Reações

Multicomponentes
 Tópicos Abordados

¾ O que são Reações Multicomponente

¾ Multicomponente vs Tandem/Domino/Cascata
p de Reações
¾ Tipos ç Multicomponente
p
¾ Vantagens e interesses da Indústria Farmacêutica/Agroquím.
¾ Histórico das Reações Multicomponente
¾ Reação de Biginelli
¾ Reação de Passerini
¾ Reação de Ugi
¾ Conclusões
 Reações Multicomponentes
O que são
ã as MCR
MCRs?
?

“Processo
Processo em que três ou mais reagentes são
adicionados de forma one pot (juntos ou quase) a um
sistema reacional ppara formar um pproduto q
que agrega
g g
características estruturais de cada um dos reagentes” 1,2

1Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602.

2
Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
 Reações Multicomponentes
O que são
ã as MCR
MCRs?
?

¾ Existem reações
ç de até 9-MCR ((Combinações
ç de MCRs))3

considerações 4
¾ Algumas considerações…
‰ Forma-se mais de uma ligação química.
‰ Sem mudança nas condições reacionais.
‰ Bimolecularidade / Trimolecularidade / etc.
‰ Sintonia fina de reatividades e equilíbrios.
‰ Subclasse Domino (Intermolecular).
(Intermolecular)

3Molecules. 2003, 8, 53.

4 Domino Reactions in Organic Synthesis. 2006, Wiley-VCH, Weinheim.
 Reações Multicomponentes
M lti
Multicomponente t 4
t vs Tandem/Domino/Cascata
T d /D i /C

Tandem

Multicomponentes vs Domino
A B C D

C
C
A B A B

D Cascata
C

A B

D
4 Domino Reactions in Organic Synthesis. 2006, Wiley-VCH, Weinheim.
 Reações Multicomponentes
5
Ti
Tipos

Tipo de MCR Esquema Reacional Geral

I

II

III

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
 Reações Multicomponentes
V t
Vantagens das
d MCRs
MCR

ç da Síntese Ideal 5,6,7

¾ Aproximação
p
Simples

Conversão
Alto Poder Exploratório Total

Síntese Segura
One pot Ideal

Alta Convergência Materiais de Partida

disponíveis facilmente
Ambientalmente
Amigável
(Economia atômica,
energética, etc)

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
6
Acc. Chem. Res. 2009, 42, 463.
7
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1.
 Reações Multicomponentes
V t
Vantagens das
d MCRs
MCR

¾ Características p
principais:
principais
p :
O
¾ MCR – Reações Rápidas
E1

de
¾ Alto Poder Exploratório e complexidade em 1
ida
O
l ex 1) NH
mp

etapa
3
Co

2) AcOH

E2 HN
O O
1 2 1
R + R OH R
Comp
lex i d a
de
OH OR2

E3
A B C D A B

d ad e D
omplex i
C

Dimensão do Vetor: Grau de aumento da complexidade estrutural.

Ângulo: Escopo de variação dos reagentes.
Área E: Poder exploratório.
p

8
Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.
 Reações Multicomponentes
V t
Vantagens das
d MCRs
MCR

¾ Características p
principais:
principais
p :
¾ Ótima eficiência de formação de ligações
q
químicas
¾ Alta convergência

P Li
Linear

P Convergente

P Multicomponente
Convergência Máxima

2
Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
 Reações Multicomponentes
V t
Vantagens das
d MCRs
MCR

¾ Características p
principais:
principais
p :

Tais ¾ Redução do no de etapas e de proc. purificação

características
“abriram os ¾ Possibilidade de automação / bibliotecas de
olhos” da compostos
indústria
farmacêutica

Ugi I – 1959
Ugi,
Dömling, A - 1990

8
Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.
 Reações Multicomponentes
V t
Vantagens das
d MCRs
MCR

600

500

os
Número de Artigo
400

300

200

100

0
67

70

73

76

79

82

85

88

91

94

97

00

03

06

09
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

20

20

20

20
Ano

Fonte: Web of Science, 1.04.2010.

 Reações Multicomponentes
Hi tó i
Histórico

¾ 1o Reação
ç Multicomponente
p – Strecker ((1850))9

O CN O
3-CR Hidrólise
R
R H + NH3 + HCN R NH2 OH
(Ácida ou Básica)
NH2

O HCN OH NH3 HO H2O

H H
R H R H R
R NH2
NH3
+

CN - H2O

CN H H
CN N
R NH2 R H

9
Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
Reações Multicomponentes
Hi tó i
Histórico

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
 Reações Multicomponentes
Hi tó i
Histórico

¾ Reações
ç MCR com p
pouco interesse da comunidade científica
até 1959

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde Bi
Biginelli
i lli (1891)
R3 O
O O O X +
H
1 2 + R3 + 4
HN OR2
R XR R HN NH2
H
X N R1
X = O, NH, S R4

Mecanismo
HO
R3 OH 3 H X
R - H2O
NH2 H H2N N
X X H R3 NHR4
NHR4 NHR4 H

R1 OR2
H+
OH O

R3 O R3 O
- H2O X R3 O
2 4
HN * OR2 HN OR R
N N OR2
-H + H H
X N R1 X N R1
H R4 OH R1 OH
R4

DHPMs

Dihidropirimidinonas
10
Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879.
11
J. Chem. Educ. 2001, 78, 1104.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde Bi
Biginelli
i lli – B-3CR

¾ Algumas
g considerações
ç mecanísticas B-3CR ((Tipo
p II):
)
‰ Propostas mecanísticas: imínio (evidenciada)12
‰ Aldol vs Imínio
O ‰ Etapa lenta: formação do íon imínio (efeitos
EtO NH estéreos e eletrônicos)
F3C N O
HO H
‰ Uréias simétricas e assimétricas
O O
‰ Solventes próticos e apróticos polares
EtO N NH2
H
O ‰ Substituintes na terminação cetona
‰ Vários ácidos de Lewis são empregados
9
Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
10
Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879.
11
J. Chem. Educ. 2001, 78, 1104.
12 J. Org. Chem. 1997, 62,7201.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde Bi
Biginelli
i lli – B-3CR

ç Sintética: Monastrol13
¾ Aplicação
p
O
S O O HO
+ H
+
H2N NH2 OEt
EtOH, HCl
TA

OH
Inibidor da enzima
O
Kinesin Eg5 EtO NH
responsável pela N S
H
mitose celular – novas
drogas anti- Monastrol

cancerígenas13

13
(a) Science. 1999, 286, 971. (b) Tetrahedron. 2000, 56, 1859. (c) J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386.
 Reações Multicomponentes
Reação
R ã dde P
Passerini
i i (1921)

¾ Química das Isonitrilas5

‰ Produtos naturais marinhos (formamidas)

‰ Bactericida, fungicida, inseticida
‰ Forte odor (alquil isonitrilas)
‰ α – acidez (análogo a nitrilas)
‰ α – Adição (Nu- e E+)

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
14 March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 2007, 6ed, John Wiley & Sons.
Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde P
Passerini
i i – P-3CR

Mario Passerini

2
Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168
15 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde P
Passerini
i i – P-3CR

¾ Considerações
ç Mecanísticas P-3CR ((Tipo
p II):
)

‰ Mecanismo trimolecular (ligação de H)

‰ Acelerada por solventes apróticos pouco polares
(minimização de cargas)
‰ Acelerada por altas concentrações molares
‰ Pouco afetada por efeitos eletrônicos
‰ Estéreos: Cetonas muito impedidas
espacialmente (reação lenta)
‰ Força C=O rege acilação intramolecular
2
Multicomponent Reactions 2005 Wiley-VCH,
Reactions. 2005, Wiley VCH Wieinheim
Wieinheim.
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168
8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.
9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
15 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde P
Passerini
i i – P-3CR

ç Sintética:16
¾ Aplicação
p

16
Synthesis. 1993, 783.
Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde U
Ugii (1959)

O O O R1 R4
4
R1 + R2NH2 + R3 + R N C NH
0oC ou TA R3 N *
H OH
R2 O
ou

HX X = Nucleófilos

Mecanismo O
R3 H O
-H2O N R2
HO N R2 R3
O
R1 R2NH2 R1 R1 O
+
H Ivar Ugi
H H

C N R4

H R2 H
O R2 N N R2 O
R4 3 O R3 R1 R3
N * N R R1 C O
H N O
R1 O 4
R N
R4

Acilaminoamida Não isolado

ligação peptídica
2
Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168
15 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde U
Ugii – U-4CR

¾ Considerações
ç Mecanísticas U-4CR ((Tipo
p II):
)

‰ Seqüência de etapas bimoleculares

‰ Etapa lenta: formação da imina (efeitos estéreos
e eletrônicos adição à carbonila)
‰ Afetada por ácido de lewis (p/ aldeídos ricos
eletronicamente)
‰ Solventes polares próticos e apróticos
‰ Favorecida por altas concentrações reacionais
‰ Metodologia muito robusta (em suas variações)
1 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602.
2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168
15 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
 Reações Multicomponentes
R
Reação
ã dde U
Ugii – U-4CR
O
17
¾ Aplicação
p çO O sintética: O N
HO
O
H
N
-H2O
H + H H O
NH2
O

O O N
C
H + O NH
NH2
O NH 1) MeOH, TA, 48h NO
O HN
O N
2) NH4OAc, AcOH
N O N
OH + N 100oC, 16h O
O C N
O N O
H
O
NH4OAc Imidazóis tetrasubstituídos
-H2O
O NH
O NH
-H2O
N
N
NH2 N
O

17 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 751.

 Reações Multicomponentes
P
Passerini
i i vs Ugi
U i

¾ Ugi - análoga nitrogenada da Passerini

¾ Isonitrila - nucleofilicidade (aldeído ativado/imínio ativado)
¾ Favorecidas sob maiores concentrações (Fator Entrópico)
¾ Reações exotérmicas
¾ Força motriz 2a etapa rápida (irrevers.): Rearranjo de Mumm
(força C=O)
¾ Ugi mais investigada (variações metodológicas)
¾ Ambas formam centros assimétricos
¾ Busca por metodologias assimétricas

2
Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.
9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.
5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168
14 Chem. Rev. 2006, 106, 17.
Reações Multicomponentes
C
Conclusões
l õ
Reações Multicomponentes

Fim
Muito Obrigado!
 Reações
Multicomponentes
Reações Multicomponente

Acc. Chem. Res. 1996, 29, 123.

Reações Multicomponente

R R

O O -H+ O
O 1) NH3 NH2 NH2
2) AcOH
R R

Hetero
Diels Alder
Aldeído
não conjugado R R
mais ativado O

HN O
R R
NH2

R
HO -H
H2O
N
N
R

HN

Diels Alder
e isomerização
da olefina terminal

Posição
Alílica Ácida
Reações Multicomponente
Reações Multicomponente

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações Multicomponente

Rearranjo de Mumm

5
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.
Reações Multicomponente
Reações Multicomponente
Reações Multicomponente
 Reações Multicomponente
Hantzsch

Bucherer-Bergs
g