se ocupa de la aplica-
cin de la farmacocintica al control teraputico in-
dividualizado.
Con el objetivo general de mejorar la terapia en
pacientes concretos mediante el uso de criterios far-
macocinticos, las funciones de la Farmacocintica
Clnica son diversas. La primera de ellas es el diseo
inicial de la posologa en pacientes concretos y en
funcin de diversos parmetros como: informacin
sobre el perfil cintico del frmaco, objetivo tera-
putico perseguido, proceso patolgico tratado y
variables demogrficas, fisiopatolgicas y clnicas
del paciente. El conocimiento de la farmacocintica
en distintos tipos de pacientes es, pues, un requisito
importante y, por ello, en esta funcin de la Farma-
cocintica Clnica adquiere cada vez mayor impor-
tancia la farmacocintica poblacional, que estudia la
variabilidad intra e interindividual de los parmetros
farmacocinticos bsicos y la influencia sobre los
mismos de diversas covariables fisiopatolgicas o
clnicas en poblaciones definidas de pacientes.
La segunda funcin de la Farmacocintica Cl-
1
626
FARMACIA HOSPITALARIA
nica corresponde al control o reajuste de la posolo-
ga, cuando sea necesario, con el objetivo de indivi-
dualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesida-
des de cada paciente. Para ello puede recurrirse al
control de las concentraciones sricas del frmaco
en el propio paciente (monitorizacin de concen-
traciones de frmacos) o bien a otras medidas di-
rectas o indirectas de la respuesta, como se refleja
en la Figura 1. La importancia relativa de estas dos
posibilidades depende del propio frmaco, de cmo
pueden ser cuantificados sus efectos y de que exista
o no una relacin evidente entre concentraciones y
efectos.
Otras funciones no tan conocidas, aunque no
menos importantes, que se encuadran dentro de la
Farmacocintica Clnica son:
Deteccin diagnstica, con criterios farmacocin-
ticos, de respuestas anmalas que pueden obede-
cer a diferentes causas: incumplimiento, proble-
mas de biodisponibilidad, errores de medicacin,
interacciones, cintica inusual o efectos farmaco-
genticos.
Consulta y asesoramiento en situaciones especia-
les, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas o
empleo de tcnicas de eliminacin forzada.
Anlisis retrospectivo de errores teraputicos o
tratamientos inadecuados.
Si en la prctica teraputica obviamos el princi-
pio de la individualizacin posolgica en funcin de
la caractersticas fisiopatolgicas del paciente, pro-
vocaremos intoxicaciones o fracasos teraputicos
innecesarios. El farmacutico clnico, como profe-
sional sanitario que promueve el uso efectivo y seguro
de los medicamentos, consciente de los posibles
problemas teraputicos, ha incorporado la Farma-
cocintica Clnica en sus actividades asistenciales
como una prctica rutinaria.
MONITORIZACIN DE FRMACOS
EN LA PRCTICA CLNICA
La idea de que la medida de las concentraciones
de los frmacos en los pacientes poda ser utilizada
para mejorar o controlar los tratamientos farmaco-
lgicos fue propuesta por vez primera en el ao
1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardia-
cas con quinidina. Se estableci entonces, para al-
gunos frmacos, una correlacin ms estrecha y evi-
dente entre concentraciones y respuesta que la
existente entre dosis y respuesta y, por tanto, la po-
sible utilizacin de dichas concentraciones para la
optimizacin de los tratamientos farmacolgicos.
La monitorizacin de concentraciones de fr-
macos es un sistema de control de la teraputica que
puede definirse como el proceso de utilizar datos de
concentraciones de frmacos, junto con criterios
2
Figura 1. Papel de la Farmacocintica Clnica en el diseo y control de la posologa.
FARMACOCINTICA
CLNICA
MONITORIZACIN
CARACTERSTICAS CINTICAS
DEL FRMACO
CARACTERSTICAS
FISIOPATOLGICAS O
CLNICAS DEL PACIENTE
INDICACIN TERAPUTICA
INDIVIDUALIZACIN
POSOLGICA
EFICACIA Y
SEGURIDAD
Efectos
Concentraciones
627
FARMACOCINTICA CLNICA
farmacocinticos y farmacodinmicos, con el fin de
optimizar los tratamientos farmacolgicos en pa-
cientes concretos. En la mayor parte de los casos di-
cha optimizacin consiste en minimizar la posible
toxicidad del tratamiento e incrementar la eficacia
del mismo, o en su defecto, intentar conseguirla lo
ms rpidamente posible estableciendo el rgimen
posolgico ms adecuado para cada paciente en
particular. El objetivo final de la monitorizacin es,
pues, encontrar un balance entre la mxima eficacia
y mnima toxicidad de un frmaco mediante el ajus-
te o individualizacin de la dosis, guiado u orientado
por la determinacin analtica de las concentraciones
del frmaco en el paciente.
2.1. Margen teraputico
Para que las concentraciones de un frmaco
tengan utilidad en la clnica es siempre necesario
que la relacin existente entre concentraciones y
efectos, tanto teraputicos como txicos, sea cono-
cida. Dicha relacin puede presentarse de diferen-
tes formas, aunque generalmente adopta la forma
de una curva sigmoidea, de manera que al aumen-
tar las concentraciones lo hacen los efectos obser-
vados hasta alcanzar un lmite, por encima del cual no
se consigue una mayor eficacia aunque se incre-
mente la concentracin. La incidencia de efectos
adversos tambin se incrementa al aumentar las
concentraciones, y el perfil puede ser distinto para
diferentes efectos adversos. En algunos frmacos la
relacin adopta la forma de campana o U invertida,
de modo que al aumentar las concentraciones por
encima de un cierto valor la eficacia puede dismi-
nuir e incluso desaparecer. Finalmente, es posible
que las concentraciones que determinan la eficacia
mxima supongan un riesgo mnimo o ausente de
toxicidad.
Se denomina margen teraputico al intervalo de
concentraciones de un frmaco dentro del cual exis-
te una alta probabilidad de conseguir la eficacia te-
raputica con mnima toxicidad en la mayora de los
pacientes, como refleja la Figura 2. Conceptual-
mente, el trmino margen teraputico es un criterio
estadstico que representa una combinacin de cur-
vas de probabilidad obtenidas a partir de estudios
realizados en amplias poblaciones de pacientes, de
modo que no define el perfil de la curva concentra-
cin-efectos para un paciente concreto sino para
una poblacin determinada. Por ello, alcanzar con-
centraciones dentro del margen no garantiza que la
totalidad de los pacientes logren el efecto deseado
o que ninguno manifieste toxicidad, slo se incre-
menta la probabilidad de conseguir dichos objeti-
vos, pero siempre existirn determinados pacientes
con respuesta insatisfactoria o sntomas de toxici-
dad a concentraciones aparentemente adecuadas.
Adems, la concentracin dentro del margen que
determina el efecto deseado puede variar de un pa-
ciente a otro.
La relacin concentracin-efectos para un fr-
maco dado puede ser diferente dependiendo de la
respuesta buscada o tipo de enfermedad y, en con-
secuencia, un mismo frmaco puede presentar dis-
tintos mrgenes para diferentes indicaciones. Ade-
ms, otros factores metodolgicos como tcnica
analtica usada o fluido biolgico muestreado, o cl-
nicos como nmero y caractersticas de los pacientes
o tipo de terapia recibida, pueden afectar a la mag-
nitud y reproducibilidad del margen teraputico, co-
mo ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidente
que los mrgenes teraputicos definidos para algunos
frmacos no son aplicables ni a todos los pacientes
ni en todas las situaciones clnicas. En definitiva, el
margen teraputico no debe ser considerado en tr-
minos absolutos, sino como una estimacin inicial
que sirve de referencia para orientar o controlar el tra-
tamiento de cada paciente en particular.
Es necesario recordar que el margen teraputico
no es ms que un intervalo de confianza. De hecho,
en los ltimos aos, el margen teraputico establecido
Figura 2. Representacin del margen teraputico.
MARGEN TERAPUTICO
CONCENTRACIN SRICA
EFECTOS
TERAPUTICOS
%
D
E
P
A
C
I
E
N
T
E
S
EFECTOS
TXICOS
1 2 3
para algunos frmacos, como aminoglucsidos,
vancomicina o digoxina, ha sido redefinido en fun-
cin de la indicacin clnica y caractersticas del pa-
ciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva meto-
dologa en monitorizacin que, a diferencia del
concepto clsico de utilizacin del mrgen terapu-
tico, incorpora la denominada concentracin diana,
a un tiempo especfico (Cmax o Cmin), necesaria para
alcanzar en cada paciente individualizado, segn
sus caractersticas clnicas, la mejor relacin entre la
eficacia y toxicidad del frmaco
(1, 2)
.
2.2. Justificacin de la monitorizacin
La monitorizacin de concentraciones de fr-
macos se basa en la premisa de que hay una relacin
entre la concentracin del frmaco en sangre y la
existente a nivel de receptores y, por lo tanto, con-
trolando las concentraciones en la circulacin sist-
mica se dispone de un ndice subrogado y fiable de
la respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que la
monitorizacin no est justificada para todos los
frmacos, como se refleja en la Figura 3.
La monitorizacin carece de sentido para fr-
macos con amplio margen de seguridad, en los que
no es necesaria la individualizacin de la posologa.
Incluso existiendo la necesidad de individualizar la
dosis, no parece necesario recurrir a la determina-
cin de las concentraciones para aquellos frmacos
cuyos efectos farmacolgicos o eficacia teraputica
sean fciles de medir o identificar en la prctica cl-
nica. En este caso la utilizacin de criterios clnicos
628
FARMACIA HOSPITALARIA
Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorizacin.
FRMACO
Monitorizacin
injustificada
Monitorizacin
necesaria y eficaz
Monitorizacin de
concentraciones ineficaz
Monitorizacin de
concentraciones innecesaria
ndice teraputico
Estrecho*
Relacin
concentraciones-efectos
1. Efectos de compleja evaluacin
2. Margen teraputico estrecho
3. Frmaco utilizado profilcticamente
4. Efectos adversos semejantes a la enfermedad
5. Escasa relacin dosis-concentracin
*Segn la FDA un ndice teraputico estrecho supone:
a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y efectiva
b. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mnimas txica y efectiva
c. El uso seguro y eficaz del frmaco requiere valoracin cuidadosa de la dosis y control del paciente
No relacin
concentraciones-efectos
Amplio
2
Pj
(Ci,t - f(Pm, t)
2
2
Ci
siendo P el nmero de parmetros a estimar, Pi valo-
res medios poblacionales de los parmetos farmacoci-
nticos, Pj los parmetros farmacocinticos estimados
en el individuo, s
2
pi la varianza interindividual de los
parmetros en la poblacin, n el nmero de concen-
traciones conocidas en el individuo, Ci los valores ob-
servados de dichas concentraciones, f(P,t) los valores
de concentracin predichos de acuerdo al modelo ci-
ntico propuesto y s
2
Ci la varianza residual de las con-
centraciones observadas.
A la vista de dicha ecuacin se deduce que cuando
la informacin individual de concentraciones es alta, el
primer trmino del sumatorio pierde influencia en la
estimacin de los parmetros y el mtodo se asemeja a
una regresin no lineal. Cuando se dispone de una in-
formacin experimental limitada, la influencia de los
parmetros de poblacin en el ajuste es grande, evitan-
do as obtener valores de parmetros individuales muy
diferentes a los predichos de acuerdo a sus caractersti-
cas fisiopatolgicas (ej., 500 ml/min de aclaramiento
frente a un valor poblacional de 100 20 ml/min).
El valor de la varianza de los parmetros limita el
rango de valores que pueden presentar los parmetros
estimados, de forma que a menor varianza menor ser
la amplitud del rango alrededor del valor medio que
puedan tomar los parmetros individuales. El valor de la
varianza de las concentraciones determina la contribu-
cin de las mismas en la estimacin de los parmetros.
As, cuanto menor sea dicha varianza mayor ser la
contribucin de las concentraciones en la estimacin
de los parmetros, y viceversa.
Los algoritmos bayesianos ms ampliamente utili-
zados estn basados en parmetros de poblacin obte-
nidos a partir de mtodos paramtricos (ej., NON-
MEM), que asumen una distribucin conocida para
los parmetros cinticos del modelo, habitualmente
normal o logaritmo normal, de forma que los parme-
tros poblacionales estn caracterizados por valores ni-
cos (media, varianza). Asumir este tipo de distribucin
puede suponer la inclusin de errores en la estimacin
de parmetros, especialmente si la elevada variabilidad
que presentan pueden ser atribuida a subpoblaciones
diferentes (ej., deficientes y eficientes metabolizadores).
Alternativamente, se ha propuesto el uso de parme-
tros de poblacin estimados con mtodos no param-
tricos, que no asumen una distribucin conocida (ej.,
NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, en
lugar de valores nicos, mltiples conjuntos de estima-
das de los parmetros en la poblacin, asociados cada
uno con su probabilidad La representacin de un mo-
delo de este tipo, conocido como modelo mltiple
(MM), por sus mltiples soluciones, aplicado a vanco-
micina se recoge en la Figura 6. Una de las principales
644
FARMACIA HOSPITALARIA
Figura 6. Representacin tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumen
con respecto al peso (VS) y la pendiente de la constante de eliminacin con respecto al aclaramiento
de creatinina (K7) de Vancomicina en una poblacin. Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.
Ther Drug Monit 2000; 22:346-53.
Funcin de densidad
limitaciones de los parmetros poblacionales no pa-
ramtricos, es su dificultad de incorporacin en los
programas de Farmacocintica Clnica habituales,
donde se incorporan valores medios y variabilidades de
los parmetros farmacocinticos.
La utilizacin de los mtodos bayesianos en mo-
nitorizacin presenta una serie de ventajas que han
contribuido a su amplia utilizacin en clnica
(60,61,62)
, y
que podemos resumir en las siguientes:
Informacin experimental mnima. Tericamente
el nmero de muestras preciso ser menor que el
necesario para estimar los parmetros farmacocin-
ticos individuales mediante regresin no lineal
(n>1). Esto puede contribuir a mejorar la relacin
coste-efectividad de la monitorizacin. No obstan-
te, se requiere su confirmacin mediante estudios
clnicos que lo demuestren para cada frmaco y
subpoblacin en particular.
Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La selec-
cin de los tiempos de muestreo es menos crtica
cuando se utilizan mtodos bayesianos, debido a la
mayor contribucin de los parmetros de poblacin
en la estimacin, especialmente cuando el nmero de
concentraciones obtenidos en el paciente es mni-
mo (1 2 datos). Esta ventaja adquiere especial im-
portancia en el contexto clnico, ya que para muchos
frmacos el tiempo ptimo de muestreo puede no
corresponder con el ms adecuado para el trata-
miento del paciente
(63)
.
Versatilidad de modelos farmacocinticos. Aunque
los frmacos monitorizados habitualmente intentan
ajustarse a modelos sencillos, como el mono o bi-
compartimental, las tcnicas bayesianas han mos-
trado su utilidad para modelos ms complejos co-
mo el tricompartimental. La utilizacin de modelos
no lineales y de concentraciones en situacin de no
equilibrio pueden ser contemplados por esta tcnica.
Consistencia en los resultados. La estimacin baye-
siana evita obtener parmetros muy alejados del
margen de variacin de los parmetros poblaciones,
minimizando, entre otros, los riesgos inherentes a la
tcnica analtica y errores de medicacin. Propor-
cionan, adems, recomendaciones de dosificacin
consistentes, ventaja importante cuando los progra-
mas de monitorizacin implican la participacin de
personal diferente.
Es preciso sealar tambin algunas de las limita-
ciones que presenta la utilizacin de mtodos baye-
sianos:
Complejidad de clculo. La aproximacin bayesia-
na, desde el punto de vista metodolgico, es com-
pleja y requiere un software especfico. No obstan-
te se han desarrollado numerosos programas de
fcil utilizacin que realizan este tipo de estimacin.
Fiabilidad de los parmetros de poblacin. Una in-
adecuada seleccin de la informacin poblacional o
una incorrecta caracterizacin de la misma, influyen
notablemente en la fiabilidad y capacidad predicti-
va de los mtodos bayesianos, especialmente si la in-
formacin individual es limitada. Aunque ideal-
mente el paciente debe ser representativo del grupo
de poblacin, en muchas ocasiones se utilizan par-
metros poblacionales, obtenidos de fuentes biblio-
grficas, que pueden no corresponder con el pa-
ciente monitorizado. La ausencia de informacin
poblacional limita la utilizacin de esta estrategia pa-
ra nuevos frmacos o para poblaciones especficas
como pediatra, geriatra, pacientes crticos, etc.
ORGANIZACIN DE UN SERVICIO
DE FARMACOCINTICA CLNICA
La monitorizacin farmacocintica es conside-
rada en la actualidad como una estrategia clnica que
nos permite mejorar la precisin en las decisiones,
constituyendo, por ello, un aspecto importante de
la teraputica farmacolgica.
5.1. Descripcin del Servicio
El principal objetivo de la monitorizacin es la
optimizacin de los tratamientos, lo que implica al-
canzar la mxima eficacia lo mas rpidamente posi-
ble y con el mnimo riesgo de toxicidad. Diversos
factores pueden comprometer seriamente el xito
de un tratamiento farmacolgico, con importantes re-
percusiones tanto asistenciales como econmicas.
Para algunos frmacos, especialmente aquellos que
presentan un estrecho margen teraputico y la res-
puesta clnica es difcil de evaluar, la monitorizacin
aporta datos objetivos que, combinados con el juicio
clnico, pueden prevenir o resolver dichos proble-
mas. El servicio de monitorizacin debe implicarse
activamente en las tres vertientes de la Farmacoci-
ntica Clnica: asistencial, docente e investigadora.
Como actividad asistencial, la Farmacocintica
Clnica trata de utilizar la informacin para mejorar
5
645
FARMACOCINTICA CLNICA
la capacidad del clnico de prediccin de la respuesta in-
dividualizada a un medicamento determinado. La pri-
mera fase del proceso incluye la valoracin del pa-
ciente y las recomendaciones oportunas de
dosificacin inicial, as como la programacin para la
obtencin de las muestras. La siguiente fase es la de-
terminacin analtica e interpretacin farmacocintica
de los datos, seguida de la recomendacin posolgica
necesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizado
para valorar la respuesta clnica (eficacia y toxicidad), los
posibles factores que puedan modificar la cintica del
frmaco y la necesidad o no de nuevas determinacio-
nes de la concentracin srica del frmaco.
Dado el papel que el farmacutico de hospital
desempea en el control de la teraputica, no deber-
amos permanecer ajenos a la demanda de la monito-
rizacin originada en la asistencia sanitaria como he-
rramienta para la racionalizacin de la teraputica,
tanto intra como extrahospitalaria. La Farmacocinti-
ca Clnica, adems de la individualizacin posolgica,
nos permite identificar y resolver problemas terapu-
ticos tales como la infra o sobredosificacin, reaccio-
nes adversas, incumplimiento, interacciones medica-
mentosas o errores de medicacin. La
Farmacocintica Clnica constituye un componente
integral de la atencin farmacutica a pacientes selec-
cionados, en funcin de su farmacoterapia especfica,
condicin patolgica y objetivos del tratamiento
(64)
. La
monitorizacin farmacocintica representa un com-
ponente esencial en la consecucin de los objetivos
de la atencin farmacutica, alcanzar el mejor resulta-
do para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad,
reduccin de la estancia hospitalaria y prevencin de
efectos adversos
(65)
.
La docencia encaminada a asegurar un uso seguro
y efectivo de los medicamentos constituye otra de las
actividades del servicio de farmacocintica clnica. En
el intento de mejorar el uso de la monitorizacin, una
estrategia a seguir es la realizacin de actividades de
formacin dirigidas a todo el personal implicado en
esta actividad. Los errores en el uso de la monitoriza-
cin, infra o sobreutilizacin, pueden ser corregidos
mediante programas eficientes de docencia y comu-
nicacin
(66,67)
. Los mdicos residentes, que se renuevan
anualmente, constituyen la poblacin diana ms re-
ceptiva a la docencia. Toda la informacin que trans-
mitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, pro-
ceder de datos basados en la evidencia cientfica. A
medida que nos implicamos en las actividades docen-
tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constan-
te, el grado de receptividad aumenta gradualmente y los
pequeos logros van influyendo en los hbitos de
prescripcin, a la vez que mejoran el nivel de relacin
interprofesional necesario para una colaboracin ade-
cuada.
Todos los datos generados en el Servicio de Far-
macocintica clnica constituyen una base excelente
para la investigacin, considerada como otra de las
funciones de este servicio. Esta actividad debera
orientarse hacia la resolucin de aspectos clnicos
concretos, como puede ser la deteccin de interaccio-
nes o problemas de biodisponibilidad, la obtencin
de informacin cintica relevante en subpoblaciones es-
pecficas (quemados, fibrosis qustica, pacientes crti-
cos, oncolgicos, etc.) y sus requerimientos de dosifi-
cacin, o la evaluacin de diferentes modelos y
mtodos de ajuste de los datos experimentales. La co-
municacin adecuada de estos resultados nos pro-
porciona prestigio y autoridad profesional.
Disponemos de pocos estudios que documenten
la efectividad de la Farmacocintica Clnica en trmi-
nos de resultados para el paciente y coste-efectividad,
a pesar de ser los anlisis ms demandados en los l-
timos aos
(68,69)
. La mayora de los estudios econmicos
se han centrado en el proceso pero no en el resulta-
do. Necesitamos definir aquellos pacientes que con
mayor probabilidad se beneficiarn de la monitoriza-
cin farmacocintica para medicamentos especficos,
e incorporar esta informacin dentro de la sistemtica
de nuestras actuaciones.
5.2. Recursos materiales
Los recursos materiales necesarios para la organi-
zacin del servicio, en principio, no suponen un coste
elevado. El analizador para las determinaciones ana-
lticas, centrfuga, frigorfico, archivador y un progra-
ma de software farmacocintico son los elementos
imprescindibles. En algunos centros hospitalarios la
determinacin analtica se realiza en el laboratorio ge-
neral del hospital, u otro tipo de laboratorio. Terica-
mente, esta sistemtica de trabajo permite optimizar los
recursos y, por otra parte, no constituye ningn impe-
dimento para la participacin del farmacutico clnico
en esta actividad. En monitorizacin un dato aislado de
nivel srico, sin ninguna informacin adicional, puede
servir nicamente para engrosar las historias clnicas,
consumir recursos innecesariamente y, en el peor de los
casos, conducir a decisiones teraputicas equivocadas.
646
FARMACIA HOSPITALARIA
El xito de la monitorizacin solamente est garanti-
zado si, adems del anlisis, se realiza la interpretacin
farmacocintica correcta de los resultados y emite el in-
forme de recomendaciones posolgicas oportunas.
La monitorizacin constituye un proceso de colabo-
racin multidisciplinaria, no deberamos permitir que
el entusiasmo que esta disciplina ha suscitado en otros
profesionales les lleve a asumir esta actividad en soli-
tario.
La metodologa analtica empleada puede tener
un gran impacto en la calidad y alcance del Servicio
(70)
.
Para el desarrollo exitoso del anlisis es necesario seguir
cinco pasos bsicos, como se recoge a continuacin.
1) Definir el problema analtico. Las caractersticas
analticas de precisin, exactitud, especificidad y l-
mite de deteccin, as como otros aspectos relacio-
nados con el nmero de muestras necesarias y el
tiempo requerido para el anlisis, estn relaciona-
dos con el medicamento que vayamos a analizar.
2) Selecionar la muestra. Incluye la matriz analtica
(suero, sangre), estabilidad de las muestras, tiempo
de muestreo y condiciones de extraccin de la
muestra (por ejemplo: las muestras de ciclosporina
nunca deben extraerse por la va de administracin
ni otra va central puesto que los resultados pueden
estar falsamente elevados).
3) Seleccionar la tcnica analtica. Los resultados ana-
lticos obtenidos determinan los parmetros que
constituyen la base de la monitorizacin: el margen
teraputico, las concentraciones mximas y mni-
mas y los parmetros cinticos determinados en el
paciente. Sin embargo raramente conocemos el
mtodo analtico, ni la concentracin (mnima, me-
dia, etc), con que se ha determinado el margen te-
raputico. En el laboratorio, stos son aspectos b-
sicos que, en muchas ocasiones, hemos de
determinar. Es preciso, asimismo, conocer las in-
terferencias analticas y el error analtico mximo
clnicamente aceptable
(71)
.
4) Estandarizar el ensayo. La validacin del mtodo es
universalmente aceptada como el aspecto ms im-
portante de la estandarizacin, e incluye los si-
guientes parmetros: exactitud, precisin, especifi-
cidad, lmite de deteccin, lmite de cuantificacin,
rango de linearidad y reproducibilidad.
5) Procesar la muestra y analizar convenientemente.
En el Servicio es recomendable disponer de un
programa informtico de gestin de laboratorio, como
puede ser el programa Openlab (Nexus IT) con un
mdulo diseado especficamente para Farmacocin-
tica Clnica.
Para la interpretacin de los datos y recomen-
daciones posolgicas es imprescindible un progra-
ma de farmacocintica clnica. Existen distintos
programas disponibles en el mercado, como se re-
coge en la Tabla 4. Estos programas, aunque con
647
FARMACOCINTICA CLNICA
Nombre Compaa N Frmacos
Abbottbase PKSystem (PKS) Abbott Laboratories Diagnostic Division 6
Data Med Data Med 17
Data Kinetics American Society of Hospital Pharmacist 5
Drugcalc Medifore 14
Kinetics Consultant PC (Mediconkin) Professional Drug Systems 9
Kinetidex Micromedex > 40
Kiyo Pharmacokinetics (KiyoPK) Kiyo Systems 6
MW/Pharm Mediware > 180
Simkin Pharmacokinetic System, CAPCIL Simkin 13
Specialized Clinician Specialized Clinical Services > 40
Therapeutic Drug Monitoring Therapeutic Softwares 30
Therapeutic Drug Monitoring System (TDMS) Healthware 9
USCPack-PC Collection USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics 10
Tabla 4. Software disponible en Farmacocintica Clnica.
similar filosofa, presentan diferentes prestaciones con
respecto a consideraciones farmacocinticas subyacen-
tes, frmacos disponibles, complejidad de manejo, re-
querimiento de hardware o caractersticas de softwa-
re
(72,73)
. El objetivo general de estos programas
informticos es asistir al clnico en el diseo de regme-
nes de dosificacin individualizados, as como facilitar la
automatizacin de funciones en un servicio de moni-
torizacin de frmacos.
5.3. Recursos humanos
Las necesidades de personal, como en cualquier
otra actividad, siempre estn condicionadas por la car-
ga de trabajo. La aceptacin del servicio y nuestra im-
plicacin en el proceso de toma de decisiones terapu-
ticas, objetivo final de la monitorizacin, exigen la
formacin, actitud y nivel de calidad acordes con los
objetivos. La prctica de la monitorizacin requiere una
slida formacin en farmacocintica, teraputica y se-
guimiento clnico del paciente. No debemos olvidar
que el xito del programa de monitorizacin y la credi-
bilidad que se nos conceda estn condicionadas a nues-
tro nivel de competencia y las ventajas que para el clni-
co pueda ofrecer nuestro servicio. La actitud debe
corresponder con la del profesional dispuesto a resolver
problemas, comunicar, educar y, por supuesto, a apren-
der. Con el objetivo de resolver problemas teraputi-
cos, es evidente que el laboratorio debe funcionar las
24 horas del da, durante todos los das de la semana.
No podremos dar un servicio de calidad si solamente lo
ofrecemos cuando otras actividades nos lo permitan;
los recursos humanos deben programarse concediendo
a esta actividad la misma importancia que a la dispen-
sacin. En cualquier caso, al inicio del programa siem-
pre es aconsejable anotar la hora y nmero de consultas
diarias, datos que servirn para conocer las necesidades
de personal y programacin del horario.
5.4. Sistema de funcionamiento
5.4.1. Frmacos monitorizados
Los criterios necesarios, a priori, para que la moni-
torizacin de un determinado frmaco est justificada se
recogen la Tabla 5. Otros factores clnicos, no recogidos
en la Tabla, aunque claves para la aplicacin racional de
la monitorizacin, son los relacionados con los crite-
rios de utilizacin del frmaco. Nunca estar justificada
la monitorizacin de un medicamento utilizado con
una indicacin inadecuada, o en aquellos tratamientos cu-
ya duracin no sea lo suficientemente larga como para
que el paciente pueda beneficiarse de nuestra interven-
cin. Los frmacos que satisfacen la mayora de los cri-
terios sealados constituyen los frmacos habitual-
mente monitorizados, y se enumeran en la Tabla 6,
junto con el correspondiente margen teraputico. De-
be sealarse, no obstante, que determinadas circuns-
tancias pueden justificar la monitorizacin de frmacos
no habitualmente monitorizados (paracetamol en into-
xicaciones, salicilatos utilizados en dosis altas o cafena
en el tratamiento de la apnea neonatal). Asimismo, aun-
que hoy por hoy no se incluyen dentro del grupo de
frmacos habitualmente monitorizados, los antiretro-
virales inhibidores de la proteasa, ciertos antifngicos
sistmicos, citostticos y tuberculostticos, son atracti-
648
FARMACIA HOSPITALARIA
Analticos
Disponibilidad de una tcnica adecuada.
Farmacocinticos
Acusada variabilidad farmacocintica interindividual.
Disponibilidad de suficientes datos farmacocinticos.
Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cintico.
Farmacolgicos
Efectos farmacolgicos relacionados con concentraciones sricas y difciles de cuantificar.
Clnicos
Margen teraputico definido.
Conocimiento de los factores que alteran la interpretacin de las concentraciones.
Estudios que demuestren la utilidad clnica de la monitorizacin.
Tabla 5. Criterios que justifican la monitorizacin.
vos candidatos a monitorizar. Necesitamos, no obs-
tante, una definicin precisa de la relacin concentra-
cin-efectos y una metodologa analtica ms asequible,
que enfaticen la utilidad clnica de las concentraciones s-
ricas para mejorar la teraputica con estos frmacos.
En la actualidad se reconoce la importancia de la mo-
nitorizacin de ciertos frmacos sin margen teraputi-
co establecido o tcnica analtica fcilmente disponible.
Tal es el caso de la mayora de los antineoplsicos, para
los que la dosificacin en funcin del ABC puede re-
ducir significativamente la incidencia de toxicidad e in-
crementar la supervivencia, en comparacin con los
mtodos de dosificacin convencionales. Un excelente
ejemplo de la utilidad de la monitorizacin de concen-
traciones en estas circunstancias lo constituye la terfe-
nadina, medicamento para el que la monitorizacin de
sus concentraciones y metabolitos permiti explicar los
efectos adversos en presencia de otros frmacos que
bloquean su metabolismo.
649
FARMACOCINTICA CLNICA
Grupo teraputico Frmaco Margen teraputico
Agentes cardiacos
Antiarrtmicos Lidocana 1-6 g/ml
Procainamida 4-8 g/ml
Quinidina 1-4 g/ml
Disopiramida 2-5 g/ml
Flecainida 0,2-1 g/ml
Amiodarona 1-2,5 g/ml
Cardiotnicos Digoxina 0,8-2,2 g/ml
Antibiticos
Aminoglucsidos Amicacina 3-5 g/ml*
Gentamicina 1-2 g/ml*
Netilmicina 1-2 g/ml*
Tobramicina 1-2 g/ml*
Vancomicina 5-10 g/ml*
Otros Cloranfenicol 10-25 g/ml
Antiepilpticos
Acido Valproico 50-100 g/ml
Carbamazepina 4-10 g/ml
Etoxusimida 40-100 g/ml
Fenobarbital 15-40 g/ml
Fenitona 10-20 g/ml
Broncodilatadores Teofilina 8-20 g/ml
Psicofrmacos
Antidepresivos Amitriptilina 120-250 ng/ml
Imipramina 150-250 ng/ml
Nortriptilina 50-150 ng/ml
Neurolpticos Clorpromazina 50-300 ng/ml
Haloperidol 3-15 ng/ml
Otros Litio 0,4-1,4 meq/l
Citotxicos Metotrexato 8 mol/l**
Inmunosupresores Ciclosporina 100-150 ng/l***
Tacrolimus 10-20 ng/ml****
Tabla 6. Frmacos monitorizados.
*Concentraciones mnimas. **Tras 24 horas post-dosis. ***Terapia de mantenimiento. ****El primer mes post-trasplante.
5.4.2. Indicaciones de la monitorizacin
El objetivo final de la monitorizacin es optimi-
zar la terapia en pacientes concretos, y alcanzarlo no
depende solo del frmaco utilizado, sino tambin
del paciente y su situacin clnica. En determinadas
poblaciones de pacientes, recogidas en la Tabla 7, la
monitorizacin tiene una especial utilidad clnica, ya
sea para predecir o prevenir la toxicidad o bien para
mejorar los resultados teraputicos
(74)
.
Las alteraciones farmacocinticas y farmacodin-
micas dependientes de la edad son especialmente im-
portantes en los extremos de la vida, es decir, en neo-
natos y ancianos, y la capacidad de estos pacientes
para tolerar o comunicar efectos adversos est dismi-
nuida; por ello, la monitorizacin es de un gran valor
para controlar la variabilidad farmacocintica y valorar
la efectividad clnica de la terapia. Los pacientes trata-
dos simultneamente con muchos frmacos presentan
un elevado riesgo de interacciones, que pueden ser
detectadas y controladas mediante la monitorizacin.
La falta de adherencia al tratamiento es un hecho
frecuente en determinados pacientes (nios, adoles-
centes, ancianos), sin embargo, es difcil de detectar
en ausencia de monitorizacin. Se ha sugerido que la
monitorizacin estara justificada, con el fin de detec-
tar el posible incumplimiento, para cualquier frma-
co en el que las consecuencias del mismo revistan es-
pecial gravedad por sus repercusiones sanitarias, por
ejemplo: pacientes con sida o tuberculosis, sometidos
a transplante, etc.
La informacin obtenida en monitorizacin es es-
pecialmente til en pacientes con respuestas anmalas
o inusuales, y no slo cuando los resultados obteni-
dos son consistentes con la observacin clnica (au-
sencia de respuesta asociada a una baja concentracin
o bien sntomas de toxicidad y concentraciones ele-
vadas). La investigacin posterior para detectar las po-
sibles causas puede aportar informacin sobre erro-
res de medicacin, problemas de biodisponibilidad,
incumplimiento, patologas o medicacin asociadas,
disfuncin de algn rgano, etc. As, por ejemplo, las
diferencias genticas en la capacidad de metaboliza-
cin de los frmacos, aunque sospechadas desde hace
tiempo, fueron identificadas de forma definitiva me-
diante la determinacin de las concentraciones de fr-
maco y metabolito en pacientes con una respuesta
exagerada a una dosis convencional del antihiperten-
sivo debrisoquina. La identificacin de errores de me-
dicacin, procedentes de cualquier eslabn, y correc-
cin posterior puede tener un gran impacto en la
seguridad y resultados para el paciente.
La decisin de monitorizar las concentraciones de
un frmaco puede basarse en las propiedades del mis-
mo (ejemplo: margen teraputico estrecho), en el es-
tado clnico y caractersticas del paciente (ejemplo: in-
toxicacin aguda) o en ambas circunstancias (ejemplo:
neonato prematuro tratado con gentamicina). De for-
ma general, las indicaciones de la monitorizacin de
concentraciones de frmacos son las siguientes
(67)
:
Individualizacin de la posologa de aquellos fr-
macos en los que la monitorizacin parece justifica-
da, especialmente cuando se usan en pacientes que
por sus caractersticas presentan un mayor riesgo de
infra o sobredosificacin.
Cuando existe sospecha de toxicidad o de intoxica-
cin aguda debida al frmaco para confirmar o des-
cartar la implicacin del mismo y decidir las medidas
a adoptar (disminuir dosis, interrumpir la terapia,
emplear hemodilisis o hemoperfusin, etc.).
En presencia de fracaso teraputico o modificacio-
nes en la respuesta observada para descartar si di-
cha situacin obedece a infradosificacin, interac-
ciones, resistencia al tratamiento, incumplimiento,
alteraciones farmacocinticas o problemas en la
biodisponibilidad.
Establecer la concentracin de equilibrio tras inicio
del tratamiento o cambio en el rgimen de dosifica-
cin.
Estas indicaciones generales deben ser adaptadas
a cada frmaco incluido en el programa de monitori-
650
FARMACIA HOSPITALARIA
1. Pacientes peditricos y geritricos.
2. Pacientes sometidos a politerapia.
3. Riesgo alto de incumplimiento con graves
consecuencias clnicas (ej.: tuberculosis, sida, asma,
trasplantes).
4. Respuestas anmalas o inusuales con dosis conven-
cionales.
5. Pacientes con anormal funcionalismo
(ej.: insuficiencia renal, heptica, cardiaca).
6. Riesgo de infradosificacin con graves
consecuencias (ej.: pacientes crticos,
oncolgicos, neonatos).
Tabla 7. Pacientes en los que se recomienda la
monitorizacin.
zacin, as como a las caractersticas particulares de
cada Institucin. No obstante, estos criterios no de-
ben ser utilizados en trminos absolutos, como en
otras reas de la medicina la situacin clnica dicta la
norma, y no viceversa.
5.4.3. Interpretacin de los resultados
e informe farmacocintico
En monitorizacin de frmacos, la determina-
cin analtica, aunque importante, representa sola-
mente una pequea parte de todo el proceso. Ele-
mentos claves son los conocimientos y competencia
profesional de la persona que decide qu medica-
mentos, cundo y cmo monitorizarlos. Los requi-
sitos mnimos para que la monitorizacin pueda
contribuir de una manera efectiva a la optimizacin
teraputica son: indicacin apropiada, condiciones de
muestreo vlidas, anlisis correcto de las muestras, in-
terpretacin farmacocintica-farmacodinmica del
resultado e intervencin apropiada en respuesta al
resultado. Nunca podremos realizar un ensayo de
calidad en una muestra obtenida sin una indicacin
apropiada o a un tiempo de muestreo incorrecto. La
interpretacin final de los resultados, en funcin de
las caractersticas fisiopatolgicas y clnicas del pa-
ciente, es un requisito fundamental para realizar los
ajustes de dosis oportunos, obtenindose as el m-
ximo beneficio de la monitorizacin.
Existen una serie de factores que, imprescindi-
blemente, deben ser considerados a la hora de in-
terpretar el dato o datos de concentraciones sricas
de un frmaco en un paciente determinado, debido
a que pueden influir y modificar considerablemente
su significado clnico. Estos factores son: las carac-
tersticas del paciente, de su enfermedad y del trata-
miento recibido, as como la previsible utilizacin
clnica de dichos datos. La Tabla 8 recoge, de modo
general, la informacin necesaria para garantizar
una adecuada interpretacin y utilizacin de los da-
651
FARMACOCINTICA CLNICA
Caractersticas del paciente
Datos demogrficos: edad, sexo, peso, talla.
Datos clnicos y/o analticos: patologas subyacentes, funcionalismo renal, etc.
Otras caractersticas: procedencia, servicio, hbitos, nutricin, embarazo, etc.
Caractersticas de su enfermedad
Enfermedad de base.
Motivo concreto por el que se administra el frmaco.
Estado clnico del paciente.
Respuesta al tratamiento.
Caractersticas del tratamiento
Frmaco a monitorizar, preparado comercial, va de administracin.
Historia de dosificacin actual y previa: fechas, dosis, intervalos.
Medicacin concomitante.
Condiciones de muestreo
Tipo de muestra: sangre, suero, plasma, orina, etc.
Tiempos de muestreo: fecha(s) y hora(s).
Lugar y modo de obtencin.
Objetivo de la monitorizacin
Individualizacin posolgica.
Sospecha de toxicidad.
Fracaso teraputico.
Sospecha de incumplimiento.
Control peridico.
Factores que pueden alterar la interpretacin
Frmacos y/o patologas asociadas.
Otros: presencia de metabolitos, interacciones, inferferencias.
Tabla 8. Requisitos de informacin necesarios en monitorizacin.
tos de concentraciones sricas. No obstante, las nece-
sidades especficas de informacin varan en funcin
del frmaco y paciente monitorizado. El tipo de pa-
ciente (ambulatorio, neonato, intoxicado, con insufi-
ciencia renal, dializado, etc.) condiciona, as mismo, el
tipo de informacin que a priori se necesita para in-
terpretar correctamente los datos de concentraciones
sricas. La Figura 7 recoge los pasos a realizar para
conseguir una correcta utilizacin de la monitoriza-
cin.
La estimacin individual de parmetros cinticos y
la correccin posolgica en funcin de los mismos
puede ser relativamente fcil o compleja, dependiendo
de la cantidad de informacin experimental obtenida,
de las asunciones farmacocinticas realizadas (mode-
lo, tiempos de muestreo, etc.), del rgimen teraputico
y situacin clnica del paciente. Para algunos frma-
cos, en tratamientos prolongados, puede ser suficien-
te una modificacin de la dosis de forma proporcional
a las concentraciones determinadas. Sin embargo, en la
prctica clnica disponemos de escasa informacin ex-
perimental que puede estar sometida a errores de
muestreo, analticos, o de dosificacin y, obviamente,
cualquier error podra conducir a decisiones terapu-
ticas incorrectas. Por esta razn los mtodos que uti-
lizan un algoritmo bayesiano para el clculo de los pa-
652
FARMACIA HOSPITALARIA
Figura 7. Esquema de la utilizacin correcta de la monitorizacin.
COMPARAR
Historia de dosificacin previa del paciente
Concentraciones sricas obtenidas previamente
y manifestaciones de eficacia, ineficacia o toxicidad asociadas
Objetivo de la monitorizacin del frmaco
Farmacocintica del frmaco
Resultado analtico fiable
Posibles interferencias
Tiempo de muestreo adecuado
Tcnica adecuada de obtencin de muestra
Tiempo de muestreo
Factores relevantes del paciente
Otros datos analticos
Dosis administrada
Va y momento de administracin
ESTABLECER
REVISAR
OBTENER MUES-
A
R
C
H
I
V
A
R
REGISTRAR
OBTENER
EVALUAR
COMPARAR
INTERPRETAR
DISEAR
Dosificacin y concentraciones sricas del paciente
Concentraciones obtenidas con manifestaciones clnicas de eficacia,
ineficacia o toxicidad
En funcin de la informacin previa, interpretar el dato
de concentracin srica como teraputico subteraputico
o txico.
Rgimen de dosificacin correcto
Plan de controles posteriores
rmetros farmacocinticos son los ms utilizados en
monitorizacin que, como ya se coment, presen-
tan ventajas sobre el mtodo de la proporcionali-
dad. Los programas de farmacocintica clnica faci-
litan la interpretacin de las concentraciones sricas
de frmacos, permitiendo hacer simulaciones de
distintos regmenes de dosificacin para un pacien-
te concreto, as como analizar la historia de dosifi-
cacin real del paciente con respecto a las concen-
traciones sricas en l obtenidas. Estos programas
son especialmente tiles en aquellas situaciones cl-
nicas donde las concentraciones sricas no corres-
ponde al estado de equilibrio, los tiempos de mues-
treo no son ptimos o los parmetros
farmacocinticos no se mantienen estables en el
tiempo.
Los mtodos de ajuste de los datos, implementa-
dos en programas informticos, nunca podrn obviar
la necesidad del juicio clnico en el proceso de utili-
zacin de la Farmacocintica Clnica en la individuali-
zacin posolgica. El correcto anlisis de las concen-
traciones de medicamentos y el establecimiento
farmacocintico de los regmenes de dosificacin son
tareas que pueden quedar obsoletas si no se orientan
como una parte integrante de la atencin farmacuti-
ca. El rango teraputico no es ms que un intervalo
de confianza, lo importante es tratar al paciente y no al
nivel, por ello, necesitamos considerar la indicacin
teraputica, las caractersticas fisiopatolgicas del pa-
ciente, la experiencia con el mismo y la respuesta far-
macolgica real. Habitualmente deseamos adminis-
trar la dosis mxima tolerada con objeto de obtener
el mximo beneficio posible. Ello solamente es posi-
ble si consideramos al paciente individual y ajustamos
las dosis en funcin de la sensibilidad del propio pa-
ciente, la respuesta clnica (eficacia/toxicidad) al fr-
maco, las concentraciones sricas obtenidas y el perfil
farmacocintico individualizado. En la actualidad, es-
ta estrategia es preferida a los mtodos convenciona-
les de mantener las concentraciones dentro del margen
teraputico, sin considerar la respuesta individual del pa-
ciente
(2)
.
La interpretacin no concluye hasta la elabora-
cin de un informe dirigido al peticionario, en el que
deben figurar las recomendaciones posolgicas que
se estimen oportunas, los principios y asunciones en los
que se basan dichas recomendaciones y las posibles
incertidumbres (parmetros farmacocinticos, clasifi-
cacin de las concentraciones, concentraciones pre-
dichas, etc.). La obtencin de la informacin necesaria
para la interpretacin suele realizarse a travs de im-
presos u hojas de peticin especficamente diseadas
para este fin, como se recoge en la Figura 8. Normal-
mente este impreso sirve tambin para la emisin de re-
sultados. El impreso, habitualmente, no es rellenado
correctamente por el peticionario y el servicio de mo-
nitorizacin se ve obligado a recabar la informacin
necesaria, puesto que una informacin errnea o
equivocada puede inutilizar el modelo matemtico
ms sofisticado. La emisin del informe debe hacerse
verbalmente y por escrito, quedando copia archivada en
el servicio. La informacin verbal nos permite esta-
blecer una lnea clara de comunicacin con el mdico
peticionario y, en consecuencia, aumentar el grado de
aceptacin de nuestras recomendaciones. La infor-
macin escrita debe quedar archivada en la historia
clnica, sta es la forma en que se establece la necesidad
de nuestro servicio y nosotros aceptamos nuestra res-
ponsabilidad en el proceso de toma de decisiones te-
raputicas.
5.5. Gestin de calidad
La calidad en un servicio de Farmacocintica
Clnica se centra en los siguientes aspectos: indica-
ciones de la monitorizacin, tiempos de muestreo,
tcnicas analticas y, finalmente, en los criterios de
utilizacin de los resultados. Asegurar la calidad
constituye un pilar bsico, ello nos profesionaliza
puesto que ofrecemos un servicio de expertos.
Consistencia, uniformidad, resultados positivos y
una rpida y eficiente comunicacin son requisitos
imprescindibles para mantener la calidad y conseguir
un elevado grado de aceptacin de nuestras reco-
mendaciones. El manual de procedimientos, bien di-
seado, sirve como herramienta para el logro de es-
tos objetivos de calidad, adems de constituir el
documento mediante el cual el personal implicado
en la monitorizacin conocer perfectamente y asu-
mir sus responsabilidades.
El personal del servicio de Farmacocintica Cl-
nica, cumpliendo normas y procedimientos, asegu-
rar la consistencia y calidad del servicio. El personal
del laboratorio conocer la importancia de los tiem-
pos de muestreo y los objetivos de calidad del ensa-
yo. El mdico se informar de los beneficios y limi-
taciones de la monitorizacin. Finalmente, el
personal de enfermera conocer las implicaciones de
la administracin correcta de los frmacos, la im-
653
FARMACOCINTICA CLNICA
654
FARMACIA HOSPITALARIA
Figura 8. Ejemplo de impreso de solicitud de monitorizacin.
portancia de las concentraciones mximas y mnimas,
as como la necesidad de especificar la hora exacta de
obtencin de la muestra, como se recoge en la Figura 9.
Mientras que la evaluacin farmacocintica solo ser tan
buena como lo sea el dato del laboratorio, la concentra-
cin determinada depende, a su vez, de la velocidad y
cantidad de frmaco administrado. La enfermera cons-
tituye uno de los primeros eslabones de la cadena de tra-
bajo, pues el proceso de monitorizacin se inicia con la
administracin correcta del medicamento. En conse-
cuencia, su informacin puede determinar la calidad y efi-
ciencia de las decisiones teraputicas que se tomen en
funcin de los resultados. Por ello, el personal de enfer-
mera debe conocer perfectamente los tiempos de
muestreo ms adecuados para cada uno de los frma-
cos monitorizados. En el Anexo II se recoge la infor-
macin disponible en nuestro hospital con relacin a la
extraccin de las muestras.
Finalmente otro aspecto de la calidad, no menos
importante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestras
actuaciones. Como servicio de colaboracin aumentamos
la productividad del clnico, simplificamos y aadimos
efectividad al proceso de decisiones teraputicas, asegu-
rando la utilizacin eficiente del medicamento. La dis-
minucin de la toxicidad e ingresos derivados de la in-
eficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la
eficiencia del servicio de farmacocintica clnica. La Far-
macocintica Clnica, enfocada como un servicio pro-
fesional, se centra en el derecho del paciente a un trata-
miento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemos
estos niveles de calidad, el paciente percibir el incre-
mento de la calidad asistencial al estar controlada su en-
fermedad en ausencia de efectos adversos y reingresos
por recurrencia de la enfermedad.
PERSPECTIVAS FUTURAS
EN FARMACOCINTICA CLNICA
Diversos factores, con influencia tanto positiva co-
mo negativa, pueden afectar a las perspectivas futuras de
la monitorizacin. Entre ellos, los de tipo econmico
adquieren gran importancia y puede decirse que el fu-
turo de la monitorizacin est ligado, en gran medida, a
la posibilidad de demostrar sus beneficios econmicos.
Entre los factores demogrficos cabe citar que el previ-
sible incremento de la poblacin geritrica, de los recin
nacidos prematuros, de los pacientes con cncer, sida,
trastornos inmunolgicos o trasplantados auguran, en
principio, un futuro favorable a la monitorizacin. En
todas estas poblaciones, de alto riesgo y amplia variabi-
lidad farmacocintica, la monitorizacin adquiere una
especial relevancia.
6
655
FARMACOCINTICA CLNICA
Figura 9. Influencia del horario de administracin en las concentraciones sricas de un
aminoglucsido. Simulacin para t1/2 = 1 hora, intervalo de dosificacin 4 horas, velocidad de infusin
1 hora, dosis= dosis que producir una diferencia de 7 mg/l entre la
concentracin mxima y mnima. Tomado de Rodvold KA, Zokufa H, Rotschafer JC.
Clin Pharm. 1988;7:608-613.
Horas
C
o
n
c
s
r
i
c
a
(
m
g
/
l
)
10,0
8 mg/l 8 mg/l
7,5 mg/l
9 mg/l
8 mg/l
7,5 mg/l
9 mg/l
2 mg/l 2 mg/l
Dosis
(1 h antes)
Dosis (1 h tarde)
Alteracin
en la
Admn.
Dosis
(a tiempo)
1 mg/l
1
mg/l
0,5 mg/l 0,5 mg/l
2 mg/l
1 mg/l
0,5 mg/l
8,0
6,0
4,0
2,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
1 2 3
4 5 6 7 8 9 10 11 12
El papel de la industria farmacutica en este campo
es decisivo, aunque ambivalente. Por un lado, la realiza-
cin de ensayos clnicos en las fases iniciales del desa-
rrollo de un nuevo frmaco puede permitir establecer el
riesgo/beneficio asociado a determinados valores de
concentracin, proporcionando, de este modo, una ba-
se mucho ms rigurosa de la monitorizacin que la tra-
dicional metodologa de analizar retrospectivamente la
relacin concentraciones-resultados de tratamiento.
Este tipo de ensayos supondr, adems, la temprana
utilizacin de la monitorizacin en el uso clnico de los
nuevos medicamentos y con ello una mayor eficacia y se-
guridad. En la otra cara de la moneda encontramos que
a la industria farmacutica no le interesa la necesidad de
monitorizacin para los nuevos frmacos, ya que ello
incrementar el coste de los tratamientos y , supuesta-
mente, repercutir negativamente en la prescripcin
(75)
.
Desde el punto de vista metodolgico, los avances
necesarios incluyen las medidas de la respuesta farma-
colgica y su toxicidad, lo que requiere estudios de po-
blacin que analicen tambin informacin farmacodi-
nmica relevante. As, existe un creciente inters en los
modelos poblacionales farmacocintico/farmacodin-
micos (PK/PD), que pueden proporcionar una base
terica ms slida en la interpretacin clnica de los re-
sultados de la monitorizacin
(76)
. En este sentido es ne-
cesario el desarrollo de metodologas tanto para cuan-
tificar las concentraciones de nuevos frmacos de gran
potencia y origen biotecnolgico como para evaluar los
efectos farmacolgicos de los mismos.
Los modelos PK/PD pueden ser muy sofistica-
dos; sin embargo, carecen de la flexibilidad necesaria
para justificar las amplias diferencias fisiopatolgicas
que presentan los pacientes monitorizados. Los siste-
mas de inteligencia artificial o redes neuronales, que
pretenden simular la capacidad del cerebro humano pa-
ra procesar datos, han empezado a utilizarse en el esta-
blecimiento de las pautas de dosificacin de frmacos
con comportamientos complejos. El uso de las redes
neuronales para individualizar la posologa ha sido in-
vestigada con xito para frmacos tales como tacrolimus,
gentamicina, tobramicina, e insulina, en poblaciones
heterogneas de pacientes
(77)
. Se espera que en un futu-
ro se incremente su utilizacin, y su aplicacin en estu-
dios poblacionales PK/PD parecen prometedores.
Finalmente cabe citar la farmacogentica y la far-
macogenmica, que buscan identificar los determinan-
tes genticos de la respuesta a los medicamentos a nivel
de un gen y del genoma completo, respectivamente.
Estas tcnicas son hoy en da, y sobre todo sern en un
futuro inmediato, una parte integral del proceso de in-
vestigacin y desarrollo de nuevos medicamentos, as
como de su uso en clnica
(78,79)
. La identificacin de la
variabilidad gentica mediante mtodos farmacogen-
ticos es, previsiblemente y a corto plazo, una incorpo-
racin metodolgica a tener en cuenta en monitoriza-
cin. As, al menos con respecto a los genes que
codifican algunas enzimas implicadas en el metabolismo
de los frmacos, es factible la determinacin del geno-
tipo o fenotipo individual. Los frmacos para los que
este tipo de informacin ya se est usando en clnica
son azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzu-
mab, pero existen otros posibles candidatos, entre los que
se encuentran la mayora de los frmacos habitualmen-
te monitorizados.
La aplicacin fundamental de la farmacogentica
en la clnica es la de permitir identificar y definir pobla-
ciones especficas de pacientes en los que el beneficio te-
raputico puede ser mximo, lo que, inicialmente, su-
pone una terapia mas efectiva e individualizada. Los
mtodos farmacogenticos aportan sobre todo infor-
macin mecanicista acerca de por qu un paciente con-
creto puede requerir una dosis mayor o inferior a la ha-
bitual, o incluso un frmaco diferente. Debe sealarse
que hoy por hoy, aunque este tipo de informacin s
permite la deteccin de pacientes de riesgo, no permi-
te la seleccin de dosis o la identificacin de otros pro-
blemas teraputicos que slo se pueden resolver me-
diante monitorizacin. Por ello se piensa que esta
metodologa es un complemento y no un sustituto de la
monitorizacin. La utilizacin combinada de ambas
metodologas puede aumentar la eficiencia del proce-
so de racionalizacin teraputica, y es posible que la
Farmacogentica llegue a constituir un aspecto ms del
control habitual de la teraputica futura. Las nuevas
perspectivas comentadas permiten anticipar que la mo-
nitorizacin an tiene mucho que ofrecer a los futuros
avances de la teraputica farmacolgica.
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FARMACIA HOSPITALARIA
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659
FARMACOCINTICA CLNICA
ANEXO I
660
FARMACIA HOSPITALARIA
Va de Dosis nica Dosis mltiple Estado de equilibrio
administracin
Bolus (i.v.)
Perfusin N/D
continua (i.v.)
Perfusin
intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media N/D N/D
en el equilibrio
(cualquier va admn.)
Tabla 1. Ecuaciones que reflejan la evolucin de las concentraciones sricas de acuerdo
a un modelo monocompartimental, tras la administracin de una dosis nica,
un rgimen de dosis mltiple y en situacin de equilibrio.
C = Concentracin srica del frmaco a tiempo = t; Cl = aclaramiento; D = dosis; Ke = constante de velocidad de elimina-
cin;
Ko = velocidad de perfusin; n = nmero de dosis administradas; N/D = No disponible; = intervalo de dosificacin;
V = volumen de distribucin; F = fraccin biodisponible; t = duracin de la perfusin.
C =
D
.e
-Ke.t
V
C =
F.D
.e
-Ke.t
V
C =
Ko
.(1-e
-Ke.t
)
Ke.V
Css=
Ko
=
Ko
Kr.V Cl
Css=
F.D
Cl.
C =
Ko
.(1-e
-Ke.t
)
Ke.V
C =
D
.
(1-e
-n.Ke.
)
.e
-Ke.t
V (1-e
-ne.
)
C =
F.D
.
(1-e
-n.Ke.
)
.e
-Ke.t
V (1-e
-ne.
)
C =
F.D
.
e
-Ke.
V (1-e
-ne.
)
C =
Ko
.
(1-e
-n.Ke.
)
.(1-e
-Ke.t
)
Ke.V (1-e
-ne.
)
C =
Ko
.
(1-e
-Ke.t
)
Ke.V (1-e
-ne.
)
C =
D
.
e
-Ke.t
V (1 - e
-ne.
)
661
FARMACOCINTICA CLNICA
Va de Dosis nica Dosis mltiple Equilibrio
administracin
Bolus (i.v.)
Perfusin N/D N/D
continua (i.v.)
Perfusin
intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media N/D N/D
en el equilibrio
Tabla 2. Ecuaciones para el clculo de los parmetros farmacocinticos correspondientes
a un modelo monocompartimental, a partir de datos obtenidos tras la administracin
del frmaco en dosis nica, dosis mltiples o situacin de equilibrio.
C0 = concentracin a tiempo = 0; C1 = concentracin srica de frmaco a tiempo = t1; C2 = concentracin srica de frmaco a tiempo = t2: Cl=
aclaramiento; Cpredosis = concentracin predosis; Css = concentracin de equilibrio; D = dosis; F = fraccin biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminacin; K0 = velocidad de perfusin; N/D = no disponible; T = tiempo de perfusin;
t1/2 = vida media; V = volumen de distribucin; t = duracin de la perfusin.
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
D
Co
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl
=
Ke.
V
F F
t1/2=
0.693
Ke
V
=
D
F Co
Cl
=
D
F Css.
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl
=
Ke.
V
F F
t1/2=
0.693
Ke
V
=
D
F (Co-Cpredosis)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl
=
Ke.
V
F F
t1/2=
0.693
Ke
V
=
D
F (Co-Cpredosis)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
Ko.(1-e
-Ke.t
)
Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t)]
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
Ko.(1-e
-Ke.t
)
Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t)]
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
Ko.(1-e
-Ke.t
)
Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t)]
Cl=
Ko
Css
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
D
(Co-Cpredosis)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
D
(Co-Cpredosis)
662
FARMACIA HOSPITALARIA
Va de INTERVALO DE DOSIFICACIN ()
administracin DOSIS DE MANTENIMIENTO (D)
DOSIS DE CHOQUE (D*)
Bolus (i.v.)
Perfusin continua (i.v.)
Perfusin intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media
en el equilibrio
(cualquier va admn.)
Tabla 3. Ecuaciones para el clculo de regmenes de dosificacin individualizados para diferentes
vas de administracin.
Css= concentracin de equilibrio; Cmax,ss y Cmin,ss = concentraciones mxima y mnimas de equilibrio; F = fraccin biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminacin; K0 = Velocidad de perfusin continua;
T = Tiempo de perfusin; tmax = tiempo al que Cmax,ss ocurre; V = volumen de distribucin.
=
lnCmax,ss-lnCmin,ss
Ke
=
lnCmax,ss-lnCmin,ss
+ T
Ke
D=Cmax,ss.V.(1-e
-Ke.
)
D=Cmax,ss.V.Ke.
(1-e.
-Ke.
)
(1-e.
-Ke.T
)
D*=
Ko
(1-e.
-Ke.
)
=
lnCmax,ss-lnCmin, ss
+ tmax
Ke
D=
Cmax,ss.V
.
(1-e.
-Ke.
)
F (1-e.
-Ke.tmax
)
D*=
D
(1-e.
-Ke.
)
D=
Css..Cl
.
Css.Ke.V.
F F
D*=Cmax,ss.V
Ko=Css.Cl.=Css.Ke.V
D*=Css.V
D*=Css.V
663
FARMACOCINTICA CLNICA
ANEXO II
F
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