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FISIOLOGIA DO EIXO
HIPOTLAMO-
HIPOFISRIO
Letcia Lotufo
Histrico:
Sec. XI d.c. Galeno - primeiras evidncias da
associao ntima entre o hipotlamo e a hipfise
1920 Lewi & Greving Identificao do trato
hipotalmico-hipofisrio
1930 Popa & Fileding ligao vascular entre
hipotlamo e hipfise
1947 Green & Harris descobriram o significado
fisiolgico dessa ligao.
2
Hipotlamo:
Centro de integrao final de informaes geradas
em deferentes regies do organismo
Objetivos:
1. Homeostasia
2. Integrao organismo com o meio ambiente
3. Controle da reproduo
Estrutura:
Ncleos hipotalmicos (corpos celulares)
Axnios
Regies terminas
Eixo hipotlamo-Hipofisrio
Interface entre o Sistema Nervoso Central e o
Sistema Endcrino
Controle da funo de vrias glndulas endcrinas
e de vrios processos fisiolgicos
Hipfise formada por duas glndulas distintas:
neuro-hipfise e adeno-hipfise.
3
Cavidade oral
primitiva
Neuroectoderme
Ectoderme Oral
Bolsa de Rathke
Bolsa de Rathke
Teto da Faringe
Brotamento da
Neurohipfise
Infundibulum
Pars distalis
Pars nervosa
Pars intermedia
Pars tuberalis
Eminncia
Mediana
Osso esfenide
em desenvolvimento
Pednculo
Hipofiseal
regredindo
Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.
Embriologia da Hipfise
Regies da Hipfise:
Adeno-hipfise ou hipfise anterior clulas
endcrinas
Pars distalis
Pars intermedia
Pars tuberalis
Neuro-hipfise ou hipfise posterior neurnios
secretores
4
SNC
Formao reticular
Sistema Lmbico
Hipotlamo
Neuro-hipfise Adeno-hipfise
ADH Ocitocina
Glndula/
Tecidos alvos
Trato
Hipotlamo
Neuro-
Hipofisrio
Sistema Porta
Hipotlamo-
Hipofisrio
Osmolalidade
Plasmtica
Mecanoceptores
Hormnios
Adeno-hipofisrios
Hormnios liberadores
Hormnios Inibidores
Periferia
Luz
Temperatura
Estresse
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Crtex
da Suprarenal
Tireide
Fgado
Ovrio
Testculo Mama
Glicocorticides
Tiroxina
Triiodotironina
IGF 1 Estrgeno
Progesterona
Testosterona
Lobo anterior
Lobo Intermedirio Lobo Neural
ADH
Ocitocina
Eminncia
Mediana
Quiasma
ptico
Hipotlamo
5
Hipotlamo-Hipfise
Anterior
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Eminncia Mediana
Representa a interface entre
o Sistema Nervoso e Adeno-
hipfise
Formada de 3 camadas:
1. Ependimal (E)
2. Fibrosa (Interna - ZI)
3. Paliada (Externa ZE)
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Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:
Rede de vasos sanguneos que fornecem a
maior parte do sangue do lobo anterior da
hipfise
Vasos portais longos
Vasos portais curtos
Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:
7
Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:
Artrias hipofisrias
superiores
Plexos capilares 1os.
Rede de capilares
Eminncia mediana
Vasos portais longos
Lobo anterior da hipfise
Convergem
Artrias hipofisrias
inferiores
Plexo capilar Paralelo
Poro inferior do tronco
infundibular
Vasos portais curtos
1. Os hormnios hipotalmicos podem ser entregues
hipfise anterior diretamente e em altas
concentraes
2. Os hormnios hipotalmicos no aparecem na
circulao sistmica em altas concentraes
3. Vasos portais curtos - evidncias de fluxo
retrgado - Feedback Negativo
Implicaes:
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Mecanismo geral de regulao da secreo
hormonal no eixo hipotlamo-hipofisrio
HIPOTLAMO
XRH
XIH
HIPFISE
XTH
Glndula Perifrica
X
XRH
XTH
X
X
X
Caractersticas dos hormnios
liberadores hipotalmicos:
Secreo Pulstil
Ao em receptores especficos da membrana plasmtica
Transduo de sinais envolve 2os. Mensageiros
Estimulam liberao dos estoques por exocitose
Estimulam transcrio na adeno-hipfise
Causam hiperplasia e hipertrofia nas clulas alvo
Modulao do efeito por alterao do no. de receptores
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Clulas da Adeno-hipfise:
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
TRH VIP Somatostatina Neuropeptdeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina
Hipotlamo
Hipfise
Tireide
N
e
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C
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c
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a
s
Eixo Hipotlamo-Hipfise-Tireide
Funes:
Modulao da atividade
metablica
Sntese Protica
Desenvolvimento do SNC
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Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Rato
Camundongo
Homem
Sapo
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Membrana Nuclear
Ncleo
Citoplasma
Extracelular
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Funes do TSH:
! protelise da tireoglobulina
! funcionamento da bomba de iodeto
! iodetao da tirosina
! tamanho e atividade secretora das clulas da
tireide
! hiperplasia da glndula
Atua via Receptor de membrana, ligado protena
Gs, !AMPc
Eixo Hipotlamo-Hipfise-Suprarenal
ACTH
HIPOTLAMO
CRH
HIPFISE
ACTH
Supra Renal
Cortisol
CRH
Cortisol
Cortisol
Cortisol
ADH
Endorfinas, GABA NOR, Ach, 5-HT
Sono/viglia
Estresse
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Hormnio liberador de Corticotropina (CRH):
Produzido no Ncleo Paraventricular do hipotlamo
Peptdeo de 41 aas
Atua via receptores de membrana ligados
protena Gs, !AMPc
! sntese e liberao de ACTH
ADH sinergismo
Outras funes
Papel no despertar
Diminui funo reprodutiva
Diminui crescimento e alimentao
Adrenocorticotropina (ACTH):
Atua via receptor de membrana acoplado protena Gs, !
AMPc
! Sntese e secreo de cortisol e outros esterides pelo
crtex da Glndula Supra-renal
! Crescimento de zonas especficas do crtex da Supra-
renal.
Proopiomelanocortina(POMC)
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Eixo Hipotlamo-Hipfisrio e o crescimento:
HIPOTLAMO
SS GHRH
HIPFISE
GH
Fgado
Outros tecidos
GHRH
Somatomedinas (IGFs)
Glicose, AG
SS
Sono/viglia
Estresse
Somatomedinas (IGFs)
GH
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Peptdeo
sinalizador
Peptdeo
C-terminal
Sntese do GHRH
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Hormnio de Liberao do hormnio de crescimento
(GHRH):
Produzido pelas clulas do Ncleo Arqueado no
Hipotlamo
Peptdeo de 37 a 44 aas
Atua via receptores de membrana acoplados protena
G, ! AMPc, !Ca
+2
, !IP
3
e DAG
Causa liberao do GH
Sntese da Somatostatina:
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
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Hormnio inibidor da secreo do hormnio de
crescimento (GHIH ou Somatostatina)
Produzido no Ncleo Periventricular do Hipotlamo
Peptdeo de 14 aas.
Atua via receptor de membrana acoplado
protena Gi, " AMPc
Inibe ao do GHRH
Causa hiperpolarizao da clula
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Hipfise
Anterior
Hipotlamo
Hormnio do crescimento
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Fatores que afetam a secreo do GH:
Agonistas alfa-adrenrgicos
Gravidez Estgios III e IV do sono
Agonista beta-adrenrgicos Estresse
Hormnio do crescimento Exerccio
Somatostatina Hormnios da puberdade
Senescncia Jejum ou fome
Obesidade Arginina
Alta concentrao de cidos graxos
livres
Baixa concentrao de cidos
graxos livres
Alta concentrao de glicose Baixa concentrao de glicose
Fatores inibidores Fatores estimuladores
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GH: Mecanismos de ao
! Sntese de RNA
! Sntese de Protena
! Gliconeognese
!IGFBP
!IGF
! Liplise
" Tomada de glicose
! Tomada de aas
! Sntese de Protena
" Tomada de glicose
GH
Tecido adiposo
Fgado Msculo
IGF
! Sntese de RNA
! Sntese de Protena
! Sntese de DNA
! No. e tamanho das clulas
! Tomada de aas
! Sntese de Protena
! Sntese de RNA
! Sntese de DNA
!Colgeno
! No. e tamanho das clulas
Corao, Ossos e Pulmo Condrcitos
" Adiposidade
! Tamanho e funo do
rgo
! Crescimento linear
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Aes metablicas do GH
Carboidratos
Aumenta glicose plasmtica
Diminui sensibilidade perifrica insulina (Diabetognico)
Aumenta liberao de glicose pelo fgado
Protenas
Aumenta tomada de aa pelos tecidos
Aumenta sntese proteca
Diminui produo de uria e aumenta reteno de nitrognio
Lipdios
Lipoltico
Cetognico
IGF ou Somatomedinas
Estimulao do crescimento
Aes metablicas: IGF-1 & -2
Efeitos em ossos e cartilagens
Estimulao do Condrcitos (formao de
cartilagem)
Mitognicos
Estimulao de Osteoblastos
Estimulao da formao de colgeno
Estimulao da formao da matrix ssea
Mimetiza ao da insulina com mnima eficcia
Homologia com a pro-insulina
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20
Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Reproduo:
HIPOTLAMO
GnRH
HIPFISE
FSH LH
Gnadas
Testosterona/Estradiol
GnRH
Testosterona/
Estradiol
Testosterona/
Estradiol
Inibina
FSH LH
Inibina
Inibina
Folistatina
Ativina
Dopamina
Endorfinas Norepinefrina
Hormnio de Liberao das Gonadotropinas
Produzido no Ncleo Arqueado do Hipotlamo
Peptdeo de 10 aas
Atua via receptor de membrana acoplado
protena G, ! IP3, !Ca
+2
! Liberao de LH e FSH
! Transcrio de LH e FSH via ativao de PKC
Secreo Pulstil flutuaes ultradianas.
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Ao das Gonadotropinas:
Hormnio Luteinizante
(LH)
! AMPc
Secreo de testosterona e
de outros produtos pelas
clulas de Leydig dos
testiculos e pelas clulas
intersticiais do ovrio
Hormnio Folculo
Estimulante (FSH)
! AMPc
Estimula secreo de
estradiol das clulas
granulosas do ovrios e
das clulas de Sertoli dos
testculos
Espermatognese
Oognese
Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Lactao:
HIPOTLAMO
TRH
FLP Dopamina
Somatostatina
HIPFISE
Prolactina
Glndulas Mamrias
TRH
FLP
Gnadas
Prolactina
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Mecanismo de ao da prolactina:
LEITE
Receptor
Tirosina-quinase
Fosforilao
Fatores de transcrio
DNA RNAm
Ribossomos
Enzimas Enzimas Enzimas
Sntese
de Lactose
Sntese
de Lipdeos
Prolactina
Glndulas mamrias
Hormnios da Neuro-hipfise:
Hormnios produzidos e
secretados por neurnios
Hipotalmicos
Hormnio Anti-diurtico ou
Vasopressina
Ocitocina
Liberao por exocitose
Controle por estmulos
nervosos que se originam no
hipotlamo
Sangue
Arterial
Adeno-hipfise
Vasos
Portais
Longos
Eminncia
Mediana
ADH
Ocitocina
Infundibulum
Neuro-hipfise
Vasos Portais
Curtos
TSH
ACTH
LH
FSH
GH
Prolactina
Hipotlamo
Neurnios
Produtores de ADH
e de Ocitocina
Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.
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ADH neurofisina glicoprotena
Molcula
Precursora
Peptdeo
sinalizador
Gene
Hormnio Antidiurtico
Peptdeo de 9aas
Produzido pelas clulas dos ncleos suprapticos e
paraventriculares do hipotlamo terminais nervosos da
neurohipfise
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
A
D
H

p
l
a
s
m

t
i
c
o

(
p
g
/
m
l
)
Variao (%)
Basal
Osmolalidade
Plasmtica
Presso sangunea/volume
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.
Regulao da secreo de ADH:
Osmorreceptores no
Hipotlamo osmolalidade
dos lquidos corporais
Barorreceptores Controle
hemodinmico volume e
presso no sistema
cardiovascular
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Mecanismos de controle da secreo de ADH:
Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.
Osmorreceptores
Aferncias
Barorreceptoras
Ncleo
Supraptico
Ncleo
Paraventriculares
Quiasma
ptico
Neurohipfise
Nervos Vago
e Glossofarngeo
Centro Vasomotor
(Medula Oblonga)
Cerebelo
Hipfise
Adenohipfise
Mecanismo de ao Hormnio Antidiurtico nos rins
#
$
AMP
AMPc
H
2
O
Clulas do
Ducto Coletor
ADH
V2
AC
PKA
inativa
PKA
ativa
Canais
de H
2
O
GTP
%
25
Aes da Ocitocina:
Peptdeo de 9 aas
Atua via receptores de membrana acoplados
protena G, !IP
3
e ! Ca
+2
Causa contrao do tero grvido
Causa ejeo do leite por contrao das clulas
mioepiteliais dos alvolos das glndulas mamrias
Secreo estimulada por suco da mama