Trabajo Prednisona Definitivo

Efecto Heptico de Prednisona en modelo murino 2013
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE ZACATECAS

Francisco Garca Salinas

UNIDAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA SALUD

DOCTORADO EN CIENCIAS
EN LA ESPECIALIDAD DE FARMACOLOGIA MDICA Y MOLECULAR

EFECTO HEPTICO DE PREDNISONA EN MODELO MURINO

Alumnos (4 MG):
Ambriz Gonzlez Diana Monserrat
Guardado Macas Laura Susana
Prez Martnez Daniel
Vzquez Torres Luis Manuel
Zamora Hernndez Karla Michelle
Docente-Investigador responsable de la Investigacin
Dra. Claudia Araceli Reyes-Estrada

Zacatecas, Zac. Mayo de 2013


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ndice
i. RESUMEN _________________________________________________________ 4
I. INTRODUCCIN. ___________________________________________________ 5
1.1. Antecedentes _______________________________________________________ 6
1.1.1. Prednisona ............................................................................................................. 6
1.1.1.1. Generalidades _________________________________________________ 6
1.1.1.2. Receptores corticoides __________________________________________ 7
1.1.1.3. Ficha tcnica de la prednisona. ___________________________________ 9
1.1.1.3.1. -Mecanismo de accin. _______________________________________ 9
1.1.1.3.2. Farmacocintica. ___________________________________________ 10
1.1.1.3.3. -Indicaciones teraputicas. ___________________________________ 10
1.1.1.3.4. Contraindicaciones. ________________________________________ 11
1.1.1.3.5. -Reacciones secundarias y adversas. __________________________ 11
1.1.1.3.6. -Interacciones medicamentosas y de otro gnero. _______________ 11
1.1.1. Hgado. ................................................................................................................. 11
1.1.1.1. Situacin anatmica. ___________________________________________ 12
1.1.1.2. Forma. ______________________________________________________ 12
1.1.1.3. Divisin. _____________________________________________________ 13
1.1.1.4. Relaciones. ___________________________________________________ 13
1.1.1.5. Circulacin sangunea del hgado. _______________________________ 15
1.1.2. Cncer. ................................................................................................................. 17
1.1.2.1. Generalidades. ________________________________________________ 17
1.1.2.2. Desarrollo y Predisposiciones. __________________________________ 17
1.1.2.2.1. Tipos. _____________________________________________________ 17
1.1.2.2.2. Desarrollo. _________________________________________________ 18
1.1.2.2.3. Causas. ____________________________________________________ 19
1.1.2.3. -Propiedades de las clulas del cncer. __________________________ 19
1.1.2.4. Oncogenes. __________________________________________________ 20
1.1.2.4.1. -Oncogenes retro vricos. ____________________________________ 21
1.1.2.4.2. Protooncogenes. ___________________________________________ 21
II. JUSTIFICACIN ___________________________________________________ 22

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III. HIPTESIS _______________________________________________________ 23
IV. OBJETIVOS. ______________________________________________________ 23
4.1. General. __________________________________________________________ 23
4.2. Especifico. ________________________________________________________ 23
V. METODOLOGA. ___________________________________________________ 24
5.1. Diseo experimental. _______________________________________________ 24
5.1.1. Etapa 1: ................................................................................................................ 24
5.1.2. Etapa ................................................................................................................... 24
5.2. Materiales e Instrumentacin. ________________________________________ 25
5.2.1. - Animales de experimentacin. ....................................................................... 25
5.2.2. -Reactivos, materiales y equipo analtico. ...................................................... 25
5.3. Mtodos. __________________________________________________________ 25
5.3.1. Obtencin de Muestras. .................................................................................... 25
5.3.2 Indicadores de estrs oxidativo. ............................................................................ 26
5.3.3 Indicadores de actividad metablica. ................................................................... 26
5.3.4 Histopatologa. ......................................................................................................... 27
VI. RESULTADOS. ____________________________________________________ 28
6.1. Indicadores de estrs oxidativo. ___________________________________________ 28
6.2. Pruebas metablicas: ____________________________________________________ 29
VII. DISCUSIN _______________________________________________________ 32
VIII. CONCLUSIONES __________________________________________________ 32
IX. BIBLIOGRAFA ____________________________________________________ 33
X. ANEXOS __________________________________________________________ 36
Peso de ratas _______________________________________________________________ 36
Imgenes: __________________________________________________________________ 40

i.

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i. RESUMEN

El cncer como entidad patolgica, es el encargado de mltiples decesos del
hombre, con el termino cncer sinnimo de muerte nos dimos la tarea de llevar
acabo la administracin de Prednisona para favorecer la eficacia del tratamiento
contra el cncer, como disminuyendo la inflamacin, alterando al sistema
inmunitario del cuerpo y como coadyuvante en la teraputica antineoplsica como
la Vincristina. La Prednisona forma un complejo esteroideo receptor que acta en l
cromatina que dirige la transcripcin del RNA. La Prednisona inactiva se tiene que
convertir en Prednisolona activa, metabolizada y ser eliminada por orina.Se
evaluaron 20 ratas Wistar hembras clasificadas en 5 grupos: control, Vincristina
0.5 mg/kg y Prednisona (1.6 mg/kg) a 30, 45 y 60 das de tratamiento a cuyo
trmino de tratamiento fueron sacrificadas para obtener muestras de tejido
heptico, evalundose indicador metablico, estrs oxidativo y arquitectura
heptica. Se observ un incremento en los valores de MDA para el grupo tratado
con Vincristina mientras que los grupos tratados con Prednisona se redujo
comparado contra control, por su parte los resultados en glucgeno evidenciaron
un incremento respecto a control para los grupos tratados con Prednisona
mientras que el tratado con Vincristina mostr un decremento sustancial. Lo cual
nos lleva a la conclusin que la Prednisona propicia una mejor actividad heptica
mostrando una proteccin a membranas celulares y un almacenaje mayor de
glucgeno en tejido heptico, aunado a esto es la no presencia de alteracin en
arquitectura heptica.


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I. INTRODUCCIN.

A lo largo de la historia el cncer ha sido una a delas principales entidades
patolgicas la cual ha sido la causa de mltiples muertes en el hombre, esta
entidad patolgica actualmente juega un papel sumamente importante ya que es
una de las principales causa de muerte en nuestra poblacin.
Al hablar del cncer gran cantidad de personas (principalmente adultos) lo toman
como sinnimo de muerte, y no es ilgico pensarlo de esa manera puesto que la
segunda causa de mortalidad a nivel mundial. Cabe sealar no tiene distincin
sobre edad, sexo o raza.
Dicho lo anterior, nos dimos a la tarea de llevar a cabo este trabajo con la finalidad
de observar el efecto heptico de laPrednisona cuando es administrado en un
esquema similar al que reciben los pacientes pero en un modelo murino. La
Prednisona tiene muchos usos en el tratamiento contra el cncer. Se encuentra
clasificada como un glucocorticosteroide. Uno de susefectos es disminuyendo la
inflamacin. Al reducir la inflamacin alrededor de los tumores en la columna, el
cerebro o los huesos, puede reducir la presin que ejerce el tumor sobre las
terminaciones nerviosas y aliviar el dolor y otros sntomas causados por este
tumor. Otra forma en que acta este frmaco es alterando las respuestas
normales del sistema inmunitario del cuerpo.Tambin se piensa que los
corticosteroides pueden ayudar en el tratamiento de pacientes con desrdenes de
la sangre, como el mieloma mltiple. As como coadyuvante en la teraputica
antineoplsica, tal es el caso de la administracin de la Vincristina, antineoplsico
parte de varios regmenes teraputicos.
Debido a la amplitud de sus efectos la Prednisona puede ser utilizada en otro tipo
de indicaciones que su mdico juzgue oportuno. Es entonces importante conocer
un poco ms respecto a los efectos que este frmaco puede causar en esquemas
repetido de tratamiento siendo ste nuestro propsito.


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1.1. Antecedentes

1.1.1. Prednisona
1.1.1.1. Generalidades
Los corticosteroides son los principales mediadores humorales de estrs y el
aumento de su secrecin es en respuesta a los estmulos nocivos, normalmente,
en una cascada de mecanismos homeostticos fisiolgicos que permiten la
supervivencia y la activacin de mecanismos de defensa contra las agresiones
futuras. Facilitan la excitacin y la canalizacin adecuada de los recursos
fisiolgicos; principalmente, los corticoesteroides actan para conservar sales
esenciales, estimulan la gluconeognesis y en el metabolismo lipdico, la funcin
cardiovascular y pulmonar y la eritropoyesis y recambio seo, mientras que
inhiben, entre otros, los comportamientos reproductivos e ingestivos as como las
respuestas inmunes. Por lo tanto, los corticoesteroides son muy adecuados para
servir a la respuesta de lucha o huida (Cannon, 1915).
Los corticoesteroides se producen principalmente por las glndulas suprarrenales,
los estudios recientes sugieren que tambin pueden ser sintetizados en el cerebro.
"Corticoesteroides", el trmino abarca dos esteroides prototpicos con distintas
funciones biolgicas:
Glucocorticoides (cortisol), nombrados por sus propiedades
gluconeognicas y antiinflamatorias.
Mineralocorticoides (principalmente aldosterona), llamado as por su papel
en la regulacin del balance de agua y sal.
Los corticoesteroides son pequeas molculas lipfilas (300 Da) que se derivan de
colesterol. Sus propiedades fsicas facilitar su paso a travs de la barrera
sangunea del cerebro en las que actan para mantener la estructura del cerebro
(que estn implicadas en la regulacin de la natalidad neuronal celular, la
diferenciacin y la apoptosis, as como la arborizacin dendrtica y la funcin

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sinptica), e integrar una variedad de comportamientos en los procesos
fisiolgicos, incluyendo su propia secrecin (ThereseRiedemann, 2010).
El eje hipotlamo-pituitario-adrenal abarca los mecanismos neuroendocrinos de
que regulan la produccin y sntesis de corticoesteroides. En respuesta a la
tensin o lesin, el hipotlamo libera la hormona liberadora de corticotropina
(CRH), que estimula la glndula pituitaria anterior para liberar ACTH. ACTH
estimula la corteza suprarrenal para secretar corticoesteroides. El exceso de
corticoesteroides acta en un bucle de retroalimentacin negativa para inhibir la
secrecin de ACTH y CRH en el hipotlamo y la glndula pituitaria anterior,
respectivamente (Jacobson, 2005; Papadimitriou y Priftis, 2009).
Por otro lado, los corticoesteroides se secretan y estn estrictamente regulados
por ritmos circadianos que estn dictados por el sistema nervioso central
(Lightman, 2008).

1.1.1.2. Receptores corticoides

Los receptores de los glucocorticoides, pertenecen a la superfamilia de receptores
esteroideos. Una vez formado el complejo receptor-glucocorticoide en el
citoplasma, penetra en el ncleo donde ha de regular la expresin de los genes
que responden especficamente a los corticoides. Para ello, el complejo interacta
con secuencias especficas de ADN localizadas en las zonas de regulacin de los
genes; estas secuencias se denominan elementos de respuesta a glucocorticoides
(GRE) y son las que dotan de especificidad a la induccin de la transcripcin
gentica. De esta manera, el glucocorticoide modula la transcripcin, modulacin
que puede ser positiva si fomenta la sntesis de una determinada protena o
negativa si la inhibe. En cualquier caso, el proceso requiere tiempo y sta es la
razn de que muchas de las poderosas acciones de los glucocorticoides, tanto
fisiolgicas como farmacolgicas, aparezcan tras un perodo de latencia de varias
horas (Gustafssonet al., 1987).

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Existen dos tipos de receptores con los que pueden interactuar los
glucocorticoides. Los receptores de tipo II fijan exclusivamente a los
glucocorticoides (receptores glucocorticoides propiamente dichos), mientras que
los receptores de tipo I tienen igual afinidad por los glucocorticoides y los
mineralocorticoides. Los receptores de tipo II estn ampliamente distribuidos en el
organismo: En las clulas de los rganos diana de los glucocorticoides, donde
median las acciones de stos, y en el cerebro, donde se localizan tanto en
mltiples neuronas como en las clulas de la gla. Son muy abundantes en las
neuronas implicadas en la respuesta al estrs (ncleo para ventricular y sistema
lmbico). Los receptores de tipo I tienen una distribucin mucho ms selectiva. En
el cerebro se localizan en determinadas neuronas lmbicas (hipocampo y septum)
y en otras reas cerebrales definidas (reas peri ventriculares y ncleo del tracto
solitario). En el resto del organismo se han identificado en los rganos diana de las
hormonas mineralocorticoides, donde regulan el transporte de electrlitos (tbulo
contorneado distal del rin, glndulas salivales, glndulas sudorparas y colon),
as como en otras zonas (corazn y testculo). (Gustafssonet al.,1987).
La corteza suprarrenal est dividida en tres zonas que sintetizan y secretan
diversos esteroides:
Zona glomerulosa: Produce mineral corticoides (aldosterona y
desoxicorticosterona).
Zona fasciculada: Produce glucocorticoides (cortisol y corticosterona).
Zona reticular: Hormonas gonadales (deshidroepiandrosterona,
androstenodiona y testosterona).
El precursor de estas hormonas es el colesterol que, en su mayor parte, proviene
de las lipoprotenas del plasma. El sustrato preferido es el colesterol libre y
esterificado presente en las LDL; para ello, las LDL interactan con los receptores
LDL presentes en la membrana de las clulas suprarrenales, los complejos son
internados por endocitosis y protenas y steres de colesterol son hidrolizados

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dejando libre el colesterol. La ACTH tiene la capacidad de acelerar esta captacin
de las LDL y as incrementar la disponibilidad de sustrato (Flrez J. 1997).
La secrecin de las 3 zonas de la corteza de la glndula suprarrenal est
regulada por el eje hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA).
La secrecin de cortisol est constantemente sometida a influencias neurgenas y
qumicas que modulan su secrecin; el estrs psicolgico y el esfuerzo fsico
incrementan la secrecin de cortisol; la hipertermia, la hipoglucemia, la exposicin
al fro, las quemaduras, las radiaciones, la hipotensin, la hipovolemia, las
intervenciones quirrgicas y otras situaciones favorecen la secrecin de cortisol;
en muchos casos, estos estmulos influyen sobre el hipotlamo, donde estimulan
la secrecin de CRH (Flrez J. 1997).
A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido numerosos derivados
sintticos que mantienen algunas de sus propiedades y mejoran otras, entre estos
derivados se encuentra la Prednisona (Flrez J. 1997).

1.1.1.3. Ficha tcnica de la prednisona.
Es un cortico esteroide antiinflamatorio sinttico, se comenz a usar en linfomas
debido a que se observ que en pacientes con sndrome de Cushing (asociado
con hipersecrecin de cortisol) se presentaba linfocitopenia y disminucin de la
masa linfoide. La prednisona se emplea para inducir la remisin de pacientes con
leucemia linfoide aguda y para el tratamiento de linfomas de Hodgkin y no Hodgkin
(Clark et al., 2012).
1.1.1.3.1. -Mecanismo de accin.
Prednisona es un esteroide sinttico que acta controlando la velocidad de
sntesis de protenas, reacciona con protenas receptoras en el citoplasma de las
clulas sensibles tomando un complejo esteroide receptor el cual sufre un cambio
de conformacin y el complejo se traslada al ncleo donde se une a la cromatina.

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La informacin transportada por el esteroide o ms probablemente por la protena
receptora dirige al aparato gentico hacia la transcripcin de RNA (PLM, 2011).
Para el tratamiento antineoplsico la prednisona por s misma es inactiva. Para
que sea activa se tiene que reducir a prednisolona por accin de la 11-beta-
hidroxiesteroide deshidrogenasa. Este esteroide, se une luego a un receptor que
desencadena la produccin de protenas especficas(Clark et al., 2011).
1.1.1.3.2. Farmacocintica.
Prednisona es efectiva cuando se administra por V.O. Los glucocorticoides se
absorben de los sitios de aplicacin local como espacios sinoviales, saco
conjuntival y piel. En 90% o ms est ligado en forma reversible a las protenas
(albmina y transcortina). En el hgado experimenta una 11-beta-hidroxilacin a
prednisolona que es el frmaco activo, se glucuroniza y se elimina por la orina
junto con el compuesto original. Casi todos los metabolitos reducidos se acoplan
enzimticamente a travs del 3-hidroxilo con sulfato o cido glucornido para
formar sulfatos steres o glucornidos hidrosolubles, los cuales se excretan como
tales. Esta reaccin de conjugacin se produce principalmente en el hgado y en
cierto grado en rin (Clark et al., 2011).

1.1.1.3.3. -Indicaciones teraputicas.
Antiinflamatorio-antirreumtico, antialrgico y antineoplsico (leucemia infantil,
leucemias y linfomas en adultos). La prednisona est indicada en el tratamiento de
diversas enfermedades colgeno (carditis reumtica), enfermedades autoinmunes
(lupus eritematoso sistmico), endocrinas (insuficiencia suprarrenal crnica),
dermatolgicas (pnfigo), oftalmolgicas (conjuntivitis alrgica, uvetis, coroiditis),
respiratorias (asma), hematolgicas (trombocitopenia), gastrointestinales (colitis
ulcerosa, enteritis regional), hepticas (necrosis heptica, hepatitis alcohlica),
renales (sndrome nefrtico), y otras que respondan a la cortico terapia (PLM,
2011).

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1.1.1.3.4. Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, tuberculosis activa, diabetes mellitus,
infeccin activa, lcera pptica, crisis hipertensiva, hemorragia activa del tubo
digestivo (PLM, 2011).
1.1.1.3.5. -Reacciones secundarias y adversas.
Catarata subcapsular, hipoplasia suprarrenal, depresin del eje hipfisis
suprarrenal, sndrome de Cushing, obesidad, osteoporosis, gastritis, supra
infeccin, aumento de la presin intraocular, hiperglucemia, catabolismo muscular
rpido, cicatrizacin retardada y retraso del crecimiento (PLM, 2011).
1.1.1.3.6. -Interacciones medicamentosas y de otro gnero.
La administracin simultnea con fenobarbital, fenitona, efedrina, disminuye el
efecto teraputico de la prednisona al incrementar el metabolismo de sta.
Pacientes que reciben prednisona y estrgeno pueden presentar efecto
corticosteroide excesivo. Corticosteroide y diurtico puede producir deplecin de
potasio que favorece la hipocaliemia. Corticoide con glucsidos puede elevar la
posibilidad de arritmias o intoxicacin por digital asociado. Corticosteroides con
anticoagulantes tipo cumarina pueden aumentar o disminuir los efectos
anticoagulantes. La combinacin de glucocorticoides con antiinflamatorios no
corticoides puede producir lceras gastrointestinales (PLM, 2011).

1.1.1. Hgado.
El hgado es la ms voluminosa de las vsceras y una de las ms importantes por
su actividad metablica. Es un rgano glandular al que se adjudica funciones muy
importantes, tales como la sntesis de protenas plasmticas, funcin
desintoxicante, almacenaje de vitaminas y glucgeno, adems de secrecin de
bilis, entre otras. Tambin es el responsable de eliminar de la sangre las
sustancias que puedan resultar nocivas para el organismo, convirtindolas en
inocuas (Moore y Dalley, 2002).


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1.1.1.1. Situacin anatmica.
El hgado se localiza en casi la totalidad de la regin del hipocondrio derecho, el
epigastrio (no sobrepasa el lmite del reborde costal, salvo en un cuadro de
hepatomegalia) y una porcin del hipocondrio izquierdo, llenando el espacio de la
cpula diafragmtica, donde puede alcanzar hasta la quinta costilla, y se relaciona
con el corazn a travs del centro frnico, a la izquierda de la vena cava inferior.
Estas tres regiones forman parte de la regin toracoabdominal, la regin
intermedia entre el trax y la cavidad abdominal propiamente dicha. El hgado
situado debajo del diafragma comprende tres compartimientos peritoneales,
llmense: compartimiento subfrnico derecho o heptico, compartimiento
subfrnico izquierdo o esplnico, y compartimiento medio o celiaco. En algunos
casos el hgado se encuentra en el lado opuesto al que debera de encontrase
normalmente, esto se debe a diversas patologas que el individuo puede presentar
al nacer. Su consistencia es blanda y depresible, y est recubierto por una cpsula
fibrosa, sobre la cual se aplica el peritoneo, parte de la superficie del hgado
(excepto en el rea desnuda del hgado, que corresponde a su superficie postero-
superior) (Drake et al., 2005; Testut, Latarjet. 1996).

1.1.1.2. Forma.
Se compara con la mitad superior del ovoide horizontal, de gran extremo
derecho, alargado transversalmente. Presenta una coloracin: rojo pardo,
consistencia: friable (desgarrable). Est constituido por un parnquima, rodeado
por una fina cpsula fibrosa, llamada cpsula de Glisson con una longitud: en el
adulto de aproximadamente 26 cm (horizontal) por 15 cm (vertical) en sentido
anteroposterior, y 8 cm de espesor a nivel del lbulo derecho y un peso
aproximado de 2 kg (Testut, Latarjet. 1996).


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1.1.1.3. Divisin.
Lbulo derecho, situado a la derecha del ligamento falciforme;
Lbulo izquierdo, extendido sobre el estmago y situado a la izquierda del
ligamento falciforme;
Lbulo cuadrado, visible solamente en la cara inferior del hgado; se
encuentra limitado por el surco umbilical a la izquierda, el lecho vesicular a la
derecha y el hilio del hgado por detrs;
Lbulo de Spiegel (lbulo caudado), situado entre el borde posterior del hilio
heptico por delante, la vena cava por detrs (Moore y Dalley, 2002).
1.1.1.4. Relaciones.
El hgado se relaciona principalmente con estructuras situadas al lado izquierdo
del abdomen, muchas de las cuales dejan una impresin en la cara inferior del
lbulo derecho del hgado.
As, tenemos de atrs a delante la impresin clica, la impresin duodenal,
pegada a la fosa cstica, y la impresin renal, menos marcada. En la cara inferior
del lbulo izquierdo estn la impresin gstrica y la escotadura del esfago, en el
borde posterior. El hgado tambin se relaciona anatmicamente con el diafragma
y con el corazn (Moore y Dalley, 2002; Ruviere and Delmas, 2005).
La base del hgado da entrada al hilio heptico, que no es sino la zona de entrada
de la vena porta, la arteria heptica y la salida del conducto heptico. El omento
(epipln) menor (fijado en una prominencia de la cara inferior denominada
tubrculo omental) reviste el fondo de los surcos de la base del hgado (surco del
ligamento venoso, surco del ligamento redondo) y alcanza el borde posterior de la
cara inferior, donde el peritoneo que lo recubre pasa a revestir el diafragma y la
pared posterior, formando el ligamento hepatorrenal. Por delante, el peritoneo
reviste la cara diafragmtica hasta su lmite superior, donde salta a revestir la cara
abdominal del diafragma. Entre los dos repliegues de peritoneo que saltan de la
superficie del hgado al diafragma, queda comprendida la cara desnuda del

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hgado, zona en la que el peritoneo no recubre la cpsula heptica. Por esta zona
la cava inferior se relaciona con el hgado y recibe las venas hepticas (Moore y
Dalley, 2002; Ruviere and Delmas. 2005).
En la cara diafragmtica se encuentra el ligamento falciforme, el cual se extiende
hasta alcanzar la zona umbilical. Por su borde libre corre el ligamento redondo del
hgado (restos de la vena umbilical embrionaria). Este resto de la vena umbilical se
une a las venas subcutneas peri umbilicales que irradian desde el ombligo, las
cuales drenan en la vena ilaca externa y finalmente en la cava inferior. En casos
patolgicos con hipertensin portal estas venas se dilatan, dando lugar al
fenmeno de la cabeza de Medusa (Testut, Latarjet.1996).
El ligamento falciforme puede ser considerado como el resto del mesogastrio
ventral (en la porcin no desarrollada del septum transversum por la invasin
embrionaria del brote duodenal) que se extiende por el mesogastrio ventral y que
contribuye a la formacin del hgado. Este ligamento, al llegar a la parte posterior
de la cara diafragmtica del hgado, se divide en dos hojas, dando lugar al
ligamento coronario (lmite superior del rea desnuda del hgado). Cada una de
estas hojas se dirige hacia cada uno de los bordes derecho e izquierdo del hgado,
en donde se une a la hoja peritoneal de la cara visceral del hgado, que se refleja
sobre el diafragma, formando los ligamentos triangulares derecho e izquierdo (ste
ltimo ms definido que el derecho) (Moore y Dalley, 2002; Testut, Latarjet. 1996;
Ruviere and Delmas. 2005).
La estructura del hgado va a seguir las divisiones de la vena portal. Tras la
divisin de ramos segmentarios, las ramas de la vena porta, acompaadas de las
de la arteria heptica y de las divisiones de los conductos hepticos, se
encuentran juntas en el espacio porta (vena interlobulillar, arteria interlobulillar y
conductillos interlobulillares) (Quiroz, 2004).


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1.1.1.5. Circulacin sangunea del hgado.
La circulacin heptica es de naturaleza centrpeta y est formada por el sistema
porta y la arteria heptica. El sistema porta constituye el 70-75 por ciento del flujo
sanguneo (15 ml/min) y contiene sangre poco oxigenada y rica en nutrientes
proveniente del tracto gastrointestinal y del bazo. La circulacin general depende
de la arteria heptica, rama del tronco celaco que contiene la sangre oxigenada
(Quiroz, 2004).
Cada espacio porta se encuentra en la confluencia de los lobulillos hepticos, que
son formaciones ms o menos hexagonales de clulas hepticas y que posee en
el centro la vena centrolobulillar, cuya confluencia da lugar a las venas hepticas,
que finalmente drenan en la vena cava inferior. Por lo tanto, la sangre rica en
nutrientes de la absorcin intestinal (vena porta) y en oxgeno (arteria heptica) se
mezcla en los sinusoides hepticos (espacios entre hepatocitos), para
metabolizarlos y sintetizar las sales biliares. Fenmenos infecciosos, txicos e
inflamatorios, entre otros, desestructuran los lobulillos hepticos y los espacios
porta, conduciendo a la hipertensin portal porque obstaculizan el flujo sanguneo
(Ruviere yDelmas. 2005; Quiroz, 2004).
En los ltimos estudios acerca de los componentes del hgado se ha encontrado
que ste tiene la capacidad de producir gastrina y ayudar al estmago en el
vaciamiento gstrico, ya que posee un citocromo llamado AS*57. Este rgano es
el principal productor de la urea, la que posteriormente es excretada en los
riones) (Quiroz, 2004; Snell, 2002).

1.1.1.6. Fisiologa del hgado.
El hgado es un rgano o vscera presente en los vertebrados y en algunos otros
animales; y es, a la vez, la glndula ms voluminosa de la anatoma y una de las
ms importantes en cuanto a la actividad metablica del organismo. Desempea
funciones nicas y vitales como la sntesis de protenas plasmticas, funcin
desintoxicante, almacena vitaminas, glucgeno, entre otros para el buen

16
funcionamiento de las defensas, etc. Adems, es el responsable de eliminar de la
sangre las sustancias que pueden resultar nocivas para el organismo,
transformndolas en otras inocuas (Guyton y Hall, 2007).
El hgado desempea mltiples funciones en el organismo como son (Guyton y
Hall, 2007; Tortora, 2006)
-Produccin de bilis.: El hgado excreta la bilis hacia la va biliar, y de all al
duodeno. La bilis es necesaria para la digestin de los alimentos.
-Metabolismo de los carbohidratos:la gluconeognesis es la formacin de glucosa
a partir de ciertos aminocidos, lactato y glicerol; la glucogenlisis es la
fragmentacin de glucgeno para liberar glucosa en la sangre; La
gluconeognesis o glucognesis es la sntesis de glucgeno a partir de glucosa.
-Metabolismo de los lpidos.
Sntesis de colesterol, produccin de triglicridos.
-Sntesis de protenas: Como la albmina y las lipoprotenas.
-Sntesis de factores de coagulacin: Como el fibringeno (I), la protrombina (II), la
globulina aceleradora (V), proconvertina (VII), el factor anti hemoflico B (IX) y el
factor Stuart-Prower (X).
-Desintoxicacin de la sangre: Neutralizacin de toxinas, la mayor parte de los
frmacos y de la hemoglobina (Guyton y Hall, 2007; Tortora 2006).
-Transformacin del amonio en urea.
-Depsito de mltiples sustancias: Glucosa en forma de glucgeno (un reservorio
importante de aproximadamente 150 g).Vitamina B12, hierro, cobre, etc.


17
En el primer trimestre del embarazo: El hgado es el principal rgano de
produccin de glbulos rojos en el feto. A partir de la semana 12 de la gestacin,
la mdula sea asume esta funcin.
Metabolismo de frmacos: Cuya actividad debe de cesar a fin de posteriormente
ser eliminado del organismo. (Guyton y Hall, 2007; Tortora 2006; Ganong, 2006)

1.1.2. Cncer.

1.1.2.1. Generalidades.
Se presenta cuando existe una alteracin de los mecanismos reguladores que
dirigen el comportamiento de las clulas normales, esta regulacin normal no
existe en las clulas cancerosas, que crecen y se dividen de una manera
descontrolada, y en ltima instancia de propagan por todo el cuerpo e interfieren
con la funcin de los tejidos y rganos sanos. Debido a alteraciones en los
mecanismos fundamentales de regulacin celular. El estudiar las clulas
cancerosas ha ayudado a identificar algunas de las funciones en clulas normales.
(Cooper, 2007).

1.1.2.2. Desarrollo y Predisposiciones.
La principal alteracin que causa esta enfermedad es, Proliferacin incontrolada
de clulas cancerosas (no responden a las seales normales), algunas veces
invaden tejidos y rganos sanos (diseminacin general) (Cooper, 2007).
1.1.2.2.1. Tipos.
Se producen por la proliferacin anormal de cualquier tipo de clula (ms de 100
tipos), difieren por su comportamiento y respuesta al tratamiento. Lo ms
importante es distinguir entre los tumores benignos y malignos. Tumor
(proliferacin anormal de clulas); Benigno (Permanece confinado en su
localizacin original, no invade tejido sano adyacente, ni se propaga); maligno
(Capaz de invadir el tejido normal adyacente, y se disemina a travs del sistema

18
circulatorio y linftico (metstasis), Solo a los malignos se les denomina canceres,
Los benignos pueden tratarse con ciruga(Farreras 2008; Rozman, 2008).
Ambos se clasifican de acuerdo a la clula de origen, la mayora se incluye en los
3 tipos principales; Carcinoma, Sarcoma yLeucemia o Linfoma. Carcinoma (90%
de canceres, Clulas epiteliales), Sarcoma (raros, Tumores slidos de tejidos
conectivos (musculo, hueso, cartlago y tejido fibroso), Leucemias y linfomas (7%
de casos en humanos, de clulas hematopoyticas y del sistema inmune(Cooper,
2007).
1.1.2.2.2. Desarrollo.
Una caracterstica fundamental es que los tumores son clones (desarrollo a partir
de una nica clula anormal, se ha demostrado con el anlisis de la inactivacin
de cromosoma X (se observa un solo alelo de un gen heterocigoto portado por el
cromosoma X), as todas las clulas tumorales surgirn de una nica clula
original, donde se fij el cromosoma X antes de que se desarrollara el tumor
(Robbins y Cotran).
El desarrollo del cncer es un proceso Multietapa, El primer paso es la Iniciacin
del tumor; (alteracin gnica que propicia la proliferacin anormal de una clula
nica, da lugar a una poblacin clonar de clulas tumorales, le sigue la progresin
del tumor (a medida que se producen mutaciones adicionales en clulas del tumor,
esto le confiere una proliferacin ms rpida) La seleccin clonal continua durante
su desarrollo, lo que explica por qu crecen ms deprisa y aumenta su carcter
maligno. (Estudios de carcinoma de colon es un claro ejemplo):
El primer estadio es el aumento en la proliferacin de las clulas epiteliales
(una de las clulas da una neoplasia benigna (adenoma o plipo).
Posteriores clonaciones origina adenomas de tamao y potencial
proliferativo cada vez mayor (surgen carcinomas malignos a partir de adenomas
benignos).

19
De lo anterior las clulas se siguen propagando por el tejido conectivo dela
paredes del colon, pasa la pared, e invaden rganos abdominales, vasos
sanguneos y linfticos (permite la metstasis) (Cooper, 2007).
1.1.2.2.3. Causas.
Las sustancias que causan cncer se denominan carcingenos, identificados en
estudios en animales de experimentacin y anlisis epidemiolgicos de las
frecuencias de cncer, los agentes causales son: Radiacin, productos qumicos
virus.La radiacin y los productos qumicos actan daando en ADN e inducen la
mutacin, se consideran agentes iniciadores, algunos son la Radiacin UV
(Ultravioleta) (causa cncer de piel) humo de tabaco y aflatoxina (carcingeno
heptico) (Farreras 2008; Rozman, 2008).
Otros Carcingenos inducen la proliferacin celular (promotores tumorales), un
ejemplo son los esteres de forbol (estimulan la proliferacin, estimulando la
protena quinasa C), Las hormonas (estrgenos) son promotores tumorales e
cncer, ya que si se expone en exceso induce el cncer de endometrio, el riesgo
disminuye con la administracin de progesterona (por tiempo prolongado produce
cncer de mama) (Cooper, 2007).
Los canceres producidos por virus incluyen el cncer de hgado y carcinoma
cervical (10-20% de incidencia mundial)(Farreras, 2008; Rozman, 2008).Virus
ADN tumorales. Virus Hepatitis B (Cncer de hgado, 3Kb); SV40 y Poliomavirus
(Ningn tumor 5Kb); Papiloma virus (Carcinoma cervical, 8Kb); Adenovirus
(Ningn tumor, 35Kb); Herpes Virus (linfoma Burkitt, carcinoma nasofarngeo,
sarcoma de Kaposi, 100-200Kb).Virus ARN tumorales.Virus de hepatitis C
(Cncer de hgado, 10Kb); Retrovirus (leucemia de linfocitos T en adultos, 9-
10Kb)(Cooper 2007).

1.1.2.3. -Propiedades de las clulas del cncer.
El crecimiento incontrolado es debido a la acumulacin de las alteraciones que
afectan a los mecanismos de regulacin celular (Cooper, 2007):

20
o Inhibicin de la proliferacin dependiente de la densidad (la clula normal
prolifera hasta alcanzar una densidad celular determinada, en funcin a la
disponibilidad de los factores de crecimiento aadidos, cesa su proliferacin
y quedan en fase G0 del ciclo celular) mientras que las clulas cancerosas
no son sensibles a esta densidad.
o La estimulacin autocrina de crecimiento (las clulas cancerosas producen
sus propios factores de crecimiento y estimulan su proliferacin) produce la
estimulacin continua de la divisin celular.
o La poca adhesividad de clulas cancerosas, da lugar a alteraciones
morfolgicas y del cito esqueleto.
o Inhibicin por contacto: lo muestra las clulas cancerosas, no se unen
uniformemente, siguen desplazndose, dando lugar a varias capas
desorganizadas.
o Las clulas tumorales secretan proteasas (digieren componentes de matriz
extracelular y las clulas tumorales invaden tejido sano adyacente).
o Secrecin de factores de crecimiento (promueven formacin de vasos
sanguneos (angiognesis) para crecimiento del tumor y la metstasis.
o La muerte Celular programada (apoptosis) est en clulas normales, y el
las clulas cancerosas no sufren la apoptosis (tienen ciclos celulares ms
largos, las hace resistentes a la radiacin y muchas drogas quimioterapias.
o Las clulas cancerosas adquieren capacidad de replicacin ilimitada como
resultado de la expresin de la telomerasa (mantiene cromosomas
eucarsticos).

1.1.2.4. Oncogenes.
El cncer se debe a la alteracin en determinados genes reguladores que
controlan la proliferacin, diferenciacin y supervivencia celular, estudios revelaron
que hay genes especficos (oncogenes) que inducen la transformacin celular, los
hay vricos y celulares (Robbins y Cotran,2006).

21
1.1.2.4.1. -Oncogenes retro vricos.
Definidos por primea vez en el RSV (Transforma fibroblastos de embrin de pollo
en cultivo e induce grandes sarcomas, 1-2 semanas) el virus ALV no induce la
transformacin, el gen src es aadido al genoma RSV, y no est presente en
AVL, se han aislado 40 retrovirus oncognicos, a partir de varios animales
(contienen un oncogn y a veces 2)(Cooper, 2007).
1.1.2.4.2. Protooncogenes.
Genes de las clulas normales a partir de los cuales se originan los oncogenes
retro vricos, son genes reguladores de importancia, porque en algunos casos
codifican protenas que intervienen en las vas de transduccin de seales que
controlan la proliferacin celular normal(Robbins, 2006; Cotran, 2006).
El oncogn se transcribe con secuencias promotoras y activadoras del virus, se
expresan en niveles mayores que los proto-oncogenes.


22
II. JUSTIFICACIN

El cncer una de las entidades patolgicas predominantes en nuestra poblacin
como causa de mortalidad que en los ltimos aos ha incrementado su incidencia
es una de las grandes preocupacin y punto de inters en la investigacin y no se
diga en las autoridades de salud a nivel mundial. Siendo causa de
mltiplesinvestigaciones, es as pues que uno de los objetivos es determinar las
causas y posibles curas de la enfermedad, siendo adems importante la vigilancia
de los efectos que los frmacos en uso para tratamiento. Uno de los frmacos
ampliamente estudiados son los corticoides como la Prednisona que se emplea en
abordaje inicial a tratamiento para quimioterapia que por sus propiedades es
favorable permitiendo y preparando a las clulas para que los antineoplsicos
tengan un mejor efecto. Sin embargo, posee tambin la capacidad de actuar sobre
sistema microsomal heptico importante en el metabolismo de mltiples
sustancias entre ellas los frmacos que recibe el paciente en sus quimioterapias,
es pues as, que resulta interesante mostrar y evidenciar el efecto que ste
frmaco en particular puede provocar en tejido heptico. As pues, nuestro objetivo
fue determinar el efecto hepticotras administracin de Prednisona en dosis
repetidas en un modelo murino semejante a como lo recibira un paciente y
compararlo con el efecto que produce la administracin del antineoplsico
Vincristina, evaluandoindicadores de estrs oxidativo y metablicos, as como
anlisis histopatolgico de arquitectura heptica.


23
III. HIPTESIS

Prednisona es capaz de modificar la actividad metablica,estrs oxidativo y
arquitectura heptica en modelo murino.

IV. OBJETIVOS.
4.1. General.
Determinar si Prednisona es capaz de modificar la actividad metablica, estrs
oxidativo y arquitectura heptica en un modelo murino.

4.2. Especifico.
1. Estandarizar e implementar el tratamiento con Prednisona en los diferentes
grupos de tratamiento a los tiempos establecidos.
2. Evaluar los indicadores de actividad metablica, estrs oxidativo y
arquitectura heptica.


24
V. METODOLOGA.

La presente investigacin se desarrollar en las instalaciones del Programa de Doctorado
en Ciencias en la Especialidad de Farmacologa Mdica y Molecular, de la Unidad
Acadmica de Medicina Humana de la Universidad Autnoma de Zacatecas, en la Ciudad
de Zacatecas, Zac., Mxico, durante el periodo febrero 2013 a mayo 2013.
Para cumplir con los objetivos planteados se establecieron procedimientos metodolgicos
en 2 etapas experimentales, ambasen modelo murino (rataWistar hembra).
La primera etapa consisti en administracin del Prednisona en los diferentes grupos de
tratamiento segn los esquemas establecidos a 15, 30, 45 y 60 das de exposicin. La
segunda etapa consisti en la recoleccin de muestra y anlisis de las mismas por las
diferentes tcnicas establecidas.

5.1. Diseo experimental.
5.1.1. Etapa 1:

En esta etapa se asignaron, aleatoriamente, 5 grupos de ratas Wistar hembra de 250300
g (n= 5 2, cada uno), correspondientes a: 1) control sin frmaco, 2)
administracin de VCR (0.5 mg/kg) IV, dosis nica; 3) Prednisona (1.6 mg/kg)
VO, cada 24 h por 15 das; con posteriores administraciones a los 30, 45 y 60
das tras lo cual los animales fueron sacrificados segn el trmino del tiempo
indicado en su esquema.

5.1.2. Etapa 2.
Durante esta etapa se procedi a la evaluacin de los indicadores de actividad
metablica, estrs oxidativo y arquitectura heptica para el anlisis de resultados
de las muestras obtenidas
.

25
5.2. Materiales e Instrumentacin.

5.2.1. - Animales de experimentacin.
Se utilizaron ratas Winstar hembra con peso 250 300 g (anexo al final), que se
mantuvieron bajo condiciones estndar de bioterio, con una alimentacin a base
de dieta balanceada, con nutricubo para roedores (HarlanTeklad Global Diets) y
agua potable; con ciclos luz-oscuridad de 12/12 h. La organizaron de los grupos
experimentales, fue con un nmero de muestra promedio de 5 2 animales. Las
ratas fueron alojadas bajo las condiciones establecidas por la Gua para el
Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio del Consejo Mexicano para el
Cuidado de Animales y la Norma Oficial Mexicana, NOM-062-ZOO-1999,
aprobados por nuestro Comit Interno de Cuidado Animal (UAZ).
5.2.2. -Reactivos, materiales y equipo analtico.
La prednisona preparado comercial Meticortn
de Shering-Plough, conteniendo
5 mg; Oncovin
preparado comercial de Eli Lilly, Mxico, en frasco mpula

inyectable, conteniendo 1 mg de sulfato de Vincristina; cido 2-tiobarbitrico se
obtuvo de SpectrumChemicalMfg. Corp. (New Brunswich, NJ, USA); la antrona y
los reactivos qumicos generales fueron obtenidos de J.T. Baker, S.A. de C.V.
(Xalostoc, Edo. de Mx., Mxico).
Para el anlisis de los indicadores de dao, en muestras biolgicas, donde la
deteccin fue colorimtrica, utilizando un espectrofotmetro Perkin-Elmer Junior,
Modelo 35 (rango visible).
5.3. Mtodos.
5.3.1. Obtencin de Muestras.
Tras la conclusin de la administracin del medicamento, los individuos estudiados
se sacrificaron, previa anestesia en cmara con atmsfera de ter, que permiti
mantener vivo al sujeto deestudio sin sufrir dolor alguno.Se realiz procedimiento
quirrgico, disecando en abdomen en forma de V, desde la snfisis del pubis,
para llegar a cavidad abdominal, luego retirar diafragma, y puncionar cavidad
ventricular derecha del corazn, obteniendo muestra sangunea de la cual se

26
separ el suero. Inmediatamente, se procedi a perfundir hgado por va portal con
20 mL de buffer fosfato de sodio 0.2 M, pH 7.4 (helado), mediante bomba de
infusin continua,a una velocidad de 4.1 mL/min.Despus, se extrajo el hgado
adems, se colectaron muestras de 0.5 g de tejido para determinacin de
glucgeno heptico y 0.5 g de cada tejido para lipoperoxidacin heptica, de
acuerdo a lo especificado por la tcnica que se describe adelante.
5.3.2 Indicadores de estrs oxidativo.
Grado de Lipoperoxidacin:con el propsito de cuantificar el grado de
lipoperoxidacin se utiliz la tcnica descrita por Uchiyama y Mihara (1978), basada en la
determinacin de sustancias reactivas al cido tiobarbitrico (TBARS), siendo una de las
principales el malondialdehdo (MDA). Se midi en homogenado al 10%, tanto heptico
como renal, preparado en KCl 1.15%; se tom una alcuota de 0.5 mL y se adicionaron 3
mL de cido fosfrico 1% y 1 mL de TBA 0.6%. Enseguida, el tubo de reaccin se coloc
en bao de agua en ebullicin durante 45 minutos; al finalizar, se dej enfriar a
temperatura ambiente, para luego adicionar 3 mL de 1-Butanol, mezclar y centrifugar a
2500 rpm durante 5 minutos, colectando la fase orgnica superior (fase butanlica), para
leer su absorbancia a una longitud de onda de 535 nm contra blanco (1-butanol). Los
resultados se reportaronen concentracin de MDA, g/g de hgado o de rin, segn el
tejido utilizado.
5.3.3Indicadores de actividad metablica.
Glucgeno Heptico: se determin por el mtodo descrito por Fonget al. (1953),
basado en la hidrlisis de hgado (1:4) con KOH al 30%, en bao de agua a ebullicin por
30 min, donde el glucgeno se lisa a unidades de glucosa, que es cuantificada(factor de
dilucin 1:250) al hacerla reaccionar con antrona al 0.2% en cido sulfrico concentrado,
generando un complejo de color al calentar en bao a ebullicin; se enfra en hielo y se
leen las absorbancias a 620 nm contra blanco de reactivo. El valor final se report en mg
de glucgeno/100 g de hgado.


27

5.3.4Histopatologa.

Todos los tejidos obtenidos de los animales en experimentacin y fijados en
formol, se procesaron en Histoquinette para posteriormente ser cortados. Procedentes
tanto de animales sanos como del modelo en rata para linfoma inducido por DMBA, en
este ltimo caso, los animales adems fueron muestreados en las zonas en que
presentaron masas tumorales detectables. El diagnstico se realiz en laminillas teidas
con hematoxilina y eosina (Qinget al., 1997).


28
VI. RESULTADOS.

6.1. Indicadores de estrs oxidativo.
La peroxidacin lipdica o lipoperoxidacin es una reaccin autocataltica donde
las especies reactivas del oxgeno o radicales libres sustraen tomos de hidrgeno
a las molculas de cidos grasos poliinsaturados. La reaccin termina cuando dos
molculas de perxidos colisionan entre s o cuando reaccionan con algn
antioxidante disponible. La determinacin de los productos terminales de la
peroxidacin lipdica, entre ellos el malondialdehido, y la tcnica de
quimioluminiscencia constituyen mtodos de amplio uso para evaluar el estrs
oxidativo o el dao por radicales libres a las membranas celulares y las
lipoprotenas. Y en este experimento nos servirn para determinar el grado de
lipoperoxidacion en funcin del monoaldheido producido, que no tiene la
capacidad de reaccionar con el cido tiobrbiturico. Como se puede observar en la
figura 1. Aunque no existe una diferencia significativa contra el grupo control
podemos notar un ligero incremento en el grupo tratado con VCR sin embargo en
los grupos que recibieron Prednisona se observa un descenso en los valores lo
que nos sugiere existe una proteccin al tejido heptico ante la presencia de la
Prednisona.

0
1
2
3
4
control VCR PD 30 dias PD 45 dias PD 60 dias
m
g

M
D
A
/

g

d
e

t
e
j
i
d
o

Grupos de Tratamiento
Lipoperoxidacin Heptica

29
Figura 1. Niveles de MDA como indicador de Lipoperoxidacin en
homogeneizados de tejido heptico de rata para grupos administrados con VCR a
dosis nica de 0.5 mg/kg, IV y/o con Prednisona (PD) (p<0.5).

6.2. Pruebas metablicas:
El glucgeno representa la principal forma
de almacenamiento de carbohidratos tanto en animales como en las plantas.
Cuando existe una disminucin significativa de glucosa en sangre, el glucgeno es
degradado por medio de una serie de enzimas para cubrir las necesidades
energticas de nuestro organismo. Las glucognesis son enfermedades en donde
existen deficiencias congnitas de la mayora de las enzimas relacionadas con
el metabolismodel glucgeno, en donde los rganos ms afectados son: el hgado
y el msculo esqueltico.
Los signos y sntomas clnicos ms caractersticos son: hepatomegalia,
hipoglucemia, osteoporosis, entre otros y en ocasiones son dbiles y poco
aparentes. Existen diversas pruebas de laboratorio para realizar
un diagnstico especfico. Como podemos observar en la Figura 2 los niveles de
glucgeno heptico se ven al incremento sobre valores control al ser tratados con
Prednisona aunque el ltimo grupo (60 das de tratamiento) no presenta diferencia
contra el valor control no as, a los 45 das donde en un diferencia significativa;
mientras tanto el grupo que recibe VCR se ve significativamente afectada
comparndola contra valores control.

30

Figura 2. Depsito de Glucgeno en hgado de animales administrados con VCR a
dosis nica de 0.5 mg/kg, IV; PD a dosis 1.6 mg/kg/da durante 30, 45 y 60 das,
VO. ***p<0.001 y *p<0.05 comparado con el control.

0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
control VCR PD 30 dias PD 45 dias PD 60 dias
m
g
/
g

d
e

h
g
a
d
o

Grupos de Tratamiento
Glucgeno Heptico
***
*

31


32
VII. DISCUSIN
El objetivo del presente trabajo consisti en determinar el grado de dao
heptico, propiciado por la administracin de Prednisona, investigando su
administracin en dosis repetidas con esquema semejante al empleado en
pacientes con cncer podra modificar sustancialmente la actividad heptica.
As pues, observamos que nuestros resultados concuerdan con lo observado
por Moore y Cols, (2000) quienes comentan existe un incremento de actividad
metablica de Glucgeno tras la administracin de Prednisona, y de igual
forma con lo que encontraron Lear y Cols, (1992) en los niveles de
Lipoperoxidacin, lo que nos lleva a demostrar que es probable que estos
factores estn llevando al tejido heptico a una posible modificacin en el
metabolismo de los frmacos antineoplsicos que pudiesen administrarse y no
tan solo ellos sino toda sustancia sujeta a metabolismo heptico.

VIII. CONCLUSIONES

1. Prednisona es capaz de limitar la lipoperoxidacin en tejido heptico.
2. Prednisona es capaz de inducir el almacenaje de glucgeno.
3. Es preciso continuar evaluando a profundidad sus efectos en combinacin
con el uso de otros frmacos.


33
IX. BIBLIOGRAFA

1) Amy Perrin Ross, Aliza Ben-Zacharia,2 Colleen Harris,3 and Jennifer
Smrtka4. Multiple Sclerosis, Relapses, and the Mechanism of Action of
Adrenocorticotropic Hormone. Frontiers in neurology. Front Neurol. 2013; 4:
21. Published online 2013 March 8. doi: 10.3389/fneur.2013.00021.
PMCID: PMC3591751.
2) C AthenaAktipis, M RandolphNesse; Fundamentos evolutivos de la biologa
del cncer; EvolutionaryApplications; 21 de enero del 2013 doi:
10.1111/eva.12034.
3) Cooper. 2007. La clula. 3a Edicin. Madrid, Espaa. Marban Libros S.L.
pp: 631.
pp: 631-633.
pp: 633-634.
pp: 636-640.
pp: 645-646.
8) Drake LR. Vogi W. and Mitchell A. 2005. Anatoma para estudiante. 1
edicin. Madrid Espaa. Ed Elsevier. Pp. 285-287.
9) FARRERAS, ROZMAN. 2008. Medicina Interna. Decimosexta Edicin.
Barcelona, Espaa. Gea Consultora Editorial, S.L.pp: 1153-1155.
10) Florez J. Farmacologa Humana. 3 Edicin. Editorial Masson. 1997. ISBN:
8 4-458-0613-0.
11) Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V. Principles for modulation of the
nuclear receptor superfamily. Nat Rev Drug Discov. 2004;3:950964. doi:
10.1038/nrd1551. [PubMed] [Cross Ref].

34
12) Gustafsson JA, Carlstedt-Duke J, Poellinger L, et al. Biochemistry,
molecular biology and physiology of the glucocorticoid receptor. Endocrinol
Rev 1987; 8: 185-234.
13) Guyton and Hall. 2007. Compendio de fisiologa mdica. 11 Edicin.
Barcelona Espaa. Elsevier. PP. 545-549.
14) Guyton and Hill. 1998. Fisiologa y Fisiopatologa. 6 edicin. Philadelphia
Pennsylvania USA. Ed McGraw-Hill interamericana. PP. 553-562.
15) Guyton and Hill. 1998. Fisiologa y Fisiopatologa. 6 edicin. Philadelphia
Pennsylvania USA. Ed McGraw-Hill interamericana. PP. 580-583.
16) Jacobson L. (2005). Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis
regulation.Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 34, 271292. doi:
10.1016/j.ecl.2005.01.003. [PubMed] [Cross Ref].
17) L. Lear, R.L. Nation, I. Stupans. 1992. Effects of cyclophosphamide and
adriamycin on rat hepatic microsomal glucuronidation and lipid peroxidation.
Biochemical Pharmacology; 44 (4): 747-753.
18) Lightman SL, Wiles CC, Atkinson HC, Henley DE, Russell GM, Leendertz
JA, McKenna MA, Spiga F, Wood SA, Conway-Campbell BL. The
significance of glucocorticoid pulsatility. Eur J Pharmacol. 2008;583:255
262. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.11.073. [PubMed] [Cross Ref].
19) M. COOPER GEOFFREY, E. HAUSMAN ROBERT; La clula de bolsillo;
Tercera Edicin; Madrid Espaa; Marban S.L.; 716 Pgs.; Cncer 631-673.
20) Michelle A. Clark, Richard Finkel, Jos A. Rey, Karen Whalen. Lippincotts
Illustrated Reviews: Farmacologa. 5 Edicin. Editorial Lippincott Williams &
Wilkins. 2012. ISBN: 978-84-15419-80-8.
21) Moore K L. Dalley F.A. 2002. Anatoma con orientacin clnica. 4 edicin.
Mxico. Ed Panamericana. Pp. 268-269.

35
25) Moore MC, Cherrington AD, Palmer B, Lacy DB, Goldstein RE. 2000.
Disposition of a mixed meal by conscious dogs after seven days of
treatment with cyclosporine A and prednisone. JPEN J Parenter Enteral
Nutr; 24(4):244-50.
26) P. Murphy Gerald, Laurence Walter, E.Lenhard Raymond; Oncologa
Clnica, Manual de la American Cncer Society; 2da Edicin; Washington
DC; American Cncer Society, p. 861; Principios de la biologa del cncer p.
187-201.
27) Papadimitriou A., Priftis K. N. (2009). Regulation of the hypothalamic-
pituitary-adrenal axis. Neuroimmunomodulation 16, 265271. doi:
10.1159/000216184. [PubMed] [Cross Ref].
28) PLM. Diccionario de especialidades farmacuticas. Edicin 70. Editorial
Thomson. 2011. ISBN 13: 9786077767879.
29) Quiroz F. 2004. Tratado de anatoma humana.39 edicin. Mxico DF. Ed.
Porra. Pp. 165-170.
30) Robbins, Cotran. Patologa Estructural y Funcional. 7 Edicin. Madrid
Espaa. Elsevier Espaa S.A. 2006. Pp: 296-297.
31) Robbins, Cotran. Patologa Estructural y Funcional. 7 Edicin. Madrid
Espaa. Elsevier Espaa S.A. 2006. 297-302.
32) Therese Riedemann, Alexandre V Patchev, Kwangwook Cho, and Osborne
FX Almeida. Corticosteroids: way upstream. Molecular Brain. Mol Brain.
2010; 3: 2. Published online 2010 January 11. doi: 10.1186/1756-6606-3-2.
PMCID: PMC2841592.


36
X. ANEXOS

Peso de ratas
Todas las pesadas mostradas en este contenido se realizaron cada lunes
comenzando el 19 de abril y culminando el da 13 de mayo, aqu se muestra el
seguimiento del peso y de la administracin de dosis de las ratas.
Martes 19 de marzo.

Grupo 1
(control)

Grupo 2

Grupo 3

Grupo 4
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 269 0.4304 281 0.4496 294 0.4704 243 0.3888
Rata 2 270 0.432 243 0.3888 289 0.4624 243 0.3888
Rata 3 269 0.4304 241 0.3856 296 0.4736 275 0.44
Rata 4 280 0.448 241 0.3856 299 0.4784 277 0.4432
Rata 5 247 0.3952 248 0.5568 313 0.5008 297 0.4752

Lunes 25 de marzo.
Grupo 1
(control)
Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 307 0.4912 283 0.4528 297 0.4752 264 0.4224
Rata 2 305 0.488 272 0.4352 272.5 0.436 250 0.4
Rata 3 298 0.4768 270 0.432 284 0.4544 294 0.4704
Rata 4 305 0.488 254 0.4060 282 0.4512 284 0.4544
Rata 5 330 0.528 257 0.4112 268 0.4288 313 0.5008


37
Lunes 1 de abril (se sacrifican el grupo de ratas de la caja 3).
Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 283 0.4528 282 0.4512 290 0.464 265 0.424
Rata 2 270 0.432 273 0.4368 300 0-48 287 0.4592
Rata 3 293 0.4688 290 0.464 276 0.4416 257 0.4112
Rata 4 289 0.4624 287 0.4592 285 0.456 298 0.4768
Rata 5 253 0.4048 274 0.4384 298 0.4768 270 0.432

Lunes 8 de abril.
Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 307 0.4912 300 0.48 - - 296 0.4736
Rata 2 283 0.4528 298 0.4768 - - 285 0.456
Rata 3 270 0.432 294 0.4704 - - 279 0.4464
Rata 4 280 0.448 284 0.4544 - - 275 0.44o
Rata 5 276 0.4416 287 0.4592 - - 290 0.464

Lunes 15 de abril (martes 16 de abril de sacrifica el grupo de ratas de la jaula 4.

Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 291 0.4656 296 0.4736 - - 290 0.464
Rata 2 287 0.4592 297 0.4752 - - 278 0.448
Rata 3 279 0.4464 290 0.464 - - 288 0.460
Rata 4 286 0.4576 287 0.4592 - - 289 0.4624
Rata 5 276 0.4416 298 0.4768 - - 278 0.444

38
Lunes 22 de abril.
Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 299 0.4784 291 0.4656 - - - -
Rata 2 267 0.4272 287 0.4592 - - - -
Rata 3 287 0.4592 276 0.4416 - - - -
Rata 4 299 0.4784 288 0.4608 - - - -
Rata 5 298 0.4768 276 0.4416 - - - -

Lunes 29 de abril (el martes 30 de abril se sacrifica el grupo 2 junto con las ratas
1, 2, 3 del grupo 1).
Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 268 0.4288 298 0.4768 - - - -
Rata 2 287 0.4592 287 0.4592 - - - -
Rata 3 294 0.470 295 0.472 - - - -
Rata 4 296 0.4736 294 0.4704 - - - -
Rata 5 289 0.4624 292 0.4672 - - - -

Lunes 6 de mayo.
Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 - - - - - - - -
Rata 2 - - - - - - - -
Rata 3 - - - - - - - -
Rata 4 295 0.472 - - - - - -
Rata 5 296 0.4736 - - - - - -


39
Lunes 13 de mayo (jueves 16 de mayo administracin de vincristina va
intravenosa en las ltimas dos ratas, viernes 17 de mayo se sacrifican las ltimas
dos ratas restantes y se procesan tejidos).
Grupo 1
(control)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Peso
(g)
Dosis
(ml)
Rata 1 - - - - - - - -
Rata 2 - - - - - - - -
Rata 3 - - - - - - - -
Rata 4 267 0.4272 - - - - - -
Rata 5 289 0.4624 - - - - - -


40
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