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Qumica
Farmacutica
Custdia Fonseca
2 Semestre, 2005/2006
2
Programa
Introduo: definies, classificao de frmacos, formulao
dos medicamentos
Descoberta e desenvolvimento de novos frmacos;
Design de frmacos
Percurso dos frmacos no corpo humano
Vias de administrao
Distribuio do frmaco: barreiras internas e externas
Metabolismo
Eliminao
Pro-frmacos
Neurotransmissores como alvo
Sistema nervoso simptico
Sistema nervoso parassimptico
Agentes anti-microbianos e antibiticos
Agentes anti-fngicos
Quimioterapia antiviral
Aspirina e analgsicos e seus semelhantes
Esterides
3
Bibliografia
G. L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, 2
nd
Edition, Oxford
University Press, Oxford, 2001
J. Saunders, Top Drugs, Top Synthetic Route, Oxford Science Publications,
Oxford, 2000
T. Nogrady e D. F. Weaver; Medicinal Chemistry, A Molecular and Biochemical
Approach, 3rd Edition, Oxford University Press, 2005.
H. Lllmann et al, Color Atlas of Pharmacology, Thieme, Stuttgart, 2000
C. R. Ganellin and S.M. Roberts, Medicinal Chemistry 2
nd
Edition,Academic
Press, London, 1993
R. B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,
Academic Press, London, 1992
4
Avaliao
50% Apresentao oral de uma monografia;
50% Frequncia;
Para ser admitido a exame necessrio ter nota
positiva (superior ou igual a 10) na apresentao
oral;
Nota final no exame = 70% nota do exame + 30%
da apresentao oral.
5
Qual o objectivo do estudo
destes tpicos?
Conhecimentos teis para uma futura
carreira na indstria farmacutica, aos vrios
nveis:
Produo (sntese e anlise de compostos)
Controle de qualidade
Marketing e comercializao de medicamentos
6
Definies
Qumica Farmacutica: a cincia que procura descobrir e desenvolver
(design) novos qumicos que possam ser teis como medicamentos.
Pode envolver a sntese, estudo da relao entre a estrutura e actividade
biolgica podendo elucidar a interaco entre o composto e o stio alvo.
Utiliza conhecimentos de qumica, bioqumica, biologia celular e farmacologia.
Medicamento: conjunto de substncias nem todas fisiologicamente activas,
reunidas pelo farmacutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente
que pode cur-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substncias
fisiologicamente activas que entram na constituio dos medicamentos designam-
se por substncia, ou droga (medicinais), ou frmaco ou principio activo.
7
O frmaco torna-se medicamento
aps a formulao adequada (i.e. a
forma de dosagem)
Existem:
Formas de dosagem de aplicao oral, ocular e
nasal
Formas de dosagem de aplicao parenteral (via
parentrica; injectveis), pulmonar, rectal ou
vaginal e cutnea.
8
Formulao do medicamento
(ex: comprimido)
Principio activo
Diluente: dextroxe, celulose ou lactose
Ligante: gelatina, amido, alginato de sdio
Lubrificante: leo vegetal, glicol de polietileno
Agente molhante: detergente
Desintegrante: amido, cido alginico
Corante e adoante
9
Classificao dos medicamentos
Por efeito farmacolgico: Ex: analgsicos; anti-psicticos; anti-
hipertensivos; antiasmticos; antibiticos, etc.
Por estrutura qumica: tm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas,
barbitricos, opiceos, esterides, catecolaminas, etc.
Por sitio alvo: so compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,
usualmente envolvem um mensageiro qumico; ex: anti-histaminico,
colinergico, etc.
Por sitio de aco: so agrupados de acordo com enzima ou receptor com
o qual interagem.
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Descoberta e Desenvolvimento de
Frmacos
Introduo
Antes do Sculo XX a medicina consistia em ervas e poes. A partir do meio do sec
XIX houve esforos no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a
indstria farmacutica.
A passa a haver um esforo no sentido de sintetizar os princpios activos isolados e
inclusiv melhor-los.
Existe um mtodo pela qual se desenvolve e descobre um frmaco mas continua a
haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo.
O mecanismo de actuao do frmaco a nvel molecular pouco conhecido e a
pesquisa dos frmacos centra-se no composto condutor, que o principio activo
isolado na natureza.
Na investigao recente dado o avano do conhecimento de como o corpo funciona a
nvel molecular e celular, possvel identificar o possvel alvo e depois desenhar o
frmaco que vai interagir com ele. A investigao agora orientada pelo alvo.
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Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um
frmaco
1. Escolha da doena
2. Escolha do alvo do frmaco
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o composto condutor
5. Isolar e identificar o composto condutor se necessrio
6. Determinar a sua estrutura
7. Identificar a relao entre a actividade e a estrutura (SARs)
8. Identificar o farmacoforo
9. Melhorar as interaces com o alvo
10. Melhorar as propriedades farmacocinticas
11. Estudo do metabolismo do farmaco
12. Frmaco patenteado
13. Testes de toxicidade
14. Processo de design e manufacturaro
15. Ensaios clnicos
16. Mercado do medicamento
17. Fazer dinheiro
12
Escolha da doena
A indstria farmacutica concentra-se na procura de um novo
frmaco ou em melhorar os j existentes;
Os projectos de investigao tendem a ser direccionados a
frmacos utilizados no 1 Mundo, uma vez que a que se
centra o poder econmico;
As doenas mais em voga so: enxaquecas, depresses,
lceras, obesidade, gripe, cancro e doenas cardiovasculares.
Actualmente a malria tambm uma doena alvo de
investigao devido ao turismo para stios exticos.
13
Escolha do alvo do frmaco
Definir se o alvo um enzima, ou cido nucleico ou um receptor e
depois desenhar uma molcula para o receptor ou o inibidor para a
protena.
Exemplo do Prozac (fluoxetina) inibe a remoo da
serotonina. Esta descoberta foi feita ao acaso.
14
Descoberta dos stios alvos das drogas
No passado, a descoberta dos stios alvos era feita depois da aco do
frmaco. A sua descoberta dependia da descoberta do frmaco primeiro. Hoje
em dia isto no acontece;
Ex
1
: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo.
Caspases so responsveis pela hidrlise de protenas (envolvidas na
reparao e regulao do ciclo celular) celulares e tm um a papel importante
na inflamao e na morte das clulas. Agentes que promovem a actividade
destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenas
autoimunes e infeces virais. Agentes que as inibem so importantes nas
doenas degenerativas e aps enfartes.
Ex
2
: Escolher o alvo especifico para a espcie: Ex: parede celular nas bactrias
(penicilina); flagelo no protozorio que causa a doena do sono; enzimas so
estruturalmente diferentes no homem e nos micrbios.
15
Identificar os bioensaios
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rpido e permite tirar
concluses, dado que elevado nmero de compostos vo ser
analisados.
Os testes podem ser
in vitro (clulas isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou
in vivo (em animais).
16
Testes in vivo
H que induzir a doena no animal de modo produzir sintomas
observveis. Esse animal depois tratado com o frmaco em estudo
com o objectivo de aliviar os sintomas;
Nos animais transgnicos usados nestes testes parte dos seus genes
so substitudos por genes humanos. So normalmente ratos. Estes
ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou
alternativamente pode tornar-se susceptvel a uma doena particular
(ex: cancro do mama). Os frmacos so ento testados.
17
1. lento e causa sofrimento do animal;
2. Problemas de farmacocintica
3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e
difceis de racionalizar;
4. Resultados diferentes podem ser observados em
diferentes animais; exemplo ester metil penicilina
que so hidrolisados no rato produzindo penicilina
activa mas no so hidrolisados no coelho nem no
co ou homem.
Desvantagens dos testes in vivo:
18
Testes in vitro
So usados tecidos especficos, clulas ou enzimas.
Inibidores de enzimas so testados em solues da enzima;
Frmacos so testados em tecidos isolados que expressam na sua
superfcie o receptor. Ex: broncodilatores so testados no msculo liso
traqueal para ver se h contraco;
A afinidade dos receptores ao frmaco pode ser feita fazendo a
marcao radioactiva do frmaco.
Gene que codifica o enzima ou receptor clonado e depois expresso
em clulas de levedura ou de Escherichia Coli ou em clulas tumorais.
Ex foi protease do HIV.
19
Validade dos testes
Por vezes clara e inequvoca;
Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em
testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos
teste clnicos.
A robtica e a mini monitorizao dos testes in vitro tem
permitido testar um grande nmero de compostos. um mtodo
de pesquisa rpida (HTS). O efeito monitorizado pode ser
crescimento das clulas, reaco catalisada por uma enzima
que causa uma mudana de cor, deslocamento de ligandos
radioactivos dos receptores.
20
Uso do RMN
Pequenas molculas tm um tempo de relaxamento longo
enquanto as grandes molculas como as protenas tm um
tempo de relaxamento pequeno;
Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do frmaco, depois
a protena adicionada e faz o espectro novamente de tal modo
que os sinais da protena no detectado. Se o frmaco no se
ligar protena ento o seu RMN detectado. Se o frmaco se
ligar protena no possvel detecta-lo.
21
Vantagens no uso de RMN
1. possvel pesquisar muitas (~1000) molculas por dia;
2. Detecta ligaes muito fracas; o que permite depois o
melhoramento da molcula de modo a obter ligaes mais
fortes;
3. complementar ao mtodo de pesquisa rpida (HTS);
4. A pesquisa pode ser feita numa protena nova sem sabermos
qual a sua funo.
Desvantagem: o facto de ser necessrio quantidades de
protena superior a 200 mg.
22
o composto que tem a actividade farmacolgica desejada.
Existem vrias formas de o descobrir:
1. Por pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional
3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6. Sntese combinatorial
7. Design de substncias pelo computador
8. Por acaso
Descoberta do composto condutor
23
Normalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e
muitas vezes completamente nova. difcil de sintetizar sendo
necessrio a sua extraco a partir da fonte natural - o processo
lento e caro. vantajoso a sntese de anlogos mais simples.
Ex: anti-malria artemisinina tem um ncleo trioxano muito
instvel.
Por pesquisa na natureza
24
Compostos condutores extrados das
plantas
Temos vrios: morfina, cocana, digitlicos, quinina, tubocurarina, nicotina,
muscarina, etc. Alguns so usados como frmacos (morfina e quinina)
enquanto outros so usados como base para a sntese de outros frmacos
(anestsicos locais). Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno)
extrado rvore de teixo e a artemisinina (anti-malria) a partir da uma
planta chinesa.
Taxol
25
Compostos sintetizados por bactrias e
fungos
So normalmente utilizados como antibiticos.
Excepo para
Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus
que antagonista da hormona pptida
chamada a colecistoquinina que est
envolvida no controle do apetite. Esta
hormona actua como neurotransmissor no
crebro e parece estar envolvida nos ataques
de pnico.
Levostatina faz baixar o colesterol e
ciclosporina usado como supressor da
resposta imunitria a quando dos
transplantes.
NH
N
N
O
O
OH
N
HN
O
H
3
C
O
H
H
O
O
HO
H
CH
3
H
3
C
O
CH
3
26
Esponjas e os corais tm capacidade de produzir compostos com
propriedades anti-inflamatrias, anti-virais a anti-cancergenas.
A curacina A obtida do cianobacterium marinho tem
actividade anti-tumoral.
Compostos do mundo martimo
S
N
H H
CH
3
OMe
CH
3
27
Compostos de origem animal
Srie de antibiticos pptidos so extrados da pele de
sapo africano;
Epibatidina (analgsico potente) obtida de extractos
de pele de sapo Equatoriano venenoso.
H
N
N
Cl
H
28
Venenos e toxinas
Teprotido extrado de uma cobra venosa do Brasil foi usado como
composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o
cilazapril e captopril.
Toxina do Clostridium botulinium responsvel pelo
envenenamento (botulismo) contudo usado em tratamento de
beleza (evita os espasmo do msculo).
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
N
N
CO
2
H
O
NH
Ph
EtO
2
C
N
CO
2
H
O
HS
H
3
C
Teprotide
Cilazapril Captopril
29
Medicina tradicional
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido presena de
antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no
design do Danthron.
pio j era conhecido no Egipto antigo;
Reserpina obtida da rvore da cobra na ndia;
Salicina obtida da rvore do salgueiro;
Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval;
Arbusto de coca obtm-se a cocana.
30
Novos frmacos a partir dos j existentes
1. Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas
com a patente, mas mantendo ou aumentando a
actividade teraputica. Exs:.
N
N
CO
2
H
O
NH
EtO
2
C
N
CO
2
H
O
HN
NH
2
EtO
2
C
N
CO
2
H
O
N
H
H
3
C
EtO
2
C
Cilazapril (Roche)
Lisinopril (Merck)
Enapril (Merck)
31
Novos frmacos a partir dos j existentes (cont.)
Melhorando os efeitos secundrios e eliminando a actividade biolgica principal.
Ex sulfonamidas alm da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicmia, pelo que so
usadas no tratamento dos diabetes; o caso da tolbutamida.
Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que um diurtico.
Cloropromazida (usado na psiquiatria como neurolptico) obtida a partir da prometazina (anti
histamina com efeitos secundrios sedativos).
H
3
C SO
2
NHCONH(CH
2
)
3
CH
3
Tolbutamida
(anti-diabtico)
NH
2
SO
2
NH
2
Sulfanilamida
S
O
2
NH
N Cl
H
2
NO
2
S
Clorotiazida
(diurtico) (diurtico)
N
S
NMe
2
H
3
C
Prometazina
N
S
Cloropromazina
Me
2
N
Cl
(anti-histaminico,
c/ efeito sedativo)
(efeito neurolptico)
32
Ex
1
: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o
ponto de partida para o desenvolvimento do -agonistas
adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;
Novos frmacos que mimetizam os ligandos naturais
HO
HO
NHR
OH
H
R = H, Noradrenalina
R = Me, Adrenalina
HO
HO
H
N
CH
3
OH
Dobutamina
HOH
2
C
HO
H
N CH
3
CH
3
CH
3
OH
Salbutamol
Usado no choque cardiognico:
Falha do bombeamento cardaco,
com hipotenso
Usado no
tratamento da
asma
33
1. Gs mostarda usado na 2 guerra mundial, usado na leucemia
uma vez mata as clulas brancas do sangue;
2. Trabalhadores na indstria de explosivos usam o TNT que causa
dilatao dos vaso sanguneos. Frmacos foram densolvidos no
tratamento da angina de peito.
3. Trabalhadores na indstria da borracha: dissulfiram evita a
oxidao normal do lcool, sendo portanto usado no tratamento
do alcoolismo crnico.
Descobertas por acaso
Cl
S
Cl
N S
S N
H
3
C
H
3
C
S
S
CH
3
CH
3
Dissulfiram
34
Practolol que antagonista -adrenergico do corao, tem um grupo amida que o torna hidrofilico
impedindo-o de entrar no crebro.
Viagra tambm foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de
farmacos para o corao.
Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num
importante anti-hipertensivo.
Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, hoje usado como inibidor da
monoamina oxidase no tratamento da depresso.
Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes
maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.
Imipramina sintetizado como anlogo cloropromazina usado para aliviar a depresso. Deu
origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.
Aminoglutetimida usado como anti-epilptico. Hoje usado como anti-cancerigeno inibindo a
enzima aromatase.
Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. usado como
antibitico
Os alcalides vincristina (Oncovina) e vinblastina so usados no tratamento da doena de
Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicmicos.
35
Isolamento e purificao do composto
A partir da natureza ou da sntese;
A facilidade destes procedimentos depende da estrutura
do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;
A grande variedade de tcnicas cromatogrficas facilita
este procedimento.
Determinao da estrutura
O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a
espectrometria de massa e cristalografia por raio-X
permite chegar at estrutura inequvoca do composto
36
Relao estrutura-actividade
Tem que se saber quais os grupos funcionais que so
importantes na ligao ao receptor ou enzima;
Isto envolve um procedimento geral: h que sintetizar
a molcula fazendo variar em cada sntese um grupo
funcional. Se a actividade do composto diminuir com
a remoo de grupo funcional significa que ele
determinante a sua presena na molcula para a
actividade biolgica.
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Grupos funcionais existentes nos
frmacos
Grupos funcionais hidroxilos: formam ligaes de hidrognio. Desaparecem
ou tornam-se mais fracas quando o grupo transformado num ester.
Grupos funcionais amino: formam ligaes de hidrognio e inicas ( as +
importantes). Transformam-se em amidas.
Anis aromticos: esto envolvidos em interaces de Van der Waals. A sua
hidrogenao torna a sua estrutura no plana.
Duplas ligaes: esto envolvidos em interaces de Van der Waals. A sua
hidrogenao diminui a fora destas ligaes e causa impedimento estereo.
As cetonas: esto envolvidos em ligaes de hidrognio e interaces dipolo-
dipolo.
As amidas: esto envolvidos em ligaes de hidrognio. A reduco a amina
quebra a ligao envolvendo o oxignio do grupo carbonilo.
Isosteres: so ou grupos de tomos que tm a mesma valncia; ex: SH, NH
2
, e
CH
3
so isoster de OH, enquanto S, NH e CH
2
so isosteres do O. Ex:
Propranolol.
38
Farmacoforo: so os grupos funcionais que so importantes
para a sua actividade biolgica.
O design do medicamento feito com 4 objectivos:
Aumentar a actividade (aumentar as interaces);
Reduzir os efeitos secundrios (aumentar a selectividade);
Ser administrado ao doente de uma forma fcil e eficiente;
Fcil a sua sntese e econmica.
Design do frmaco em termos de farmacocintica: fazer
com que o frmaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e
chegue at ao alvo.
39
Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem
testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de clulas:
Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor
revelou ser toxico para o fgado e potencialmente teratognico.
Mais tarde descobre-se a fluconazole.
Testes de toxicidade
40
Testes clnicos
so feitos por mdicos durante anos em voluntrios e doentes. Envolve 4
fases:
I Fase: feito em voluntarios saudveis. Serve para verificar a potencia,
farmacocintica eos efeitos secundrios.
II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o
farmaco tem efeito e dose deve ser usada.
III Fase: testada num maior nmero de pacientes. E feito em paralelo
um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os
pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco.
IV Fase: O medicamento colocado no mercado, mas a sua
monitorizao continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido
a causar problemas no fgado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio
causa morte de origem desconhecida.
41
Permite industria que fabricou e descobriu o
medicamento a sua comercializao exclusiva
durante uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10
anos da patente so perdidos nos testes do
farmaco, testes clnicos e burocracia envolvida na
sua provao. Cobrem o produto, uso medico, a
sua sntese.
Patentes: