APS ModelagemMolecular

UNIVERSIDADE PAULISTA
ANDRESSA MARTINS PEREIRA RA: B49DFJ-1

CAMILA GONSAGA DA SILVA RA: B39EIE-4
ELISANGELA CAJUEIRO MOURA RA: B25621-4
GLAUBER FIRMO DA SILVA RA: B54381-7
INGRID NAYARA CARDOSO RA: B4424B-4
JOSIANE APARECIDA BEZERRA RA: T23304-6
LILIAN MABELE RODRIGUES DA SILVA RA: B498JI-7
LUCAS RIBEIRO FEITOSA RA: B22DGH-5
RENATA CRISTINA CARVALHO GOMES RA: B41406-5
TIAGO TEIXEIRA VILAS BOAS RA: B26AFF-4
VEREDIANE GLEICE DE SOUZA RA: B51JED-4

IMPORTNCIA DA MODELAGEM MOLECULAR PARA CRIAO DE
MOLCULAS BIOATIVAS

CAMPINAS - SP
2014


MOLCULAS BIOATIVAS

Orientador: Fernando Ananias

CAMPINAS - SP
2014
Trabalho apresentado Universidade Paulista de Campinas-SP,
como exigncia total para aprovao da matria de atividades
prticas supervisionadas no curso de Graduao em Farmcia.
MOLCULAS BIOATIVAS
IMPORTANCE OF MOLECULAR MODELING FOR GENERATING BIOACTIVE
MOLECULES
Andressa Martins Pereira RA: B49DFJ-1
Curso de Farmcia, Universidade Paulista, 13043-900 - Swift - Campinas SP, Brasil
Camila Gonsaga da Silva RA: B39EIE-4
Elisangela Cajueiro Moura RA: B25621-4
Glauber Firmo da Silva RA: B54381-7
Ingrid Nayara Cardoso RA:B4424B-4
Josiane Aparecida Bezerra RA: T23304-6
Lilian Mabele Rodrigues da Silva RA: B498JI-7
Lucas Ribeiro Feitosa RA: B22DGH-5
Renata Cristina Carvalho Gomes RA: B41406-5
Curso de Farmcia, Universidade Paulista, 13043 - 900 - Swift - Campinas SP, Brasil
Tiago Teixeira Vilas Boas RA: B26AFF-4
Verediane Gleice de Souza RA: B51JED-4
RESUMO

A aplicao de planejamento de compostos bioativos tem se tornado uma prtica
rotineira e constante nos dias atuais. Do ponto de vista do planejamento, importante destacar
que, quando se fala do uso da modelagem molecular, no se pretende chegar simplesmente a
uma molcula bioativa atravs do uso de programas de um simples computador. O processo
de desenvolvimento dessas molculas, devido sua complexidade envolve necessariamente o
trabalho de uma super equipe que emprega um grande conjunto de mtodos de modo
sistemtico que forma o processo de desenvolvimento de compostos bioativos. Hoje em dia
os modelos de pesquisas vm perdendo espao para esses mtodos estratgicos. A modelagem
molecular permite a representao, visualizao e determinao de parmetros geomtricos, a
grande maioria dos programas de modelagem molecular capaz de retratar entidades
qumicas com um alto grau de preciso extraordinariamente. Dentro deste contexto a
modelagem da estrutura molecular por mtodos computacionais veio como uma grande
alternativa especialmente depois de um desenvolvimento de programas. A modelagem
molecular um conjunto de ferramentas, atravs da anlise de dados tericos de estrutura-
atividade e forma tridimensional, novos agentes teraputicos podem ser desenvolvidos e
obtidos por tcnica de modelagem molecular. A ao das molculas bioativas um fenmeno
bastante complexo, mas um dos paradigmas da qumica medicinal que essas molculas tm
seus efeitos associados a interaes ou at reaes qumicas com estruturas macromoleculares
presentes no sistema vivo, protenas, na sua grande maioria. As teorias desenvolvidas para
explicar a atividade farmacolgica das drogas sustentam-se, numa primeira aproximao os
receptores celulares so de extrema sensibilidade, responsveis pelo reconhecimento
molecular de espcies endgenas e exgenas capazes de apresentar atividade biolgica. Estes
receptores interagem com as molculas bioativas a propriedade de reconhecimento molecular
depende essencialmente da estrutura qumica e, em ltima anlise, determina a atividade
farmacolgica de uma substncia. Dentro deste contexto, a modelagem da estrutura molecular
por mtodos computacionais surgiu como uma alternativa, especialmente aps o
desenvolvimento de programas capazes de calcular a estrutura com um compromisso
adequado entre velocidade e preciso. Essas so as interaes de um frmaco com o seu stio
de ao no sistema biolgico que ocorrem durante a chamada fase farmacodinmica e so
determinadas por foras intermoleculares: interaes hidrofbicas, polares, eletrostticas e
estricas por isso a modelagem molecular uma ferramenta importante no desenvolvimento
de frmacos. Esse tema amplo e no seria possvel uma descrio de todos os aspectos da
modelagem de compostos bioativos em um nico artigo por isso tentamos preencher com o
Maximo de informaes possveis.

Palavras chaves: bioativas, modelagem, molculas.

ABSTRACT

The planning application of bioactive compounds has become a routine and constant
practice today. From the point of view of planning, it is important to note that, when speaking
of the use of molecular modeling, it is not intended simply to get to a bioactive molecule by
using a simple computer programs. The development process of these molecules, due to their
complexity necessarily involves the work of a super team that employs a large set of methods
in a systematic way so that the process of development of bioactive compounds. Nowadays
research models has been losing ground to these strategic methods. Molecular modeling
representation allows visualization and measurement of geometrical parameters, most of the
molecular modeling programs can depict chemical entities with a high degree of accuracy
remarkably. Within this context the modeling of molecular structure by computational
methods came as a great alternative especially after a development program. Molecular
modeling is a set of tools, through theoretical analysis of structure-activity data and three-
dimensional shape, novel therapeutic agents can be developed and obtained by molecular
modeling technique. The action of bioactive molecules is a very complex phenomenon, but
one of the paradigms of medicinal chemistry is that these molecules have their effects
associated with interactions or even chemical reactions with macromolecular structures
present in living systems, proteins, mostly. The theories developed to explain the
pharmacological activity of the drug are sustained, to a first approximation the cellular
receptors are extremely sensitive, responsible for molecular recognition of endogenous and
exogenous species capable of exhibiting biological activity. These receptors interact with
bioactive molecules ownership of molecular recognition depends mainly on the chemical
structure and, ultimately, determines the pharmacological activity of a substance. Within this
context, modeling the molecular structure by computational methods has emerged as an
alternative, especially after the development of programs that can calculate the structure with
a suitable compromise between speed and accuracy. These are the interactions of a drug to its
site of action in biological systems that occur during the call pharmacodynamic phase and are
determined by intermolecular forces, hydrophobic interactions, polar, electrostatic and steric
why molecular modeling is an important tool in developing drugs. This theme is broad and
could not be a description of all aspects of the modeling of bioactive compounds in a single
article so we try to fill with as much information as possible.

Keywords: bioactive, modeling, molecules.
LISTA DE ILUSTRAES

Figura 1. Descrio geral dos mtodos para o planejamento de novos ligantes
bioativos....................................................................................................................................09
Figura 2: Representao de uma molcula utilizando princpios de modelagem molecular
onde as esferas so os tomos e a mola representa a ligao entre eles....................................11
Figura 3 : Etapas envolvidas no processo de docagem molecular............................................13

SUMRIO

1 INTRODUO....................................................................................................................07
2 MTODOS DE MODELAGEM MOLECULAR PARA ESTUDO E
PLANEJAMENTO DE COMPOSTOS BIOATIVOS........................................................07
3 MTODOS EMPREGADOS NA ELABORAO DE PROGRAMAS DE
MODELAGEM MOLECULAR............................................................................................10
3.1 Mecnica Molecular..........................................................................................................11
3.2 Mtodos Semi-Empricos..................................................................................................12
4 QUMICA MEDICINAL E OS MTODOS DE MODELAGEM MOLECULAR.....12
4.1 Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor.........................................................12
4.2 Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante...........................................................13
5 APLICAO.......................................................................................................................14
MTODOS E MATERIAIS..................................................................................................16
CONCLUSO........................................................................................................................17
REFERNCIAS......................................................................................................................18
ANEXOS.................................................................................................................................19

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ABNT Associao Brasileira de Normas Tcnicas
AIDS acquired immunodeficiency syndrome
CBDD Computer-aided drug design
HIV human immunodeficiency virus
LBDD Ligand-based drug design
QSAR Quantitative structureactivity relationship
P&D Pesquisa e Desenvolvimento
RMN Ressonncia magntica nuclear
DNA cido dessoxiribonucleico
RNA cido ribonucleico
SBDD Structure-based drug design

7

________________________________________________________________

1 INTRODUO

Processos inovadores de grande avano tecnolgico tm transformado de forma
radical as pesquisas de frmacos na indstria.
Os modelos tradicionais de pesquisa e desenvolvimento vm perdendo espao para
esses novos mtodos estratgicos que se baseiam em uma combinao de especialidades.
Em torno deste crescimento a aplicao de mtodos computacionais como a
modelagem molecular, contribuem significativamente para a otimizao de propriedades
farmacodinmicas e farmacocinticas de molculas bioativas.
Atravs da anlise de dados tericos de estrutura-atividade e forma tridimensional,
novos agentes teraputicos podem ser desenvolvidos e obtidos por tcnica de modelagem
molecular. A tcnica consiste na investigao das estruturas e propriedades moleculares dos
compostos atravs do uso da qumica computacional e de tcnicas de visualizao grfica,
com objetivo da visualizao de uma representao tridimensional, sob um conjunto de
situaes.
Esta tcnica pode ser aplicada no planejamento de candidatos a frmacos de maneira
direta ou indireta. De maneira direta, quando se conhece a estrutura tridimensional do alvo
biolgico, e a mesma utilizada para a compreenso das interaes do complexo formado
entre um ligante que se trata de um composto bioativo e a macromolcula que o receptor.
De maneira indireta, quando no se dispe da estrutura tridimensional do receptor, utiliza-se a
tcnica na tentativa de se obter parmetros eletrnicos e estricos que esclarecem a relao
estrutura-atividade relacionada atividade biolgica.
Este trabalho tem como objetivo apresentar uma abordagem dinmica de aspectos
fundamentais e aplicaes da modelagem molecular como mtodo extremamente eficaz no
processo de criao de molculas bioativas.

________________________________________________________________

2 MTODOS DE MODELAGEM MOLECULAR PARA ESTUDO E
PLANEJAMENTO DE COMPOSTOS BIOATIVOS
A aplicao de mtodos computacionais no estudo e no planejamento de compostos
bioativos tem se tornado uma prtica rotineira nos dias atuais. Do ponto de vista do
planejamento, importante destacar que, quando se fala do uso da modelagem molecular, no
8

se pretende chegar a uma molcula bioativa simplesmente atravs do uso de programas de
computador. O processo de desenvolvimento dessas molculas, devido sua complexidade,
envolve necessariamente o trabalho de uma equipe multidisciplinar, que emprega um grande
conjunto de mtodos computacionais de modo sistemtico de forma a facilitar e otimizar o
processo de desenvolvimento de compostos bioativos, em uma constante troca de informaes
com grupos de sntese qumica e avaliao da atividade destes compostos.
1

Esses mtodos computacionais podem ser usados como ferramentas do planejamento
racional de compostos ativos, assim chamados porque orientado por uma hiptese racional
sobre o mecanismo de ao destes compostos. A ao das molculas bioativas um fenmeno
bastante complexo, mas um dos paradigmas da qumica medicinal que essas molculas tm
seus efeitos associados a interaes ou at reaes qumicas com estruturas macromoleculares
presentes no sistema vivo, protenas, na sua grande maioria.

Caso estas protenas sejam
receptores celulares, as molculas bioativas so classificadas como agonistas ou antagonistas
de receptores; no caso das enzimas, estas molculas atuam como inibidores enzimticos.
1

O estabelecimento de interaes intermoleculares fundamental para que a molcula
bioativa tenha seu efeito biolgico ou farmacolgico. Estas interaes podem ser o principal
determinante da ao da molcula bioativa ou podem ser complementadas por reaes
envolvendo aminocidos da protena-alvo, o que caracterstico das chamadas inibies
enzimticas irreversveis. Neste ltimo caso, o inibidor liga-se covalentemente enzima, em
geral no stio responsvel pela ao cataltica. Ser usado, daqui em diante, o termo bioligante
para designar molculas que tm sua atividade associada a algum tipo de interao com uma
biomacromolcula.
1

Para que as interaes ou as reaes que ocorrem durante a ao dos bioligantes
aconteam, deve haver complementaridade estrutural entre a molcula do bioligante e a
biomacromolcula. Esta complementaridade permite o estabelecimento de interaes mais ou
menos especficas, como interaes dipolo-dipolo e on-on, ligaes hidrognio e foras de
disperso, que contribuem para a energia de interao entre o bioligante e a
biomacromolcula. justamente neste ponto que a modelagem molecular pode dar sua
contribuio para o desenvolvimento de bioligantes, pois atravs dela pode se ter uma
descrio detalhada da estrutura, das interaes intermoleculares e, se for o caso, das reaes
qumicas entre o bioligante e a biomacromolcula.
1

Duas aproximaes podem ser exploradas para o planejamento de compostos
bioativos: os mtodos independentes do receptor/enzima e os mtodos dependentes do
receptor/enzima (figura 1). No primeiro caso, as interaes com a biomacromolcula so
9

consideradas indiretamente, atravs de modelos de correlao entre a atividade de compostos
conhecidos e suas estruturas ou variveis associadas a essas estruturas (como o caso dos
campos moleculares). So os mtodos que compem uma importante rea do planejamento de
compostos bioativos, a das relaes quantitativas estrutura-atividade, conhecidas em geral
pela sigla QSAR.
1

No segundo caso, as interaes do bioligante com a biomacromolcula so
consideradas explicitamente no processo de planejamento. Neste caso, a estrutura da
biomacromolcula pode ser conhecida diretamente, atravs de dados experimentais
(geralmente por cristalografia de raio-X) ou indiretamente, atravs de um procedimento de
modelagem adequado (geralmente modelagem por homologia).
1

Figura 1. Descrio geral dos mtodos para o planejamento de novos ligantes
bioativos.
Fonte: http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewFile/13/32.

No entanto, dois fatores dificultam a descrio das interaes
bioligante/biomacromolcula: 1) a flexibilidade das estruturas da molcula do bioligante e da
biomacromolcula, pois sofrem mudanas conformacionais durante a interao e 2) as
molculas de gua que cercam o bioligante e a biomacromolcula devem ser deslocadas
quando as duas molculas vo interagir. Entretanto, esses dois fatores podem ser includos no
10

modelo, mas representam uma carga computacional adicional elevada, que deve ser
considerada na anlise da relao custo/benefcio da adoo dos vrios modelos disponveis.
1

3 MTODOS EMPREGADOS NA ELABORAO DE PROGRAMAS DE
MODELAGEM MOLECULAR

Os processos inovadores em biotecnologia tem transformado a indstria farmacutica,
surgem mtodos que aperfeioam molculas, a fim de obter drogas mais eficientes, mais
seletivas e mais seguras.
2

Para tal finalidade importante ressaltar a utilizao de mtodos de modelagem
molecular, que consistem em um conjunto de ferramentas para a construo, edio,
visualizao, anlise e armazenamento de sistemas moleculares. A partir destes mtodos
possvel se obter propriedades especficas de uma molcula e determinar a seletividade desta
com o seu receptor.
2

Os programas de computador relacionados com modelagem molecular devem ser
capazes desenhar molculas em trs dimenses, levando em considerao padres
geomtricos tais como comprimentos e ngulos de ligao que j estejam estipulados
experimentalmente. Dessa forma devem reproduzir os padres para uma nova molcula, que
apresente as mesmas caractersticas estruturais e eletrnicas das molculas usadas para
confeccionar o programa.
2

A rotao entre ligaes saturadas, como entre tomos de carbono, permite que uma
nica molcula adote diversas conformaes. O estudo de anlise conformacional permite
determinar as conformaes de mnimo de energia (confrmeros). Estes confrmeros
indicam como os grupamentos funcionais esto orientados e, portanto, revela aspectos
relevantes de como a molcula pode interagir com um receptor especfico, considerando que a
conformao mais estvel deve estar em maior nmero durante o processo de interao com
o receptor. Entretanto, devemos ressaltar que no existe uma relao entre a conformao
mais estvel e a conformao bioativa, pois a primeira pode sofrer mudanas na sua
conformao original no momento em que se aproxima do stio receptor.
2

Este estudo conformacional realizado considerando as rotaes livres entre dois
tomos consecutivos que, por sua vez, determinam um ngulo diedro, assinalando como
devem estar orientados os grupamentos adjacentes a estes dois tomos.
2

11

Um programa de modelagem molecular permite a representao, visualizao,
manipulao e determinao de parmetros geomtricos (comprimento e ngulo de ligao) e
eletrnicos (energia dos orbitais de fronteira, momento de dipolo, potencial de ionizao, etc.)
de uma molcula isolada, alm de realizar estudos em macromolculas (protenas) e
complexos droga receptor.
2

A grande maioria dos programas de modelagem molecular capaz de retratar
entidades qumicas com um alto grau de preciso. Esta afirmao oriunda de estudos
comparativos de parmetros eletrnicos e geomtricos obtidos experimentalmente. Os
mtodos mais empregados para a obteno de propriedades moleculares so: a mecnica
molecular e os mtodos semi-empricos.
2

3.1 Mecnica Molecular

Mecnica molecular (MM) um mtodo que calcula a estrutura e a energia das
molculas com base nos movimentos dos ncleos. Os eltrons no so considerados
explicitamente, mas, ao contrrio, assumido que eles encontraro uma distribuio tima,
uma vez que as posies dos ncleos so conhecidas. Esta ideia baseada na aproximao de
Born-Oppenheimer. Esta aproximao estabelece que os ncleos so mais pesados e, portanto,
movem-se mais lentamente do que os eltrons. Desta forma, os movimentos nucleares, as
vibraes e as rotaes podem ser estudadas separadamente, admitindo que os eltrons
movem-se rapidamente e ajustam-se aos movimentos do ncleo. Assim, pode-se admitir que a
mecnica molecular trata a molcula como uma coleo de esferas conectadas por molas,
onde as esferas representam os ncleos e as molas representam as ligaes (Figura2).
.2

Figura 2: Representao de uma molcula utilizando princpios
de modelagem molecular onde as esferas so os tomos e a
mola representa a ligao entre eles.
Fonte: http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/modelag.pdf.
12

3.2 Mtodos Semi-Empricos

Os mtodos semi-empricos so baseados no mesmo formalismo dos mtodos ab initio,
mas parte de seus parmetros so ajustados a dados experimentais. A parametrizao dos
mtodos semi-empricos com dados experimentais aumentou significativamente a acuracidade
qumica e a velocidade dos mtodos de orbitais moleculares. O sucesso desta abordagem
indicado por inmeros estudos, cujos resultados de clculos de energia produzem variaes na
faixa de 1,0 kcal.mol -1 em relao aos dados experimentais. Os mtodos semi-empricos
mais recentes so AM1(Austin Model 1) e PM3 (Parametric Method 3) contidos em diversos
pacotes de clculos tericos. Do ponto de vista da estrutura das ligaes hidrognio,
importantes em sistemas biolgicos, o mtodo PM3 tem apresentado resultados mais
prximos aos obtidos experimentalmente e por clculos ab initio.
2

4 QUMICA MEDICINAL E OS MTODOS DE MODELAGEM MOLECULAR

Mtodos computacionais so ferramentas amplamente empregadas nos projetos de
P&D de novos frmacos, desde a identificao de molculas com atividade biolgica at a
otimizao mltiplas de propriedades de compostos lderes. Devido rpida evoluo nas
reas de hardware, software e mtodos, os processos computacionais anteriormente
executados exclusivamente em estaes de trabalho de alto desempenho so hoje em dia
realizados em microcomputadores numa escala de tempo bastante razovel. Diante desse
cenrio, a integrao entre tcnicas experimentais e computacionais assumiu grande
importncia no processo de planejamento de frmacos. Neste contexto, duas estratgias de
grande impacto destacam-se, o SBDD e o LBDD.
3

4.1 Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor

O SBDD uma tcnica baseada no conhecimento do arranjo topolgico de alvos
moleculares, logo, utiliza como pr-requisito a informao 3D detalhada da macromolcula
em estudo. Essa informao geralmente adquirida atravs da anlise de estruturas obtidas
por cristalografia de raios X, estudos de RMN ou modelagem por homologia.
3

A docagem molecular (do ingls, molecular docking), ou simplesmente docagem ou
ancoramento (do ingls, docking), uma dos principais mtodos de SBDD empregados em
estudos de qumica medicinal. Esta tcnica consiste na predio da conformao bioativa de
13

uma micromolcula (ligante) no stio de ligao de uma macromolcula (e.g., enzima,
receptor, DNA ou RNA), seguida da avaliao (pontuao) e classificao do modo de
ligao proposto.
3

A Figura 3 apresenta um esquema geral do processo de docagem molecular. Uma
estratgia bastante difundida que emprega os mtodos de docagem molecular a triagem
virtual. Nesta aplicao, os programas de docagem molecular so utilizados para identificar e
classificar as conformaes bioativas de molculas pertencentes a bases de dados podendo
conter centenas de milhares de compostos disponveis para aquisio comercial ou sntese.
3

Figura 3 : Etapas envolvidas no processo de docagem molecular
Fonte:
http://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=web&cd=1&ved=0C
CoQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.rpqsenai.org.br%2Findex.php%3Foption%3Dcom_k
2%26view%3Ditem%26task%3Ddownload%26id%3D30_4c37ffa4cccee9625101636bbbb69
89c&ei=TL9dU5SAC8uysQSZ7YCgBg&usg=AFQjCNFozrmc7RGuphC3MvIwk3F-
YoAAVg.

4.2 Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante

Os mtodos de LBDD, muito empregados na identificao de novas molculas
bioativas e na otimizao de compostos lderes, no exigem informao sobre a topologia do
alvo molecular.
3

14

As principais estratgias de LBDD so baseadas na anlise comparativa de molculas
bioativas e podem ser classificadas em quatro categorias principais:
I. Buscas por Similaridade, que utilizam principalmente mtodos de impresso digital
molecular (do ingls, molecular fingerprint) para identificar e classificar compostos como
similares ou diferentes de um ligante bioativo. Esses mtodos so baseados no princpio das
propriedades similares, ou seja, molculas estruturalmente relacionadas podem apresentar
atividade biolgica similar;
II. Farmacforos, comumente definidos como um arranjo tridimensional de
propriedades moleculares que determinam um conjunto mnimo de condies necessrias para
o reconhecimento molecular. Esses mtodos envolvem a identificao de padres
farmacofricos comuns entre conjuntos de molculas bioativas e a utilizao deste padro
(modelo farmacofrico) para buscas de novas molculas que satisfao os requisitos impostos
pelo modelo;

III. Inteligncia Artificial, tcnica que se baseia em regras classificatrias derivadas a
partir de um conjunto de molculas ativas e inativas utilizado para construir e treinar modelos
computacionais com a aplicao de tcnicas de aprendizado de mquina (do ingls, machine
learning). Posteriormente, o modelo desenvolvido aplicado para a identificao e seleo de
novos compostos com atividade biolgica;
IV. Mtodos de QSAR, que buscam identificar e quantificar as relaes predominantes
entre a estrutura qumica e atividade biolgica de um conjunto treinamento de molculas
quimicamente relacionadas atravs do uso de descritores moleculares especializados.
3

5 APLICAO

Vrias estratgias podem ser utilizadas para o planejamento molecular de um novo
frmaco. De modo geral, este processo inicia-se com o isolamento ou sntese de um composto
prottipo, que pode ser definido como aquele composto que originalmente apresenta uma
determinada atividade farmacolgica de interesse. Em seguida, utilizando tcnicas
experimentais de modificaes moleculares (bioisosterismo, simplificao, hibridao
molecular, etc.), este composto pode ser utilizado como base para a sntese de derivados
otimizados (p.ex., mais potentes, mais seletivos, menos txicos, ou com comportamento
farmacocintico aperfeioado). Assim, um novo frmaco pode ser obtido.
4

A obteno de um composto prottipo e o desenvolvimento de novos frmacos
envolvem estudos altamente complexos e interdisciplinares. Os qumicos medicinais por
15

muito tempo trabalhou apenas na realizao de modificaes sistemticas de um prottipo,
utilizando, principalmente, a facilidade sinttica, a experincia, a intuio e o acaso. Isto
mudou de forma considervel nos ltimos 40 anos. Embora as tcnicas clssicas de sntese e
ensaio biolgico ainda sejam muito importantes, grandes contribuies vieram de pesquisas
bioestruturais, incluindo cristalografia de protenas, bio-RMN multidimensional e modelagem
molecular. O planejamento de frmacos auxiliado por computador (CADD: computer-aided
drug design) envolve todas as tcnicas computacionais utilizadas para descobrir, planejar e
aperfeioar compostos biologicamente ativos com a possibilidade de serem utilizados como
frmacos. Algumas tcnicas tambm podem auxiliar na elucidao de informaes estruturais
sobre o stio ativo, como a modelagem de protenas por homologia. Essa tcnica utiliza uma
protena homloga com estrutura tridimensional conhecida como molde na construo de
modelos de protenas-alvo que tm apenas a estrutura primria (sequencia de aminocidos)
conhecida.
4

Outra metodologia que pode ser utilizada com este objetivo, mas de forma indireta,
so os estudos de abordagem farmacofrica. O termo grupo farmacofrico refere-se ao arranjo
tridimensional de tomos ou grupos funcionais que necessrio para que um composto (ou
conjunto de compostos) ligue-se a uma enzima ou a um receptor especfico e promova
determinado efeito biolgico. Os modelos criados por esta abordagem podem ser utilizados
para pesquisa em quimioterpicos de compostos ou para o direcionamento de estudos de
sntese orgnica.
4

Os estudos experimentais de cristalografia de raios-X do complexo drogareceptor
permitem identificar a conformao bioativa da droga que interage com o bioreceptor. O
conhecimento desta bioconformao de grande utilidade para planejar novos ligantes que
apresentem os grupamentos farmacofricos na mesma disposio estereoespacial, permitindo
uma perfeita interao com a biomacromolcula. Assim, a primeira etapa no processo de
planejamento de novos frmacos consiste na anlise conformacional das molculas-alvo. O
conhecimento das conformaes mais estveis permite a sobreposio das mesmas com a
conformao do inibidor complexado no stio, antecipando possveis modificaes estruturais
que atendam aos requisitos conformacionais essenciais para interao com o receptor.
2

Baseando-se na importncia dos grupos qumicos presentes no seus stios catalticos,
as proteases so separadas em quatro grandes classes serinil (como a tripsina), metalo
( como a carboxipeptidase), cisteinil (cruzipana) e aspartil ( como a HIV-1 protease). O vrus
da imunodeficincia humana (HIV) foi identificado como o provvel agente causador da
sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS). Vrios processos biolgicos tm sido alvos
16

para uma interveno teraputica. Um dos alvos mais promissores foi a identificao de uma
aspartil protease essencial para o processo de replicao viral (HIV-PR). Esta protease
tambm est relacionada ao alto grau de infectividade viral. Isto foi comprovado atravs da
mutao direcionada em determinados resduos de aminocidos asprticos do stio cataltico.
2

O conhecimento da estrutura tridimensional da HIV protease co-cristalizada com um
ligante permite o planejamento de novos inibidores que apresentem grupamentos qumicos
que aumentam a interao pela enzima provocando um maior potencial inibitrio. Esta nova
abordagem conhecida como planejamento de novos frmacos baseando-se na estrutura 3D
da enzima co-cristalizada com o ligante e exige o desenvolvimento de programas de
modelagem molecular que sejam capazes de responder a determinadas questes, como
selecionar e priorizar novos ligantes no stio receptor. A utilizao desta nova metodologia
exige a estrutura 3D da protena, enzima ou receptor cristalizado ou um modelo terico obtido
por estudos de homologia baseando-se na seqncia primria de enzimas da mesma famlia
complexada com um ligante. Este complexo age como ponto de partida para identificar o
modo de ligao, a conformao do ligante em investigao e aspectos essenciais que
determinam a sua afinidade pela enzima alvo. Este conhecimento usado para conceber
novas idias de como otimizar um ligante existente ou como desenvolver novos anlogos
alternativos.
2

________________________________________________________________

MTODOS E MATERIAIS
Neste trabalho de APS, foi primeiramente feita uma diviso do contedo, onde cada
integrante ficou responsvel por uma determinada tarefa.
Para composio do contedo terico, foram realizados pesquisas e levantamento de
referncia bibliogrfica em sites cientficos e didticos, como por exemplo, trabalhos
acadmicos e revista online da rea de sade, farmcia e qumica.
Mostramos a importncia da modelagem molecular para a produo de molculas
bioativas, sua forma de desenvolvimento e os mtodos utilizados para produzi-las.
Ressaltamos a tecnologia como fonte de desenvolvimento dessas molculas, como
uma forma mais fcil para visualizar o comportamento de tais molculas.
Com este trabalho foi possvel conhecer sobre as molculas bioativas, sua importncia
e vantagens na rea farmacutica.

17

________________________________________________________________

CONCLUSO
Neste trabalho abordamos o assunto modelagem molecular de molculas bioativas
para a criao de molculas bioativas mediante diferentes mtodos, que na verdade so
mtodos tericos e computacionais que so usados para modelar ou imitar o comportamento
de molculas. Isso possvel devido existncia de propriedades fsico-qumicas bem
definidas das substncias o que nos permite agrupa-las e, de certa forma, fazer previses de
seu comportamento. Podemos concluir nesse trabalho a importncia da inter-relao entre as
diversas reas de conhecimento e a constante troca de informaes, tanto da parte de
informtica que cresceu espantosamente nos ltimos anos quanto das reas da prpria sntese
qumica e avaliao da atividade destes compostos. Esses mtodos so muito importantes no
que diz respeito a direcionar os esforos no processo de desenvolvimento e criao de novas
molculas bioativas ou mesmo melhorar as molculas j existentes, ou seja, porque de acordo
com as caractersticas fsico-qumicas da molcula se tem uma ideia do seu mecanismo de
ao. Isso faz com que esse processo na qual se avalia propriedades atravs da anlise de
dados tericos de estrutura-atividade economize tempo e dinheiro no desenvolvimento de
novas molculas, no seja necessrio alguns testes que j foram feitos em molculas parecidas
e que sabidamente o resultado seria o mesmo, no seja feito testes in vivo para se saber o
comportamento de tal molcula tendo em vista os resultados obtidos para outras molculas
com as mesmas caractersticas. Podemos destacar tambm a diminuio no tempo para o
desenvolvimento j que esses processos direcionam os resultados esperados e isso impacta
diretamente nas pessoas que so beneficiadas, seja com a introduo de uma nova droga no
mercado, seja com a diminuio de efeitos colaterais das drogas j existentes o que possibilita
uma melhora na qualidade de vida das pessoas. Podemos concluir que os estudos de
modelagem molecular so de extrema importncia para o desenvolvimento/melhoramento de
novas drogas e das que so conhecidas, porm no podemos esquecer que a complexidade dos
sistemas muitas vezes se sobrepe s correlaes e essa comparao no pode ser feita.

18

________________________________________________________________

REFERNCIAS

1. SantAnna CMR. Revista Virtual de Qumica. Mtodos de modelagem molecular para
estudo e planejamento de compostos bioativos: Uma introduo. [internet]. 2009. [Acesso
2014 abril 26]. Disponvel em: http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewFile/13/32.

2. Rodrigues CR. Processos Modernos no Desenvolvimento de Frmacos: Modelagem
Molecular. [internet]. 2001. [Acesso 2014 abril 26]. Disponvel em:
http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/modelag.pdf.

3. Guido RVC, Andricopulo AD. Revista Processos Qumicos. Modelagem Molecular de
Frmacos. [internet]. 2008. [Acesso 2014 abril 26]. Disponvel em:
https://www.google.com.br/search?sourceid=navclient&aq=&oq=QU%C3%8DMICA+MEDI
CINAL+E+OS+M%C3%89TODOS+DE+MODELAGEM+MOLECULAR&hl=pt-BR&ie=
UTF-8&rlz=1T4GUEA_pt-BRBR421BR421&q=U%C3%8DMICA+MEDICINAL+E+OS
+M%C3%89TODOS+DE+MODELAGEM+MOLECULAR&gs_l=hp....0.0.4.692375...........
0.WasTiETPMDA.

4. Melo EB. Estudos tericos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1
integrase. [internet]. 2001. [Acesso 2014 abril 17]. Disponvel em:
http://www.biq.iqm.unicamp.br/arquivos/teses/000475871.pdf .

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Racional de Frmacos em Qumica Medicinal. [internet]. 1997. [Acesso 2014 abril 29].
Disponvel em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-
40421997000300011.

6. UNIP. Guia de Normalizao para Apresentao de Trabalhos Acadmicos da
Universidade Paulista: Vancouver. [internet]. 2014. [Acesso 2014 abril 20]. Disponvel em:
http://www3.unip.br/servicos/biblioteca/download/manual_de_normalizacao_vancouver.pdf.

7. Ludovice MTS, Rosa MVFPC, Assirati LC. Manual de Normas: Vancouver e normas
institucionais. Frana: Unifran. [internet]. 2011. [Acesso 2014 abril 20]. Disponvel em:
http://www.unifran.br/site/canais/pos/latoSensu/docs/20110518_normas_pos%20vancouver.p
df.

19

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ANEXOS


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