11, Neoplasias 1

NEOPLASIAS
CAPTULO 11
167
2
CONTENIDO
Concepto de neoplasia.
Diagnstico diferencial de las neoplasias.
Nomenclatura y clasificacin
histogentica.
Crecimiento de los tumores.
Proliferacin y prdida celular.
Invasin local.
Diferenciacin.
3
CONTENIDO
Estroma tumoral.
Metstasis.
Carcinognesis.
Bases genticas del cncer.
Epidemiologa del cncer.
Factores que influyen en la incidencia del
cncer.
Herencia y cncer.
4
CONTENIDO
Prevencin del cncer.
Lesiones preneoplsicas adquiridas.
Heterogeneidad de las neoplasias.
El origen uni o multicntrico de los
tumores.
Inmunologa del cncer.
Antgenos tumorales.
Inmunovigilancia.
5
CONTENIDO
Elementos de la respuesta inmune
antitumoral.
Datos morfolgicos de regresin tumoral.
Inmunoterapia y terapia gnica del
cncer.
Diagnstico anatomopatolgico del
cncer.
6
CONTENIDO
Inmunodiagnstico tumoral: marcadores
tumorales.
Citometra
Diagnstico molecular.
Diagnstico citolgico.
Clnica del cncer.
7
CONTENIDO
METSTASIS

Mecanismos de invasin y
metstasis.
Vas de metastatizacin.
8
CONTENIDO
CARCINOGNESIS

Carcinognesis qumica.
Carcinognesis hormonal.
Carcinognesis por radiacin.
Carcinognesis vrica.
Inmunidad y carcinognesis.
9
CONTENIDO
BASES GENTICAS DEL CNCER

Oncogenes vricos.
Protooncogenes y oncogenes celulares.
Mecanismos de activacin de protooncogenes.
Tipos de protooncogenes.
Genes supresores tumorales.
Bases genticas del cncer familiar.
Telmeros y cncer.
El cncer, resultado de la suma de mltiples
alteraciones genticas.
10
Neoformacin o nuevo crecimiento.
Proliferacin excesiva, autnoma e irreversible
de clulas morfolgicas y funcionalmente
diferentes de sus precursoras.
Caractersticas segn Wlillis:
Tener crecimiento excesivo.
Formar una masa anormal.
Persistir despus de desaparecer la causa que
lo desencaden.
CONCEPTO DE NEOPLASIA
11
Tejido de granulacin: Por el carcter de
dependencia de la causa en la inflamacin.

Hiperplasia: Aparecen en relacin directa con
una causa.

Displasia: Anomala en el crecimiento de un
tejido u rgano.

Malformaciones: Ectopias, coristomas,
harmatomas, teratomas y embriomas.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS NEOPLASIAS
12
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DE LAS NEOPLASIAS
Desde la formacin del tejido de granulacin hasta la aparicin de
malformaciones congnitas por exceso
13
Oma.- Tumores epiteliales benignos.
Carcinoma.- Tumores epiteliales malignos.
Sarcomas.- Tumores malignos no epiteliales.
Nevos.- Tumores malignos de melanocitos.
Segn el autor que lo descubro.- Como el
tumor de Willis o nefroblastoma.
Blastomas.- Tumores embrionarios.
NOMENCLATURA Y
CLASIFICACIN HISTOGENTICA
14
NOMENCLATURA Y
Plipo adenomatoso del recto
15
NOMENCLATURA Y
Hemangioma capilar formado por vasos revestidos por una sola capa de
clulas endoteliales
16
NOMENCLATURA Y
Adenocarcinoma de pulmn
17
NOMENCLATURA Y
Liposarcoma retroperitoneal
18
Existen 2 formas:
Crecimiento expansivo caracteristicos de
los tumores benignos.
Crecimiento infiltrativo tpico de los
tumores malignos.
CRECIMIENTO DE LOS
TUMORES
19
Depende de:
Duracion del ciclo celular.
Fraccin de crecimiento o potencial clonogenico.

Se mide por los siguientes mtodos:
Nmero de mitosis.
Indice de mitosis con marcadores.
Organizadores nucleolares.
Mtodos inmunohistoqumicos.
Citofluorometria.
PROLIFERACIN Y PRDIDA
CELULAR
20
CELULAR
Crecimiento terico y real de las neoplasias
21
CELULAR
Tipos celulares de acuerdo con su posicin en el ciclo celular y cantidad de
cada uno de ellos conforme aumena el tamao del tumor
22
La prdida celular es un factor decisivo en la
determinacin de la tasa de crecimiento de una
neoplasia.

Los tumores pierden clulas por tres
mecanismos:
Metstasis.
Necrosis.
Apoptosis.
CELULAR
23
CELULAR
Mecanismos de prdida celular de los tumores
24
CELULAR
Las clulas normales del mismo origen se reconocen por medio de
molculas de adhesin y caractersticas del glicoclix de membrana
25
CELULAR
Formacin de AMPc en las clulas normales
26
A diferencia de las clulas normales, las
clulas neoplsicas no tienen inhibicin de
contacto por incapacidad para reconocer
clulas semejantes y por la prdida del
contacto y comunicacin intercelulares.
INVASIN LOCAL
27
Es el grado de semejanza morfolgica y
funcional de un tumor con el tejido normal
del que procede.
DIFERENCIACIN
28
DIFERENCIACIN
29
Grados de diferenciacin:
Grados de Broders.- Se a utilizado en
carcinomas escamosos.
Un segundo mtodo de gradacin histolgica.-
Utilizado especialmente en adenocarcinomas.
Un tercer mtodo de gradacin.- Divide a los
tumores en 3 a 4 tipos segn el grado de
anaplasia nuclear.
Formas mixtas.- Como en el carcinoma de mama
(3 grados) o el carcinoma de prstata (5 grados).
DIFERENCIACIN
30
Grado de diferenciacin de un carcinoma escamoso, segn la cantidad de
queratina que producen sus clulas
DIFERENCIACIN
31
DIFERENCIACIN
32
DIFERENCIACIN
33
DIFERENCIACIN
34
Conjunto de clulas neoplsicas, tejido
conectivo, vascular e infiltrado
inflamatorio.
ESTROMA TUMORAL
35
Abundante estroma conectivo en una carcinoma escirro de mama
ESTROMA TUMORAL
36
Caractersticas del estroma tumoral:
El estroma tumoral es rgano y tumor especfica.
Slo los carcinomas y algunos linfomas son
capaces de formar estroma.
El estroma forma parte del fenotipo del tumor .
Las alteraciones del DNA se producen antes que
la transformacin neoplsica definitiva.
La matriz extracelular participa en el desarrollo
de la neoplasia.
En los tumores con estroma hay aumento de
DECORINA.
ESTROMA TUMORAL
37
Capacidad de los tumores de producir
implantes discontinuos de la masa tumoral
primaria.

Cuanto mayor es el tumor mayor es la
posibilidad de producir metstasis.
METSTASIS
38
MECANISMOS DE INVASIN Y
METSTASIS

Constituyen un proceso activo en el que actan
mltiples mecanismos, lo que determina y
condiciona el comportamiento de cada
neoplasia.
METSTASIS
39
METSTASIS

El proceso de metstasis se establece en tres
etapas:

Destruccin de la matriz extracelular e invasin.

Penetracin y diseminacin del tumor.

Colonizacin en un tejido alejado.
METSTASIS
40
METSTASIS
Destruccin de la matriz extracelular e
invasin:
Las clulas tumorales mantienen entre si una
adherencia menor que las normales
Liberan enzimas degradantes:
Cisteinoproteinas:
Catepcina B.
Elastasa.
Heparinaza.
METSTASIS
41
METSTASIS

invasin:
Serinproteinasas:
Activador del plasmingeno.
Invadolisina.
Colagenazas:
Matrilisina.
Estromelisina.
Colagenaza IV.
METSTASIS
42
METSTASIS

invasin:

Cada una de estas encimas tienen una
importancia bsica y especifica para cada tipo de
tejido.
METSTASIS
43
MECANISMOS DE INVASIN Y METSTASIS
Penetracin y diseminacin:
Las integrinas en la membrana sirven como receptores
de diferentes elementos de la matriz. De modo que las
clulas se adhieren a la fibronectina y a la laminina de
la membrana basal del bazo, a la que disuelven con
enzimas especificas entrando a la circulacin
sangunea.
La capacidad de metstasis de un tumor depende de la
cantidad de integrinas presentes en las clulas
neoplsicas.
METSTASIS
44
Esquema de la diseminacin de clulas neoplsicas por venas
METSTASIS
45
La infiltracin de las clulas neoplsicas precisa de receptores de laminina y
fibronectina que adhiere las clulas a la MB y a la matriz extracelular
METSTASIS
46
METSTASIS

Colonizacin de un tejido alejado:

Para que esto ocurra se requiere que las clulas
tumorales se adhieran a la pared del vaso y la
atraviesen.

Esto puede ocurrir como clulas independientes
o, de forma mas eficaz en grupos.
METSTASIS
47
METSTASIS
Colonizacin de un tejido alejado:
Una vez han atravesado la membrana basal, se
multiplican.
El desarrollo del neotumor exige aporte nutricio,
por tal razn segregan factores angiognicos
que estimulan la formacin de capilares,
asegurando de este modo su nutricin, y
asegurando as el crecimiento de la nueva
colonia neoplsica.
METSTASIS
48
Experimento de Fidler: La inoculacin repetida de clulas neoplsicas
permite obtener clulas con mayor especificidad metastsica
METSTASIS
49
VAS DE METASTATIZACIN

Las vas que pueden seguir las clulas tumorales
para originar metstasis son:
Va linftica.
Va sangunea.
Va serosa.
Espacios cerebroespinales.
Va intracanalicular.
METSTASIS
50

Metstasis por va linftica:

Las clulas tumorales penetran los vasos
linfticos, al ser abiertos, o atravesando su pared.
Una vez dentro ,crecen formando ndulos smiles
a collar de perlas, fciles de ver generalmente.
Cuando la red de linfticos aparece ocupada por
un tumor hablamos de linfangitis o linfangiosis
carcinomatosa.
METSTASIS
51


Lo mas frecuente es que las clulas tumorales
emigren hasta los ganglios linfticos regionales,
donde originan las primeras metstasis,
generalmente en el seno subcapsular que es
donde drenan.
METSTASIS
52


A partir de la metstasis ganglionar, algunas
clulas pueden alcanzar la sangre sea por
progresin, por las cadenas linfticas hasta llegar
al conducto torxico, o por invasin directa de las
vnulas en el interior del ganglio.
METSTASIS
53
Linfangitis carcinomatosa de un adenocarcinoma de pulmn
METSTASIS
54

Metstasis por va sangunea:

La mas comn es la invasin de capilares y
venulas intramurales, le siguen los sarcomas que
metastatizan a pulmones y algunos carcinomas
como el de hgado, rin y el folicular de tiroides.
METSTASIS
55

Una vez en la sangre las clulas tumorales
terminan detenindose en el lecho capilar
prximo de modo que alcanzan venas sistmicas
se siembran en pulmn los del territorio porta se
siembran en el hgado, los tumores pulmonares
que alcanzan las venas pulmonares dan
metstasis en cualquier rgano, sobre todo en
cerebro, rin, suprarrenales y hueso.
METSTASIS
56


Por va sangunea tambin puede darse
metstasis retrogradas. Por este mecanismo
se producen en ocasiones metstasis de
carcinoma de prstata en vrtebras lumbares,
o de pulmn en vrtebras torxicas.
METSTASIS
57

Las metstasis por va sangunea aparecen
como ndulos redondeados, bien
delimitados, por lo regular mltiples cuando
se presentan en la superficie de un rgano.
Se han descrito 5 vas de metastatizacin por
va sangunea, que son patrones de acuerdo
con la circulacin sangunea aunque muchas
veces las clulas neoplsicas se saltan filtros.
METSTASIS
58
Metstasis cerebral de un melanoma acral de un dedo del pie
METSTASIS
59
Vas de metstasis sangunea segn Walther
METSTASIS
60

Metstasis por va serosa:
Los tumores de los rganos torcicos o
abdominales alcanzan con frecuencia las superficies
serosas y se extienden por ellas, originando el
cuadro de la carcinomatosis peritoneal o pleural.
A partir de las clulas que crecen en este medio
liquido se desarrollan mltiples implantes en la
propia serosa, que se presentan como pequeos
ndulos.
La extraccin de liquido por puncin permite el
diagnostico citolgico del tumor.
METSTASIS
61

Cavidades cerebroespinales:

Los tumores cerebrales malignos, primarios o
secundarios pueden llegar a la superficie
menngea o ependimaria y por estas cavidades,
siguiendo la circulacin del liquido
cefalorraqudeo, sembrarse a distancia.
METSTASIS
62

Vas intracanalicular:
Son ejemplos de esta va el carcinoma de ovario que
aparece en la trompa o en el endometrio o un
carcinoma de pelvis renal que metastatiza a urter o
vejiga urinaria.
Una forma especial de diseminacin canalicular la
constituye la enfermedad de paget del pezn y de la
areola mamaria. Aqu tiene lugar la sustitucin del
epitelio de los conductos galactoforos por epitelio
carcinomatoso, el cual llega hasta la epidermis.
METSTASIS
63
Estudia las causas y el poseso de transformacin de
la clula normal en clula neoplsica.

La carcinogenesis multifactorial puede ser:
Sincarcinogenesis carcinogenesis producida por
dos o mas carcinogenosque se potencian entre si.
Cocarcinognesis carcinogenesis combinada entre
un carcinogeno que acta a dosis subcarcinogenica y
un agente que por si solo es incapaz de producir una
transformacin neoplsica.
Pluricarcinogenesis carcinogenesis debida a
mltiples carcingenos que actan.
CARCINOGNESIS
64
Tipos de carcinognesis qumica multifactorial
CARCINOGNESIS
65
CARCINOGNESIS QUMICA

En 1775 Pott Pervical descubri la
carcinognesis qumica al atribuir la elevada
incidencia de cncer en escroto de los
deshollinadores de Londres a la exposicin a
productos de combustin del carbn.
La carcinogenesis qumica se rige por una serie
de principios bsicos y caractersticas:
La carcinogenesis qumica es dosis-dependiente.
CARCINOGNESIS
66
Repetidas pequeas dosis de carcingeno tienen
efectos acumulativos.
Muchos carcingenos qumicos son tambin
citotxicos cuando se administran a grandes
dosis.
Los carcingenos requieren prolongados
periodos de tiempo antes de que se desarrolle un
tumor.
La carcinognesis qumica suele ser un proceso
multicausal en el que participan dos tipos de
carcingenos.
CARCINOGNESIS
67
Integracin y replicacin de los virus RNA para formar cadenas de DNA
CARCINOGNESIS
68
Sarcoma experimental en una rata despus de la inyecin de DENA
CARCINOGNESIS
69

Carcingenos:
Son sustancias qumicas capaces de inducir
neoplasias en animales de experimento, son muy
numerosas; sin embargo, el papel de muchos
carcingenos qumicos en patologa humana no
es bien conocido.
CARCINOGNESIS
70
CARCINOGNESIS HORMONAL

Las hormonas juegan un papel importante en el
desarrollo del cncer.

Un ejemplo especialmente claro es el de la
relacin entre estrgenos y las hiperplasias y el
cncer de endometrio que es un tumor
caracterstico de mujeres posmenopusicas.
CARCINOGNESIS
71
Adenocarcinoma bien diferenciado de endometrio
CARCINOGNESIS
72
CARCINOGNESIS POR RADIACIN

Tanto las radiaciones ionizantes como los rayos
ultravioleta son potentes carcingenos.

Radiaciones ionizantes:
Cualquier tipo de radiacin ionizante( rayos X,
rayos gamma, partculas alfa y beta, protones y
neutrones) es carcinognica, esta potencialidad
carcinognica varia segn los tipos de radiacin y
la susceptibilidad de los tejidos.
CARCINOGNESIS
73
CARCINOGNESIS POR RADIACIN

Radiaciones ultravioleta (RUV):
El efecto carcinognico de este agente es
conocido desde hace ms de un siglo, las
exposiciones continuas a esta radiacin, inactiva
enzimas, inhibe las mitosis induce mutacin,
necrosa clulas y altera el DNA del epitelio de la
piel condicionando el desarrollo de melanomas,
carcinomas escamosos y basocelulares.
CARCINOGNESIS
74
Queratosis solar con displasia grave del epitelio de la dermis. Ntese la
marcada elastosis de la dermis
CARCINOGNESIS
75
CARCINOGENESIS VRICA

Los virus son los nicos agentes infecciosos
con capacidad oncognica.
Cuando un virus penetra en una clula, se
pueden dar las siguientes posibilidades:
Que se produzca una infeccin latente abortiva.
Que el virus se replique indefinidamente hasta
producir histolisis.
Que el virus se integre en el genoma de la clula,
pudiendo causar transformacin neoplsica.
CARCINOGNESIS
76

Virus DNA:
Los virus DNA participan en la transformacin
neoplsica de dos formas:
El DNA viral se integra en el genoma del husped e
induce la produccin de protenas anmalas que son las
responsables ltimas de la transformacin tumoral.
Otras veces, el virus persiste en el interior de la clula
husped de forma no integrada o episdica; en este caso
las protenas producidas por el virus interaccionan con
protenas celulares muy importantes y alteran su
funcin.
CARCINOGNESIS
77

Virus DNA:
Los papilomavirus (HPV) producen tumores
epiteliales benignos en la piel (verrugas) y en las
mucosas oral y genital (papilomas y condilomas
acuminados).
El virus de la hepatitis B es exclusivo de la
especie humana y es responsable de una forma
de hepatitis. El periodo de latencia entre la
infeccin inicial y la aparicin del tumor puede
ser de hasta 40 aos.
CARCINOGNESIS
78

Virus DNA:
Los herpevirus, especialmente el virus de Epstein-Barr
y el herpes simple tipo 2, se asocian con tumores en
animales y en el hombre.
El virus de Epstein-Barr (VEB), se asocia a un amplio
espectro de lesiones benignas y malignas, como son la
mononucleosis infecciosa, la leucoplasia vellosa oral,
el linfoma de Burkitt, el carcinoma de nasofaringe, el
linfoma de Hodgkin y el subgrupo de linfomas de
clulas grandes que ocurre en pacientes
inmunosuprimidos.
CARCINOGNESIS
79

Virus DNA:

El herpes simple tipo 2 se ha relacionado con el
desarrollo de carcinomas de cervix, ya que las
mujeres con este tumor pueden tener ttulos de
anticuerpos contra el virus.
CARCINOGNESIS
80
Hepatocarcinoma en un paciente con cirrosis por Virus B
CARCINOGNESIS
81

Virus RNA:
A los virus que contienen transcriptaza inversa se
le denomina retrovirus, y a la copia de DNA se le
llama provirus.
Todos los virus RNA oncognicos son retrovirus.
Hay tres clases de retrovirus RNA:
Virus que poseen un gen transformante oncogn
vrico- capaz de inducir y mantener la
transformacin celular, por tanto, con capacidad
oncognica directa.
CARCINOGNESIS
82

Virus RNA:

Virus que carecen de oncogn, pero que tambin
pueden inducir la transformacin neoplsica de las
clulas, aunque tras prolongados periodos de
tiempo.

HTLV virus con caractersticas diferentes el resto
de los virus RNA.
CARCINOGNESIS
83
Integracin de un virus RNA por la accin de la transcriptasa inversa
CARCINOGNESIS
84
Induccin neoplsica y transformacin celular por virus transformantes de
accin rpida (Virus del Sarcoma de Rous, SRV)
CARCINOGNESIS
85
Esquema de la estructura del virus del Sarcoma de Rouss
CARCINOGNESIS
86
INMUNIDAD Y CARCINOGENESIS

En los ltimos aos, la aplicacin de terapias
inmunosupresoras ha permitido demostrar que,
efectivamente, la inmunosupresin se relaciona
estrechamente con la produccin de tumores,
algunos de los cuales probablemente estn
inducidos por virus (papilomavirus, VEB).
CARCINOGNESIS
87
En la mayora de los casos, las alteraciones
genticas que ocasionan el cncer son
producidas por los agentes ambientales
externos (qumicos, hormonales, radiaciones o
vricos). En otros casos, estas alteraciones
genticas son hereditarias.

Hoy en da sabemos que estas alteraciones
cromosmicas, son modificaciones de genes
que usualmente controlan la proliferacin y
diferenciacin celular, la muerte celular
programada (apoptosis) y la organognesis.
88
La mayora de los cnceres humanos son los
originados a partir de clulas epiteliales o de
clulas hematopoyticas.

Los genes que intervienen en la transformacin
neoplsica son de dos tipos
Oncogenes, genes dominantes, en los que la
alteracin de uno de los dos alelos de la clula es
suficiente para participar en la transformacin
neoplsica. Esta alteracin tiene como
consecuencia la ganancia de una nueva funcin.
89
Genes supresores tumorales (antioncogenes),
que son genes recesivos, cuya funcin normal
es la de controlar y suprimir la proliferacin
celular. La alteracin de ambos alelos conlleva a
la prdida de esta funcin reguladora.

Se ha propuesto un tercer tipo de gen implicado
en el desarrollo del cncer, los genes mutadores,
que son genes que son normalmente
responsables del proceso de la replicacin del
DNA.
90
ONCOGENES VRICOS

La identificacin de algunos de estos genes,
como el SRC, que usualmente se encuentran en
los virus transformantes de accin rpida y no
en los lentos.
Se constat que a simple administracin de
estos genes en animales de experimentacin y
cultivos celulares era suficiente para inducir la
91
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES
CELULARES

Estos genes (protooncogenes) realizan
importantes funciones en el crecimiento y
diferenciacin normal de las clulas.
Sin embargo, en determinadas circunstancias
estos genes sufren modificaciones y se
transforman en genes, a los que llamamos
oncogenes, que adquieren una nueva capacidad
biolgica, la de participar en el proceso de
92
MECANISMOS DE ACTIVACIN DE
PROTOONCOGENES

Los oncogenes se activan cuando el gen normal
(protooncogen) sufre ciertas alteraciones.
Los principales mecanismos de esta activacin
son:
Mutacin puntual. Mutacin insercional.
Deleccin. Traslocacin.
Amplificacin. Sobre expresin.

93
TIPOS DE PROTOONCOGENES

Los protooncogenes pueden clasificarse en
varios grupos, atendiendo a su funcin y
localizacin celular de las protenas que
codifican.
94
Esquema de los protooncogenes implicados en los sistemas de transmisin
de seales
95

Factores de crecimiento:
Algunos protooncogenes codifican protenas que
estimulan la proliferacin celular. La activacin de
estos genes tiene como consecuencia la
estimulacin autocrina de la clula por
produccin de su propio factor de crecimiento.
96

Receptores de factores de crecimiento:

Estos protooncogenes codifican protenas que
tienen una porcin extracelular (que interacciona
con el factor de crecimiento) y una zona
intracelular (que tiene una funcin reguladora).
97

Genes transductores:

Se trata de un grupo heterogneo de genes que
codifican protenas que intervienen en la
transmisin del estmulo en el interior del
citoplasma.
98

Factores de trascripcin (oncogenes nucleares):
Estos protooncogenes codifican protenas
localizadas en el ncleo, con capacidad de
relacionarse con secuencias especficas del DNA.
Intervienen en la trascripcin, regulando la
expresin de otros genes.
99
Activacin de la P21 en la membrana, que termina en el citoplasma con
estimulacin de la actividad quinasa
100

Protooncogenes relacionados con la regulacin
del ciclo celular:
La coordinacin de las distintas etapas del ciclo celular
se realiza gracias a un complejo proceso en el que
interviene un grupo de protenas llamadas ciclinas, de
las cuales se conocen distintos tipos (ciclina A, B, D).
Si las ciclinas se producen en exceso o en un
momento equivocado, se estimula la proliferacin
celular. Este es el caso de la ciclina D1, cuya activacin
en forma de amplificacin contribuye al desarrollo de
cnceres de esfago, mama, linfomas B o tumores de
paratiroides.
101
Las ciclinas y sus respectivas quinasas (CDK) hacen que el ciclo celular avance
102

Protooncogenes que regulan positiva o
negativamente la apoptosis:
La apoptosis est regulada por la interaccin de
diversos protooncogenes (cmyc, bcl-2, bax) y
genes supresores tumorales.
La modificacin de estos genes puede alterar la
relacin entre induccin y represin de la
apoptosis y, en consecuencia, intervenir en el
proceso de transformacin neoplsica.
103
GENES SUPRESORES TUMORALES
Llamados antioncogenes, actan inhibiendo la
proliferacin celular. Las alteraciones de estos genes
liberan a las clulas de este control negativo.
Para participar en el proceso de transformacin
neoplsica, en los genes supresores tumorales es
necesario que exista una alteracin en ambos alelos,
estos genes supresores tumorales constituyen la
base gentica de la mayora de cnceres familiares.
Recientemente se ha descrito una nueva familia de
protenas (inhibidores Cdk) que actan como
reguladores negativos del ciclo celular.
104

Gen supresor Rb:
El gen Rb1 codifica una protena (pRb) que se
fosforiliza durante el ciclo celular; en su forma
desfosforilada bloque la transicin de G1 a S,
mientras que fosforilada pRb es inactiva.
105
Efecto del gen supresor RB. En la imagen se muestra como es necesario la
mutacin de ambos alelos para que se produzca el retinoblastoma y, con
menos frecuencia, otros tumores
106

Gen supresor p53:
Est localizado en el brazo corto del cromosoma 17 y
codifica una protena de 393 aminocidos, de un peso
molecular de 53 Kd.
Esta protena ejerce un control negativo de la
proliferacin celular. Cuando una clula sufre un dao
en el DNA, los niveles de la protena aumentan, se
detiene el ciclo celular a nivel de interfase entre G1 y S,
se conduce a la clula a la reparacin del DNA, o si el
dao es muy importante, a la muerte celular
programada o apoptosis.
107
Activacin de la p53 en el ncleo/citoplasma celular, que determina la
reparacin del DNA; apoptosis o proliferacin celular
108

Genes CKI:
Las protenas inhibidoras Cdk son complejos
estables que inactivan catalticamente unidades
operativas. Esta familia de genes la forman las
siguientes protenas:
p21.- Inactiva la ciclina E-cdk2, cilina A-cdk2 y las
ciclinas D.
p16.- Esta protena forma complejos binarios con
Cdk4 y Cdk6, inhibiendo su actividad.
p27.- Regula la fase G1 al inhibir cilinas-Cdks.
p18.- Interacciona con Cdk4 y Cdk6 e inhibe la
actividad quinasa.
109
Activacin de la p21 en la membrana, que termina en el citoplasma con
estimulacin de la actividad quinasa
110

Microsatlites:
Son secuencias repetitivas del DNA
irregularmente distribuidos por todo el genoma.
Tienen una gran estabilidad, con un muy bajo
ndice de mutaciones. La inestabilidad de los
microsatlites (IMs) se ha asociado con
mutaciones en genes reparadores (hMSH2,
hMLH1, hPMS1 y hPMS2).
111
FAMILIAR

La mayora de estos sndromes se heredan de
forma autonmica dominante con penetracin
variable y se caracterizan por la aparicin de los
tumores en edades precoces y en mltiples
miembros de una familia.
En muchos casos los tumores son multifocales.
En la mayora de estos sndromes el gen
responsable es un gen supresor tumoral.
112
FAMILIAR
Uno de los ejemplos ms caractersticos es el
del retinoblastoma, cuyo gen responsable, Rb1,
es un gen supresor tumoral, que requiere que
ambos alelos sea anmalos para que el tumor se
desarrolle.
Un caso similar al del retinoblastoma es el
sndrome de Li-Fraumeni, que es debido a una
mutacin hereditaria en el gen supresor tumoral
p53.
113
FAMILIAR

Otro ejemplo importante es el del cncer de
colon familiar, que tiene dos formas de
presentacin:
En el contexto de la poliposis familiar
adenomatosa.
El cncer de colon familiar no asociado a
poliposis (sndrome de Lynch tipo 2).
114
FAMILIAR

En el primer caso, los pacientes heredan un gen
anormal (APC).

En el segundo caso, los pacientes heredan una
alteracin en genes responsables de la
reparacin del DNA (hMSH2, hMLH1) (genes
mutadores).
115
FAMILIAR

Recientemente se han identificado dos genes
responsables de cncer de mama familiar.

Uno de ellos (BRCA 1) est localizado en el
cromosoma 17.

El segundo (BRCA 2) est en el cromosoma 13.
116
FAMILIAR
El sndrome de neoplasia endocrina mltiple de tipo
II (MEN II), se trata de un sndrome familiar en que los
pacientes presentan carcinomas medulares de
tiroides, feocromocitomas adrenaIes y en algunos
casos hiperplasia de paratiroides o neuromas.
Recientemente se ha identificado el gen responsable
de la enfermedad que a diferencia de los casos
anteriores, es un oncogn.
Esta alteracin se encuentra en el gen ret, que se
encuentra en el cromosoma 10.
117
TELMEROS Y CNCER
Existen cuatro circunstancias que alteran la
supervivencia de las clulas:
Estimulacin de la divisin celular por la activacin de
oncogenes.
Estimulacin de la divisin celular por la prdida de
genes supresores.
Estimulacin de la apoptosis por efecto de oncogenes
y genes supresores, especialmente por p53.
Acortamiento progresivo de los extremos de los
cromosomas o telmeros, que acompaa a la divisin
celular y que puede contribuir al envejecimiento.
118
TELMEROS Y CNCER

La enzima telomerasa previene del acortamiento de
los cromosomas.
Se considera que una clula lbil (epidermis, mdula
sea) pierde alrededor de 15.409 nucletidos/ao. De
ah que se considere que los telmeros son un reloj
biolgico que regula la duracin de la vida de las
clulas.
Las clulas neoplsicas tienen actividad telomerasa,
por lo que las sucesivas divisiones no alteran la
capacidad ilimitada de mitosis de las clulas.
119
Esquema del efecto de la prdida de telmeros; la prdida de telmeros
posiblemente tenga efectos sobre el envejecimiento
120
EL CNCER, RESULTADO DE LA SUMA DE
MLTIPLES ALTERACIONES GENTICAS

La formacin de una neoplasia normalmente
requiere de 6 a 7 alteraciones genticas, que
usualmente se producen en un periodo de 20 a
40 aos; esta es la causa por la cual la
probabilidad de sufrir cncer aumenta con la
edad de la persona.
121

Precisamente, una excepcin a este hecho es el
de los tumores peditricos, en los que las
neoplasias pueden desarrollarse como
consecuencia de alteraciones genticas
aisladas.
122

Algunas de estas alteraciones genticas ocurren
en fases iniciales del proceso de transformacin
neoplsica y pueden ser identificadas en
lesiones preneoplsicas, en tanto que otras
ocurren en fases ms tardas y se relacionan con
una mayor capacidad de progresin tumoral o de
metstasis.
123
Esquema de las distintas fases morfolgicas y moleculares en el desarrollo
del cncer de colon
124
La epidemiologa del cncer es una disciplina
analtica que estudia los patrones de distribucin
del cncer y sus causas para tratar de prevenirlo.
Si se tiene en cuenta que no hay cncer sin
causa y que le 80-90% de las neoplasias en el
hombre se deben a factores extrnsecos, se
comprender que la historia clnica de los
pacientes con cncer encierra gran parte de los
secretos de la etiologa del cncer.
EPIDEMIOLOGA DEL CNCER
125
El cncer se produce por la existencia de
factores carcinogenticos como sustancias
qumicas, radiactividad o virus.
Adems existen otros factores, que an en
presencia de los carcingenos modulan la
incidencia.
Algunos factores epidemiolgicamente
relacionados con la incidencia del cncer se lo
ir estudiando a continuacin.
FACTORES QUE INFLUYEN EN
LA INCIDENCIA DE CNCER
126
Edad y sexo:
Existen tumores que tienen una alta incidencia en la
infancia (leucemias, nefroblastomas, sarcoma de
Swing), mientras que otros (prstata, laringe), solo
se observan en edades avanzadas.
En general, las posibilidades de desarrollar un cncer
aumentan con la edad.
Existen algunos cnceres que tienen una incidencia
bimodal, con picos de mayor incidencia en la infancia y
en la vejez, como la leucemia linfoctica aguda, el
cncer de testculo y el osteosarcoma.
127
Edad y sexo:
El sexo es un determinante importante de la
susceptibilidad de un carcingeno. Los animales
machos son ms susceptibles a las aminas aromticas
que las hembras; en contraste, las hembras son ms
susceptibles a la accin carcinogentica de la
dietilnitrosamina.
El cncer en general es ms frecuente y produce
mayor mortalidad en el hombre que en la mujer,
nicamente entre los individuos de 30 a 60 aos de
edad la incidencia de cncer es mayor en la mujer,
debido a que es la edad de aparicin de los
carcinomas de crvix y mama.
128
Tabaco y cncer:
Fumar cigarrillos se ha convertido en la causa
prevenible que produce mayor morbilidad y mortalidad.
Al tabaco se atribuyen el 30% de las muertes por
enfermedad coronaria y el 30% de los cnceres.
Se considera que el tabaco es responsable del 77% de
los tumores de pulmn en el hombre y del 43% en la
mujer.
Otros tumores relacionados con el tabaco son el
cncer de laringe, oral, esfago, vejiga, pncreas,
estmago, rin y crvix.
129
Tabaco y cncer:
Un asunto que est preocupando en estos
momentos es el riesgo de cncer entre los
fumadores pasivos, que son no fumadores
expuestos crnicamente a los productos de
combustin del tabaco por convivir en locales
cerrados con fumadores.
El nivel del carboxihemogoblina y nicotina en la
laringe de los fumadores pasivos equivale al que
se encuentre en fumadores de 4-6 cigarrillos/da.
130
Alcohol:
El alcohol es un potente carcingeno, si bien no se ha
aclarado el mecanismo de carcinogenesis.
Hay datos epidemiolgicos que demuestran que el
alcohol est implicado junto a otros carcingenos en la
gnesis de carcinomas de orofaringe, esfago, cabeza
y cuello.
Adems, el alcohol, causante de hepatitis y cirrosis,
est claramente implicado en el desarrollo de
hematomas malignos.
Alcohol y tabaco actan singrgicamente en la
induccin de cncer de pulmn y de cabeza y cuello.
131
Ocupacin:
En los pases industrializados se calcula que
existen ms de dos mil industrias diferentes,
especialmente las industrias del acero, uranio,
cobre, asbesto, insecticidas, colorantes y
petroqumicas que utilizan carcingenos
qumicos conocidos (vide supra).
132
Distribucin geogrfica:
La incidencia del cncer es diferente en cada pas
o regin de origen.
El carcinoma de estmago es muy frecuente en
Japn y Chile; el cncer de crvix, en Chile y
Colombia, y los tumores de piel, en Australia y
Nueva Zelanda.
Este ltimo se debe a la mayor exposicin al sol
de individuos generalmente emigrados del norte
de Europa con escasa pigmentacin de la piel.
133
Variaciones temporales:
Existen variaciones temporales en la mortalidad por
cncer debido a su diagnstico ms precoz y a un
tratamiento adecuado y a los cambios de las
costumbres.

Raza:
Se han establecido mltiples diferencias en la
incidencia del cncer entre las distintas razas.
Pueden servir como ejemplos la mayor frecuencia de
cncer de servs entre las mujeres de raza negra, de
cncer de tero entre las mujeres blanca, de cncer de
colon entre los anglosajones y de cncer de vescula
entre los hispanoamericanos.
134
Factores yatrognicos:
Un apartado importante dentro de los carcingenos
qumicos corresponde a los medicamentos.
La mayora de los frmacos utilizados como agentes
quimioteraputicos para el tratamiento del cncer y la
radioterapia son, a su vez, potentes carcingenos.
Este riesgo se potencia por la produccin de una
inmunosupresin y la mayor incidencia de infecciones
vricas, que probablemente juegan un papel indirecto
en la aparicin de la segunda neoplasia, especialmente
con leucemias y linfomas.
135
Factores yatrognicos:
La utilizacin masiva de anticonceptivos orales ha
aumentado la incidencia de carcinoma in situ e
invasivo en crvix, posiblemente por la mayor
promiscuidad que entraan.
El 30% de los pacientes tratados con clornafacina,
utilizada en el tratamiento de la policitemia vera,
desarrollan cncer de vejiga.
La deteccin de la actividad carcinogentica de un
frmaco es problemtica, por precisar varios aos para
ejercer su accin.
136
Muchos tumores se desarrollan como
consecuencia de la actuacin de factores
personales y heredados modulados por factores
carcingenos en tres tipos de situaciones
diferentes
Sndromes neoplsicos congnitos.
Cncer familiar.
Sndromes que producen cncer por mecanismos
indirectos.
HERENCIA Y CNCER
137
Sndromes neoplsico congnitos:
Son mutaciones de genes supresores de tumores
que se trasmiten por herencia autosomica
dominante.
La adenomatosis mltiple endocrina (AME).-
Entidad caracterizada por mltiples tumores de
las glndulas endocrinas. Hay una prdida de una
copia del gen 11q13 del cromosoma11 heredado.
El retinoblastoma familiar.- Es un tumor asociado
a un gen supresor (rb). Posteriormente los
pacientes desarrollan osteosarcoma.
HERENCIA Y CNCER
138
Sndromes neoplsico congnitos:
La neurofibromatosis tipo 1.- Se caracteriza por
neurofibroma, ganglioma del nervio ptico,
meningiomas, manchas caf con leche. Se trata
de un gen supresor que se localiza en el
cromosoma 17q11 que codifica una protena
llamada neurofibromina.
La poliposis adenomatosa familiar.- Se asocian a
numerosos plipos adenomatosos del colon que
pueden avanzar a carcinoma, cromosoma 5q21
posiblemente sea el desencadenante e la lesin.
HERENCIA Y CNCER
139
Cncer familiar:
Se trata posiblemente de una herencia
multifactorial sin describir alteraciones genticas
asociadas y a la que no se le debe restar los
factores ambientales.
Los canceres de mama, colon y ovario son los
ejemplos de mayor caso.
HERENCIA Y CNCER
140
Sndromes que producen cncer por
mecanismos indirectos:
Generalmente son heredados por un gen
autonmico resecivo o ligado al sexo, que
producen cncer por mecanismos
indirectos, generalmente asociada a un defecto
en la reparacin nuclear.
Mucho de los tumores son linfomas y cncer de
piel.
HERENCIA Y CNCER
141
La prevencin se basa en que la mayora de los
tumores se producen por causas conocidas

As tenemos
Incidencia entre razas y comunidad.
Cambios de muchos tipos de cncer en grupos
inmigrantes.
Cambios en las costumbres y el tiempo producen
morbilidad y mortalidad notables.
Identificacin de numerosas neoplasias
inmediatas.
PREVENCIN DEL CNCER
142
Se puede establecer una progresin de cada una
de las lesiones que aparecen en los tejidos como
consecuencia del crecimiento tisular alterado.
Existen tumores benignos con potencial maligno
evidente, como ocurre con el plipo velloso del
colon.
LESIONES PRENEOPLSICAS
ADQUIRIDAS
143
La fraccin de crecimiento del tumor vara con el
tiempo, adquiriendo y perdiendo caractersticas
que condicionan un comportamiento y una
poblacin celular, que cambiante, heterogneas
e individualizada, esta abarca cinco niveles.
Heterogeneidad biolgica como el cariotipo, tasa
de crecimiento, contenido de ADN, etc.
Heterogeneidad funcional, funciones que no
existan en las clulas normales.
HETEROGENEIDAD DE LAS
NEOPLASIAS
144
Heterogeneidad celular, caractersticas
morfolgicas celulares diferentes al resto de las
clulas de un mismo tumor.
Heterogeneidad en las respuestas del
tratamiento, las repuestas es diferente para cada
tipo tumoral, con caractersticas biolgicas y
presencia del glucoproteina P en la membrana
celular.
HETEROGENEIDAD DE LAS
NEOPLASIAS
145
La mayoras de la neoplasias tiene origen en
clulas primignias de un solo clon, es decir son
monoclonales.
El leiomioma de tero o el teratoma del ovario se
a comprobado que las clulas contienen la
misma izo enzima de glucos 6 fosfato
deshidrogenasa.
ORIGEN UNI O MULTICNTRICO
DE LOS TUMORES
146
Segn la hiptesis de Erlich y de Burnet y
Thomas, en el organismo humano se producen
frecuentemente clulas tumorales por mutacin
(30 mutaciones por das) que al sistema inmune
se encarga de destruir impidiendo las
neoplasias.
INMUNOLOGA DEL CNCER
147
Pueden agruparse en dos categoras:
Antgenos tumorales especficos (ATE).
Antgenos tumorales asociados (ATA).

El ATE son distintos a los antgenos de trasplantes y se
encuentran unidos a molculas de clases 1 CMH. Estos
ponen en marcha las reacciones inmunolgicas, de tipo 4
con estimulaciones de linfocitos T. los ATE inducidos por
virus estn formados por un anfgeno estructural del virus
y un producto del genoma viral.

Los ATA, son antgenos que se pueden encontrar en
clulas no neoplsicas con pobre repuestas inmune.
ANTGENOS TUMORALES
148
Experimento de Foley. Los ratones que previamente han desarrollado un
tumor no hacen nuevos tumores al inyectarles clulas neoplsicas
ANTGENOS TUMORALES
149
El sistema inmune es capaz de destruir hasta un
umbral a pasar este tumores se desarrollan
libremente sin ser afectados.
Estos datos lo afirman:
El aumento de cncer en los pacientes con
inmunodeficiencia congnita.
La mayor frecuencia de neoplsia en enfermos de
inmunosdeprimidos.
Como receptores de trasplantes o con enfermos con
sida.
Los cnceres se producen probablemente por
destruccin del umbral de capacidad y por el
mecanismo de evasin y sistema inmune.
INMUNOVIGILANCIA
150
Puede ser de naturaleza celular y o humoral,
siendo la mas importantes clulas NK, los
linfocitos T macrfagos y los linfocitos B.
ELEMENTOS DE LA RESPUESTA
INMUNE ANTITUMORAL
151
La regresin de una neoplacia deja como
secuela una zona cicatrizal con infiltracin de
linfocitos.

El melanoma es un tumor que presenta con
frecuencia signos de regresin como son:
Melanoma metasttico, del que no se sabe su
origen.
Cicatriz en un melanoma primario.
DATOS MORFOLGICOS DE
REGRESIN TUMORAL
152
Melanoma divididos en varias lesiones separadas.
Focos pigmentados con un halo despigmentados
o zona despigmentada. Rodeada de melanoma.
Cicatriz cutnea pigmentada.
Un melanoma modular sin componente juntural.
Regresin completa de un melanoma.
REGRESIN TUMORAL
153
Infiltrado de linfocitos en un carcinoma poco diferenciado de Cavum
REGRESIN TUMORAL
154
Estos incluyen nuevos mtodos teraputicos
que se unen a los clsicos de quimioterapia y
radioterapia.
Clulas LAK, se trata de administrar al paciente
cedulas K activadas con linficinas.
Clulas TIL (linfocitos infiltrantes del tumor),
linfocitos presente en el tumor resecado se
cultivan de 11-2 y despus se inyectan en la
circulacin del paciente puede potenciarse con la
transfeccion del gen del TNF o de cualquier otro
linficina con potencial antitumoral.
INMUNOTERAPIA Y TERAPIA
GNICA DEL CNCER
155
Linfocinas, entre las linfocinas estn de 11-2
interfern y TNF.
Factores de crecimientos, entre los Fc. utilizados
estn el GM- CSF y el G-CSF.
Anticuerpos, es muy limitadas e ineficaz, loa
anticuerpos antitumorales pueden ser un vehculo
eficaz para citotoxinas.
INMUNOTERAPIA Y TERAPIA
GNICA DEL CNCER
156
El diagnostico se basa en tcnicas histolgicas
bsicas.
Actualmente se hace necesario la aplicacin de
tcnicas inmunohistoquimicas para la
demostracin de diversas protenas que
permitan asegurar la histogenesis y la presencia
de marcadores de pronstico del tumor.
DIAGNSTICO
ANATOMOPATOLGICO DEL CNCER
157
La existencia de anticuerpos monoclonales y la
posibilidad de marcar estos con diferentes
sustancias (complejo peroxidasas antiperoxidasa,
istopos reactivos) han facilitado el diagnostico
anatomopatolgico de los tumores y el mejor
conocimiento en su histogenesis.

Entre los marcadores mas utilizados destacan los
filamentos intermedios que permiten
La fijacin de la metstasis de origen desconocido.
Diagnostico diferencial histopatolgico (Timona -
linfoma, Carcinoma - melanoma, Carcinoma - linfoma).
El diagnostico de tumores poco diferenciado.
INMUNODIAGNSTICO
TUMORAL
158
La deteccin de micrometastasis e invasin vascular y
linftica.
Ampliar los mtodos de investigacin de las
neoplasias.

Otros componentes del citoesqeleto son las
estructuras de anclaje a la membrana, que incluyen
desmosomas cuyos anticuerpos se han utilizado
igualmente como marcadores de las clulas
epiteliales.
Otros marcadores utilizados para determinar la
histogenesis de los tumores son las enolasas
especificas neural (NSE) enzima glucoltica de las
neuronas de las clulas neuroendocrinas.
INMUNODIAGNSTICO
TUMORAL
159
Clulas de un melanoma marcadas con HMB45. Este anticuerpo es muy
caracterstico de clulas melnicas malignas
INMUNODIAGNSTICO
TUMORAL
160
Se obtiene informacin de la naturaleza y
caractersticas biolgicas de las clulas tumorales
que permitan disponer de informacin relevante
acerca del pronstico de la enfermedad.
Los parmetros observados mediante tcnica son:
Contenido de ADN (plodia tumoral).
Cintica tumoral (proliferacin celular a travs de la
fase S o marcadores especficos).
Receptores de membrana y receptores hormonales.
Oncoproteina y producto de oncogenes.
Prueba de sensibilidad al tratamiento quimioterapico o
radioterpico.
CITOMETRIA
161
Aneuploida de un carcinoma anaplsico de clulas grandes de pulmn
CITOMETRIA
162
Hay cientos de marcadores empleados en
investigacin por tener un claro significado
diagnostico o una fuerte carga pronostica o
para el monitoreo del tratamiento.
DIAGNSTICO MOLECULAR
163
Se basa en el diagnostico de tumores en
secrecin, descamaciones, esputo, orina,
aspirados de quistes o mnimas muestras
obtenidas por puncin.
La especificidad es muy elevada sin embargo la
sensibilidad es muy variada.
La tincin bsica es la tcnica de Papanicolaou.
Existen otras tcnicas como la histolgica de
PAS, de inmunohistoquimica.
DIAGNSTICO CITOLGICO
164
El diagnostico citolgico del cncer se basa en
la valoracin de:
Tipo celular.
Caractersticas del ncleo: aumento,
hipercromacia, lmites, contenido, nucleolos, etc.
Caractersticas del citoplasma.
Falta de cohesin celular, modelamiento,
ordenacin (papilas).
Otras: Cuerpos de psamoma.
165
Citologa maligna de una adenocarcinoma de endocrvix
166
Los signos y sntomas que aparecen en los
pacientes neoplsicos se deben
fundamentalmente al efecto de masa a su
extensin regional.

Pero pueden producirse alteraciones
metablicas y funcionales de todos los sistemas
orgnicos sin presencia fsica del tumor.
CLNICA DEL CNCER
167
A estas alteraciones se les dan el nombre de
sndrome paraneoplasico o efectos remotos de
las enfermedades malignas entre ellos tenemos:
la anorexia, la caquexia, la fiebre.

Se estima que el 75% de los pacientes
desarrollan un sndrome paraneoplasico que
dependen de la secrecin de hormonas por parte
del tumor.
CLNICA DEL CNCER

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