NASCER E CRESCER

revista do hospital de crianas maria pia

ano 2010, vol XIX, n. 3
161 ciclo de pediatria inter hospitalar do norte
paediatric inter-hospitalar meeting
Hidropisia Fetal e Colestase Neonatal
Caso Clnico
RESUMO
As possveis etiologias associadas
a hidropisia fetal no imune e colestase
neonatal so numerosas. A investigao
destas situaes, mesmo quando exaus-
tiva, nem sempre permite estabelecer um
diagnstico etiolgico.
A abordagem clnica dever assen-
tar na explorao minuciosa dos dados
da anamnese e do exame objectivo. A
realizao de exames complementares
deve ser orientada pela clnica, tendo
por objectivo identicar rapidamente os
casos graves e as patologias potencial-
mente tratveis.
Os autores descrevem a aborda-
gem diagnstica e teraputica de um
recm-nascido admitido numa Unidade
de Cuidados Intensivos Neonatais ao
nascimento por hidropisia fetal e prema-
turidade, que desenvolveu um quadro de
colestase a partir do 2 dia de vida.
Palavras-chave: Hidropisia fetal,
colestase neonatal, ictercia
Nascer e Crescer 2010; 19(3): 161-165
INTRODUO
A hidropisia fetal (HF) resulta de um
excesso de acumulao de lquido no
feto, condicionando elevada morbilidade
e mortalidade neonatal
1
. O seu diagnsti-
co baseia-se na avaliao ecogrca pr-
natal, na qual devero estar presentes
duas ou mais das seguintes alteraes:
edema cutneo, derrame pleural, derra-
me pericrdico, ascite ou polihidrmnios
1
.
De acordo com a sua etiologia, subdivi-
de-se em dois grandes grupos: hidro-
pisia fetal imune (HFI) e hidropisia fetal
no imune (HFNI)
2
. As situaes imuno-
mediadas resultam de anemia fetal grave
condicionada pela destruio dos eritrci-
tos fetais por anticorpos maternos de tipo
IgG. As causas de HFNI so mltiplas e
variadas (Quadro 1), sendo, actualmen-
te, responsveis por cerca de 90% dos
casos
1
. Nas causas de HFNI inclui-se a
colestase neonatal.
A colestase resultante da reduo
da excreo hepatocitria ou de um blo-
queio do uxo ao nvel das vias biliares
(intra ou extra-hepticas) dos componen-
tes biliares para o intestino delgado
3-4
,
traduzindo-se por hiperbilirrubinemia di-
recta. Esta dene-se por um doseamento
srico de bilirrubina directa (conjugada)
superior a 20% da bilirrubina total, quan-
do o valor de bilirrubina total superior a
5mg/dL, ou por um doseamento srico de
bilirrubina directa superior a 1mg/dL, se o
valor de bilirrubina total inferior a 5mg/
dL
5
. Constitui a principal manifestao de
doena hepatobiliar
3
, com uma incidn-
cia estimada de 1:2500 recm-nascidos
vivos
3,5
.
Dada a multiplicidade de etiologias
que podem determinar colestase neona-
tal (Quadro 2), a abordagem destes ca-
sos torna-se, por vezes, bastante difcil.
Em sries mais antigas
6-8
a hepa-
tite neonatal idioptica aparecia como
responsvel por cerca de 70-80% dos
casos. Os avanos na investigao per-
mitiram reduzir os casos sem diagnstico
etiolgico. Num estudo retrospectivo de
50 casos de E. Santos Silva et al (1999)
9

a atrsia das vias biliares extra-hepticas
e o dce de alfa-1-antitripsina foram res-
ponsveis por 42% dos diagnsticos, as
doenas infecciosas (citomegalovrus, s-
lis, hepatite B, infeco urinria a E. coli,
vrus herpes simples tipo 1) por 16%, e
as sndromes dismrcas (S. Alagille, S.
Down) por 8%, a hepatite neonatal idiop-
tica 6%, e sem diagnstico 8%. Em sries
mais recentes
5
a alimentao parentrica

e a colestase multifactorial transitria so
responsveis por um nmero signicativo
de diagnsticos.
A abordagem dos quadros de coles-
tase neonatal dever ter em vista identi-
car atempadamente as situaes graves,
em que o doente corre risco de vida, bem
como os casos potencialmente tratveis
cuja instituio precoce de tratamento
(mdico ou cirrgico) pode ser determi-
nante para a vida futura do doente
10
. Da
mesma forma, importante o estabeleci-
mento de um diagnstico em caso de do-
ena hereditria, de modo a proporcionar
aconselhamento gentico adequado. Por
outro lado, importante reduzir a inves-
tigao ao estritamente necessrio e di-
ferir o esclarecimento das patologias no
urgentes, sobretudo nos recm-nascidos
e lactentes gravemente doentes
10
.
Os autores descrevem a aborda-
gem diagnstica e teraputica de um
recm-nascido admitido numa Unidade
de Cuidados Intensivos Neonatais ao
nascimento por hidropisia fetal e prema-
turidade, que desenvolveu um quadro de
colestase a partir do 2 dia de vida.
CASO CLNICO
Recm-nascido (RN) do sexo mas-
culino, admitido na Unidade de Cuidados
Intensivos Neonatais da Maternidade de
Jlio Dinis na 1 hora de vida por hidro-
pisia fetal e prematuridade. Filho de pais
jovens, saudveis, no consanguneos.
Antecedentes familiares irrelevantes. Me
sem hbitos tabgicos, sem histria de
contacto com doenas infecto-contagio-
sas e sinais/sintomas de infeco genital
Ariana Afonso
1
, Ana Margarida Alexandrino
1
, Ermelinda Santos Silva
2
, Alexandra Almeida
1
,

Gilberta Neves Santos
1
__________
1
Servio de Neonatologia - Maternidade Jlio
Dinis, CHPorto
2
Servio de Pediatria - Hospital de Crianas
Maria Pia, CHPorto
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durante a gravidez. Gestao vigiada,
com as seguintes serologias maternas:
toxoplasmose no imune, VDRL negati-
vo, AgHBs negativo, anti-VHC negativo,
anti-VIH negativo. Ecograas fetais do 1
e 2 trimestres descritas como normais. A
ecograa fetal s 32 semanas evidenciou
polihidrmnos e ascite, levantando-se a
suspeita de hipoplasia pulmonar/atrsia
traqueal. Foi efectuada cesariana emer-
gente s 32 semanas por descolamento
de placenta/placenta prvia. Ruptura de
membranas peri-parto, com lquido amni-
tico hemtico. Vericou-se necessidade
de reanimao, com ndice de Apgar 3/5/7
e intubao endotraqueal ao 1 minuto.
Ao nascimento, o RN apresentava
edema generalizado e ascite volumosa,
sem dismoras aparentes, com hipotonia
global ligeira e diculdade respiratria
moderada; a auscultao cardio-pulmo-
nar era normal. O estudo analtico reve-
lou anemia (12g/dL), trombocitopenia (35
000/uL) e hipoalbuminemia (1.8g/L), com
funo renal e heptica normais. A radio-
graa de trax no mostrou alteraes.
Foi efectuada transfuso de plaquetas e
albumina humana, com boa resposta. O
ecocardiograma excluiu patologia card-
aca estrutural. Iniciou antibioterapia com
ampicilina e gentamicina por risco infec-
cioso. Na ecograa transfontanelar em
D1 de vida foi notada hiperecogenicidade
peri-ventricular, sem outras alteraes de
relevo. Foi extubado antes de completar
24 horas de vida, tendo-se mantido pos-
teriormente em CPAP nasal, necessitan-
do de oxigenoterapia suplementar nos
primeiros 2 dias de vida. Desde ento
manteve-se sempre em ventilao es-
pontnea, sem necessidade de oxignio
suplementar.
Ocorreu regresso progressiva do
edema generalizado e da ascite, tendo-
se mantido hemodinamicamente estvel,
sem necessidade de suporte inotrpico.
Em D2 foi evidenciada ictercia co-
lesttica, sem atingimento da funo de
sntese heptica (normoglicemia, transa-
minases e provas de coagulao sempre
normais). Vericou-se agravamento pro-
gressivo da colestase at D6, altura em
que iniciou cido ursodesoxiclico e su-
plemento de vitaminas lipossolveis, com
melhoria progressiva. Hepatomegalia
Quadro 1 Causas de hidropisia fetal no imune
Cardiovascular
Anomalia cardaca estrutural
Arritmias
Anomalia vascular
Neuroblastoma
Anomalia placentar
Corioangioma
Hemangioma do cordo umbilical
Metablica
Doena de Gaucher
Doena de Niemann-Pick
Doena de Farber
Mucopolissacaridose
Gangliosidose
Decincia de carnitina
Hemocromatose neonatal
Hematolgica
Hemorragia intra-uterina
Transfuso feto-materna
Dce de glicose-6-fosfato desidrogenase
Talassmia
Gastrointestinal
Malrotao intestinal
Duplicao intestinal
Peritonite meconial
Tumor/quisto heptico
Malformao vascular heptica
Colestase
Urinria
Estenose/atrsia uretral
Vlvulas da uretra posterior
Sndrome de prune-belly
Anomalia torcica
Malformao adenomatide qustica congnita
Quisto broncognico
Hrnia diafragmtica
Massa intratorcica
Sequestro pulmonar
Quilotrax
Cromossmica
Monossomia X
Trissomia 21
Trissomia 13
Trissomia 18
Trissomia 12
Condrodisplasias e outras
anomalias genticas
Infecciosa
Vrus
VIH
Citomegalovrus
Herpes vrus
Parvovrus B19
Ecovrus
Adenovrus
Vrus coxsackie
Bactrias
Slis
Protozorios
Toxoplasma
(Adaptado de Speer ME. Postnatal care of hydrops fetalis.
In: UpToDate, Basow DS (Ed), UpToDate, Waltham MA, 2009)
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graa abdominal mostrou hepatomegalia
moderada, tendo sido visualizada ves-
cula biliar. A avaliao oftalmolgica foi
normal, permitindo excluir coriorretinite,
catarata e mancha vermelho-cereja. Do
restante estudo destaca-se: pesquisa de
substncias redutoras urinrias e teste de
Guthrie negativos; alfa-1-antitripsina nor-
mal; cido homovanlico, cido vanilman-
dlico e catecolaminas urinrias normais;
alfa-fetoproteina normal; perl lipdico
normal e funo tiroideia sem alteraes.
O estudo metablico realizado (amino-
cidos plasmticos, aminocidos e cidos
orgnicos urinrios, acilcarnitinas, cidos
gordos de cadeia muito longa, transfer-
rina deciente em hidratos de carbono,
glicosaminoglicanos e oligossacardeos
urinrios) no revelou alteraes. Cariti-
po 46,XY. Foram excludas as mutaes
Procedeu-se a um estudo comple-
mentar exaustivo, tendo em vista identi-
car a causa da hidropisia fetal/colestase
neonatal.
O teste de Coombs directo foi ne-
gativo, assim como o teste de Kleihauer-
Betke (me). A electroforese de hemo-
globina e cintica do ferro no revelaram
alteraes, apresentando anisopoiquilo-
citose no esfregao de sangue perifrico.
O doseamento de glicose-6-fosfato desi-
drogenase foi normal.
O estudo virolgico (serologia para
citomegalovrus, vrus Epstein Barr, ente-
rovrus, vrus coxsackie, adenovrus, v-
rus herpes simples tipo 1 e 2, parvovrus
B19 e PCR para CMV no carto de Gu-
thrie) foi negativo, tal como a cultura de
citomegalovrus na urina. A ecograa re-
no-plvica no revelou alteraes. A eco-
detectada em D6. Noo de colria, sem
acolia fecal.
Em D5 foram notadas leses cut-
neas dispersas, inicialmente interpreta-
das como petquias, que foram coales-
cendo, adquirindo relevo e tonalidade
acastanhada.
Foi administrada alimentao paren-
trica de D3 a D7 de vida, com aumento
progressivo do aporte entrico por sonda
de declive, com ptima tolerncia. Em D9
desenvolveu quadro compatvel com en-
terocolite necrotizante, tendo suspendido
alimentao entrica e reiniciado alimen-
tao parentrica total. Completou 10 dias
de antibioterapia com metronidazol e 16
dias de vancomicina e cefotaxima, tendo-
se vericado melhoria progressiva. Reini-
ciou alimentao entrica em D18, com
aumento progressivo e boa tolerncia.
Quadro 2 Causas de colestase neonatal
Doenas das vias biliares
Colangiopatias Outras
Atrsia das vias biliares extra-hepticas
Quisto do coldoco
Colangite esclerosante neonatal
Perfurao espontnea das vias biliares
Estenose dos ductos biliares
Doena de Caroli
Sndrome de Alagille
Paucidade canalicular no sindromtica
Sndrome de bile espessa
Colelitase
Tumores/massas (intrnsecas e extrnsecas)
Colestase hepatocelular
Doenas metablicas Sndromes colestticos Hepatite neonatal
Dce de alfa-1-antitripsina
Aminoacidopatias (tirosinemia, )
Doenas dos carbohidratos (galactosemia, fructosemia, glicogenose tipo IV)
Doenas do ciclo da ureia (argininemia, citrulinemia)
Doenas dos lipdos (doena de Niemman-Pick, doena de Gaucher, doena de
Wolman, doena dos steres do colesterol)
Doenas dos peroxissomas (sndrome de Zellweger, doena de Refsum, )
Defeito da sntese de sais biliares
Citopatias mitocondrias
Fibrose qustica
Hemocromatose neonatal
Endocrinopatias (hipotiroidismo, hipopituitarismo)
PFIC tipos 1,2,3
BRIC (mesmo gene do PFIC 1)
S. Dubin-Johnson (decincia de
MRP2)
Colestase hereditria com
linfedema (S. Aagenaes)
Idioptica
Vrica: citomegalovrus, vrus
herpes simples 1 e 2, rubola,
adenovrus, enterovrus,
parvovrus B19, hepatite B, VIH)
Bacteriana e parasitria: spsis
bacteriana, listeriose, slis,
tuberculose, toxoplasmose,
malria
Txica: frmacos, alimentao
parentrica
Miscelnia
Choque /Hipoperfuso
Lpus neonatal
Histiocitose X
Doena venooclusiva
Eritroblastose fetal
Doena enxerto contra hospedeiro
Sndrome de McCune-Albright
Sndrome de Donahue
Sndrome de Down
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mais frequentes associadas a brose
qustica. O estudo anatomo-patolgico
da placenta evidenciou edema vilositrio
com moderadas leses de corionite agu-
da, sem outras alteraes de relevo.
O RN teve alta ao 43 dia de vida,
apresentando, nessa altura, anemia
(8.4g/dL) e ictercia ligeira (bilirrubina
total 1.8mg/dL; bilirrubina directa 0.9mg/
dL), com funo heptica e provas de
coagulao normais. Ao exame objectivo
era ainda evidente hepatomegalia ligeira
e escassas leses maculares, de tonali-
dade acastanhada, dispersas; o restante
exame objectivo era normal.
Manteve-se em vigilncia em con-
sulta de Neonatologia e Hepatologia, sob
teraputica com cido ursodesoxiclico e
suplemento de vitaminas lipossolveis. A
evoluo foi favorvel, com normalizao
progressiva dos parmetros analticos:
pelos oito meses de vida apresentava
uma hemoglobina de 11.9g/dL e bilirrubi-
na total de 0.2mg/dL. Aos quinze meses
de idade tem uma boa evoluo estaturo-
ponderal, com desenvolvimento psicomo-
tor adequado, sem registo de qualquer
intercorrncia.
DISCUSSO
De entre a lista de problemas asso-
ciada ao caso apresentado, destacam-
se a hidropisia fetal no imune (teste de
Coombs directo negativo) e o quadro de
colestase. Assim, e neste contexto, o es-
tudo complementar foi orientado tendo
em vista descartar as principais causas
destas duas entidades (Quadros 1 e 2).
Relativamente s anomalias cardio-
vasculares associadas a HFNI, e embora
no se tivesse constatado qualquer alte-
rao auscultao cardaca, os estudos
electro e ecocardiogrco permitiram ex-
cluir arritmias graves e anomalias estru-
turais
1
, respectivamente. A existncia de
neuroblastoma foi igualmente descartada
perante doseamentos normais de cido
homovanlico, cido vanilmandlico e
catecolaminas urinrias. O estudo ana-
tomo-patolgico de placenta no revelou
alteraes compatveis com corioangio-
ma ou angioma do cordo umbilical.
No que diz respeito etiologia he-
matolgica, o teste de Kleihauer-Betke
excluiu transfuso feto-materna. Da mes-
ma forma, uma electroforese de hemo-
globina sem alteraes e um doseamen-
to de glicose-6-fosfato desidrogenase
normal eliminaram, respectivamente, as
hipteses de talassmia e decincia de
glicose-6-fosfato desidrogenase.
Do ponto de vista metablico, foi
realizado um estudo bastante alargado,
o que reduz drasticamente a probabili-
dade de se tratar de uma afeco deste
tipo. Para alm disso, estas situaes
condicionam, regra geral, evoluo des-
favorvel, com mau prognstico
1
, o que
no se vericou neste caso. A ausncia
de qualquer outro tipo de manifestao
habitualmente presente neste tipo de pa-
tologia, como hipoglicemia, coagulopatia
ou alteraes neurolgicas, refora tam-
bm a convico de no se tratar de uma
doena metablica.
A normalidade das ecograas
reno-plvica e abdominal eliminou as
hipteses de malformao urinria ou
gastrointestinal. Da mesma forma, uma
radiograa de trax normal tornou pouco
provvel a existncia de qualquer mal-
formao torcica. Contudo, a excluso
denitiva deste tipo de patologia exigiria
a realizao de exames de imagem com
maior resoluo, como tomograa com-
putorizada ou ressonncia magntica
1
.
Dada a inexistncia de qualquer sinal ou
sintoma sugestivo, o estudo no prosse-
guiu neste sentido.
Relativamente etiologia infeccio-
sa, as serologias foram negativas para
os agentes investigados. Contudo, ou-
tros microorganismos poderiam ser con-
siderados, pelo que esta possibilidade
no pode, de todo, ser esquecida, ideia
reforada pela demonstrao de leses
de corionite aguda no estudo anatomo-
patolgico da placenta.
Finalmente, e relativamente s prin-
cipais causas de HFNI, a ausncia de
dismoras, num RN com caritipo nor-
mal, permite descartar uma parte das
cromossomopatias, assim como condro-
displasias.
Restava, nalmente, a colestase
como causa de HFNI. Assim, prosseguiu-
se a investigao tendo em causa as po-
tenciais causas de colestase neonatal. A
hiptese de atrsia biliar foi, de imediato,
afastada, perante a identicao de ve-
scula biliar em exame imagiolgico e a
inexistncia de acolia fecal ou alterao
das transaminases. De facto, essen-
cial proceder ao despiste desta patologia
to precocemente quanto possvel, uma
vez que o prognstico ser tanto melhor
quanto mais precoce a interveno ci-
rrgica
4
. Foram igualmente descartadas
outras anomalias estruturais hepticas
e biliares. Da mesma forma, no foram
reunidos critrios de diagnstico de sn-
drome de Alagille.
A pesquisa de substncias reduto-
ras na urina e o teste de Guthrie foram
negativos pelo que se excluiu a galacto-
semia. A cromatograa de aminocidos
foi normal e a pesquisa de succinil-ace-
tona na urina no foi efectuada pelo facto
de o diagnstico de tirosinemia ser pouco
Figura 1 Ascite e leses cutneas
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ano 2010, vol XIX, n. 3
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provvel (colestase de instalao muito
precoce e ausncia de hipoglicemia e de
sinais de insucincia hepatocelular). A
excluso destas entidades , tambm, de
importncia vital, dado existir teraputica
especca para as mesmas
4
.
Embora a evoluo clnica favorvel
no fosse compatvel com hemocroma-
tose neonatal, a qual se apresenta, ha-
bitualmente, como insucincia heptica
fulminante
4
, foi efectuado estudo da cin-
tica do ferro, que no revelou alteraes,
pelo que se colocou de parte esta doen-
a. Apesar da apresentao de brose
qustica sob a forma de colestase ser
pouco frequente
4
, foi solicitado estudo
molecular do cromossoma 7, no tendo
sido identicada nenhuma das principais
mutaes associadas a esta doena. A
decincia de alfa-1-antitripsina foi igual-
mente investigada e excluda.
Apesar de a toxicidade associada a
frmacos e a nutrio parentrica cons-
titurem causas frequentes de colestase
neonatal, a cronologia dos acontecimen-
tos torna pouco provvel esta associa-
o. De facto, habitualmente a ictercia
surge cerca de 2 semanas aps o incio
da alimentao parentrica
4
, ao contrrio
do que sucedeu no caso descrito, em que
a colestase foi detectada na mesma altu-
ra em que se introduziu este tipo de ali-
mentao. Parece, pois, tratar-se de um
processo previamente instalado.
Mais uma vez, a etiologia infecciosa
no pde, em denitivo, ser excluda, pe-
las razes previamente apontadas.
Assim, e perante o exposto, nes-
te caso no foi possvel estabelecer um
diagnstico denitivo, o que acontece
em cerca de 5-8% dos casos de HFNI
1
.
Contudo, os autores acreditam tratar-se
de uma situao de hidropisia fetal no
imune de causa possivelmente infeccio-
sa, sem agente identicado, que condi-
cionou igualmente um quadro de coles-
tase neonatal, mantida e prolongada por
mltiplos factores, como a prematurida-
de, a administrao de frmacos, a ins-
tituio de alimentao parentrica e a
sobreposio de uma situao infecciosa
grave como a enterocolite necrotizante.
De referir, a reforar esta hiptese, a evo-
luo favorvel, a evidncia de anemia
1

(frequentemente desencadeada pelos
agentes infecciosos), as alteraes da
placenta sugerindo um processo infec-
cioso pr-natal
1
, a hepatomegalia
1
e as
leses cutneas observadas (possivel-
mente traduzindo reas de hematopoiese
drmica
1
).

HYDROPS FETALIS AND NEONATAL
CHOLESTASIS CASE REPORT
ABSTRACT
There is a wide variety of disorders
associated with non-immune hydrops fe-
talis and neonatal cholestasis. Besides
exhaustive investigation, in some cases
it is not possible to identify an etiological
factor.
The approach to these entities
should be supported by detailed anamne-
sis and a meticulous physical examina-
tion. Additional testing must be oriented
by clinical manifestations and the aim
is prompt identication of potential life-
threatening diseases and treatable dis-
orders.
The authors present the diagnostic
and therapeutic approaches in a prema-
ture newborn with hydrops fetalis, admit-
ted in an Intensive Care Neonatal Unit
soon after birth, who developed cholesta-
sis from the 2
nd
day of life.
Keywords: Hidropsis fetalis, neo-
natal cholestasis, jaundice
Nascer e Crescer 2010; 19(3): 161-165
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CORRESPONDNCIA
Ariana Afonso
ariana.afonso@gmail.com