Medicamentos Biologicos

Organizao
MEDICAMENTOS
BIOLGICOS NA
PRTICA MDICA
Junho, 2013
Organizao
BIOMEDICINA GERAL
SUPERVISO
Antnio Britto
Presidente-executivo
COORDENAO-GERAL
Octvio Nunes
Diretor de Comunicao
Selma Hirai
Coordenadora de Comunicao
Paula Lazarini
Analista de Comunicao
Tel.: (55 11) 5180 3476
paula.lazarini@interfarma.org.br
PROJETO EDITORIAL
Nebraska Composio Grfca
IMPRESSO
Ativaonline Editora e Servios Grfcos
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65.000 exemplares
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MEDICAMENTOS
BIOLGICOS NA
PRTICA MDICA
Junho, 2013
AGRADECIMENTO
Ao Dr. Valdair Pinto, consultor em Medicina Farmacutica,
pelo apoio na realizao desta obra.
CIP-BRASIL. CATALOGAO-NA-FONTE
SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
copyright 2013 Interfarma
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or gani zao AMB - Associ ao Mdi ca Br asi l ei r a,
I nt er f ar ma - Associ ao da I ndst r i a Far macut i ca
de Pesqui sa. - - So Paul o : I nt er f ar ma, 2013.
Vr i os aut or es.
I SBN 978- 85- 85944- 00- 1
1. Medi cament os bi ol gi cos 2. Medi cament os
bi ol gi cos - Br asi l 3. Pr t i ca mdi ca I . AMB -
Associ ao Mdi ca Br asi l ei r a. I I . I nt er f ar ma -
Associ ao da I ndst r i a Far macut i ca de Pesqui sa.
CDD- 615. 1
13- 06753 NLM- QV 038
ISBN 978-85-85944-00-1
ndi ces par a cat l ogo si st emt i co:
1. Br asi l : Medi cament os bi ol gi cos na pr t i ca
mdi ca : Ci nci as mdi cas 615. 1
1
APRESENTAO
O primeiro engano sobre medicamentos biolgicos pensar que eles re-
presentam o futuro. Em verdade, eles j fazem parte da realidade dos es-
tudos cientfcos, dominam a pesquisa e o desenvolvimento de produtos,
atraem, cada vez mais, a ateno dos mdicos e signifcam uma irrefutvel
esperana para pacientes brasileiros. Alm disso, nos ltimos tempos, os
medicamentos biotecnolgicos, como podem ser identifcados, tornaram-
-se ponto central da estratgia de pases, governos e empresas que desejam
desempenhar um papel de protagonista no futuro da medicina e na presta-
o de servios em sade.
O segundo engano a respeito desses medicamentos pensar que o Brasil
ainda est distante dessa discusso. Ao contrario! Em comparao a muitos
outros pases, o Brasil antecipou-se e, por meio da Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria ANVISA def niu as regras fundamentais para o
registro e comercializao dos produtos, atravs da Resoluo de Diretoria
Colegiada RDC-55/2010. A partir desse marco legal, os produtos biolgi-
cos passaram a fazer parte dos mais importantes debates sobre polticas
publicas e os desafos do sistema de sade no Brasil.
A Interfarma Associao da Indstria Farmacutica de Pesquisa tem
lutado para que a introduo dos medicamentos biolgicos no mercado
brasileiro cumpra trs diferentes objetivos. O primeiro, e mais valioso, a
ampliao do arsenal teraputico e das oportunidades de tratamento para
2
nossa populao. O segundo, permitir que o Brasil adote uma poltica
mais efetiva, coordenada e produtiva sobre inovao. Perdemos
muitas oportunidades quando da chegada dos medicamentos sintticos.
O mesmo pode se repetir agora se o pas no criar um ambiente favorvel,
moderno e bem articulado entre cientistas, governo e empresas.
O terceiro, e mais importante objetivo, fazer tudo isso atento especial
necessidade de os produtos biolgicos serem pesquisados, desenvolvidos,
produzidos, prescritos, comercializados, utilizados com prioritria nfase
em segurana, efccia, qualidade e, acima de tudo, com tica, bandeiras
que a Interfarma defende como princpios fundamentais de suas atividades.
Por essas razes, nossa entidade tem apoiado os esforos da AMB- Asso-
ciao Mdica Brasileira- para que a classe mdica seja estimulada a ter uma
participao efetiva e decisiva no debate sobre este tema. A presente obra,
uma produo cientifca inigualvel e de inestimvel qualidade, faz parte e
pode ser considerada tambm resultado de um intenso trabalho que pro-
duziu seminrios sobre a prtica mdica em biolgicos, debates,sugestes
sobre possveis solues a respeito do sistema publico de sade e tambm
refexes sobre a evoluo da cincia e os avanos da medicina moderna.
Esperamos que este livro seja til classe medica, aos estudantes de medici-
na, comunidade cientfca e sirva ainda para contribuir para os interesses
do nosso pas em sade publica.
Theo van der Loo Antnio Britto
Presidente do Conselho Diretor da Interfarma Presidente-executivo da Interfarma
3
P R E F C I O
A IMPORTNCIA
DOS MEDICAMENTOS
BIOLGICOS
Os medicamentos biolgicos crescem na rotina dos mdicos e dos pacien-
tes. Doenas tem experimentado um novo arsenal teraputico, com o ad-
vento de novas drogas, trazendo cada vez mais benefcios.
Biofrmacos so substncias teraputicas que interagem com protenas
humanas, produzidas somente por sistemas biolgicos vivos e emprego de
biotecnologia. So molculas complexas, de difcil caracterizao e repli-
cao.
No Brasil h biolgicos disponveis, como citocinas (interferons e in-
terleucinas); fatores de crescimento hematopoi tico (eritropoietina, esti-
mulante de colnias); hormnios (do crescimento, insulina, gonadotrof-
nas); fatores de crescimento (IGF, prote nas morfogenticas sseas); fatores
da coagula o sangu nea recombinantes (fator VIII, fator IX); agentes
tromboembol ticos; enzimas (fator ativador de plasminognio, glucocere-
brosidase); vacinas (recombinante contra a hepatite B); prote nas de fus o
e imunoconjugados e anticorpos monoclonais (anticorpos semelhantes
queles produzidos no corpo e adaptados para reagir especifcamente sobre
alvos selecionados).
Embora conhecidos h muitos anos, os biolgicos vem experimentando
enormes avanos ultimamente. antigo usar polipeptdeos, protenas ou
4
glicoprotenas como agentes teraputicos em humanos. Pasteur, em 1885,
curou um menino de 9 anos mordido por co raivoso, administrando soro.
Em 1895, von Behring (primeiro prmio Nobel, 1901, descobriu a terapia
com soro) estabeleceu um instituto para produo da antitoxina da dife-
ria. Em 1922, na Universidade de Toronto, Banting e Best utilizaram com
sucesso a insulina retirada do pncreas de um animal, para tratar paciente
diabtico, que quela poca, era sentena de morte. Em 1958, Raben, en-
docrinologista da Universidade de Boston, utilizou o hormnio do cresci-
mento (GH) extrado da hipfse de um corpo autopsiado, para tratar me-
nino de 17 anos com defcincia hormonal. Com a descoberta da estrutura
do DNA, cido desoxirribonucleico, nos anos 1950 e os avanos na biologia
celular, foi possvel conhecer e manipular material gentico das clulas para
prticas teraputicas (Watson e Crick, 1953). Determinado gene pode ser
inserido diretamente num ser vivo (bactria, clula animal ou vegetal) e
sintetizar determinada substncia. O primeiro produzido assim foi insulina
recombinante humana, em 1982, que foi aprovada para comercializao
nos Estados Unidos e o primeiro medicamento desenvolvido via engenha-
ria gentica.
Este livro aborda os biolgicos, falando da sua histria e atualizando
nossos conhecimentos em diferentes reas, como Oncologia, doenas au-
toimunes e infamatrias, Diabetes, Insufcincia Renal Crnica, Hepatites,
Hemoflia e Trombolticos e antitrombticos.
O Governo brasileiro investe na produo de medicamentos, inclusi-
ve biolgicos. Fala-se num oramento de R$ 35 bilhes para aquisio de
medicamentos at 2016. O Governo Federal compra cerca de 60% dos bio-
lgicos.
Espera-se que o Brasil passe a produzir 14 biossimilares para doenas
como hemoflia, esclerose mltipla, artrite reumatoide e diabetes. Estima-
-se que at 2017, estes produtos sero 100% fabricados no pas.
Nos ltimos anos, a importao de remdios tem superado a de prin-
cpios ativos, sobretudo por conta dos altos custos dos produtos para tra-
tamentos complexos. Hoje, os princpios ativos importados equivalem a
70% do mercado nacional, enquanto os medicamentos prontos importados
equivalem entre 10% e 20% do mercado nacional.
No mbito do registro de medicamentos, a ANVISA, Agncia Nacional
de Vigilncia Sanitria e o INPI, Instituto Nacional de Propriedade Inte-
5
lectual agora passam a cumprir, prazos mais curtos para registro de medi-
camentos prioritrios ao SUS. Ficou estabelecido prazo de at 9 meses e a
Anvisa criou uma gerncia s para anlise de registro de biolgicos.
A leitura agradvel e os autores so experts nos assuntos que abordam.
Um agradecimento especial Interfarma, na pessoa do Antnio Britto,
que no cansa de buscar avanos para a sade do nosso povo.
Florentino Cardoso
Presidente da AMB
6
7
PLANO GERAL DA
PUBLICAO
1. Biotecnologia e Medicamentos
2. Medicamentos Biolgicos em Oncologia
2.1. Cncer colorretal
2.2. Cncer de mama
2.3. Cncer de pulmo
2.4. Fator estimulador de colnias em neoplasias hematolgicas
3. Medicamentos Biolgicos em doenas autoimunes e infamatrias
3.1. Artrite reumatoide
3.2. Psorase
3.3. Lupus eritematoso sistmico
3.4. Doena de Crohn
3.5. Retocolite ulcerativa
3.6. Esclerose mltipla
8
4. Medicamentos Biolgicos em Endocrinologia
4.1. Diabetes Mellitus Tipo I
4.2. Diabetes Mellitus Tipo II
4.3. Anlogos da insulina
4.4. Hormnio de crescimento recombinante humano
5. Medicamentos Biolgicos na insufcincia renal crnica
5.1. Eritropoietina na anemia da insufcincia renal crnica
5.1. Transplante renal
6. Medicamentos Biolgicos nas hepatites
6.1. Hepatites virais
6.2. Crioglobulinemia na hepatite C
6.3. Transplante de fgado
7. Medicamentos Biolgicos em Hematologia
7.1. Hemoflia
7.2. Prpura trombocitopnica imune
7.3. Hemoglobinria paroxstica noturna
8. Trombolticos e antitrombticos
8.1. Trombolticos no infarto agudo do miocrdio
8.2. Tromboliticos no acidente vascular cerebral
8.3. Heparinas de baixo peso molecular em cirurgias ortopdicas
8.4. Heparinas de baixo peso molecular em pacientes oncolgicos
9
EQUIPE
Comit Cientfco AMB
Edmund Chada Baracat - Diretor Cientfco
Wanderley Marques Bernardo - Coordenador Tcnico
Autores
Aguinaldo Nardi
Andr Vicente Esteves de Carvalho
Antonio Silvinato de Almeida
Bris Afonso Cruz
Carmino Antonio de Souza
Claiton Viegas Brenol
Clarice Marie Kobata
Claudia Pires Amaral Maia
Edna Strauss
Erich Vinicius de Paula
Evandro Klumb
Fabola Traina
Felipe Toyama Aires
Fernando Meyer
10
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro
Gil Guerra
Ivanio Alves Pereira
Jane Marcy Nef Pinto
Leopoldo Soares Piegas
Letcia Medeiros
Licia Maria Henrique da Mota
Luciana Maragno
Lucila Stange Rezende Fronza
Luiz Claudio Castro
Manoel Barros Bertolo
Marcelo Arnone
Mauricio Barros
Max Victor Carioca Freitas
Nathalia Carvalho de Andrada
Nilzio Antnio da Silva
Octvio Marques Pontes Neto
Paulo Antnio Oldani Felix
Paulo Francisco Ramos Margarido
Paulo Louzada Jnior
Renata Buzzini
Ricardo Martins Oliveira-Filho
Ricardo Romiti
Ricardo Simes
Rina Dalva Neubarth Giorgi
Roberto Fonseca
Rodrigo Aires Corra Lima
Srgio Eduardo Alonso Arajo
Sheila Cristina Ouriques Martins
Slvio Alencar Marques
Suelen Patrcia dos Santos Martins
Wanderley Marques Bernardo
11
SUMRIO
Biotecnologia e medicamentos ................................................................. 15
Medicamentos biolgicos em oncologia ................................................. 37
Cncer colorretal metasttico: tratamento com
medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ..................... 39
Cncer de mama: tratamento com medicamentos
biolgicos (anticorpos monoclonais) ................................................ 49
Cncer de pulmo: tratamento com medicamentos biolgicos .... 65
Fator estimulador de colnias em neoplasias hematolgicas ........ 81
Medicamentos biolgicos em doeas autoimunes e infamatrias ...... 89
Artrite reumatoide: tratamento com drogas
modifcadoras do curso da doena (DMCD) biolgicas ................ 91
Psorase: tratamento com biolgicos (anticorpos
monoclonais e anti-TNF-) ............................................................... 113
Lpus eritematoso sistmico: tratamento com
medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ...................... 149
12
Doena de Crohn: tratamento com medicamentos
biolgicos (anticorpos monoclonais) ................................................. 157
Retocolite ulcerativa: tratamento clnico com
Esclerose mltipla: tratamento com medicamentos
biolgicos (interferon beta) ................................................................ 195
Medicamentos biolgicos em endocrinologia ........................................ 205
Diabetes mellitus tipo I: tratamento com
medicamentos biolgicos .................................................................... 207
Diabetes mellitus tipo 2 em adultos: teraputica
com medicamentos biolgicos ............................................................ 217
Insulina anloga versus insulina NPH .............................................. 251
Hormnio do crescimento recombinante
humano (GHRH) em crianas ........................................................... 265
Medicamentos biolgicos na insufcincia renal crnica ...................... 279
Eritropoetina na anemia da insufcincia renal crnica ................. 281
Transplante renal e medicamentos biolgicos
(anticorpos monoclonais).................................................................... 291
Medicamentos biolgicos nas hepatites .................................................. 301
Hepatites virais: tratamento com medicamentos
Hepatites: tratamento de crioglobulinemia com
medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ..................... 321
Hepatites: imunossupresso com medicamentos biolgicos
(anticorpos monoclonais) em transplantes de fgado ...................... 331
Medicamentos biolgicos em hematologia ............................................. 347
Drogas biolgicas e hemoflia ............................................................ 349
13
Prpura trombocitopnica imune: tratamento com
medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais e
agonistas de receptores de trombopoietina) .................................... 357
Hemoglobinria paroxstica noturna: tratamento
com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ............ 367
Trombolticos e antitrombticos .............................................................. 373
Trombolticos em Infarto Agudo do Miocrdio .............................. 375
Trombolticos em acidente vascular cerebral ................................... 399
O uso de biolgicos na tromboproflaxia de grandes
cirurgias ortopdicas ........................................................................... 417
Heparinas de baixo peso molecular em pacientes com cncer ..... 425

14
15
BIOTECNOLOGIA E
MEDICAMENTOS
Ricardo Martins Oliveira-Filho, Ricardo Simes, Geraldo da Rocha Castelar
Pinheiro, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
A palavra biotecnologia foi utilizada inicialmente, em 1919, pelo engenhei-
ro h ngaro Karl Ereky
1
. Todavia, foram necessrios mais de 70 anos para
que fosse estabelecida a defni o padr o no marco da conveno sobre di-
versidade biol gica, defnindo-a como qualquer aplica o tecnol gica que
usa sistemas biol gicos, organismos vivos ou seus derivados, para criar ou
modifcar produtos e processos para usos espec fcos. Entende-se que, para
produtos e processos, aos quais se refere a defnio, podem-se englobar
tecnologias de diversos nveis, desde uma fermentao para a produo de
alimentos e bebidas at tecnologias modernas de manipulao gentica que
resultem na produo de protenas com aplicaes teraputicas. Com essa
defnio em mente, conclumos que a biotecnologia uma das prticas
mais antigas da humanidade, pois seu emprego na produo de cerveja e
po inicia-se no antigo Egito, entre 4000-2000 a.C.
Utilizados fundamentalmente em vrias reas mdicas, as modalidades
de emprego da biotecnologia em sade humana podem ser resumidas em
quatro grandes grupos que visam o cumprimento de diversas funes, den-
16
tre as quais podemos citar, em termos gerais, a substituio ou complemen-
tao de molculas naturais (por meio de hormnios, interferons, interleu-
cinas, fatores estimuladores do crescimento celular, fatores de coagulao
sangunea, enzimas); produtos desenhados para desempenhar funo me-
dicamentosa, como trombolticos, fator ativador de plasminognio, estrep-
toquinase, uroquinase, anticorpos monoclonais, protenas recombinantes e
antgenos bacterianos para vacinas e testes diagnsticos por meio da cons-
truo de dispositivos miniaturizados de arrays moleculares de protenas,
anticorpos ou cidos nucleicos (Tabela 1).
Classe de produto Produtos
Biofrmacos antibiticos, molculas quirais, hormnios, enzimas,
protenas, anticorpos monoclonais
Hemoderivados albumina, fatores de coagulao, imunoglobulinas
Imunobiolgicos vacinas bacterianas e virais, soros antiofdicos, antitetnicos
Reagentes/diagnstico kits para diagnstico
Tabela 1. Principais classes e produtos obtidos por meio da biotecnologia.
Biofrmacos
Biofrmacos so substncias teraputicas que interagem com as protenas
humanas e que s podem ser produzidas por sistemas biolgicos vivos, por
meio do emprego da biotecnologia. Apresentam estrutura molecular extre-
mamente complexa, sendo o seu componente ativo heterogneo, de difcil
caracterizao e replicao. As molculas de um biofrmaco tm estrutura
espacial multplice, so mais diversas e muito mais pesadas do que as mo-
lculas, geralmente pequenas, que compem os medicamentos tradicionais
(apresentam peso molecular 100 a 1.000 vezes maiores do que as molculas
sintticas). So homlogos s protenas humanas, com as quais tm alto
grau de semelhana ou formam macromolculas que interagem com elas.
Diferentemente dos medicamentos produzidos por sntese qumica, os
biofrmacos so produzidos normalmente por um ser vivo origem bio-
17
lgica , ou a partir da insero de um cido nucleico em um ser vivo
origem biotecnolgica. So molculas altamente complexas, resultantes de
processos igualmente intricados que envolvem desde a seleo da molcula
viva inicial (por meio da clonagem celular ou a partir de microrganismos
geneticamente modifcados) at todo o processo de produo. Assim, qual-
quer mudana mnima no processo pode dar origem a alteraes estrutu-
rais, como a posio de um aminocido, cujos efeitos em termos de efccia
e segurana so imprevisveis. Os riscos de perda do efeito teraputico, do
surgimento de reaes adversas ausentes no frmaco de referncia e, o que
pior, uma resposta imunolgica fatal so signifcativamente altos, a curto
ou longo prazo. Ao contrrio das drogas e sntese qumica, no existe pos-
sibilidade real de uma cpia idntica de um biofrmaco, na medida em que
duas linhagens celulares independentes, usadas na produo, no podem
ser consideradas idnticas. Pequenas distines entre linhagens celulares,
em qualquer estgio do processo de manufatura das biomolculas e mesmo
na forma de administrao aos pacientes, podem provocar uma grande di-
ferena em termos de efeitos adversos.
Dentre os produtos biolgicos disponveis, os principais tipos esto re-
presentados pelas citocinas (interferons e interleucinas); fatores de cresci-
mento hematopoi tico (eritropoietina, fator estimulante de colnias); hor-
mnios (hormnio do crescimento, insulina, gonadotrofnas); fatores de
crescimento (IGF, prote nas morfogenticas sseas); fatores da coagula o
sangu nea recombinantes (fator VIII, fator IX); agentes tromboembol ticos;
enzimas (fator ativador de plasminognio, glucocerebrosidase); vacinas
(vacina recombinante contra a hepatite B); prote nas de fus o e imunocon-
jugados e anticorpos monoclonais (anticorpos semelhantes queles produ-
zidos no corpo e adaptados para reagir especifcamente sobre alvos selecio-
nados) aos quais enfoque maior ser dirigido neste livro. Nas Tabelas 2 a
7 e Tabela 9, apresentamos alguns exemplos de medicamentos biolgicos,
observando-se a ampla gama de produtos disponveis.
Vrios biofrmacos lderes de vendas so anticorpos teraputicos. A
maioria se destina principalmente rea de oncologia e ao tratamento de
certas formas de artrite reumatoide e outras doenas autoimunes e infama-
trias. Quase uma centena se encontra na fase fnal do processo de apro-
vao
2
.
18
Produto Sistema de produo Indicao teraputica
Fator VIII Cultura de clulas de mamfero Hemoflia A
Fator IX Cultura de clulas de mamfero Hemoflia B
Fator VIIa Cultura de clulas de mamfero Certas formas de hemoflia
Fator recombinante
anti-hemoltico
Hemoflia A
Fator ativador de
plasminognio
Cultura de clulas de mamfero Infarto do miocrdio
Fator ativador de
plasminognio
Escherichia coli Infarto do miocrdio
Hirudina Levedura Trombocitopenia e
preveno de trombose
Lepirudina Levedura Trombocitopenia induzida
pela heparina
Insulina Levedura/ Escherichia coli Diabetes mellitus
Hormnio do
crescimento
Escherichia coli Defcincia do hormnio
em crianas, acromegalia,
sndrome de Turner
Hormnio folculo
estimulante
Cultura de clulas de mamfero Infertilidade, anovulao
Paratormnio Escherichia coli Osteoporose
Gonadotrofna
corinica
Cultura de clulas de mamfero Reproduo assistida
Tirotrofna Cultura de clulas de mamfero Deteco/tratamento de
cncer de tireoide
Hormnio
luteinizante
Cultura de clulas de mamfero Algumas formas de
infertilidade
Calcitonina Escherichia coli Doena de Paget
Glucagon Levedura Hipoglicemia
Tabela 2. Fatores de coagulao.
Tabela 3. Anticoagulantes.
Tabela 4. Hormnios.
19
Eritropoietina Cultura de clulas de mamfero Anemia
Fator estimulante de
colnia
Escherichia coli Neutropenia, transplante
autlogo de medula
Alfainterferona Escherichia coli Hepatites B e C
Betainterferona Cultura de clulas de mamfero Esclerose mltipla
Gamainterferona Escherichia coli Granulomatose crnica
Interleucina 2 Escherichia coli Carcinoma de clula renal
Interleucina 3 Doena de Hodgkin,
linfoma no Hodgkin
Anti-Hepatite B Levedura Imunizao contra hepatite B
Anti-Hepatite A Levedura Imunizao contra hepatite A
Anti-Doena de Lyme Escherichia coli Imunizao contra doena de Lyme
Vacina de vrus
recombinante
expressando PSA
Cncer de prstata
Interleucina 3 Doena de Hodgkin, linfoma no
Hodgkin
Tabela 5. Fatores hematopoiticos.
Tabela 6. Interferonas e interleucinas.
Tabela 7. Vacinas.
importante salientar a complexidade do tema abordado, principal-
mente no que se refere distino entre os diferentes tipos de produtos bio-
lgicos. Ao longo dos captulos deste livro, utilizaremos o termo biolgi-
co principalmente em referncia aos medicamentos anti-TNF (impedem
a ao do fator de necrose tumoral), tendncia observada amplamente na
literatura avaliada, ao fazer aluso aos medicamentos utilizados em substi-
tuio aos imunossupressores e antimetablitos, tais como os glicocorticoi-
des e metotrexate, na abordagem de doenas em que exista a necessidade de
20
supresso ao sistema imune e reduo do processo infamatrio
3-6
. Deve ser
lembrado tambm, como ser mencionado no captulo de artrite reuma-
toide, que dos oito medicamentos biolgicos utilizados no Brasil para esse
tratamento, trs no so anti-TNF (abatacepte, rituximabe, tocilizumabe).
Histrico
O uso de polipeptdeos, protenas ou glicoprotenas como agentes terapu-
ticos em humanos no uma ideia nova, pois Pasteur, em 1885, curou um
menino de 9 anos que havia sido mordido por um co raivoso, adminis-
trando soro. Nessa poca, o soro era um pouco diferente do que se imagina
hoje, pois, alm das imunoglobulinas (glicoprotenas) a presentes, havia
tambm partculas virais atenuadas. No entanto, hoje esses soros so alta-
mente purifcados e praticamente so constitudos somente por imunoglo-
bulinas. J em 1895, von Behring (primeiro prmio Nobel para pesquisa
mdica da histria pela descoberta da terapia com soro em 1901) esta-
beleceu um instituto para a produo da antitoxina da diferia e, desde que
Behring e Kitasato descreveram o uso teraputico de anticorpos provenien-
tes de animais (estabelecendo as bases de imunoterapia), tem havido muito
interesse no desenvolvimento dessas molculas, inclusive para o tratamen-
to do cncer
7
. Em 1922, na Universidade de Toronto, Banting e Best utili-
zaram com sucesso a insulina retirada do pncreas de animal, para tratar
uma pessoa com diabetes, doena que, at aquela poca, era uma sentena
de morte. Em 1958, Raben, endocrinologista da Universidade de Medicina
de Boston, utilizou o hormnio do crescimento (GH) extrado da hipfse
de um corpo autopsiado para tratar um menino de 17 anos de idade.
Assim, a insulina extrada do tecido pancretico animal e o hormnio
do crescimento humano obtido da hipfse de cadveres estiveram entre
as primeiras protenas teraputicas a serem usadas e, por muitos anos, for-
neceram a nica opo para o tratamento dos distrbios por defcincias
hormonais. No entanto, com a revoluo da Biologia Molecular, que tem
suas razes na descoberta da estrutura do cido desoxirribonucleico (DNA)
nos anos 1950, e os avanos na biologia celular, que seguiram sua trilha,
municiaram-nos com o conhecimento e com a capacidade de manipular
21
o material gentico das clulas de modo til para as prticas teraputicas
(Watson e Crick, 1953)
8
. Deste modo, um determinado gene pode ser inse-
rido diretamente num ser vivo (bactria, clula animal ou vegetal) e este ser
persuadido a sintetizar determinada substncia. O primeiro agente a ser
produzido dessa maneira foi a insulina recombinante humana, em 1982,
a qual foi aprovada para a comercializao nos Estados Unidos, sendo o
primeiro medicamento desenvolvido via engenharia gentica
9
. No caso da
insulina, o termo recombinante humano est relacionado com a insero
de material gentico humano (DNA), que codifca a insulina em clulas
bacterianas (transfeco).
O descobrimento das tecnologias recombinantes do DNA e dos anti-
corpos monoclonais nos anos 70 marcou o nascimento da indstria da bio-
tecnologia, que passou por uma etapa de crescimento e desenvolvimento,
convertendo-se rapidamente em um setor estratgico em nvel fnanceiro
e social, em vrios pases e regies do mundo. A primeira vacina recom-
binante contra a hepatite B e a primeira terapia de anticorpo monoclonal
contra a rejeio de transplante de fgado foram lanadas em 1986. O pri-
meiro oligonucleotdeo foi aprovado em 1998. Em 2004, o Food and Drug
Administration (FDA) tinha outorgado a aprovao para a comercializao
de 100 produtos biolgicos.
Atualmente, mais de 350 medicamentos elaborados com o uso da bio-
tecnologia esto sendo avaliados para o tratamento de mais de 150 doen-
as, entre as quais cncer, doenas infecciosas e distrbios autoimunes. Os
biofrmacos atualmente aprovados para comercializao so utilizados
para o tratamento ou preveno de doenas como mal de Alzheimer, ap-
neia do sono, artrite reumatoide, infarto agudo do miocrdio, cncer de
mama, cncer renal, dermatite atpica, diabetes, doena de Crohn, esclero-
se mltipla, fbrose cstica, hemoflia, hepatites, insufcincia cardaca, han-
senase, leucemia, leucemia linfoctica crnica, linfomas, lpus eritematoso
sistmico e tumores cerebrais.
22
Protenas e Polipeptdeos
Os medicamentos biolgicos inicialmente aprovados consistem em po-
lipeptdeos ou protenas com a sequncia de aminocidos idntica prote-
na humana nativa, por isso so conhecidos como biofrmacos de primeira
gerao. So preparados pela transfeco do gene humano para um siste-
ma adequado (sistema celular geralmente constitudo por clulas bacteria-
nas). Aps a sntese, essas substncias recombinantes so isoladas e purif-
cadas, sendo usadas, no homem, para reposio ou mesmo para ocasionar
aumento no nvel dessas substncias endgenas. Exemplos nessa categoria
so insulina, hormnio de crescimento e fatores de coagulao.
Os biofrmacos de segunda gerao so aqueles sintetizados com pro-
priedades teraputicas planejadas; ou seja, o gene foi deliberadamente alte-
rado antes da transfeco, de tal forma que a estrutura da protena expressa
sai alterada, ou alguma modifcao foi feita nos produtos purifcados ter-
minais. Geralmente essas alteraes so realizadas para melhorar algum
aspecto de perfl da atividade da protena ou do polipeptdeo, tais como: 1.
acelerar ou retardar o pico de atividade biolgica do produto; 2. alterar o
tempo de meia-vida; 3. alterar a imunogenicidade; e 4. desenvolver prote-
nas teraputicas hbridas.
H vrias maneiras pelas quais as protenas podem ser alteradas antes
da expresso fnal. A forma mais comum, porm complexa, de modifcao
ps-traducional a glicosilao, um processo enzimtico de adio de a-
cares que acontece no retculo endoplasmtico e no complexo de Golgi
10,11
.
Tambm constituem modifcaes ps-traducionais desaminao, desami-
dao, carboxilao, glicosilao e hidroxilao, entre outras. Alteraes na
sequncia de nucleotdeos no gene que codifca a protena em questo tam-
bm podem ser usadas, tal como a troca de aminocidos isolados, partes
ou mesmo de toda regio da cadeia polipeptdica. De forma alternativa, a
protena pode ser alterada depois da expresso pela adio ou subtrao
de grupos qumicos, tais como a adio de polietileno glicol (PEG), que
altera o comportamento proteico in vivo
12
. Existem boas razes pelas quais
vantajoso alterar as protenas antes da expresso fnal: 1. modifcao das
propriedades farmacocinticas; 2. gerao de outras protenas; e 3. reduo
da imunogenicidade.
23
Quase sempre vantajoso modifcar as propriedades farmacocinticas
das protenas recombinantes. Alteraes na estrutura da insulina humana,
por exemplo, forneceram aos diabticos uma forma de hormnio que no
se autoassocia durante o armazenamento, sendo tambm de ao mais r-
pida e mais fcil de manipular. A meia-vida das protenas no sangue pode
ser frequentemente aumentada pela peguilao, ou seja, a adio de PEG
molcula. Esse aspecto de engenharia ps-translacional foi aplicado a
alguns hormnios humanos, tais como hormnio do crescimento recom-
binante e interferonas, entre outros. O prolongamento da meia-vida no
apenas uma convenincia para os pacientes, ele tambm reduz o custo
geral do tratamento, e os fatores econmicos so importantes nesse tipo de
tratamento.
As protenas fundidas compreendem duas ou mais protenas fabricadas
para serem expressas como uma nica cadeia polipeptdica, s vezes uni-
das por um ligante mais curto. Um exemplo o etanercepte, medicamento
anti-TNF com ao clnica semelhante aos monoclonais anti-TNF usados
no tratamento da artrite reumatoide e de outras situaes. Ele o produto
da ligao do receptor solvel 2 do TNF com a regio Fc da IgG1 humana,
o que garante transporte na corrente sangunea, onde se liga ao TNF, blo-
queando sua interao com seus receptores celulares
13
.
Em decorrncia da alta complexidade das protenas de segunda gera-
o, elas geralmente so produzidas em cultura de clula animal11. Embo-
ra muitas linhagens de clulas animais sejam estudadas, poucas apresen-
tam propriedades favorveis para serem utilizadas como hospedeiras no
processo de reproduo de medicamentos biolgicos. A Tabela 8 contm
Nome Tecido de origem Tipo de clula
HEK-293 Rim humano Epitelial
CHO Ovrio de hamster Fibroblasto
BHK-21 Rim de hamster Fibroblasto
COS-7 Rim de macaco Fibroblasto
NOS Mieloma murino Linfoblasto
Sp2/0 Mieloma murino Linfoblasto
Tabela 8. Linhagens de clulas animais comumente utilizadas em processos biotecnolgicos
para a produo de protenas recombinantes.
Fonte: Novo et al.
14
24
exemplos de linhagens celulares bem caracterizadas e frequentemente usa-
das para esse fm.
Entre as linhagens apresentadas, a linhagem CHO a mais utilizada,
pois destaca-se por apresentar crescimento rpido, habilidade de adaptao
para crescer em suspenso ou aderidas a diferentes substratos, facilidade
de manuteno e, principalmente, por conferir s protenas recombinantes
um padro de glicosilao muito similar ao das protenas humanas nativas.
O primeiro medicamento biolgico produzido em clula CHO foi o
ativador de plasminognio tecidual (tPA), comercializado em 1986, sendo
que aproximadamente 70% de todas as protenas teraputicas aprovadas
para comercializao so produzidas nessa linhagem celular
15,16
.
Anticorpos Monoclonais (AM)
Os soros so produzidos a partir do sangue de seres imunizados, tais como
soro antitetnico (humano) e ofdico (animal), e contm altos nveis de an-
ticorpos especfcos que podem ser usados clinicamente para neutralizar
patgenos ou outras substncias no sangue de pacientes. Esses anticorpos
geralmente so policlonais, isto , uma mistura de anticorpos produzidos
por inmeros clones celulares que reagiram quele antgeno em particular.
A composio real e a efccia desse tipo de anticorpo variam com o tempo.
Khler e Milstein
17
desenvolveram, em 1975, um mtodo de produo
de anticorpos a partir da fuso de duas clulas (um linfcito oriundo de
clone de linfcitos de rato imunizado) com uma clula tumoral imorta-
lizada, levando pela primeira vez produo de anticorpos monoclonais,
ou seja, uma nica espcie de anticorpo bem defnido em alta abundncia
in vitro (hibridoma imortalizado). Como esses hibridomas so imortais, a
linhagem celular pode ser mantida indefnidamente e expandida, preser-
vando-se a integridade do produto
18
. Todavia, seu uso clnico iniciou-se
aps a associao com a engenharia gentica, uma vez que esses anticorpos
murinos demonstraram-se bastante imunognicos.
25
Anticorpos Monoclonais de Primeira
Gerao
Como os anticorpos so constitudos por cadeias proteicas associadas a
acares, os anticorpos monoclonais tambm podem ser classifcados
como reagentes de primeira ou de segunda gerao. Os monoclonais de
primeira gerao so essencialmente monoclonais murinos, ou que con-
tenham fragmentos deles, e apresentam vrios inconvenientes. Como so
protenas derivadas do camundongo, elas provocam resposta imunolgica
adversa, clinicamente signifcativa, em 50% a 75% dos receptores. Outros
fatores limitantes so a meia-vida curta na circulao e a incapacidade dos
anticorpos do rato em ativar o sistema do complemento humano. A maio-
ria desses problemas foi contornada com a utilizao de monoclonais qui-
mricos ou humanizados (segunda gerao).
Para se compreender os termos quimrico ou humanizado, temos que
conhecer a estrutura de um anticorpo (Figura 1). Assim, a molcula de um
anticorpo consiste de um domnio constante (F
c
) e de um domnio de liga-
o do anticorpo (F
ab
) ao antgeno, sendo que o domnio de ligao contm
regies variveis e hipervariveis, sendo estas ltimas as que reconhecem
e se ligam ao antgeno em questo. Os genes dos monoclonais quimricos
Figura 1. Esquema demonstrando as regies de uma molcula de anticorpo, exibindo as
diferenas entre anticorpo quimrico e humanizado
19
.
A molcula de anticorpo em forma de Y
consiste em dois domnios principais: o
domnio F
c
(constante) e o domnio F
ab

(de ligao do anticorpo).
Na ponta das regies F
ab
(nos braos do
Y) esto as regies hipervariveis que de
fato se ligam ao antgeno.
Os anticorpos quimricos so produzidos
pela substituio da regio F
c
murina
pelo seu equivalente humano, alterando e
participando-se o gene.
Nos anticorpos humanizados, apenas
as regies hipervariveis murinas so
mantidas, o restante da molcula tem
origem humana.
26
so sintetizados para conter o DNAc do domnio F
ab
murino acoplado a
sequncias do domnio F
c
humano. Isso aumenta em cerca de cinco vezes
a meia-vida plasmtica e melhora a capacidade do anticorpo em ativar os
mecanismos humanos de defesa. Um desenvolvimento adicional substi-
tuir toda a regio F
c
assim como a regio F
ab
com o equivalente humano,
com exceo das regies hipervariveis, originando uma molcula quase
toda de natureza humana, no entanto, contm os locais de ligao do anti-
corpo do camundongo (anticorpo humanizado)
19
.
Nomenclatura
A nomenclatura dos frmacos desenvolvidos a partir dos anticorpos mono-
clonais segue uma lgica e um padro preestabelecido, que permite conhe-
cer o alvo de sua utilizao (doenas ou agentes e tipo de tumor) e a origem
(fonte) do anticorpo monoclonal (humana, rato etc). Os nomes cujo sufxo
incluam a partcula MAB signifcam monoclonal antibody (anticorpo mo-
noclonal) so precedidos por uma ou duas letras que descrevem a fonte do
anticorpo: letra U para o ser humano; O para o camundongo; E para
o hamster; I para o primata; A para o rato; ZU para humanizado; e
XI para quimrico.
O alvo ou a doena de indicao do anticorpo designado com uma
slaba interna adicional no jargo do rg o regulador de nomenclatura, de-
nominada infx, que podemos chamar de prefxo. Essas silabas incluem:
bac para bacteriano; lim para o imunomodulador; mel para o me-
lanoma; pr(o) para o tumor de pr stata; gov para o tumor de gna-
da (ovrio); ci(r) para cardiovascular; vir para viral; col para o tu-
mor de colo; mar para o tumor mam rio; got para o tumor de gnada
(test culo) e tum para outros tumores. O prefxo precedido por uma
s laba compat vel que designa o produto para terminar o nome
20
.
27
Uso Clnico dos
Anticorpos Monoclonais
O alvo de um determinado anticorpo teraputico o principal determinan-
te de sua efccia e perfl de segurana. Desde a primeira srie de anticorpos
monoclonais aprovados para o tratamento de rejeio de transplante, em
1986, muitos outros tm sido desenvolvidos com inmeros estudos em fase
I, II e III (Tabela 9). A seguir so apresentados os principais anticorpos
monoclonais utilizados na prtica clnica (terapia oncolgica e no trata-
mento de doenas autoimunes e infamatrias), especifcando o tipo e alvo
de atuao, observando que tais biofrmacos sero tratados sob o termo
biolgicos, na medida em que so medicamentos dirigidos a alvos espe-
cfcos relacionados a processos infamatrios, interaes celulares e citoci-
nas, com a capacidade de bloquear o TNF, depletar as clulas B e modular
seletivamente a coestimulao das clulas T. Sero apresentados, ainda, ao
fnal deste captulo, os principais eventos adversos relacionados utilizao
desses medicamentos. Na Tabela 9, so listados os tipos de biolgicos que
vm sendo utilizados, sua indicao e mecanismo de ao.
Anticorpos Monoclonais e
Terapia Oncolgica
Muitas categorias de antgenos de superfcie da clula tumoral consistem
de vrias molculas designadas cluster (CD), que servem como alvo para a
maioria dos anticorpos monoclonais disponveis. Os CD20, CD33 e CD52
so expressos na superfcie de clulas tumorais, especialmente naquelas do
sistema hematopoitico. O rituximabe e os imunoconjugados tositumo-
mabe e ibritumomabe tiuxetana interagem com o CD20, antgeno trans-
membrana, causando lise celular. O antgeno CD20 encontra-se presente
em mais de 95% de todas as clulas B dos linfomas no Hodgkin
21,22
. O ri-
tuximabe foi o primeiro anticorpo no conjugado aprovado pelo FDA, em
1997, para o tratamento de recidiva de linfomas
22
. O alentuzumabe produz
ao farmacolgica por meio da ligao ao CD52, antgeno no modulat-
28
rio expresso na superfcie de todos os linfcitos T e B, maioria dos mon-
citos, macrfagos e uma subpopulao de granulcitos
23
. O gentuzumabe
ozogamicina, anticorpo monoclonal humanizado contra o CD33 (sialo-
glicoprotena transmembrana do tipo I), ocasiona, ao se ligar a este ant-
geno, a liberao da caliqueamicina, que adentra os lisossomas das clulas
mieloides e liga-se ao DNA, promovendo quebra molecular. Foi aprovado
como segunda linha para o tratamento de pacientes com leucemia mieloi-
de aguda CD33 positivo
24,25
. O modo de ao do trastuzumabe envolve o
bloqueio do receptor do fator de crescimento epidermoide humano (HER-
2)
26,27
, enquanto o bevacizumabe apresenta mecanismo inibitrio sobre o
fator de crescimento do endotlio vascular (VEGF), responsvel pela an-
giognese
28,29
. O cetuximabe antagoniza o receptor do fator de crescimento
epidrmico (EGFR), impedindo a invaso tumoral celular.
Anticorpos monoclonais e doenas
autoimunes e infamatrias
O fator de necrose tumoral alfa (TNF) uma citocina pr-infamatria
usualmente presente na resposta imunol gica mediada por c lulas. Os an-
ticorpos monoclonais anti-TNF (infiximabe, adalimumabe, golimu-
mabe) foram aprovados para uso no tratamento de doenas autoimunes,
como artrite reumatoide, doena de Crohn, retocolite ulcerativa, psorase e
espondilite anquilosante. O infiximabe, anticorpo monoclonal quimrico
anti-TNF, aprovado pelo FDA em 1998 para uso em pacientes com do-
ena de Crohn, teve seu uso ampliado, em 1999, para tratamento da artrite
reumatoide e, em 2000, para outras doenas infamatrias
30
. O adalimuma-
be, anticorpo monoclonal totalmente humano, se liga especifcamente ao
TNF e neutraliza a sua funo biolgica, bloqueando a sua interao com
os receptores TNF p55 e p75 da superfcie celular. Seu uso foi aprovado
para reduo dos sinais e sintomas da artrite reumatoide
31
. O golimumabe
teve o seu uso aprovado pelo FDA, em 2009, para o tratamento de casos
de artrite reumatoide de intensidade moderada a grave, artrite psoritica e
espondilite anquilosante ativas
32,33
.
29
Anticorpo
monoclonal
Fonte Indicao Mecanismo
Abciximabe Anticorpo
monoclonal
quimrico
Inibio da agregao
plaquetria
Liga-se ao receptor
GPIIb/IIIa
Adalimumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Artrite reumatoide Anti-TNF
Alefacepte Receptor CD2 Psorase Liga-se ao CD2
Alentuzumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Leucemia linfoctica
crnica de clulas B
Liga-se ao CD52
Afelimomabe Anticorpo
monoclonal
Sepse Anti-TNF
Basiliximabe Quimrico
monoclonal
Rejeio aguda renal Subunidade da IL2
Bevacizumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Cncer colorretal Anti-VEGF
Belimumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Lpus eritematoso
sistmico
Inibio do fator
ativador de clulas B
Certolizumabe pegol Anticorpo
monoclonal
Artrite reumatoide,
doena de Crohn
Anti-TNF
Daclizumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Transplantes,
esclerose mltipla
Subunidade alfa do
IL2, liga-se ao CD25
Denosumabe Anticorpo
monoclonal
Osteoporose Liga-se ao RANKL
Efalizumabe Anticorpo
contra CD11
Psorase Liga-se ao CD11
Eculizumabe Anticorpo
monoclonal
Hemoglobinria
paroxstica noturna
Dirigido contra a
frao C5 do sistema
complemento
Fontolizumabe Anticorpo
monoclonal
Alopecia,
epidermlise bolhosa,
vitiligo, psorase
Antigamainterfe
rona
Gentuzumabe Humanizado
monoclonal
Leucemia mieloide
aguda
Liga-se ao CD33
Tabela 9. Anticorpos monoclonais.
Cdigos: IL = interleucina; VRS = vrus sincicial respiratrio; HER = receptor do fator de crescimento epidrmico humano; EGFR = receptor
do fator de crescimento epidrmico; RANKL = ligante do receptor do ativador do fator nuclear Kappa B; VEGF = Fator de Crescimento En-
dotelial Vascular; GP = Glicoprotena; CTLA-4 = Antgeno Associado a Linfcito T Citotxico.
30
Anticorpo
monoclonal
Golimumabe Anticorpo
monoclonal
Artrite reumatoide Anti-TNF
Ibritumomabe
tiuxetana
Camundongo,
monoclonal
Tratamento do
linfoma no Hodgkin
de clulas B
Liga-se ao CD20
Ipilimumabe Anticorpo
monoclonal
Melanoma Liga-se ao CTLA-4
Infiximabe Anticorpo
monoclonal
quimrico
Doena de Crohn e
artrite reumatoide
Anti-TNF
Muromonabe-CD3 Imunoglobu
lina murina
Rejeio de
transplante de rgos
slidos
Liga-se ao CD3
Matuzumabe Anticorpo
monoclonal
Cncer de ovrio Liga-se ao EGFR
Natalizumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Doena de Crohn,
esclerose mltipla
Molcula de adeso
celular 4integrina
Omalizumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Asma e atopias IgE livre circulante
Ofatumumabe Anticorpo
monoclonal
Artrite reumatoide Liga-se ao CD20
Oregovomabe Anticorpo
monoclonal
Cncer de ovrio Liga-se ao CA-125
Palivizumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Contra VRS Liga-se ao VRS
Pertuzumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Cncer de ovrio Liga-se ao HER-2
Rituximabe Anticorpo
monoclonal
quimrico
Linfoma no
Hodgkin, artrite
reumatoide
Liga-se ao CD20
Tositumomabe Monoclonal
IgG murino
Linfoma no
Hodgkin folicular
Liga-se ao CD20
Trastuzumabe Humanizado
monoclonal
Cncer de mama Liga-se protena
HER-2
Tabela 9. Anticorpos monoclonais (continuao).
31
Tipos de medicamentos biolgicos
registrados na ANVISA e defnies
Segundo os procedimentos de registro dos produtos biolgicos na Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade (ANVISA/MS), os
medicamentos so determinados pela origem biolgica do princpio ativo
e pelas tecnologias de fabricao utilizadas. Assim, os medicamentos bio-
lgicos, bem como as defnies apresentadas a seguir, considerados nesse
regulamento so
34
:
1. Vacinas: Produtos biolgicos que contm uma ou mais substncias
antignicas que, quando inoculados, so capazes de induzir imunidade es-
pecfca ativa e proteger contra a doena causada pelo agente infeccioso que
originou o antgeno;
2. Soros hiperimunes: Produtos biolgicos terminados, que contm
imunoglobulinas especfcas, de origem heterloga, purifcadas, que quan-
do inoculados, so capazes de neutralizar seus antgenos especfcos;
3. Hemoderivados: Medicamentos biolgicos obtidos a partir do plas-
ma humano, submetidos a processos de industrializao, normalizao e
Anticorpo
monoclonal
Tocilizumabe Anticorpo
monoclonal
humanizado
Artrite reumatoide Liga-se ao receptor
de IL6
Ustekinumabe Anticorpo
monoclonal
Psorase IL12 e IL23
Zanolimumabe Anticorpo
monoclonal
Linfoma cutneo
e no cutneo de
clulas T
Liga-se a clulas T
CD4+
Tabela 9. Anticorpos monoclonais (continuao).
32
controle de qualidade, que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade
e especifcidade;
4. Biomedicamentos: obtidos a partir de fuidos biolgicos ou de teci-
dos de origem animal ou procedimentos biotecnolgicos;
5. Anticorpos monoclonais: Imunoglobulinas derivadas de um mesmo
clone de linfcito B, cuja clonagem e propagao se efetuam em linhas de
clulas contnuas;
6. Medicamentos contendo microrganismos vivos, atenuados ou
mortos;
7. Probiticos: Produtos biolgicos terminados, que contm microrga-
nismos vivos ou inativados para prevenir ou tratar doenas humanas por
interao com a microbiota ou com o epitlio intestinal ou com as clulas
imunes associadas ou por outro mecanismo de ao;
8. Alrgenos: Substncias (antgenos) capazes de desencadear proces-
sos de hipersensibilidade.
Eventos Adversos
Uma vez que os medicamentos biolgicos apresentam molculas de poli-
peptdeos ou protenas, a imunogenicidade representa uma das principais
preocupaes de segurana. Entende-se como imunogenicidade o processo
mediante o qual o corpo humano gera uma resposta introduo de uma
protena estranha. Tipicamente, produz anticorpos que se ligam s prote-
nas estranhas, inativando-as e formando um complexo antgeno-anticorpo,
que podem levar a srias complicaes e efeitos adversos. A alterao de
um s aminocido, um radical, uma ligao ou uma frao da macromol-
cula tem o potencial de alterar signifcativamente a funo, a farmacocin-
tica, a farmacodinmica, a imunogenicidade e a atividade dos produtos de
origem biolgica.
Alm dos fatores apresentados anteriormente, que representam preocu-
pao ao uso dos produtos biolgicos em geral, o fato de os anticorpos mo-
noclonais e medicamentos anti-TNF atuarem como supressores do sistema
imunolgico predispe os pacientes em uso dessas terapias possibilidade
de eventos adversos. A seguir so apresentados alguns exemplos de eventos
33
adversos, desfechos que sero melhor apresentados e quantifcados ao lon-
go dos captulos deste livro.
Rea es infusionais e no local da aplicao, que podem ser leves a mo-
deradas, embora possam chegar a ser graves e fatais, como febre, calafrios,
dor tor cica, oscila o da press o arterial, dispneia, prurido e/ou urtic ria,
eritema, prurido, dor e sangramento, so relatadas com maior frequn-
cia em indivduos submetidos ao tratamento com biolgicos. Baseado na
avalia o de estudos que analisam o anticorpo anti-TNF na artrite reuma-
toide, observa-se aumento no risco de infec es graves em pacientes sob
essa terapia
35
. Com relao ao risco de neoplasias e infeces respiratrias
leves, no observada diferena entre aqueles submetidos ou no a terapia
com biolgicos
36,37
. A reviso sistemtica publicada na Cochrane, baseada
em dados de 50.010 doentes, envolvendo estudos com nove diferentes pro-
dutos biolgicos utilizados para o tratamento da artrite e outras condies,
e analisando informaes acerca de reativao de tuberculose, linfoma e in-
sufcincia cardaca congestiva, observou que a probabilidade de ocorrn-
cia de eventos secundrios foi maior entre pacientes submetidos a terapu-
tica com produtos biolgicos, em comparao ao grupo controle. Quando
cada droga foi comparada, o adalimumabe e o infiximabe causaram mais
efeitos adversos. Em contrapartida, o abatacept e o anacinra apresentaram
menos efeitos graves. A utilizao do certolizumabe pegol demonstrou-se
como a mais provvel em resultar numa infeco grave do que outros pro-
dutos biolgicos. Alguns eventos secundrios, tais como insufcincia car-
daca congestiva, foram to raros que difcil estabelecer qualquer ligao
com as drogas
38
.
A terminologia de frmacos utilizada neste texto est conforme a lista
Denominaes Comuns Brasileiras (DCB) 2006 da ANVISA (publicada na
Resoluo da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) at a sua ltima atuali-
zao disponvel, RDC 11/2010.
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36
37
MEDICAMENTOS
BIOLGICOS EM
ONCOLOGIA
38
39
CNCER COLORRETAL
METASTTICO:
tratamento com
medicamentos biolgicos
(anticorpos monoclonais)
Felipe Toyama Aires, Antonio Silvinato de Almeida, Srgio Eduardo Alonso
Arajo, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
O cncer colorretal representa a terceira causa de morte por cncer entre
homens e mulheres. O Instituto Nacional do Cncer (INCA) estimou uma
incidncia, no Brasil, de 30.140 novos casos de cncer colorretal no ano de
2012.
Apesar da maioria dos pacientes detectar precocemente a neoplasia,
com possibilidade de tratamento cirrgico curativo, cerca de 20% dos pa-
cientes apresentam doena distncia no momento do diagnstico, fazen-
do da terapia paliativa a nica forma de controle da doena.
Embora desempenhando papel de grande relevncia no tratamento
do cncer colorretal metasttico, as drogas de ao antineoplsica utiliza-
das na quimioterapia apresentam o grave inconveniente de serem agentes
40
citotxicos com baixo ndice de especifcidade. Dessa forma, promovem
destruio celular extensa, comprometendo tecidos normais e patolgicos,
com grande impacto sobre o paciente por meio da elevada incidncia de
complicaes e efeitos colaterais.
J os anticorpos monoclonais so imunoglobulinas altamente especf-
cas para a ligao e atuao sobre determinadas molculas. Ao identifcar
e ligar-se s suas protenas-alvo, apresentam a possibilidade de alterar a
ao dessas molculas com relevante funo no processo de carcinognese.
Devido sua elevada especifcidade, esse efeito teraputico pode apresentar
maior efetividade e reduzir os efeitos colaterais decorrentes da ao txica
sobre clulas normais.
O objetivo deste captulo avaliar a efccia e a segurana da associao
dos anticorpos monoclonais ao tratamento quimioterpico padro em pa-
cientes com cncer colorretal metasttico.
Mtodo
Foram acessadas as bases primrias de informao cientfca, por meio da
utilizao das estratgias de busca presentes na Tabela 1.
Base de informao Estratgia de busca
Medline-PubMed (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies
OR bevacizumab OR cetuximab OR panitumumab)
AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR
(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]))
EMBASE (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies OR
bevacizumab OR cetuximab OR panitumumab) AND
(randomized controlled trial)
LILACS-SciELO (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies)
Tabela 1. Bases de informao cientfca consultadas com as respectivas estratgias de busca.
41
Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguin-
tes critrios de incluso e excluso:
Ensaios clnicos controlados e randomizados fase III classifcados com
o escore Jadad 31(D);
Estudos com incluso de pacientes com diagnstico de adenocarci-
noma colorretal metasttico, submetidos a tratamento com anticorpo
monoclonal em comparao ao tratamento quimioterpico padro;
Estudos com anlise de desfechos clnicos e efeitos adversos relevan-
tes;
Estudos com expresso dos Resultados em dados absolutos, permitin-
do o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);
No houve restrio de estudos em relao ao erro tipo II;
Estudos restritos aos idiomas: ingls, portugus e espanhol.
Resultados
Foram recuperados 573 trabalhos, dos quais foram selecionadas 20 publi-
caes baseadas nos critrios de incluso (Tabela 2).
Base primria Nmero de trabalhos Motivos de excluso
Recuperados Selecionados
Medline/PubMed 158
20
PICO diferente
Desenho diferente de ECR
ECR Jadad < 3
Desfechos intermedirios
EMBASE 404
LILACS/SciELO 11
Tabela 2. Nmero de trabalhos recuperados e selecionados por base e motivos de excluso.
42
Bevacizumabe
FOLFIRI + bevacizumabe
Em pacientes com carcinoma colorretal metasttico, com expectativa de
vida superior a 3 meses, funo heptica, renal e hematolgica preservadas,
sem quimioterapia ou tratamento com biolgico prvio (12 meses) para o
cncer metasttico, sem radioterapia prvia at 14 dias, o tratamento qui-
mioterpico com o uso de bevacizumabe (5 mg/kg a cada 2 semanas) mais
o esquema de tratamento FOLFIRI (irinotecan 125 mg/m
2
, fuorouracil 500
mg/m
2
bolus e cido flico 20 mg/m
2
, 1 vez por semana em 4 ciclos, repe-
tidos cada 6 semanas) reduz o risco de morte at 1 ano em 10,8% (NNT =
9; IC95% 6 a 22) e at 20 meses em 5,8% (NNT = 17; IC95% 9 a 16). Reduz,
tambm, o risco de progresso da doena em 17,8% (NNT = 6) e 4,9%
(NNT = 20), em 10 e 15 meses, respectivamente. No reduz a progresso
da doena na avaliao aps 20 meses
2
(B).
O bevacizumabe acrescido ao esquema FOLFIRI aumenta o risco de
evento adverso grau 3 e 4 em 14,5% (NNH = 7), de hipertenso arterial em
14,1% (NNH = 7) e de perfurao intestinal em 1,5% (NNH = 67)
2,3
(B).
mFOLFOX6 + bevacizumabe
Em pacientes com adenocarcinoma de clon metasttico ou recidivante,
sem terapia prvia para doena metasttica ou recidivante, o tratamento
quimioterpico com bevacizumabe (5 mg/kg, a cada duas semanas) asso-
ciado ao esquema FOLFOX6 modifcado (leucovorin 400 mg/m
2
endove-
noso D1, 5FU 400 mg/m
2
EV D1, seguido de 2.400 mg/m
2
endovenoso
durante 46 horas e oxaliplatina 85 mg/m
2
EV D1) e administrado a cada
2 semanas por 12 ciclos no aumenta nem reduz o risco de morte at 1 ano
(NNT = NS)
4
(B).
O bevacizumabe acrescido ao esquema mFOLFOX6 aumenta o risco de
hipertenso arterial em 7% (NNH = 14)
4
(B).
43
FOLFOX4 + bevacizumabe
Em pacientes com carcinoma colorretal metasttico, tratados previamente
com irinotecan e uma fuoropirimidina, o uso de bevacizumabe associado
ao tratamento com o esquema FOLFOX4, como segunda linha, reduz o ris-
co de morte aps 1 ano em 13% (NNT = 8; IC95% 5 a 21) e o risco de no
resposta em 14% (NNT = 7)
5,6
(B).
O bevacizumabe associado ao esquema FOLFOX4 aumenta o risco de
qualquer evento adverso em 14,3% (NNH = 7), sobretudo de hipertenso
arterial (4,4%; NNH = 23), sangramento gastrointestinal (3,0%; NNH =
33), vmitos (6,9%; NNH = 14) e neuropatia (7,1%; NNH = 14)
5,6
(B).
CapeOX (XELOX) + bevacizumabe
Em pacientes com adenocarcinoma de clon metasttico ou recidivante,
sem terapia prvia para doena metasttica ou recidivante, o tratamento
quimioterpico com bevacizumabe (7,5 mg/kg endovenoso, a cada 3 se-
manas) com o esquema CapeOX (capecitabina 850 mg/m
2
, 1.000 mg/m
2
,
2x/dia por 14 dias em ciclos de 3 semanas, oxaliplatina 130 mg/m
2
a cada
3 semanas) no reduz nem aumenta o risco de morte at 1 ano (NNT =
NS)
4,6
(B).
O bevacizumabe associado ao CapeOx no aumenta nem reduz o risco
de eventos adversos
4,6
(B).
Cape + bevacizumabe
Em pacientes com carcinoma colorretal metasttico, sem tratamento pr-
vio e irressecvel, o uso do bevacizumabe (7,5 mg/kg endovenosa a cada 3
semanas) com capecitabina (1.250 mg/m
2
, duas vezes ao dia: D1 a D14 a
cada 3 semanas; repetido por 8 ciclos) no reduz nem aumenta o risco de
morte, por qualquer causa, em 6 e 12 meses (NNT = NS); aumenta o risco
de morte relacionada terapia (60 dias) em 4% (NNT = 26); reduz o risco
de progresso da doena, em 1 ano, em 10% (NNT = 10; IC95% 5 a 69)
7
(B).
O bevacizumabe associado capecitabina aumenta o risco de: trombo-
embolismo arterial em 4,5% (NNH = 22), hipertenso arterial em 16,5%
(NNH = 6) e proteinria em 19% (NNH = 5)
7,8
(B).
44
Sntese global da evidncia do uso do
bevacizumabe no cncer colorretal metasttico
Benefcio
O bevacizumabe associado aos esquemas quimioterpicos FOLFIRI (pri-
meira linha) ou FOLFOX4 (segunda linha) reduz o risco de morte entre
10% e 13% (IC95% 5 a 21) aps 1 ano, bem como reduz o risco de progres-
so da doena ou no resposta.
Dano
O bevacizumabe est associado ao aumento de eventos adversos, tais como:
hipertenso arterial, proteinria, perfurao intestinal, tromboembolismo
arterial, neuropatia, vmitos e sangramento gastrointestinal.
Cetuximabe
Tratamento de primeira linha
Em relao efccia, trs ensaios clnicos controlados e randomizados es-
tudaram a efccia da associao do cetuximabe quimioterapia de pri-
meira linha. De forma independente do esquema quimioterpico utilizado
(Oxaliplatina, Fluoropirimidinas, Irinotecano ou Leucovorin), verifca-se
aumento modesto da sobrevida livre de progresso (0,4-0,9 meses)
9-14
(A).
Apesar do melhor controle da doena (resposta completa, resposta parcial
e doena estvel) encontrado nos pacientes que recebem cetuximabe (NNT
= 12)
12-14
(A), no se observa aumento da sobrevida global
9-14
(A).
Tratamento de segunda linha
Pacientes que fazem uso de irinotecano + cetuximabe e que tiveram falha
de tratamento com oxaliplatina e fuoropirimidinas apresentam maior so-
brevida livre de progresso (4 meses versus 2,6 meses, respectivamente) e
45
tambm melhor controle da doena (NNT = 6). At um seguimento de 9
meses, um maior nmero de pacientes apresenta-se sem progresso da do-
ena (NNT = 10). No h diferena na sobrevida global
15
(A).
Quando associado ao FOLFOX-4 (oxaliplatina, leucovorin e fuoroura-
cil), os pacientes que possuem K-ras selvagem apresentam melhor resposta
global e maior sobrevida livre de progresso (7,2 meses versus 7,7 meses,
respectivamente) com o uso de cetuximabe. Porm, no h mudana na
sobrevida global
16
(B).
O NCIC CTG and AGITG CO.17 Trial foi o nico estudo que demons-
trou aumento de sobrevida no seguimento de pacientes com cncer co-
lorretal metasttico. Entretanto, esse benefcio encontrado apenas at o
dcimo ms de tratamento (NNT = 13)
17
(A).
Pacientes que recebem cetuximabe apresentam melhor qualidade de
vida (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality
of Life Questionnaire C30 EORTC QLQ-C30), principalmente quando ex-
pressam o K-ras selvagem
15,17
(A).
Em relao toxicidade relacionada ao uso de cetuximabe, destacam-se
os efeitos gastrointestinais, como nuseas/vmitos (NNH = 7) e diarreia
(NNH = 4-19), e manifestaes cutneas, como rash e dermatites acneifor-
mes (NNH = 7-13). Ainda, verifca-se aumento importante na incidncia
de hipomagnesemia (NNH = 4-19)
9-17
(A).
Sntese global da evidncia do uso do cetuximabe
no cncer colorretal metasttico
Benefcio
No tratamento de primeira linha, o cetuximabe associado aos diversos es-
quemas quimioterpicos apresenta melhor controle da doena (principal-
mente para os tumores que expressam K-ras selvagem), porm sem altera-
es na sobrevida livre de progresso e sobrevida global dos pacientes.
Como tratamento de segunda linha, o cetuximabe apresenta melhora
na sobrevida livre de progresso, porm sem melhora da sobrevida global.
46
Dano
O cetuximabe est associado ao aumento de eventos adversos, tais como
manifestaes gastrointestinais, cutneas e tambm hipomagnesemia.
Panitumumabe
Tratamento de primeira linha
Como tratamento de primeira linha, o panitumumabe associado ao esque-
ma FOLFOX4, em pacientes com K-ras selvagem, aumentou a sobrevida
livre de progresso (9,6 meses versus 8 meses). J nos pacientes com K-ras
mutante, houve diminuio da sobrevida livre de progresso (7,3 meses
versus 8,8 meses). Em ambos os subgrupos, no houve impacto na sobre-
vida global
18
(B).
Tratamento de segunda linha
Em pacientes com cncer colorretal refratrios quimioterapia, o uso
do panitumumabe foi superior terapia de suporte paliativo sem adio de
quimioterpicos, tendo sido observado benefcio na sobrevida livre de pro-
gresso (8 semanas versus 7,2 semanas) e na taxa de resposta (10% versus
0), porm sem benefcio na sobrevida global
19,20
(A).
Quando associado ao esquema FOLFIRI como tratamento de segunda
linha, os pacientes com K-ras selvagem que recebem panitumumabe expe-
rimentam aumento da sobrevida livre de progresso (5,9 meses versus 3,9
meses; NNT = 10) e melhor resposta ao tratamento (NNT = 4), porm sem
aumento da sobrevida global. Pacientes com K-ras mutante no apresen-
tam tais benefcios
21
(B).
Os principais efeitos adversos relacionados ao panitumumabe referem-
-se s manifestaes cutneas (NNH = 2) e hipomagnesemia (NNH =
3-17)
18-21
(A).
47
Sntese global da evidncia do uso do
panitumumabe no cncer colorretal metasttico
Benefcio
O benefcio do panitumumabe relaciona-se ao aumento da sobrevida livre
de progresso, tanto no tratamento de primeira linha (pacientes com tu-
mores que expressam o K-ras selvagem) como no de segunda linha. No h
impacto na sobrevida global dos pacientes.
Dano
O panitumumabe est associado ao aumento do risco de manifestaes
cutneas (rash e dermatites graves) e hipomagnesemia.
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49
CNCER DE MAMA:
tratamento com
Ricardo Simes, Paulo Francisco Ramos Margarido, Roberto Fonseca,
Introduo
O cncer de mama a segunda neoplasia mais frequente no mundo e a
mais comum entre as mulheres, respondendo por 22% dos casos novos
de cncer a cada ano. Segundo dados do DATASUS, Ministrio da Sade,
no perodo de uma dcada, o nmero de mulheres que morreram em de-
corrncia do cncer de mama aumentou em 45%, sendo que em 2012, de
acordo com o Instituto Nacional do Cncer (INCA), foram esperados, no
Brasil, 52.680 novos casos, com risco estimado de 52 casos para cada 100
mil mulheres, sendo que, destes, 11.969 resultaro em bito
1
(D).
Atualmente, associado s modalidades teraputicas frequentemente
utilizadas para o tratamento locorregional, como cirurgia e radioterapia,
e para o tratamento sistmico, como hormonioterapia e quimioterapia, o
grande avano representado pelos estudos de biologia molecular tumo-
ral, levando crescente compreens o das bases moleculares do cncer de
mama, proporcionou a identifcao de mecanismos moleculares respon-
50
sveis pela transformao de tecido normal em neoplasia maligna. Dessa
forma, foi possvel o desenvolvimento de novas opes teraputicas, dentre
as quais as chamadas terapias-alvo, que incluem os anticorpos monoclo-
nais, com ao em s tios espec fcos nas c lulas tumorais.
O objetivo deste captulo ser abordar os principais anticorpos mono-
clonais, imunoglobulinas altamente espec fcas, utilizados no tratamento
do cncer de mama, mais especifcamente no mbito do tratamento do
cncer de mama metasttico, na abordagem neoadjuvante e adjuvante des-
sa neoplasia. Sero abordadas as principais drogas alvo-especfcas direcio-
nadas contra o fator de crescimento epidrmico humano tipo 2 (HER-2) e
fator de crescimento epidrmico humano tipo 1 (HER-1 ou EGFR). Como
medidas de efccia/desfecho dos esquemas teraputicos considerados nos
trabalhos recuperados para avaliao de resposta teraputica, utilizaremos:
Sobrevida global (Overall Survival [OS]): tempo desde a randomiza-
o da paciente at sua morte por qualquer etiologia;
Sobrevida livre de progresso da doena (Progression Free Survival
[PFS]): tempo desde a randomizao at a progresso objetiva do tu-
mor ou morte;
Sobrevida livre de doena (Disease Free Survival [DFS]): tempo desde
a randomizao at a recorrncia do tumor (local ou distncia) ou
morte por qualquer etiologia;
Resposta objetiva (Objective Response Rate [ORR]): proporo de pa-
cientes com diminuio do tumor;
Resposta patolgica completa (Pathologic Complete Response [pCR]).
Mtodo
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico dos an-
ticorpos monoclonais no cncer de mama seguiu os passos de elaborao
da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia utilizan-
do-se fltros metodolgicos, avaliao crtica e seleo da evidncia.
A questo clnica baseada no acrnimo PICO: P de paciente; I de in-
terveno; C de comparao; e O de outcome, ou desfechos de interesse
clnico relevante. Pacientes portadoras de cncer de mama tratadas com
anticorpos monoclonais apresentam melhora na resposta clnica (sobre-
51
vida livre de doena, sobrevida livre de progresso da doena, sobrevida
global e resposta patolgica completa)?
Foram acessadas as bases primrias de informao cientfca, com fna-
lizao da busca em 17 de abril de 2012, sendo utilizados os descritores em
sade constantes na Tabela 1.
Medline-PubMed (Breast Neoplasm OR Neoplasm, Breast OR Tumors, Breast
OR Breast Tumors OR Mammary Carcinoma, Human OR
Human Mammary Carcinomas OR Mammary Neoplasms,
Human) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor
Necrosis Factor-alpha OR Infiximab OR Adalimumab OR
Rituximab OR Trastuzumab OR Lapatinib OR Pertuzumab)
randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR
trial[Title/Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])
EMBASE 'breast tumor'/de AND 'monoclonal antibody'/de AND
[randomized controlled trial]/lim
LILACS-SciELO Breast Neoplasm AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor
Necrosis Factor-alpha)
Cochrane Breast Neoplasm AND (Trastuzumab OR Lapatinib OR Pertu-
zumab)
tes critrios de incluso:
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III, com clculo amostral;
2. Estudos com incluso de mulheres adultas portadoras de cncer de
mama invasivo em estdio inicial, submetidas a terapia locorregional com-
pleta por meio de cirurgia com ou sem radioterapia associada, ou quimio-
terapia adjuvante (quando da avaliao do uso do anticorpo monoclonal
de maneira adjuvante); mulheres portadoras de cncer de mama primrio
com dimetro mximo de 2 cm ao exame fsico, classifcado nos estdios
T1c a T3 (quando da avaliao do uso do anticorpo monoclonal de manei-
ra neoadjuvante); cncer de mama avanado (estgio III e IV); e mulheres
portadoras de cncer de mama metasttico;
52
3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliao de resposta tera-
putica (sobrevida livre de doena, sobrevida livre de progresso da doen-
a, sobrevida global, resposta patolgica completa);
4. Estudos com desfechos relacionados aos eventos adversos;
5. Estudos com expresso dos Resultados em dados absolutos, permi-
tindo o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);
6. Estudos restritos aos idiomas: ingls, portugus e espanhol;
7. Revises sistemticas e meta-anlises recuperadas foram utilizadas
com o princpio bsico de comparao e anlise da sensibilidade da estrat-
gia de busca explicitada no quadro acima. Foram utilizadas tambm como
Mtodo adicional de recuperao de Referncias que porventura tivessem
sido perdidas em primeiro momento a partir da estratgia de busca elabo-
rada.
As evidncias esto graduadas segundo os critrios de grau de recomen-
dao do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no Progra-
ma Diretrizes da AMB
2
(D).
Resultados
Os Resultados esto expressos, de acordo com os anticorpos monoclo-
nais utilizados e a situao clnica indicada (cncer de mama metasttico;
associao do anticorpo monoclonal terapia adjuvante e neoadjuvante),
por meio da descrio dos desfechos clnicos em dados absolutos, e fnali-
zados pela sntese da evidncia.
Medline/PubMed 982
15
Idioma que no ingls,
espanhol ou portugus
PICO diferente do descrito
Impossibilidade de avaliao
do texto completo
EMBASE 602
LILACS/SciELO 27
Cochrane 8
53
Trastuzumabe
O proto-oncogene HER-2, localizado no lcus 21 do brao curto do cro-
mossomo 17 (17q21), codifca uma glicoprotena transmembrana (protena
HER-2) que compartilha signifcativa homologia com o receptor do fator
de crescimento epidrmico (EGFR)
3,4
(D). Em condies normais, os recep-
tores do fator de crescimento epidrmico humano tipo 2 (HER-2) regulam
processos celulares relacionados a crescimento, proliferao e sobrevida ce-
lular. Todavia, sob determinadas condies, os proto-oncogenes podem ser
transformados, ocasionando, por conseguinte, uma amplifcao do gene,
que quando superexpresso determina expresso aumentada na membrana
celular da protena HER-2, o que proporciona clula neoplsica maior
grau de malignidade, com maior taxa de proliferao celular
5
(B).
A amplifcao do gene HER-2 (c-erbB-2), membro da fam lia de recep-
tores de membrana com atividade tirosino-quinase intracelular, que inclui
os receptores do fator de crescimento epidrmico humano (EGFR) ou c-
-erbB-1, HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4), ocorre em 20% a 30% dos
carcinomas mam rios invasivos, sendo que, de modo geral, mulheres que
apresentam superexpress o do receptor HER-2 ou aumento do n mero de
cpias do gene demonstram comportamento tumoral mais agressivo (tu-
mores pouco diferenciados, alta taxa de proliferao, maior incidncia de
linfonodos axilares comprometidos, reduo na express o de receptores de
estrognio e progesterona das c lulas tumorais), com piora no progn stico,
sobrevida global, intervalo livre de doena, maior risco de recidiva e
met stase
6
(B)
7-9
(D).
O trastuzumabe um anticorpo monoclonal humanizado que se liga
ao domnio extracelular do HER-2, inibindo a dimerizao com outros
receptores
5,6
(B)
7-9
(D). Dessa forma, inibem-se as vias de sinalizao intra-
celulares que determinam a proliferao celular, culminando em um efei-
to citost tico e tamb m citot xico
10
(D). Foi um dos primeiros anticorpos
monoclonais disponveis e liberados para uso na oncologia, tendo sido ini-
cialmente avaliado em pacientes com cncer de mama metasttico, com
demonstrao de correlao inversa entre grau de expresso do HER-2 e
resposta clnica. tambm empregado em mulheres com cncer de mama
em estgios iniciais
11
(D).
54
Apresentando mecanismos de cardiotoxicidade ainda no completa-
mente elucidados, mas reconhecendo que em parte estes se devem ao blo-
queio do receptor HER-2, o trastuzumabe est relacionado ocorrncia de
insufcincia card aca. Embora estudos pr -cl nicos n o tenham associado
o uso do trastuzumabe toxicidade cardiovascular, a disfuno card aca
evento frequente, sendo relatado na maioria dos estudos cl nicos. Apesar
da monitorizao cardiovascular, a insufcincia cardaca nas classes fun-
cionais III e IV da NYHA (New York Heart Association) ocorreu em 4,1%
das pacientes que haviam recebido trastuzumabe em detrimento a 0,8%
naquelas n o tratadas com esse f rmaco
12
(A).
O ensaio cl nico fase III, que incluiu mulheres no tratadas previamente
para cncer de mama metast tico HER-2 positivo, analisou a atividade do
trastuzumabe associado a esquema quimioterpico. Nesse estudo, em que
pacientes foram randomizadas em quatro grupos, foi possvel observar que
aquelas submetidas terapia combinada (trastuzumabe associado qui-
mioterapia composta por antraciclina, com ou sem ciclofosfamida, ou pa-
clitaxel) apresentaram signifcativo ganho na sobrevida livre de progresso
da doena em detrimento quelas submetidas ao regime quimioterpico
isolado composto por antraciclina com ou sem ciclofosfamida, ou pacli-
taxel (7,4 meses versus 4,6 meses, respectivamente, com p < 0,001)
13
(A).
Al m disso, no grupo em que foi administrada a associao (trastuzuma-
be/quimioterapia), observou-se maior taxa de resposta objetiva, identifca-
da por meio da reduo das dimenses do tumor (50% versus 32%), bem
como maior tempo decorrido at a falha do tratamento
13
(A). Observou-se,
ainda, que a adio do trastuzumabe esteve associada taxa signifcativa-
mente menor de morte no perodo de 1 ano em comparao s pacientes
submetidas ao tratamento com quimioterapia isolada (22% versus 33%, res-
pectivamente, com p = 0,008)
13
(A).
Com relao aos eventos adversos relatados, o mais importante foi a in-
sufcincia cardaca classe funcional III e IV, sendo observada sua ocorrn-
cia em 13% a 27% das pacientes submetidas a esquemas quimioterpicos
associados ao trastuzumabe em detrimento a 8% naquelas que receberam
apenas quimioterapia
13
(A).
Outro ensaio clnico multicntrico randomizado fase II, avaliando
pacientes (18 a 70 anos de idade) diagnosticadas para o cncer de mama
metasttico HER-2 positivo, identifcou que o trastuzumabe associado ao
55
docetaxel (6 ciclos de docetaxel 100 mg/m
2
a cada 3 semanas associado
ao trastuzumabe na dose inicial de 4 mg/kg, seguido por dose de 2 mg/
kg semanalmente at a progresso da doena) apresentou Resultados sig-
nifcativamente superiores em detrimento ao uso isolado do docetaxel,
demonstrando, respectivamente, maior tempo para progresso da doena
(10,7 meses versus 6,1 meses); melhora na sobrevida global (31,2 meses
versus 22,7 meses); maior tempo at a observao de falha do tratamento
(9,8 meses versus 5,3 meses) e durao da resposta (11,7 meses versus 6,1
meses)
14
(B). Na anlise dos eventos adversos, pode-se observar maior fre-
quncia de leucopenia e neutropenia nos graus 3 e 4, nas pacientes subme-
tidas ao tratamento combinado em comparao ao emprego do docetaxel
isolado (20% versus 15% e 32% versus 22%, respectivamente)
14
(B).
Com relao ao tratamento adjuvante do cncer de mama, estudos
multicntricos iniciados entre 2000 e 2001 tm demonstrado benef cios
na sobrevida livre de doena e sobrevida global de pacientes que fzeram
uso do trastuzumabe associado a esquemas quimioterpicos adjuvantes
(HERA HERceptin Adjuvant trial; NSABP B-31 National Surgical Ad-
juvant Breast and Bowel Project B-31 trial; NCCTG N9831 North Central
Cancer Treatment Group N9831 e BCIRG 006 Breast Cancer Internatio-
nal Research Group 006 trial). Esses estudos prospectivos fase III, que ava-
liaram o papel do trastuzumabe associado quimioterapia adjuvante de
mulheres com cncer de mama HER-2 positivo, foram concordantes em
demonstrar que o uso desse medicamento possibilita reduo signifcativa
no risco de recidiva dessa variante agressiva de cncer de mama (HER-2
positivo)
15-20
(A)
21
(D).
O ensaio clnico randomizado incluindo mulheres que haviam sido sub-
metidas ao tratamento cirrgico para cncer de mama invasivo (90% do
tipo histolgico ductal) e, posteriormente, ao tratamento com trastuzuma-
be associado quimioterapia adjuvante para o cncer de mama HER-2 po-
sitivo, foi o primeiro estudo a demonstrar benefcio1
5
(A). Delineado para
comparar dois agentes citotxicos na quimioterapia adjuvante do cncer de
mama (docetaxel 100 mg/m
2
por 3 ciclos ou vinorelbina 25 mg/m
2
/semana
por 9 semanas, seguidos por 3 ciclos de FEC 5-fuorouracil 600 mg/m
2
,
epirrubicina 60 mg/m
2
e ciclofosfamida 600 mg/m
2
), esse estudo incluiu
pacientes que apresentavam superexpresso do HER-2/neu ( n= 232), as
quais foram submetidas ou no ao trastuzumabe (4 mg/kg inicial e 2 mg/
56
kg/semana por 8 semanas) concomitante a um desses citotxicos iniciais.
Observou-se, dentre as pacientes submetidas ao trastuzumabe (n = 115),
em detrimento ao grupo no submetido (n = 116), melhora signifcativa
na sobrevida livre de recorrncia e morte no perodo de 3 anos para o pri-
meiro grupo (89% versus 78%, respectivamente com RRA = 0,129 [IC95%:
0,034 a 0,224] e NNT = 8)
15
(A).
Outro estudo, apresentando o resultado combinado de dois ensaios
clnicos fase III o NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project trial B-31) e o NCCTG N9831 (North Central Cancer Treat-
ment Group N9831) , analisou os Resultados do emprego da quimiotera-
pia adjuvante (sequncia de antrac clico seguido de taxano) associada ou
no ao trastuzumabe
17
(A). O estudo NSABP B-31 comparou 4 ciclos de
doxorrubicina 60 mg/m
2
e ciclofosfamida 600 mg/m
2
, seguidos por 4 ciclos
de paclitaxel 175 mg/m
2
ao mesmo esquema associado ao trastuzumabe (4
mg/kg inicial e 2 mg/kg/semana) por 51 semanas em pacientes com diag-
nstico histopatolgico de adenocarcinoma de mama HER-2 positivo
17
(A).
J o estudo NCCTG N9831 comparou dois tratamentos experimentais com
um controle semelhante ao usado no NSABP B-31, mas com administrao
semanal de paclitaxel 80 mg/m
2

17
(A). Os tratamentos experimentais varia-
vam quanto ao momento de Introduo do trastuzumabe, se sequencial
quimioterapia convencional ou concomitante aos ciclos com paclitaxel, a
maneira usada no estudo NSABP B-31. Considerando os critrios de ele-
gibilidade similares e os regimes experimentais semelhantes, houve uma
emenda nos protocolos para permitir a anlise conjunta dos grupos con-
trole e experimental, no sendo includos aqueles que receberam trastuzu-
mabe de modo sequencial. Nesse estudo, foi possvel observar que dos 394
eventos relatados no perodo de seguimento mdio de 2 anos (recorrncia
ou morte), 133 foram observados no grupo que recebeu o trastuzumabe em
detrimento a 261 eventos no grupo controle (HR = 0,48 com IC95%: 0,39
a 0,59; p < 0,0001)
17
(A).
O estudo HERA (HERceptin Adjuvant Trial), ensaio multicntrico open-
-label fase III, foi um dos grandes trials concebidos para avaliar o uso do
trastuzumabe no tratamento adjuvante de mulheres portadoras de cncer
de mama invasivo HER-2 positivo, em estgio inicial, submetidas inicial-
mente terapia locorregional (cirurgia mais radioterapia, quando indica-
da) e a um mnimo de 4 ciclos de quimioterapia (neoadjuvante e/ou ad-
57
juvante convencional)
19
(A). Aps o tratamento locorregional, as pacientes
foram randomizadas para um dos trs braos do estudo, sendo mantidas
apenas em observao (n = 1.698) ou submetidas ao uso do trastuzumabe
por perodo de 1 (n = 1.703) ou 2 anos (n = 1.701). Aps perodo de se-
guimento mdio de 23 meses (0 a 48 meses), 539 eventos, defnidos como
recorrncia do cncer de mama, desenvolvimento de cncer contralateral,
metstase a distncia ou morte, foram relatados nos trs grupos (pacientes
mantidas sob observao ou sob uso do trastuzumabe). Pode-se observar
que mulheres mantidas sob tratamento com trastuzumabe apresentaram
menos eventos em detrimento quelas mantidas apenas sob observao
(RR = 0,6771 com IC95%: 0,578 a 0,793)
19
(A).
Pode-se constatar, ainda, melhora na sobrevida global, bem como me-
lhora na sobrevida livre de doena, na anlise de 3 anos (benefcio de 6,3%
na sobrevida livre de doena comparando o grupo de pacientes que n o
recebeu com o que recebeu o trastuzumabe [HR = 0,64 com IC95%: 0,54 a
0,76])
19
(A). Ao se analisar os eventos adversos, constatou-se que 7,1% dos
pacientes expostos ao tratamento com trastuzumabe apresentaram reduo
da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE), comparados a 2,2%
apresentados pelo grupo controle
16
(A).
Com relao ao tratamento neoadjuvante do cncer de mama, vale
destacar que est indicado em casos de tumores localmente avanados ou
proporcionalmente grandes para o tamanho da mama, nos quais se deseja
evitar a mastectomia. Nos ltimos anos, ensaios clnicos tm avaliado o
potencial benefcio no emprego do trastuzumabe de maneira neoadjuvan-
te em combinao a agentes quimioterpicos em pacientes com tumores
HER-2 positivo
22
(A)
23,24
(B). Os primeiros Resultados do uso do trastuzu-
mabe na neoadjuvncia originam-se de ensaio clnico randomizado fase
III, interrompido precocemente uma vez que na anlise interina observou-
-se resposta signifcativamente superior (em termos de resposta patolgica
completa) no uso combinado do trastuzumabe neoadjuvante a esquema
quimioterpico baseado em antracclicos em detrimento quimioterapia
isolada no tratamento de pacientes portadores de cncer de mama estgio
II a IIIA (65,2% versus 26%, respectivamente).
Outro ensaio clnico fase III, conhecido como NOAH trial (Neoadju-
vant Herceptin), avaliou efccia e segurana do uso sequencial de esquema
quimioterpico neoadjuvante composto pela doxorrubicina e paclitaxel, se-
58
guido pelo paclitaxel e ento pela ciclofosfamida, metotrexate e 5-fuorou-
racil associado ou no ao uso concomitante do trastuzumabe por pacien-
tes portadores de cncer de mama localmente avanado ou infamatrio
HER-2 positivo
22
(A). Esse estudo incluiu, ainda, outro grupo de pacientes
com cncer de mama HER-2 negativo submetidos ao mesmo esquema qui-
mioterpico neoadjuvante na ausncia do trastuzumabe. Observou-se que
pacientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante em associao ao tras-
tuzumabe apresentaram resposta patolgica completa signifcativamente
superior em detrimento quelas submetidas a quimioterapia neoadjuvan-
te apenas (43% versus 23%, respectivamente). Pode-se observar, ainda, no
seguimento de 3 anos, melhora signifcativa na sobrevida livre de doena
nas pacientes submetidas ao trastuzumabe neoadjuvante (70% versus 53%,
respectivamente)
22
(A).
Sntese da evidncia do trastuzumabe
A utilizao isolada do trastuzumabe, ou sua utilizao associada aos re-
gimes quimioter picos, proporciona uma desacelerao na progress o do
cncer de mama metast tico HER-2 positivo, com ganho na sobrevida livre
de progresso da doena.
O uso do trastuzumabe em associao quimioterapia adjuvante tem
demonstrado benefcios em sobrevida livre de doena e sobrevida global.
Em comparao ao emprego de esquema quimioterpico neoadjuvante
isolado, o uso do trastuzumabe neoadjuvante em associao a regimes qui-
mioterpicos demonstra ganho signifcativo na resposta patolgica com-
pleta.
Em virtude da cardiotoxicidade associada, esquemas teraputicos con-
tendo trastuzumabe devem ser indicados apenas aps avaliao criteriosa
de risco e benef cio.
Lapatinibe
Como exposto anteriormente, dentre os receptores de membrana com ati-
vidade tirosino-quinase intracelular, identifca-se uma famlia de 4 subti-
59
pos, composta por: receptor do fator de crescimento epidrmico humano
(EGFR) ou c-erbB-1; HER-2 (c-erB-2); HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-er-
bB-4). Estudos tm demonstrado, semelhana do observado para a supe-
rexpresso do oncogene HER-2, que a superexpresso do EGFR (HER-1)
no cncer de mama correlaciona-se a fator de pobre prognstico, estando
muitas vezes associado doena avanada
25-27
(B)
28
(D). O lapatinibe ini-
bidor de atuao intracelular da atividade tirosino-quinase de receptores
do fator de crescimento epidrmico humano c-erbB-1 (EGFR), conhecido
pela sigla TKIs (tyrosine kinase inhibitors). Atua ainda como inibidor do c-
-erbB-2/HER-2, possibilitando menor taxa de proliferao celular tumoral.
Ensaio clnico randomizado open-label fase III, que avaliou o emprego
do lapatinibe (1.250 mg/dia) associado capecitabina (2.000 mg/m
2
) no
tratamento de pacientes portadoras de cncer de mama HER-2 positivo
localmente avanado (estgio IIIB, IIIC), ou cncer de mama metasttico
(casos que progrediram mesmo aps teraputica com regimes incluindo
antracclicos, taxanos ou trastuzumabe), sem diferena signifcativa entre
os grupos com relao ao status de receptor hormonal, demonstrou, em
detrimento ao emprego da capecitabina isolada, menor nmero de eventos
traduzidos como recorrncia ou morte pelo cncer de mama (RRA = -0,153
com IC95%: -0,256 a -0,050 e NNT = 7)
29
(B). Observou-se maior tempo
para a progresso da doena, expressa como tempo decorrido da randomi-
zao at recorrncia ou morte pelo cncer de mama, no grupo submetido
ao tratamento combinado em detrimento monoterapia com capecitabina
(8,4 meses versus 4,4 meses, respectivamente, com p < 0,001 [HR = 0,49
com IC95%: 0,34 a 0,71])
29
(B). Ampliando-se o perodo de seguimento e
incluindo adicionalmente a ocorrncia de mais 63 eventos, pode-se obser-
var que a adio do lapatinibe capecitabina prossegue proporcionando
menor nmero de recorrncia ou morte ocasionada pelo cncer de mama,
apesar dessa diferena no se manter com signifcncia estatstica (RRA =
-0,093 com IC95%: -0,190 a 0,004)
30
(B).
Outro estudo randomizado fase III (EGF30001) analisou ainda a asso-
ciao do lapatinibe (1.500 mg/dia) ao paclitaxel (175 mg/m
2
) em mulheres
com mdia etria de 51 anos, portadoras de cncer de mama metasttico
estgio III ou IV
31
(A). Nesse estudo, no se fazendo distino para a pre-
sena ou ausncia do HER-2, pode-se observar que o tempo para a progres-
so da doena foi maior na associao lapatinibe/paclitaxel em comparao
60
ao uso isolado do paclitaxel, apesar dessa diferena no apresentar signif-
cncia estatstica (29 semanas versus 22,9 semanas, respectivamente, com
HR = 0,87 [IC95%: 0,72 a 1,05])
31
(A). Todavia, ao se avaliar o tempo de
progresso da doena, incluindo apenas pacientes reconhecidamente por-
tadoras de cncer HER-2 positivo, maior ganho na sobrevida livre de do-
ena foi observado na associao dos medicamentos, sendo que, nesse sub-
grupo de pacientes, essa diferena apresentou signifcncia estatstica (36,4
semanas versus 25,1 semanas, respectivamente, com HR = 0,53 [IC95%:
0,31 a 0,89])
31
(A). Com relao aos eventos adversos, foi observado que
rash cutneo, diarreia, mucosite e vmitos foram de ocorrncia signifcati-
vamente superior nas pacientes submetidas ao tratamento combinado em
detrimento ao uso isolado do paclitaxel
31
(A).
O bloqueio do HER-2 exercido pelo lapatinibe isolado ou associado ao
trastuzumabe tambm foi analisado em ensaio clnico multicntrico fase
III, que incluiu pacientes portadoras de cncer de mama metasttico HER-
2 positivo refratrias ao tratamento prvio com o trastuzumabe
32
(A). Ob-
servou-se, nesse estudo, que a associao foi superior na anlise da sobrevi-
da livre de progresso da doena em detrimento ao emprego do lapatinibe
isolado (12 semanas versus 8,1 semanas, respectivamente)
32
(A).
Outro estudo randomizado fase III, analisando pacientes portadoras
de cncer de mama avanado (estgio III e IV), avaliou o emprego do la-
patinibe (1.500 mg/dia) ou placebo associados ao paclitaxel (175 mg/m
2
),
identifcando, em portadoras de cncer de mama HER-2 positivo, maior
sobrevida livre de evento, em detrimento s pacientes submetidas apenas
ao paclitaxel isolado (8,3 meses versus 5 meses, respectivamente)
33
(B).
Sntese da evidncia do lapatinibe
O uso combinado do lapatinibe capecitabina ou paclitaxel por pacientes
com cncer de mama avanado ou metasttico HER-2 positivo, que progre-
diram mesmo aps o tratamento com trastuzumabe, demonstrou melhor
resultado, na medida em que possibilitou aumento no tempo para progres-
so da doena, em detrimento ao uso isolado da capecitabina ou do pacli-
taxel.
61
Pertuzumabe
Assim como o trastuzumabe, o pertuzumabe, anticorpo monoclonal re-
combinante humanizado, tem por alvo o stio extracelular do receptor
HER-2, todavia se ligando a eptopo diferente
34,35
(D). Alm disso, inibe a
formao de dmeros com outros receptores da famlia HER. Dessa manei-
ra, por apresentarem diferentes stios de ligao, o trastuzumabe e o pertu-
zumabe apresentam mecanismos complementares de ao.
Em estudo clnico multicntrico fase II com um nico brao, o emprego
do trastuzumabe (semanalmente ou a cada 3 semanas) associado ao pertu-
zumabe (dose inicial de 840 mg, seguida de 420 mg a cada 3 semanas), em
mulheres ( 18 anos) portadoras de cncer de mama metasttico HER-2
positivo que apresentaram progresso da doena mesmo mediante uso do
trastuzumabe em terapia prvia, esteve associado resposta objetiva, tra-
duzida por reduo do tamanho do tumor em 24,2% das pacientes, sendo
que 7,6% apresentaram resposta completa
36
(B). Doena estvel por per-
odo superior ou igual a 6 meses foi observada em 25,8% das pacientes,
demonstrando tempo livre de doena de 5,5 meses
36
(B).
O ensaio clnico multicntrico fase III tambm avaliou o uso do per-
tuzumabe associado ao trastuzumabe no tratamento do cncer de mama
HER-2 positivo metasttico
37
(A). Para tanto, randomizou pacientes para o
tratamento com trastuzumabe e docetaxel associado ou no ao pertuzuma-
be. Nesse estudo, foi possvel observar que o uso combinado trastuzuma-
be/pertuzumabe/docetaxel possibilitou melhora signifcativa na sobrevida
livre de progresso da doena, com tempo mediano para a progresso de
18,5 meses com esse esquema teraputico em detrimento a 12,4 meses para
o tratamento com trastuzumabe e docetaxel (HR = 0,62 com IC95%: 0,51 a
0,75 com p < 0,001)
37
(A).
Por fm, avaliando o pertuzumabe no mbito do tratamento neoadju-
vante, o estudo multicntrico fase II open-label, incluindo pacientes porta-
doras de cncer de mama HER-2 positivo (cncer de mama opervel [T2-3,
N0-1, M0], localmente avanado [T2-3, N2-3, M0 ou T4a-c qualquer N,
M0] ou infamatrio [T4d, qualquer N, M0]), randomizou-as para quatro
grupos, os quais foram tratados com trastuzumabe associado ao docetaxel;
trastuzumabe associado ao pertuzumabe e docetaxel; pertuzumabe asso-
62
ciado ao trastuzumabe; e pertuzumabe associado ao docetaxel
38
(B). Nesse
estudo, pode-se observar que a resposta patolgica completa, identifcada
como ausncia de clulas neoplsicas ao exame microscpico da pea ci-
rrgica, foi signifcativamente superior na associao pertuzumabe/trastu-
zumabe/docetaxel em detrimento ao uso combinado do trastuzumabe e
pertuzumabe ou associados individualmente ao docetaxel (RRA = 0,192
com IC95%: 0,080 a 0,304 e NNT = 5)
38
(B). Com relao aos eventos adver-
sos, os mais frequentemente relatados foram alopecia, neutropenia, diar-
reia, rash cutneo e mucosite. Ao se analisar especifcamente os eventos
considerados graves (neutropenia e neutropenia febril), pode-se observar
que estes foram menores no grupo submetido ao pertuzumabe associa-
do ao trastuzumabe em comparao s outras associaes que incluam o
docetaxel
38
(B).
Sntese da evidncia do pertuzumabe
O uso combinado do pertuzumabe/trastuzumabe associados ao docetaxel
possibilitou, em pacientes portadoras de cncer de mama metasttico HER-
2 positivo, ganho signifcativo na sobrevida livre de progresso da doena.
Essa associao, pertuzumabe/trastuzumabe/docetaxel, tambm de-
monstrou, no mbito do tratamento neoadjuvante do cncer de mama
HER-2 positivo, superioridade na avaliao da resposta patolgica com-
pleta.
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65
CNCER DE PULMO:
tratamento com
Suelen Patrcia dos Santos Martins, Roberto Fonseca,Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
O cncer de pulmo o cncer mais comum no mundo. A ltima estima-
tiva mundial, em 2008, apontou 1.600.000 novos casos e 1.380.000 mortes.
No Brasil, em 2012, estimou-se 17.210 novos casos de cncer de pulmo em
homens e 10.110 em mulheres
1,2
(C).
O principal fator de risco o tabagismo, que corresponde a 85%-90%
das mortes relacionadas ao cncer de pulmo. O risco aumenta com o n-
mero de cigarros consumidos e o tempo de tabagismo. Como um fator
modifcvel, a preveno primria e secundria efcaz para diminuir a
incidncia dessa neoplasia
3
(D).
Outros fatores de risco so: radioterapia torcica prvia, exposio ao
asbesto, radnio, metais, radiao ionizante, fbrose cstica, herana gen-
tica, entre outros.
O cncer de pulmo diagnosticado, na grande maioria das vezes, como
doena avanada. Dados do SEER (do ingls, Surveillance, Epidemiology
66
and End Results), de 1999-2007, demonstram risco relativo de sobrevida
global em 5 anos de 16,5%. Esses dados incluram todos os tipos histolgi-
cos (Tabela 1).
Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), o cncer de pulmo
classifcado em cncer de pulmo de pequenas clulas (CPPC) e no pe-
quenas clulas (CPNPC), de acordo com patologia, prognstico e terapu-
tica. O cncer de pulmo no pequenas clulas compreende os trs maiores
subtipos histolgicos: carcinoma espinocelular (CEC), adenocarcinoma e
carcinoma de grandes clulas. Na Tabela 2, encontram-se a frequncia dos
subtipos celulares de cncer de pulmo.
O reconhecimento correto das variantes histolgicas pode estar limitado
heterogeneidade dos tumores e ao nmero de clulas viveis da amostra
disponveis para o diagnstico. No entanto, com o advento de terapias-alvo
moleculares e novos agentes quimioterpicos, a diferenciao entre os sub-
tipos de cncer de pulmo no pequenas clulas se tornou de fundamental
importncia para a avaliao do prognstico e a realizao do tratamento,
especialmente na doena metasttica.
Diagnstico Sobrevida em 5 anos
Doena localizada 15% 52%
Linfonodos regionais acometidos 22% 24%
Doena metasttica 56% 3,6%
Informao desconhecida 7% 8,1%
Subtipo celular %
Adenocarcinoma 38%
Carcinoma espinocelular 20%
Carcinoma de grandes clulas 5%
Carcinoma de pequenas clulas 13%
Outros no pequenas clulas 18%
Outros 6%
Tabela 1. Diagnstico e Sobrevida em 5 anos SEER.
Tabela 2. Frequncia dos subtipos celulares OMS.
67
H diversos alvos moleculares em estudo que tm sido usados como
verdadeiros biomarcadores preditivos de resposta teraputica-alvo mo-
lecular, ou seja, quando h interao entre a biomolcula e o tratamento
administrado ao paciente.
No CPNPC, os principais biomarcadores que possuem terapia-alvo mo-
lecular atualmente so:
Oncogene C-erbB-1 ou expresso do receptor de fator de crescimento
epidrmico (EGFR);
Oncogene EML4-ALK, fuso de dois genes EML4 (Echinoderm micro-
tubule-associated protein-like 4) e ALK (Anaplastic lymphoma kinase).
Sempre que possvel, indica-se pesquisa de mutao EGFR e do onco-
gene EML4-ALK.
Alm desses, outros biomarcadores esto correlacionados com prog-
nstico e/ou resistncia a alguns quimioterpicos como:
Expresso de ERCC e RRM1: Relaciona-se com alterao do dano no
reparo do DNA. Os estudos divergem quanto ao prognstico relacio-
nado a esse gene
4
(A)
5
(B). Investiga-se a correlao entre sua presena
e a menor resposta platina, agente quimioterpico muito utilizado
em CPNPC
6
(A).
Mutao do K-Ras: A mutao no gene K-Ras contribui para proli-
ferao celular. Encontra-se mutado em 25% dos adenocarcinomas.
um fator prognstico de menor sobrevida
7
(B). Tambm um fator
preditivo de pouco benefcio de terapia baseada em cisplatina e vino-
relbine ou de inibidores de tirosinoquinases EGFR
8,9
(B).
O tratamento do CPNPC pode ser realizado com cirurgia, quimiotera-
pia, radioterapia e terapia-alvo, dependendo do estadiamento e performan-
ce status do paciente.
Os agentes biolgicos de terapia-alvo molecular tm se destacado no
cenrio metasttico, enquanto que o tratamento adjuvante ainda se baseia,
principalmente, em agentes quimioterpicos e/ou radioterapia. Estudos de
fase II demonstraram bons Resultados com a adio de cetuximab, anti-
corpo monoclonal anti-EGFR, concomitante radioterapia adjuvante
10
(B).
Porm, so dados que necessitam de mais estudos. Encontra-se em anda-
mento um estudo fase III (RTOG 0617).
O objetivo deste captulo apresentar os benefcios e os riscos do uso de
medicamentos biolgicos no tratamento do CPNPC. A resposta clnica e
68
radiolgica ser expressa como taxa de resposta, sobrevida livre de progres-
so, melhora da sintomatologia e/ou sobrevida global. Os efeitos adversos
que foram conhecidos, associados ao uso de medicamentos biolgicos, em
cada trabalho, tambm sero avaliados.
Mtodo
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico dos
anticorpos monoclonais seguiu os passos de elaborao da questo clnica,
estruturao da pergunta, busca da evidncia utilizando-se fltros metodo-
lgicos, avaliao crtica e seleo da evidncia.
clnico relevante. Com esse Mtodo formulou-se a pergunta: H benefcio
no uso de anticorpos monoclonais para pacientes com CPNPC (taxa de
resposta, sobrevida livre de progresso, melhora da sintomatologia, melho-
ra da qualidade de vida e/ou sobrevida global)?
lizao da busca em 10 julho de 2012, sendo utilizados os descritores em
sade (MeSH terms) presentes na Tabela 3.
Medline-PubMed (Lung Cancer OR No Small Cell Lung Cancer) AND
(Antibodies, Monoclonal OR Target therapy OR
Bevacizumab OR Cetuximab OR Erlotinib OR Geftinib OR
Crizotinib) AND (randomized controlled trial[Publication
Type] OR randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/
Abstract] ORtrial[Title/Abstract] OR Random
Allocation[Title/Abstract])
Tabela 3. Base de informao cientfca consultada com as respectivas estratgias de busca.
Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguintes
critrios de incluso:
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III, realizados com clculo
amostral, e classifcados com o escore Jadad 3
11
(D) e meta-anlises deri-
vadas;
69
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com CPNCP, submetidos
a tratamento com terapia-alvo molecular em comparao ao tratamento
com placebo, ou outras drogas, ou aps falha de uso prvio de anticorpo
monoclonal;
3. Estudos com desfechos clnicos e funcionais relevantes para a avalia-
o de resposta teraputica;
4. Estudos com desfechos sobre eventos adversos;
tindo o clculo de risco absoluto e nmero necessrio para tratar (NNT),
sempre que houvesse signifcncia estatstica;
6. Estudos com erro tipo I < 0,05 e tipo II < 0,20;
7. Estudos restritos ao idioma: ingls.
8. As evidncias esto graduadas segundo os critrios de grau de re-
comendao do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no
Programa Diretrizes da AMB
12
(D).
Resultados
Foram recuperados 15.297 trabalhos, dos quais 477 com fltro metodolgi-
co descrito acima (Tabela 4). Foram selecionadas 42 publicaes baseadas
nos critrios de incluso.
Medline/PubMed 477 42
Idioma
ECR Jadad < 3
Erros tipo I e II
do texto completo
70
Cetuximabe
um anticorpo monoclonal que tem como alvo o receptor do fator de cres-
cimento epidrmico (EGFR). Esse um receptor transmembrana que est
presente em 80%-85% dos pacientes com CPNPC.
O cetuximabe foi estudado no cenrio adjuvante concomitante ra-
dioterapia em dois estudos fase II, com ou sem pesquisa do EGFR. No
primeiro, em pacientes idosos ECIII sem performance status ou que op-
taram por no realizar o tratamento padro com quimiorradioterapia,
demonstrou ser pouco txico e com sobrevida livre de progresso em 1
e 2 anos de 57,6% (IC95%, 37,5%-77,7%) e 46,6% (IC95%, 25,2%-67,9%),
respectivamente
10
(B). No segundo estudo, em pacientes mais jovens ECIII
concomitante quimioterapia (carboplatina + paclitaxel), houve 60% de
toxicidade grau III, com sobrevida livre de progresso em 2 anos de 55,2%
(IC95%, 44,6%-65,7%) e sobrevida global em 2 anos de 49,3% (IC95%,
38,3%-59, 3%)
13
(B).
Em primeira linha no cenrio metasttico, o cetuximabe foi estudado
em dois estudos de fase III. O primeiro estudo, FLEX, comparou o trata-
mento com quimioterapia (cisplatina + vinorelbina), com ou sem cetuxi-
mabe, em pacientes estadio clnico IV, com EGFR positivo. O brao que
utilizou o cetuximabe demonstrou maior sobrevida global (11,3 meses ver-
sus 10,1 meses; HR 0,87, IC95% 0,762-0,996), sem diferena na sobrevida
livre de progresso de 4,8 meses em ambos (HR 0,94, IC95% 0,83-1,08),
porm com aumento de toxicidade com uso do cetuximabe, como rash,
neutropenia febril, diarreia e reaes relacionadas infuso (10 versus 12,2
versus 15,5 versus 2 e 4 versus <1%, respectivamente)
14
(A). O segundo es-
tudo, BMS099, tambm avaliou a quimioterapia (carboplatina + taxano),
com ou sem cetuximabe, em pacientes metastticos. Nesse estudo no hou-
ve diferena signifcativa quanto a sobrevida livre de progresso (end point
primrio) (4,4 meses versus 4,2 meses; HR 0,90, IC95% 0,76-1,07) e sobre-
vida global (end point secundrio) (9,7 meses versus 8,4 meses; HR 0,89,
IC95% 0,75-1,05)
15
(A).
Em segunda linha, o cetuximabe parece no ter um papel no CPNPC.
Um estudo fase III, com 605 pacientes, avaliou o uso de pemetrexed com
ou sem cetuximabe. Resultados preliminares demonstraram que no houve
71
melhora na sobrevida livre de progresso com o uso do anticorpo mono-
clonal (2,9 meses versus 2,8 meses; HR 1,03, IC95% 0,87-1,21)
16
(A).
Bevacizumabe
um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que atua no fator
de crescimento do endotelial vascular (VEGF), impedindo sua ligao com
seu receptor. Esse fator o responsvel pela angiognese tumoral e confere
pior prognstico, quando presente.
Vrios estudos de fase III corroboram para seu uso em primeira linha
metasttica, principalmente em adenocarcinomas de pulmo. Inicialmen-
te, o estudo E4599 avaliou carboplatina e paclitaxel, com ou sem bevacizu-
mabe, e sua manuteno at a progresso. Foi verifcado aumento da taxa
de resposta (35% versus 15%, respectivamente), na sobrevida global (12,3
meses versus 10,3 meses, respectivamente; HR 0,79, IC95% 0,67-0,92) e na
sobrevida livre de progresso (6,2 meses versus 4,5 meses; HR 0,66; p <
0,001). Entretanto, duas questes de aspecto prognstico podem ter sido
um vis, como a ausncia de dosagem de EGFR e o maior nmero de mu-
lheres no grupo do bevacizumabe. Alm disso, houve aumento signifcati-
vo no nmero de mortes por sangramento
17
(A).
Em seguida, o estudo AVAiL avaliou o tratamento com cisplatina e gen-
citabina, com ou sem o bevacizumabe, e sua manuteno at a progres-
so. Houve maior sobrevida (cerca de 1 ms) livre de progresso com baixa
dosagem do anticorpo (p = 0,0003) e no houve diferena na sobrevida
global (p = 0,420)
18
(A). Estudos com pemetrexed e bevacizumabe tambm
foram publicados, no entanto, apresentavam amostra pequena e eram de
fase II
19
(B).
Em segunda linha de tratamento, houve estudo de fase III com erlo-
tinibe com ou sem bevacizumabe. Houve melhora da sobrevida livre de
progresso (3,4 meses versus 1,7 meses, respectivamente; HR 0,62, IC95%
0,52-0,75), porm sem melhora da sobrevida global (9,3 meses versus 9,2
meses, respectivamente; p = 0,7583)
20
(A).
Os eventos de maior gravidade relacionados toxicidade do bevacizu-
mabe foram tromboembolismo, hipertenso, sangramento, proteinria e
72
hemorragia pulmonar (8%, 6%, 4%, 3% e 1%, respectivamente). No fo-
ram includos pacientes com metstases cerebrais, no entanto, entre aque-
les diagnosticados durante o estudo, 2% tiveram sangramento no sistema
nervoso central
21
(A).
Inibidores da tirosina-quinase EGFR
(geftinibe e erlotinibe)
A principal mutao no EGFR a deleo do exon 19 (presente em 45%
dos pacientes) e a mutao do exon 21 (presente em 40% dos casos). Am-
bas as mutaes resultam na ativao do domnio intracelular da tirosina-
-quinase e esto associadas sensibilidade dos agentes chamados peque-
nas molculas, que inibem a tirosina-quinase (erlotinibe e geftinibe). J a
mutao T790M est associada com a resistncia terapia com inibidor de
tirosina-quinase, verifcada em 50% dos pacientes que progridem com seu
uso
22
(A).
Atualmente, a pesquisa de mutao do EGFR se faz necessria. Estudo
prospectivo com CPNPC no escamoso demonstrou presena de mutao
em 35% dos casos (53% de deleo do exon 19, 26% de mutao do exon
21, 21% de outras mutaes). O uso de geftinibe em pacientes mutados
apresentou taxa de resposta de 55% (IC95%, 33-70) e sobrevida livre de
progresso de 9,2 meses (IC95%, 6,2-11,8)
23
(A). Em outro estudo com pa-
cientes tratados com quimioterapia com ou sem erlotinibe, a presena de
mutao de EGFR foi preditiva de melhor resposta ao uso do anticorpo
(53% em mutados versus 18% em no mutados). A taxa de resposta no
grupo que recebeu apenas quimioterapia foi 21% nos mutados versus 27%
em no mutados (p < 0,05)
24
(B).
Geftinibe
um inibidor da tirosina-quinase do EGFR. Na primeira linha, o geftinibe
foi comparado quimioterapia em trs estudos clnicos randomizados. O
73
primeiro estudo, IPASS, incluiu 1.217 pacientes asiticos, no tabagistas e
com adenocarcinoma de pulmo, que foram randomizados para utilizar
geftinibe ou carboplatina e placlitaxel. Destes, 64% dos pacientes tinham
a mutao do EGFR e os submetidos quimioterapia inicialmente, rece-
beram geftinibe posteriormente. No houve diferena na sobrevida global
(p = 0,109), porm foi observada diferena estatisticamente signifcativa
na sobrevida livre de progresso em pacientes com mutao do EGFR que
receberam o geftinibe (9,5 meses versus 6,3 meses com quimioterapia; HR
0,48; IC95% 0,34-0,67) e menor sobrevida livre de progresso nos pacien-
tes no mutados para EGFR que receberam inibidor da tirosina-quinase
(1,5 meses versus 6,5 meses; HR 3,85, IC95% 2,09-7,09)
24
(B). A partir des-
se estudo, houve aprovao americana do uso do geftinibe em pacientes
com EGFR mutados. Outros dois estudos japoneses, com menor populao
(177 e 230 pacientes), tambm demonstraram Resultados positivos esta-
tisticamente na sobrevida livre de progresso com geftinibe comparado
quimioterapia
25,26
(A).
A avaliao da sobrevida global com seguimento de 34 meses dos pa-
cientes do estudo WJTOG 3405 foi apresentada no Congresso da ASCO
2012 (American Society of Clinical Oncology). No houve diferena entre os
grupos de geftinibe versus cisplatina e docetaxel, 36 meses versus 39 meses,
respectivamente (HR 1,185, IC95% 0,767-1,829)
27
(B).
O uso do geftinibe associado quimioterapia em primeira linha tam-
bm foi avaliado em outros dois estudos japoneses, INTACT-1 e INTACT-2.
Nesses estudos, foram utilizados cisplatina e gencitabina, carboplatina e
paclitaxel, respectivamente. No houve diferena na sobrevida global (p =
0,4560 e p = 0,64, respectivamente), na taxa de resposta e na sobrevida livre
de progresso
28,29
(A).
Em segunda linha, o geftinibe foi inicialmente estudado em compa-
rao quimioterapia. O estudo INTEREST comparou geftinibe ao do-
cetaxel, num estudo de no inferioridade. Ambos tiveram mesma sobre-
vida global (7,6 meses versus 8 meses, respectivamente; HR1,020, IC95%
0,905-1,150). No foi pesquisada mutao, somente altos nveis de EGFR,
no sendo encontrada superioridade com gefnitibe
30
(A). Em um estudo de
fase III, o geftinibe foi comparado ao docetaxel em pacientes inicialmen-
te tratados com platina. Houve melhor sobrevida livre de progresso com
74
geftinibe (p = 0,0441) e melhor taxa de resposta (p = 0,0007). No houve
diferena na sobrevida global (p = 0,4370) e na qualidade de vida
31
(A).
Na terapia de manuteno, h dois trabalhos de fase III que suportam
essa conduta em pacientes que obtiveram resposta ou fcaram com doena
estvel aps completar o tratamento inicial. O primeiro, o estudo japons
WJTOG0203, comparou de 3 a 6 ciclos de quimioterapia baseado em pla-
tina com ou sem manuteno com geftinibe. Houve melhora da sobrevi-
da livre de progresso com geftinibe de manuteno (4,6 meses versus 4,3
meses, respectivamente; HR 0,68, IC95% 0,57-0,80), porm sem diferena
na sobrevida global (HR 0,86 IC95% 0,72-1,03)
32
(A). O segundo estudo, o
estudo chins INFORM, avaliou a manuteno do geftinibe versus placebo
aps quimioterapia de primeira linha. Nesse estudo foi observada maior
sobrevida livre de progresso com geftinibe (4,8 meses versus 2,6 meses,
respectivamente; HR 0,42 IC95% 0,33-0,55). No entanto, houve mais efei-
tos adversos controlveis nesse brao do estudo, como rash, diarreia e ele-
vao de transaminases
33
(A).
Erlotinibe
um inibidor reversvel da tirosina-quinase EGFR. Seu uso em primeira
linha foi estabelecido a partir de dois estudos clnicos randomizados. O
primeiro, o estudo OPTIMAL, comparou erlotinibe quimioterapia com
gencitabina e carboplatina em pacientes com EGFR mutados. Houve maior
sobrevida livre de progresso com erlotinibe (13,1 meses versus 4,6 me-
ses, respectivamente; HR 0,6 IC95% 0,10-0,26; p < 0,0001). Houve maior
toxicidade graus 3 e 4 com quimioterapia, incluindo neutropenia (42%) e
trombocitopenia (40%). Com o erlotinibe, as toxicidades graus 3 e 4 foram
elevao das transaminases (4%) e rash (2%)
34
(A). Dados da sobrevida glo-
bal foram apresentados no Congresso da ASCO 2012. No houve diferena
entre os braos do estudo e entre os subgrupos analisados (HR 1.065, p =
0,6849)
35
(A).
O outro estudo, EURTAC, comparou o erlotinibe quimioterapia basea-
da em platina. Tambm houve maior sobrevida livre de progresso com er-
lotinibe (9,7 meses versus 5,2 meses, respectivamente; HR0,37, IC95% 0,25-
75
0,54; p < 0,0001). As toxicidades foram semelhantes ao estudo anterior, 6%
versus 20% de toxicidade grave
36
(A).
Ainda em primeira linha, o erlotinibe foi avaliado juntamente com qui-
mioterapia em dois estudos. O TRIBUTE avaliou carboplatina com pacli-
taxel associado a erlotinibe ou placebo. O end point primrio foi sobrevida
global, porm no houve diferena entre os grupos (10,6 meses versus 10,5
meses; HR 0,99; IC95% 0,86-1,16; p = 0,95)
37
(A). Outro estudo avaliou cis-
platina com gencitabina associado a erlotinibe ou placebo. Tambm no
houve diferena na sobrevida global dos pacientes que fzeram uso de erlo-
tinibe associado quimioterapia
38
(A).
Na terapia de manuteno, o erlotinibe foi avaliado em trs principais
estudos, que embasaram seu uso. No primeiro, estudo SATURN, 884 pa-
cientes, que no progrediram ou tiveram doena estvel durante a primei-
ra linha, foram randomizados para receber erlotinibe ou placebo. Houve
maior sobrevida livre de progresso com erlotinibe de 12,3 semanas versus
11,1 semanas (HR 0,71, IC95% 0,62-0,82; p < 0,0001). No houve diferena
na sobrevida global (12 meses versus 11 meses, respectivamente; HR 0,81,
IC95% 0,70-0,95). O nico biomarcador preditivo de sobrevida livre de
progresso foi a mutao do EGFR
39
(A). O segundo, estudo ATLAS, ava-
liou o uso de bevacizumabe associado ao erlotinibe de manuteno versus
bevacizumabe associado a placebo, aps terapia com quimioterapia basea-
do em platina e bevacizumabe. Houve maior sobrevida livre de progresso
no brao com erlotinibe (4,8 meses versus 3,8 meses, respectivamente; HR
0,72, IC95% 0,59-0,88)
40
(A). A meta-anlise dos estudos demonstrou que
houve maior sobrevida global dos pacientes que utilizaram erlotinibe como
terapia de manuteno (HR0,87; p = 0,001), correspondendo a uma redu-
o de 13% do risco de morte. A sobrevida livre de progresso tambm foi
de signifcncia estatstica (p < 0,001), o que corresponde reduo de 24%
de progresso de doena
41
(A).
Em outras linhas, essa droga foi comparada com placebo e demonstrou
melhora da sobrevida global (6,7 meses versus 4,7 meses, respectivamente;
HR 0,70; p < 0,001) e da sobrevida livre de progresso (2,2 meses versus 1,8
meses, HR 0,61; p < 0,001)
42
(A).
Em segunda linha, o estudo TAILOR, apresentado no Congresso da
ASCO 2012, avaliou 221 pacientes previamente tratados com platina e com
EGFR selvagem e, em uma anlise pr-planejada em 20 meses de segui-
76
mento, houve superioridade do docetaxel em relao ao erlotinibe quanto
sobrevida livre de progresso (HR 0,70; IC95% 0,53-0,94; p = 0,016)43(B).
Afatinibe
um inibidor irreversvel da tirosina-quinase. A droga ainda no est dis-
ponvel comerciamente. Em um estudo de fase III, Lux Lung 3, essa droga
foi comparada, em primeira linha, com cisplatina e pemetrexed em 375
pacientes com EGFR mutados. Dados preliminares foram apresentados no
Congresso da ASCO 2012. Houve maior sobrevida livre de progresso com
afatinibe (11,1 meses versus 6,9 meses, respectivamente; HR 0,58, IC95%
0,43-0,78)
44
(A).
Crizotinibe
Como descrito inicialmente, 2% a 7% dos pacientes com adenocarcinoma
de pulmo tm a mutao do gene EML4-ALK. Esses pacientes so ge-
ralmente no fumantes, assim como os pacientes com mutao do EGFR.
Porm, os pacientes que possuem a mutao EML4-ALK geralmente no
apresentam mutao do EGFR, ou seja, so resistentes terapia de inibido-
res de tirosina-quinase EGFR.
O crizotinibe um inibidor do ALK e da MET tirosina-quinases. No
estudo de fase II, em segunda linha de tratamento, foram observados
57% de taxa de resposta e 33% de doena estvel com mnimos efeitos
colaterais
45
(B) O estudo apresentado no Congresso da ASCO 2012, PRO-
FILE 1005, tambm em segunda linha de tratamento, demonstrou sobrevi-
da livre de progresso 8,5 meses (IC95% 6,2-9,9), taxa de resposta de 53%
(IC 95% 47-60), controle da doena em 12 semanas de 85% (IC95% 80-
89), com efeitos secundrios principalmente graus 1-2 como efeitos visuais
(50%), nusea (46%), vmitos (39%) e diarreia (35%), alm de pneumonite
(0,9%) e neutropenia febril (0,5%)
46
(B).
77
Sntese global da evidncia do uso de biolgicos no
cncer de pulmo
Benefcio
Benefcios do uso de medicamentos biolgicos no tratamento METAST-
TICO do cncer de pulmo, levando em considerao o detalhamento por
medicao e desfechos acima descritos: aumento da sobrevida global, da
sobrevida livre de progresso e da taxa de resposta.
Dano
Esto entre os possveis eventos adversos do uso de medicamentos biol-
gicos no tratamento adjuvante E METASTTICO do cncer de pulmo:
tromboembolismo, hipertenso, sangramento grave, proteinria, hemor-
ragia pulmonar, rash, diarreia, elevao de transaminases, efeitos visuais,
nuseas, vmitos, pneumonite e neutropenia febril.
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80
81
FATOR ESTIMULADOR
DE COLNIAS
EM NEOPLASIAS
HEMATOLGICAS
Leticia Medeiros, Crmino Antonio de Souza, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
Os quimioterpicos para tratamento do cncer hematolgico buscam por
formas diferentes destruir, impedir ou bloquear a replicao das clulas
tumorais. Porm, devido falta de alvos especfcos, esses medicamentos
tambm podem bloquear ou impedir a replicao de clulas saudveis, cau-
sando diversos efeitos colaterais.
Dentre os rgos e tecidos mais afetados pelos quimioterpicos est a
medula ssea, responsvel pela hematopoiese. A ao citotxica dos qui-
mioterpicos pode causar inibio ou parada da hematopoiese, devido
reduo da replicao celular. Particularmente, os neutrflos so as clulas
mais afetadas devido sua meia-vida curta. Qualquer alterao na produ-
o destas clulas pode causar, rapidamente, queda na quantidade circu-
lante.
82
Quando o nmero de neutrflos circulantes cai abaixo de 500 cels/dL, o
risco de infeces aumenta de maneira signifcativa. Infeces em pacientes
neutropnicos so habitualmente mais graves e os quadros clnicos podem
ser diversos daqueles observados em pacientes no neutropnicos, devido
incapacidade do organismo oferecer resposta infamatria adequada. A
ocorrncia de febre frequentemente o nico sinal de que uma infeco se
instalou, causando o quadro conhecido como neutropenia febril. Quando
o tratamento antibitico no institudo rapidamente em pacientes neutro-
pnicos com infeco, a mortalidade pode atingir 70%.
Os fatores estimuladores de colnias (CSF, do ingls Colony-Stimulating
Factors) so integrantes de uma famlia de citocinas que regulam a proli-
ferao, diferenciao e funes de clulas hematopoiticas. Alguns CSF j
foram testados em ensaios clnicos e utilizados na prtica clnica para dife-
rentes aplicaes, com destaque para o aumento no nmero circulante de
clulas-tronco em transplante de medula ssea, preveno de infeco em
pacientes neutropnicos, preveno primria de neutropenia em pacientes
recebendo quimioterapia e tratamento da anemia relacionada ao cncer.
Dentre os CSF, destacam-se os fatores estimuladores de colnias de gra-
nulcitos (G-CSF) e os fatores estimuladores de colnias de granulcitos e
macrfagos (GM-CSF), que tm sido estudados em pacientes com cncer
devido ao seu efeito em aumentar o nmero de neutrflos circulantes.
O objetivo deste captulo avaliar a efccia e a segurana dos CSF no
tratamento suporte de pacientes com doenas hematolgicas.
Mtodo
utilizao das estratgias de busca presentes na Tabela 1.
1. Ensaios clnicos controlados e randomizados fase III classifcados
com o escore Jadad 3;
83
2. Estudos com incluso de pacientes com diagnstico de leucemia agu-
da (linfoide ou mieloide) submetidos a quimioterapia, com ou sem associa-
o de fatores estimuladores de colnias;
3. Estudos com incluso de pacientes com diagnstico de neoplasia he-
matolgica submetidos a transplante de medula ssea, com ou sem associa-
o de fatores estimuladores de colnias;
4. Estudos com anlise de desfechos clnicos e efeitos adversos relevan-
tes;
6. No houve restrio de estudos em relao ao erro tipo II;
7. Estudos restritos aos idiomas: ingls, portugus e espanhol.
Resultados
As buscas resultaram em 416 trabalhos, dos quais 37 preencheram os crit-
rios de incluso e foram analisados criticamente.
Transplante de medula ssea
As mais importantes complicaes da quimioterapia com suporte de clu-
las progenitoras hematopoiticas incluem recorrncia da doena oncolgi-
ca e infeces. Frequentemente, h necessidade de transfuses de glbulos
vermelhos e de concentrados de plaquetas, devido toxicidade hematol-
Medline-PubMed (Colony-Stimulating Factors) AND (hematologic neoplasms
OR myeloid leukemia OR lymphoid leukemia OR bone
marrow transplantation) AND (randomized controlled
trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract]
AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]))
Tabela 1. Base de informao cientfca consultada com respectiva estratgia de busca.
84
gica dos regimes de condicionamento (mieloablativo e de intensidade re-
duzida).
Pacientes submetidos ao transplante de medula ssea (autlogo ou alo-
gnico) que recebem G-CSF recuperam a contagem absoluta de neutr-
flos (> 500 cels/mm
3
e > 1.000 cels/mm
3
) mais precocemente (cerca de 7
dias)
1-4
(A). Aps descontinuao do tratamento, mais de 90% dos pacientes
mantm contagem de neutrflos superior a 500 cels/dL. Alm disso, os
fatores de crescimento hematopoiticos no interferem na necessidade de
transfuses de hemocomponentes
3
(A).
Aps atingirem o status de neutropenia grave, no h diferena na inci-
dncia de sepse clnica e microbiolgica entre os grupos
1-4
(A). Entretanto,
quando desenvolvem neutropenia febril, verifca-se melhora mais rpida
naqueles que recebem G-CSF (cerca de 10 dias)
2
(A). necessrio, ainda,
menor tempo de antibioticoterapia endovenosa (3 dias)
1,3
(A) e de nutrio
enteral
3
(A), quando necessria.
A administrao de G-CSF no tem poucos efeitos colaterais. Dentre as
principais complicaes clnicas do perodo de neutropenia severa esto a
nusea, vmito, diarreia, astenia, anorexia e rash cutneo. Manifestaes
que potencialmente estariam relacionadas utilizao de G-CSF, como
mialgia, mucosites e dor ssea, no foram confrmadas. A maioria dos
eventos classifcada como leve/moderada
1-4
(A).
O uso de G-CSF pode diminuir o tempo de internao hospitalar em
at 6 dias
1
(A).
A utilizao de fatores de crescimento de granulcitos, entretanto, no
interferem na sobrevida em curto prazo (3-6 meses)
1-3,5
(A).
Postergar o incio da infuso de G-CSF em 5-10 dias aps o transplante
de medula ssea no altera o prognstico relacionado contagem absoluta
de neutrflos, necessidade de transfuses de clulas sanguneas, compli-
caes infecciosas e durao de antibioticoterapia, bem como tempo de
hospitalizao. Alm disso, o incio tardio do tratamento est associado
diminuio de custos em at 25%
6,7
(A).
Sntese da evidncia
Os benefcios da associao de fatores estimuladores de colnias em pa-
cientes submetidos ao transplante hematolgico referem-se recuperao
85
da contagem de neutrflos mais precoce, menor tempo de antibioticotera-
pia endovenosa e diminuio do tempo de internao hospitalar.
Leucemia aguda
8-37
(A)
A terapia antineoplsica para a leucemia aguda uma das mais intensas
dentro da oncologia. A maioria dos pacientes apresenta uma ou mais com-
plicaes infecciosas durante o tratamento, o que ocorre principalmente
durante a neutropenia induzida pela quimioterapia. As estratgias para
tentar reduzir tais complicaes envolvem a utilizao de fatores de cresci-
mento hematopoiticos, tais como os G-CSF e os GM-CSF. Esses fatores de
crescimento hematopoiticos aumentam a quantidade de neutrflos circu-
lantes por meio da estimulao, da proliferao e da maturao das clulas
progenitoras mieloides que tm a funo dos fagcitos.
A utilizao de fator de estimulao de colnias, administrado a seguir
da teraputica de induo nos doentes com leucemias agudas, uma inicia-
tiva que pode gerar benefcios ao paciente, porm, na maioria dos estudos,
no se demonstrou impacto favorvel na incidncia de remisso, durao
da remisso e sobrevida global.
Todos os pacientes submetidos quimioterapia de induo apresentam
pelo menos um episdio de neutropenia grave entre os ciclos. Porm, a
incidncia por ciclos, assim como a durao da neutropenia, menor nos
pacientes que recebem G-CSF.
H tendncia diminuio da incidncia de neutropenia febril, assim
como de infeces confrmadas por culturas. Esses dados so controversos
entre os estudos devido heterogeneidade clnica e devem ser interpreta-
dos com cautela.
Verifca-se menor tempo de antibioticoterapia endovenosa nos pacien-
tes que recebem CSF (aproximadamente 3 dias).
A incidncia de eventos adversos no hematolgicos e no infecciosos
no alterada com o uso de G-CSF. As manifestaes so inespecfcas,
com maior prevalncia de complicaes gastrointestinais. A incidncia de
mucosite induzida pelo tratamento semelhante entre os grupos, porm
86
nota-se tendncia diminuio de casos graves (graus III-IV) nos pacien-
tes que recebem GM-CSF.
O tempo de hospitalizao tambm controverso na literatura, entre-
tanto demonstra-se tendncia diminuio de permanncia hospitalar nos
pacientes que recebem CSF (aproximadamente 5 dias).
Sntese da evidncia
Os benefcios da associao de fatores estimuladores de colnias em pa-
cientes com leucemias agudas submetidos a diversos esquemas quimiote-
rpicos de induo esto relacionados a possvel diminuio de episdios
de neutropenia febril, menor tempo de antibioticoterapia e tendncia di-
minuio da permanncia hospitalar.
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89
MEDICAMENTOS
BIOLGICOS EM
DOEAS AUTOIMUNES
E INFLAMATRIAS
90
91
ARTRITE
REUMATOIDE:
tratamento com drogas
modifcadoras do curso da
doena (DMCD) biolgicas
Licia Maria Henrique da Mota, Bris Afonso Cruz, Claiton Viegas Brenol,
Ivnio Alves Pereira, Lucila Stange Rezende Fronza, Manoel Barros Bertolo,
Max Victor Carioca Freitas, Nilzio Antnio da Silva, Paulo Louzada Jnior,
Rina Dalva Neubarth Giorgi, Rodrigo Aires Corra Lima, Geraldo da Rocha
Castelar Pinheiro, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
A artrite reumatoide (AR) uma doena autoimune infamatria crnica,
na qual o paciente apresenta acometimento articular que se manifesta com
dor, edema e rigidez. Na ausncia de tratamento adequado, a AR pode evo-
luir para a destruio articular e ssea progressiva. A AR pode ocasionar
prejuzo funcional, reduo na qualidade de vida e perda da capacidade
laborativa
1
(D).
Nas ltimas dcadas, houve grande avano no conhecimento dos me-
canismos fsiopatolgicos da AR, com o desenvolvimento de novas clas-
92
ses teraputicas e implementao de diferentes estratgias de tratamento
e acompanhamento dos pacientes, como controle intensivo da doena e
interveno na fase inicial dos sintomas
2
(D). O tratamento da AR inclui a
educao do paciente e de sua famlia, terapia medicamentosa, fsioterapia,
apoio psicossocial, terapia ocupacional e abordagens cirrgicas. As tera-
pias medicamentosas incluem o uso de anti-infamatrios no hormonais
(AINH), corticoides, drogas imunossupressoras e drogas modifcadoras do
curso da doena (DMCD), sendo estas sintticas ou biolgicas.
Um dos mais relevantes avanos em termos de terapia na AR foi o de-
senvolvimento das DMCD biolgicas. Embora essas medicaes sejam
efcazes no controle da AR, ainda so necessrios estudos de segurana a
longo prazo. Encontram-se aprovadas pela Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (ANVISA), para uso no Brasil, as seguintes DMCD biolgicas:
bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF do ingls tumor ne-
crosis factor): adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, infiximabe e
golimumabe;
depletor de linfcito B: rituximabe;
bloqueador da coestimulao: abatacepte;
bloqueador do receptor de interleucina-6 (IL-6): tocilizumabe
3
(D).
As DMCD biolgicas esto indicadas para os pacientes que persistam
com atividade da doena, apesar do tratamento com pelo menos dois es-
quemas de DMCD sintticas, sendo que pelo menos um desses esquemas
deve incluir combinao de DMCD. O uso de agentes biolgicos deve ser
feito associado a uma DMCD, preferencialmente ao metotrexato (MTX).
Excepcionalmente, como ser discutido adiante, uma DMCD biolgica
pode ser prescrita mais precocemente no curso do tratamento da AR, so-
bretudo em casos de doena com sinais de pior prognstico (elevado n-
mero de articulaes acometidas, eroses radiogrfcas na fase inicial da
doena, fator reumatoide e/ou anti-CCP presentes em altos ttulos)
4-10
(B).
Caractersticas sociais, educacionais e demogrfcas das diferentes ma-
crorregies brasileiras, como a difculdade de aplicao de medicao por
via subcutnea por determinados pacientes e seus familiares, bem como a
inexistncia de centros de infuso para aplicao de medicao intravenosa
em certos locais, podem determinar a escolha de uma ou outra DMCD bio-
lgica. Os centros de dispensao/infuso pblicos ou privados das drogas
devem informar aos pacientes e familiares sobre o adequado acondiciona-
93
mento de cada medicao, ou envi-las diretamente para o local de infuso,
para evitar perda de efccia do tratamento. Recomenda-se que o uso desses
frmacos seja indicado e monitorado por um reumatologista
5,11
(B).
A associao de DMCD biolgicas no deve ser utilizada pelo potencial
risco de infeces graves.
De maneira geral, as DMCD biolgicas tm sido utilizadas em associa-
o s DMCD sintticas, principalmente ao MTX, e suscitam interesse es-
pecial questes como: as diferenas de efccia entre as DMCD biolgicas,
uma vez que no h comparaes head to head entre as drogas; os eventos
adversos, principalmente relacionados s infeces, incluindo a tuberculo-
se, e ocorrncia de neoplasias; e o custo, de difcil anlise em uma doena
crnica, de longa evoluo e incapacitante.
A resposta teraputica s DMCD biolgicas (bem como s demais
DMCD sintticas) no tratamento da AR pode ser aferida utilizando-se di-
versos ndices e escores, sendo os principais utilizados nesta reviso:
Disease Activity Score (DAS) um ndice composto de atividade da
AR, que inclui variveis como: nmero de articulaes edemaciadas e
dolorosas, velocidade de hemossedimentao e avaliao da atividade
da doena pelo paciente (quantifcada por uma escala visual anal-
gica). Utilizando-se a contagem de 28 articulaes, uma modifcao
do escore original foi desenvolvida e validada (DAS28). A escala varia
de 0-10, sendo: alta atividade da doena > 5,1; baixa atividade < 3,2; e
remisso < 2,612(B);
critrio de resposta ACR (American College of Rheumatology) uma
avaliao categrica mdica, clnica e laboratorial do paciente, que
mede a melhora na atividade da doena frente ao tratamento. A escala
composta de ACR20, ACR50 ou ACR70, que corresponde a 20%,
50% ou 70% de melhora nos critrios ACR
13
(B);
critrio ACR-N fornece um nmero simples que caracteriza a por-
centagem de melhora a partir do baseline que um paciente experi-
mentou em analogia resposta ao ACR20, ACR50 e ACR70. Ento,
um paciente com ACR-N de 20, 50 ou 70 apenas atinge, mas no exce-
de, o critrio para uma resposta a ACR20, ACR50 ou ACR70, respecti-
vamente. Genericamente, em um paciente, por exemplo, com ACR-N
de 38, signifca que o paciente alcanou melhora de, ao menos, 38%
em articulaes edemaciadas e dolorosas
14
(D);
94
escore HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index)
15
(B)
tem como funo medir, por meio da autoavaliao do paciente, 8
subescalas de incapacidade funcional. A escala varia de 0-3, sendo ne-
nhuma incapacidade = 0 e incapacidade completa = 3;
SF-36 (Medical Outcomes Study Short Form-36 Health Survey)
16
(B)
um questionrio de autoavaliao do paciente, que mede aspectos fsi-
cos e mentais de qualidade de vida. A escala varia de 0-100, sendo 0 =
pior e 100 = melhor;
escore Sharp (Genant-modifed Sharp score) avalia por radiografa as
mudanas de dano estrutural articular, combinando critrios de ero-
so e de reduo do espao articular
17
(B);
sistema FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Terapy Mea-
surement System)
18
(B) um conjunto de questionrios de qualidade
de vida, com 27 itens, distribudos em 4 domnios: bem-estar fsico,
social, emocional e funcional;
critrio EULAR (European League Against Rheumatism)
19
(B) de res-
posta classifca os pacientes em bons, moderados ou no respon-
dedores, quantifcando mudanas individuais no escore de atividade
da doena (DAS) e no nvel de atividade da doena alcanado (baixo,
moderado ou alto).
O objetivo desta Reviso Sistemtica avaliar a efccia e os riscos do
uso dos principais medicamentos biolgicos no tratamento de pacientes
com AR.
Mtodo
utilizao das palavras e/ou descritores em sade constantes na Tabela 1.
1. Ensaios clnicos randomizados, fase II ou III, com clculo amostral, e
classifcados com o escore JADAD 3
20
(D);
95
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com AR, submetidos a tra-
tamento com DMCD biolgica em comparao ao tratamento com MTX
ou outras DMCD sintticas, em associao ou isoladamente;
3. Estudos com desfechos clnicos, funcionais ou radiolgicos relevantes
para a avaliao de resposta teraputica;
tindo o clculo de risco absoluto e o nmero necessrio para tratar (NNT);
7. Estudos restritos aos idiomas ingls, portugus e espanhol.
21
(D).
Medline-PubMed (Arthritis, Rheumatoid) AND (Tumor Necrosis Factor-
alpha OR golimumab OR infiximab OR adalimumab
OR etanercept OR certolizumab OR rituximab OR
tocilizumab OR abatacept OR Antibodies, Monoclonal)
(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]))
EMBASE Arthritis, AND rheumatoid AND ((tumor/exp AND
necrosis/exp AND 'factor alpha') OR golimumab/exp OR
infiximab/exp OR adalimumab/exp OR etanercept/exp OR
certolizumab OR rituximab/exp OR tocilizumab/exp OR
abatacept/exp OR antibodies) AND monoclonal AND [ran-
domized controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS, SciELO (Arthritis, Rheumatoid) AND (Tumor Necrosis Factor-
-alpha OR golimumab OR infiximab OR adalimumab OR
etanercept OR certolizumab OR rituximab OR tocilizumab
OR abatacept OR Antibodies, Monoclonal)
Cochrane (Arthritis, Rheumatoid) AND (Tumor Necrosis Factor-
-alpha OR golimumab OR infiximab OR adalimumab OR
etanercept OR certolizumab OR rituximab OR tocilizumab
OR abatacept OR Antibodies, Monoclonal)
96
Resultados
Foram recuperados 996 trabalhos, dos quais foram selecionadas 36 pu-
blicaes baseadas nos critrios de incluso. Os Resultados esto expressos,
de acordo com as DMCD biolgicas individuais, por meio da descrio
dos desfechos clnicos, funcionais e radiolgicos, em dados absolutos, e
fnalizados pela sntese da evidncia. Os dados absolutos sero expressos
em porcentagem e em Nmero Necessrio para Tratar (NNT), que corres-
ponde ao aumento no nmero de pacientes submetidos interveno que
obtm benefcio, em comparao ao controle.
Medline/PubMed 481
36
Idioma
PICO diferente
ECR JADAD < 3
Erros tipo I e II
EMBASE 493
LILACS/SciELO 15
Cochrane 7
Abatacepte
O abatacepte uma protena de fuso CTLA-4-IgG, atuando como inibidor
de molculas de coestimulao. O abatacepte indicado para AR ativa com
falha teraputica s DMCD ou aos agentes anti-TNF. Pode ser utilizado
associado s DMCD ou como monoterapia. O abatacepte deve ser admi-
nistrado como infuso intravenosa, durante 30 minutos, na dose de 500 mg
nos pacientes com menos de 60 kg, 750 mg nos pacientes entre 60 e 100
kg e 1.000 mg naqueles com mais de 100 kg. As doses seguintes devem ser
administradas 2 e 4 semanas aps a dose inicial, e, depois, aps cada quatro
semanas
22
(A).
97
O uso de abatacepte em pacientes com AR de durao mdia de 8,5 anos
produz benefcio de 30% (ACR50), sendo que a cada 3 pacientes tratados,
1 paciente atinge ACR50, no havendo aumento na descontinuidade por
eventos adversos
23
(A).
Pacientes com AR de ao menos 1 ano de durao, no responsivos ao
MTX, submetidos a tratamento com abatacepte na dose de 500 mg a 1.000
mg a cada 30 dias, por 1 ano, apresentam aumento no ndice de resposta
clnica pelo critrio EULAR de 12,1% (NNT: 9), melhora no escore DAS28
de 9,9% (NNT: 10) e melhora no ACR50 de 9,1% (NNT: 11). H melhora
funcional (HAQ) de 20,6% (NNT: 5). No h aumento na ocorrncia de
eventos adversos
24
(A).
Em pacientes com AR no responsivos ao tratamento com anti-TNF,
o uso de abatacepte na dose de 500 mg a 1.000 mg, mensalmente, durante 6
meses, determina resposta clnica pelo critrio ACR50 de 16,5% (NNT: 6) e
resposta funcional (HAQ) de 24% (NNT: 4), sendo que no h aumento na
ocorrncia de eventos adversos
25
(A).
Em 1 ano de tratamento com abatacepte na dose mensal de 500 mg a
1.000 mg, pacientes com AR no respondedores ao MTX apresentam me-
lhora clnica (ACR50) de 30,1% (NNT: 3). A funo fsica (HAQ) melhorou
em 24,7% (NNT: 4). No h diferena na ocorrncia de eventos adversos
srios e infeces, mas h aumento nos eventos adversos infusionais
26
(A).
Sntese da evidncia de abatacepte
Em pacientes com AR e nos no responsivos ao tratamento com MTX ou
anti-TNF, o uso de abatacepte acarreta em melhora da resposta clnica
(ACR50), na ocorrncia de remisso (DAS28) e melhora funcional (HAQ)
em 6 meses a 1 ano, com manuteno dos ndices aps 2 anos de tratamen-
to. Pode haver aumento nos eventos adversos infusionais, mas na evidncia
includa no h aumento nos eventos adversos totais.
98
Bloqueadores do fator
de necrose tumoral
Atualmente, as DMCD biolgicas mais utilizadas so os bloqueadores do
fator de necrose tumoral (anti-TNF). O TNF uma potente citocina infa-
matria expressa em grandes quantidades no soro e no lquido sinovial de
indivduos com AR. Ele promove a liberao de outras citocinas infama-
trias, particularmente as interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 e estimula a pro-
duo de proteases. A inibio dessa citocina demonstrou ser uma forma
efetiva e rpida de controlar a atividade da doena
27
(D).
Em termos de efccia, no existem dados que permitam afrmar a supe-
rioridade de qualquer um dos cinco agentes anti-TNF aprovados no Brasil
para tratamento da AR (adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, goli-
mumabe e infiximabe).
Os anti-TNF devem ser utilizados em associao ao MTX ou outras
DMCD sintticas, pois o uso combinado demonstrou ser seguro e propi-
ciou rpido benefcio no controle da atividade da doena, comparado ao
uso do anti-TNF como monoterapia. Em pacientes que apresentem con-
traindicaes ao uso de DMCD sintticas, os anti-TNF podem eventual-
mente ser prescritos em monoterapia
8
(B)
28-38
(A).
Adalimumabe
O adalimumabe um anticorpo humano contra o TNF, prescrito para apli-
cao subcutnea na dose de 40 mg, uma vez a cada duas semanas
31,32
(A).
O seguimento de 52 semanas de pacientes com AR tratados com MTX e
adalimumabe (40 mg em semanas alternadas) demonstra aumento na res-
posta clnica (ACR50) de 32% (NNT: 3) quando comparado monoterapia
com MTX. Ocorre tambm reduo na progresso radiolgica e melhora
funcional (HAQ), sem aumento na ocorrncia de eventos adversos no total,
mas com aumento na incidncia de infeces graves
39
(A).
O tratamento de pacientes com AR por meio da combinao de adali-
mumabe 40 mg, em semanas alternadas com MTX (20 mg por semana),
99
aumenta a resposta clnica (ACR50) em 21% (NNT: 5) e 16% (NNT: 6),
quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, res-
pectivamente. H tambm reduo na progresso radiolgica e aumento
na remisso clnica (DAS28 < 2,6) de 20% (NNT: 5) e de 22% (NNT: 5),
quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, respec-
tivamente. No houve aumento na ocorrncia de eventos adversos graves
ou infeces
31
(A).
A resposta clnica (ACR50) obtida com adalimumabe 40 mg em se-
manas alternadas, durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com
AR em concomitncia com o uso de DMCD, aumenta a resposta clnica
(ACR50) em 17,6% (NNT: 6) e no aumenta o risco de eventos adversos e
eventos adversos graves, mas h aumento na ocorrncia de eventos relacio-
nados aplicao da droga
40
(A).
A associao de adalimumabe na dose de 40 mg ao MTX (15 mg/se-
mana) durante 24 semanas, quando comparada monoterapia com MTX,
produz aumento na resposta clnica (ACR50) em 23,8% (NNT: 4), 47,1%
(NNT: 2) e 30,4% (NNT: 3), respectivamente, sem diferena nos eventos
adversos, mas h aumento no risco de ocorrncia de eventos relacionados
administrao da medicao
41
(A).
Sntese da evidncia de adalimumabe
A associao de adalimumabe e MTX produz benefcio clnico, radiolgico
e funcional em at 24 semanas de tratamento de pacientes com diagnstico
de AR. Pode haver ocorrncia de eventos adversos relacionados aplicao
da droga. Segundo a evidncia includa, apesar de no haver aumento nos
eventos adversos totais, pode ocorrer aumento na ocorrncia de infeces
graves.
Certolizumabe
O certolizumabe pegol um anticorpo anti-TNF humanizado, com alta
afnidade ao TNF formado pelo fragmento Fab conjugado com 2 mol-
culas de polietilenoglicol, prescrito para aplicao subcutnea na dose de
100
400 mg a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e aps 200 mg a cada 2
semanas ou 400 mg a cada 4 semanas
28,37,42
(A). O tratamento com certoli-
zumabe 200 mg ou 400 mg, a cada 2 semanas, por 52 semanas, associado
ao MTX (15 mg/semana), aumenta a resposta clnica (ACR50) em 29,5%
(NNT: 3), reduz a progresso radiolgica das leses e aumenta a resposta
funcional (HAQ) em 3 vezes na mdia, quando comparado monoterapia
de MTX. H aumento na ocorrncia de eventos adversos graves de 35%
(NNH: 3) com ambos os regimes de certolizumabe, e na incidncia de in-
feces graves. No h diferena de resposta ou eventos adversos entre as
doses
43
(A). H ainda evidncias de impacto favorvel na qualidade de vida
desses pacientes
28
(A).
Sntese da evidncia de certolizumabe
O uso de certolizumabe associado ao MTX durante 1 ano produz benefcio
em pacientes com AR em relao resposta clnica, funcional e de pro-
gresso radiolgica, podendo haver aumento do risco de eventos adversos
graves e de infeces.
Etanercept
O etanercepte uma protena de fuso composta pelo receptor solvel do
TNF+ regio Fc da IgG, prescrita na dose de 50 mg em dose nica semanal
por via subcutnea
33,34
(A)
44
(B).
Em 52 semanas de seguimento de pacientes com AR, o tratamento com
etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana), quando
comparado monoterapia com MTX, aumenta a remisso da doena em
22,5% (NNT: 5) e reduz a progresso radiolgica das leses
45
(A).
O uso de etarnecepte (50 mg/semana) em pacientes com AR em ativi-
dade, durante 24 semanas, associado ou no sulfassalazina (2 a 3 g/dia),
superior quanto resposta clnica (ACR50) em 32% a 38% (NNT: 3), entre-
tanto, h aumento no nmero de infeces de 19,6% (NNH: 5), bem como
na ocorrncia de reaes relacionados aplicao da droga
46
(A).
101
A resposta clnica de pacientes com AR, pelo ACR-N, em 24 semanas de
tratamento com etarnecepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/
semana) maior em 6,1% (NNT: 17)
47
(A).
Em 1 ano de tratamento de pacientes com AR, o uso de etanercepte
50 mg/semana produz maior benefcio do que a dose de 20 mg/semana.
Quando comparado ao MTX (15 mg/semana), a resposta clnica (ACR50)
semelhante, apesar de haver maior progresso radiolgica das leses e de
eventos adversos nos pacientes tratados apenas com MTX
48
(A).
Em pacientes com resposta inadequada associao de MTX (15 mg/
semana) e etanercepte (50 mg/semana), o aumento da dose de etanercepte
para 100 mg/semana no melhora a resposta clnica desses pacientes
49
(A).
Sntese da evidncia de etanercept
A associao de etanercepte e MTX aumenta a resposta clnica, funcional
e reduz a progresso radiolgica, em 2 anos de seguimento, no tratamento
de pacientes com AR, mas aumenta o risco de eventos adversos srios, de
infeces e de reaes relacionadas administrao da medicao subcu-
tnea.
Golimumabe
O golimumabe um anticorpo monoclonal humano anti-TNF, administra-
do na dose de 50 mg por via subcutnea mensalmente
36
(A).
Em 14 semanas de tratamento de pacientes com AR por meio da asso-
ciao de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (50 mg ou 100 mg a cada
4 semanas), h aumento de resposta clnica de 25% (NNT: 4) e de 19,4%
(NNT: 5), respectivamente, e tambm da ocorrncia de remisso (DAS28),
de 14,2% (NNT: 7) e de 16,5% (NNT: 6), respectivamente. Entretanto, ob-
serva-se aumento na ocorrncia de eventos adversos e eventos adversos
graves, com a dose de 100 mg em comparao dose de 50 mg
50
(A).
Em 24 semanas de tratamento com golimumabe (2 mg/kg ou 4 mg/kg a
cada 12 semanas) associado ao MTX, a percentagem de pacientes que atin-
ge resposta clnica (ACR50) aumenta em 9,3% (NNT: 10) e 17,7% (NNT:
102
6), respectivamente, em comparao monoterapia com MTX. A remisso
(DAS29 < 2,6) no mesmo perodo superior apenas na dose de 4 mg/kg. E
no h diferena em eventos adversos e adversos graves entre a combinao
de MTX e golimumabe e a monoterapia com MTX
51
(A).
O tratamento da AR por meio da associao de MTX com golimuma-
be nas doses de 50 mg ou 100 mg, a cada 2 ou 4 semanas, por 16 sema-
nas, apresenta aumento na resposta clnica (ACR50) em todos os regimes,
sem diferena entre eles, e no DAS28, com relao boa e moderada res-
posta. No h diferena em eventos adversos entre as diversas formas de
tratamento
52
(A).
Sntese da evidncia de golimumabe
A associao de golimumabe e MTX produz benefcio clnico e funcional
em at 24 semanas de tratamento em pacientes com AR, podendo haver
aumento na ocorrncia de eventos adversos graves.
Infiximabe
O infiximabe um anticorpo monoclonal anti-TNF quimrico humano/
murino, prescrito na dose inicial de 3 mg/kg administrados via intrave-
nosa, seguida da mesma dose (3 mg/kg) na segunda e sexta semana e, a
seguir, a cada 8 semanas. Em pacientes com resposta insufciente, a dose
pode ser elevada para 5 mg/kg por infuso, ou o intervalo entre as doses
reduzido. Doses maiores trazem pouco benefcio teraputico e maior risco
de complicaes infecciosas, pelo que devem ser evitadas no tratamento da
AR
24,30,35,38
(A)
44
(B).
O tratamento de pacientes com AR por meio de infiximabe (3 mg/kg
ou 10 mg/kg, nas semanas 0, 2, 6 e 14) combinado com MTX (15 mg/sema-
na), no seguimento at 22 semanas, aumenta a resposta clnica em 22,4%
(NNT: 5) e 25,7% (NNT: 4), e a remisso da doena (DAS28 < 2,6) em 17%
(NNT: 6) e 18% (NNT: 6), respectivamente. No h diferenas de resposta
entre os dois regimes de tratamento com infiximabe. H aumento nas in-
feces de pacientes tratados com 10 mg/kg
53
(A).
103
O tratamento de pacientes com AR por meio da associao entre infi-
ximabe 3 mg/kg ou 6 mg/kg, inicialmente nas semanas 0, 2 e 6, e depois a
cada 8 semanas, at 46 semanas, e MTX (15 mg/semana) aumenta a respos-
ta clnica (ACR-N) em 12,5% (NNT: 8) e 20,3% (NNT: 5), respectivamente,
a resposta clnica (ACR50) em 13,5% (NNT: 7) e 18,3% (NNT: 6), reduz
a progresso radiolgica das leses (escore Sharp) e aumenta a resposta
funcional em 6,2% (NNT: 16) e em 16% (NNT: 6), respectivamente. No
h diferena de efccia entre os dois regimes de tratamento. H aumento
com o uso de infiximabe de eventos adversos srios, 3,5% (NNH: 30), com
a dose de 3 mg/kg, e 2,9% (NNH: 33), com a dose de 6 mg/kg
54
(A).
Sntese da evidncia de infiximabe
O uso de infiximabe associado ao MTX durante 1 ano produz benefcio em
pacientes com AR em relao resposta clnica, funcional e de progresso
radiolgica, podendo haver aumento do risco de eventos adversos srios.
Rituximabe
O rituximabe um anticorpo monoclonal dirigido contra o linfcito
CD20+, indicado para pacientes com AR em atividade moderada a grave
que tiveram falha teraputica ao agente anti-TNF. O rituximabe admi-
nistrado na dose de 1.000 mg em duas infuses intravenosas, num inter-
valo de 14 dias. Cada infuso precedida da utilizao de 100 mg de me-
tilprednisolona endovenosa 60 minutos antes, um grama de paracetamol
e anti-histamnico para diminuir a gravidade e a frequncia das reaes
infusionais
55,56
(A).
O rituximabe utilizado preferencialmente em associao com o MTX,
podendo ser prescrito em associao com outras DMCD sintticas. im-
portante ressaltar que pode haver retardo em 3-4 meses para que se observe
o incio da melhora sintomtica. O rituximabe apresenta melhor resposta te-
raputica em indivduos com sorologia positiva para fator reumatoide (FR)
e/ou anticorpos antipeptdeos citrulinados cclicos (anti-CCP)
55,56
(A)
57
(B).
104
Os indivduos com boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a
novo curso de rituximabe, caso reativem a doena, em intervalo de tempo
no inferior a 6 meses
55,56
(A)
57
(B).
Os eventos adversos mais frequentes so as reaes infusionais, que
ocorrem em 35% dos pacientes na primeira infuso e cerca de 10% na se-
gunda infuso. Complicaes infecciosas podem ocorrer, bem como pneu-
monia intersticial, neutropenia e trombocitopenia
55,56
(A)
57
(B).
Em pacientes com AR, o uso de rituximabe durante 24 semanas (duas
infuses de 1.000 mg intravenosas intervaladas por 2 semanas) combinado
com MTX (10 a 25 mg/semana) e etanercepte (50 mg/semana) ou adali-
mumabe (40 mg/semana) no determina aumento de risco de eventos ad-
versos, inclusive eventos adversos srios. H aumento no risco de reaes
infusionais de 22% (NNH: 5) e de infeces grau 3 (infeco por Infuenza,
pneumonia ou infeco ps-operatria) de 15% (NNH: 7). No h diferen-
a na resposta clnica (ACR50) e no ndice de remisso (DAS28 < 2,6)
58
(A).
O tratamento de pacientes com AR (tempo de doena entre 8 semanas
e 4 anos) durante 52 semanas com rituximabe de 1 g ou 2 g, duas infuses
intervaladas por 2 semanas, associado ao MTX, aumenta a resposta clnica
(ACR50) em 17% e 23%, respectivamente, e o ndice de remisso (DAS28 <
2,6) em 20% e 23%, respectivamente. H melhora na capacidade funcional
(HAQ), sem aumento de eventos adversos
59
(A).
O tratamento de pacientes com AR (no responsivos ao tratamento com
MTX), utilizando rituximabe 1 g ou 2 g, duas infuses intervaladas por
2 semanas, com seguimento por 24 semanas, aumenta a resposta clnica
(ACR50) em 17% (NNT: 6). No h aumento nos eventos adversos
55
(A).
O tratamento de pacientes com AR e resposta inadequada ao uso de
MTX, com rituximabe por 48 semanas, comparando-se trs grupos de do-
ses diferentes grupo I: 1 g em todo o perodo (48 semanas); grupo II: 1 g
por 24 semanas e depois 2 g por mais 24 semanas; e grupo III: 2 g em todo
o perodo demonstra resposta clnica (ACR50) semelhante, resposta cl-
nica EULAR superior na dose de 2 g (dose total), e remisso (DAS28 < 2,6)
favorvel a 1 g. No h diferena entre eventos adversos
60
(A).
O tratamento com rituximabe (1 g por semana), duas infuses interva-
ladas por 2 semanas, com seguimento por 24 semanas, de pacientes com
AR no responsiva a drogas anti-TNF e em uso de MTX, reduz a pro-
gresso radiolgica da doena (escore Sharp), reduz a dor (FACIT-F), me-
105
lhora a resposta funcional (HAQ) e a qualidade de vida (SF36)56,61(A). A
resposta clnica (ACR50 e EULAR) aumenta em 22% (NNT: 5) e em 43%
(NNT: 2), respectivamente
62
(A).
O tratamento de pacientes com AR e FR positivo utilizando a associao
de rituximabe (1 g intravenosa, nos dias 1 e 15) e MTX por 24 semanas,
comparado monoterapia, ocasiona aumento na resposta clnica (ACR50)
variando de 10% a 20%. Um maior nmero de pacientes permaneceu sem
tratamento adicional por 48 meses, assim como tambm houve benefcio
na resposta funcional (HAQ) (NNT: 4)
63
(A).
Em pacientes no responsivos ao tratamento com DMCD, o uso de ri-
tuximabe 500 mg ou 1 g, em duas infuses intervaladas por 2 semanas,
com seguimento por 24 semanas, aumenta em 20% o nmero de pacientes
com resposta clnica (ACR50 ou EULAR) e reduz a atividade de doena
(DAS28)
64
(A).
A combinao de rituximabe (1 g nos dias 1 e 15) e MTX (10 mg/sema-
na) no tratamento de pacientes com AR produz, em 24 semanas, melhores
Resultados quando comparada monoterapia com MTX com aumento na
resposta clnica (ACR50) de 10% a 30%, aumento na resposta clnica (EU-
LAR) e no ndice de remisso da doena (DAS28). No h diferena na
ocorrncia de eventos adversos
65
(A).
Sntese da evidncia de rituximabe
O tratamento de pacientes com AR e resposta inadequada s DMCD sint-
ticas (MTX) e biolgicas (anti-TNF), com rituximabe (sobretudo associado
ao MTX), produz aumento na resposta clnica, radiolgica e funcional, po-
dendo haver aumento nos eventos adversos infusionais e infecciosos.
Tocilizumabe
O tocilizumabe um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor de IL-6,
inibindo o efeito biolgico da IL-6, podendo ser usado em monoterapia,
associado ao MTX ou outras DMCD sintticas. A incidncia de infeces,
106
incluindo infeces graves, equivalente aos outros agentes biolgicos.
prescrito na dose de 8 mg/kg por via intravenosa, a cada 4 semanas
66,67
(A).
O uso de tocilizumabe pode levar a neutropenia, plaquetopenia e eleva-
o de transaminases como efeitos adversos dose-dependentes. Pode ainda
ocorrer elevao de colesterol total e da lipoprotena de baixa densidade
(LDL do ingls low density protein), bem como aumento da ocorrncia
de infeces
66,67
(A).
Deve-se evitar sua utilizao em pacientes com maior chance de per-
furao intestinal, como pacientes que apresentam doena diverticular do
clon
68
(B).
Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem
tocilizumabe (4 mg/kg ou 8 mg/kg, a cada 4 semanas, por 52 semanas)
associado ao MTX apresentam, com relao resposta clnica (ACR70)
de remisso (DAS < 2,6), funcional (HAQ) e radiolgica (escore Sharp),
os seguintes Resultados: a progresso radiolgica da doena reduzida em
74% e 70%, respectivamente, em relao monoterapia com o MTX. H
melhora signifcativa funcional em ambas as doses, sendo de 15,4% (NNT:
6) e 9,9% (NNT: 10), respectivamente, a melhora da capacidade funcional
(melhora > 0,3 unidades no HAQ DI). A resposta clnica (ACR70) nas do-
ses de 8 mg e 4 mg de 6% (NNT: 16) e 3,5% (NNT: 30), respectivamente.
A remisso da doena de 39,3% (NNT: 2) e de 22,3% (NNT: 5), respec-
tivamente, com as doses de 4 e 8 mg/kg. H incidncia de 2,5% de reaes
anaflticas (4 mg/kg), com aumento no risco de eventos adversos graves de
5% (NNH: 20)
69
(A).
Em pacientes com durao de AR entre 6 meses e 5 anos, o uso de 8
mg/kg de tocilizumabe a cada 4 semanas, por 52 semanas, comparado s
DMCD sintticas, leva reduo da progresso radiolgica da doena em
15% (NNT: 7), sendo esse efeito maior nos pacientes sob alto risco de pro-
gresso (escore Sharp)70(A). A efccia clnica (ACR50) de 51% (NNT:
2). O ndice de remisso 56% maior (NNT: 2) e de melhora da capacida-
de funcional (HAQ) de 28% (NNT: 4). H aumento de eventos adversos
graves de 5%, com o uso de tocilizumabe (NNH: 20), e incidncia de 2%
de neoplasias e 7% de reaes infusionais. No h diferena nos eventos
adversos leves e moderados entre as duas formas de tratamento
71
(A).
A comparao entre tocilizumabe 8 mg/kg, a cada 4 semanas, e MTX
15 mg/semana, durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com AR,
107
determina resultado favorvel ao tocilizumabe, com aumento de resposta
clnica (ACR50) de 10,6% (NNT: 9) e de remisso da doena (DAS28 <
2,6) de 21,5% (NNT: 5). As reaes adversas mais frequentes so infeces,
sem diferena entre as duas formas de tratamento (Tocilizumabe e MTX).
H aumento de reaes infusionais com o tocilizumabe de 3,8% (NNH:
30)
66
(A).
Em pacientes com durao da AR superior a 6 meses, o tratamento
com tocilizumabe 8 mg/kg, a cada 4 semanas, associado s DMCD sint-
ticas, quando comparado monoterapia com essas drogas (metotrexate,
cloroquina, sais de ouro, sulfasalazina, azatioprina ou lefunomida), pro-
duz, em 24 semanas, aumento na resposta clnica (ACR50) de 29% (NNT:
3), aumento na remisso (DAS28 < 2,6) e de resposta funcional (HAQ) de
26% (NNT: 4). H aumento no risco de eventos adversos de 11,7% (NNH:
9)
72
(A).
Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem
tocilizumabe associado (4 mg/kg ou 8 mg/kg, a cada 4 semanas, por 24
semanas) apresentam, com relao resposta clnica (ACR50), de remis-
so (DAS < 2,6) e funcional (HAQ), os seguintes Resultados: h melhora
signifcativa funcional (HAQ) em ambas as doses. A resposta clnica de
20% (NNT: 5) e 33% (NNT: 3), respectivamente. A remisso da doena
de 12,2% (NNT: 8) e de 26,2% (NNT: 4), respectivamente. No h diferena
entre os diversos eventos adversos, sendo a infeco o mais frequente
73
(A).
Sntese da evidncia de tocilizumabe
o tratamento de pacientes com AR, sobretudo com resposta inadequada
ao MTX, utilizando tocilizumabe associado ao MTX, ou s DMCD sintti-
cas, ou como monoterapia, produz benefcio na resposta clnica, funcional,
radiolgica e de remisso. Entretanto, parece haver aumento do risco de
reao infusional e de eventos adversos em relao aos tratamentos com
DMCD sintticas.
108
Sntese global da evidncia do uso de
medicamentos biolgicos na ar
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento com DMCD biolgicas (abatacep-
te, adalimumabe, certolizumabe, etanercept, golimumabe, infiximabe, ri-
tuximabe ou tocilizumabe) de pacientes com AR, no responsivos ao trata-
mento com DMCD sintticas: aumento na resposta clnica (ACR50), maior
ocorrncia de remisso (DAS28), melhora da capacidade funcional (HAQ)
e menor progresso radiolgica.
Dano
Esto entre os danos do tratamento com DMCD biolgicas (abatacepte,
adalimumabe, certolizumabe, etanercept, golimumabe, infiximabe, rituxi-
mabe ou tocilizumabe) de pacientes com AR, no responsivos ao tratamen-
to inicial com DMCD sintticas: eventos adversos graves, infeces graves e
reaes infusionais ou locais decorrentes da aplicao das drogas.
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113
PSORASE:
tratamento com biolgicos
(anticorpos monoclonais e
anti-TNF-)
Ricardo Romiti, Marcelo Arnone, Paulo Antonio Oldani Felix, Jane Marcy
Nef Pinto, Slvio Alencar Marques, Andr Vicente Esteves de Carvalho,
Luciana Maragno, Clarice Marie Kobata, Claudia Pires Amaral Maia,
Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
Avanos genticos e imunonolgicos tm enriquecido os conhecimentos
sobre a patofsiologia da psorase, e novas drogas tm aumentado substan-
cialmente o arsenal teraputico desta dermatose crnica de distribuio
universal e carter crnico recorrente
1
(B).
Pacientes com psorase moderada tem maior chance de obesidade (OR
= 1,27, IC95% 1,24-1,31), diabetes (OR = 1,13 IC95% 1,08-1,18) e hiperten-
so (OR = 1,03, IC95% 1,01-1,06). J os pacientes com psorase grave tm
chances maiores de obesidade (OR = 1,79 IC95% 1,55-2,05) e diabetes (OR
= 1,62 IC95% 1,3-2,01)
2
(B).
Psorase fator de risco independente de infarto do miocrdio, parti-
cularmente em jovens (RR = 1,29 com IC95% 1,14-1,46, para psorase mo-
114
derada, e RR = 3,10 com IC95% 1,98-4,86, para psorase grave)
3
(A), mas
somente a psorase grave aumenta a mortalidade (HR = 1,5 com IC95%
1,3-1,7). Jovens com psorase grave, tanto homens como mulheres, morrem
mais do que os no portadores de psorase (HR = 3,5 com IC95% 1,2-5,8
e HR = 4,4 com IC95% 2,2-6,6)4(A). Tratar a psorase permite melhorar a
qualidade de vida de seus portadores
5,6
(A), assim como modifca marcado-
res de risco cardiovasculares como protena C reativa, fator de crescimento
vascular endotelial, adipocinas e teste de tolerncia a glicose. Essas mudan-
as, porm, no alteraram a taxa de mortalidade por doena cardiovascu-
lares (DCV)
7
(B).
O advento dos medicamentos imunobiolgicos veio modifcar radical-
mente a evoluo e o prognstico dos pacientes com psorase moderada a
grave
8,9
(D), sendo indicados: em casos de psorase moderada a grave e re-
calcitrante; na contraindicao, intolerncia ou fracasso terapia sistmica
clssica; em casos de doentes com grave deteriorao da qualidade de vida
e/ou incapacidade fsica ou psicossocial
10
(D).
Atualmente, trs tipos de biolgicos esto aprovados ou em aprovao,
para o uso no tratamento da psorase: citocinas humanas recombinantes,
protenas de fuso ou anticorpos monoclonais. Novas molculas de peque-
no tamanho (small molecules) esto em fase de estudo para administra-
o por via oral e mesmo tpica no tratamento da psorase
11
(D).
Citocinas recombinantes caracterizam protenas humanas produzidas
de forma recombinante. So habitualmente substncias mediadoras, como
interleucinas ou fatores de crescimento, obtidas na maioria das vezes por
meio de bactrias. Na psorase, ocorre diminuio relativa de citocinas do
tipo T2: IL-4 e IL-10. No intuito de inibir a resposta T1, e procurando
redirecionar a resposta T1 para T2, estudos clnicos avaliaram a efccia
e o perfl de segurana da administrao de IL-10 e IL-4 no tratamento da
psorase
12-14
(D).
Anticorpos monoclonais caracterizam anticorpos capazes de se ligar s
diferentes estruturas envolvidas na resposta imune, como mediadores so-
lveis e antgenos da superfcie celular. So obtidos primariamente a partir
de animais, geralmente murinos, por meio da imunizao. No intuito de
minimizar a produo de autoanticorpos, estas protenas tm a sua poro
antignica (fragmento F
ab
) acoplada poro F
c
de imunoglobulinas huma-
115
nas. O produto fnal so anticorpos humanos, humanizados ou quimricos
de baixa imunogenicidade.
Protenas de fuso so obtidas por meio do acoplamento de uma imu-
noglobulina humana a um domnio que se liga ao antgeno.
As medicaes para o tratamento da psorase incluem aquelas com ao
anti-TNF: o infiximabe (anticorpo monoclonal quimrico), o etanercep-
te (protena de fuso) e o adalimumabe (anticorpo monoclonal humano);
aquelas com ao antilinfocitria: alefacepte, uma protena de fuso; e anti-
corpos monoclonais anti-IL-12 e 23: ustekinumabe. O alefacepte bloqueia
a interao LFA-3 da clula apresentadora de antgeno e CD2 do linfcito
T. No indicado para casos de artrite psorisica e no est disponvel no
Brasil para doentes com psorase. Uma reviso sistemtica recente quan-
tifca mais danos (NNH = 15) do que benefcios (NNT = 8) com o uso de
alefacepte
15
(A).
Infeces e doena oncolgica so uma preocupao clnica signifca-
tiva nas terapias anti-TNF. Tratamentos imunossupressores anteriores ou
concomitantes e terapia com PUVA podem compor esses riscos. Outras
toxicidades potencialmente graves incluem doena desmielinizante e insu-
fcincia cardaca. No recomendado o uso concomitante de vacinas vivas
e atenuadas. A tuberculose representa um risco particularmente associado
a agentes anti-TNF, uma vez que o anti-TNF- desempenha um papel im-
portante na defesa do hospedeiro contra infeces micobacterianas. Parece
haver um risco maior de infeco no pulmonar e infeco disseminada.
Assim, torna-se mandatria a investigao minuciosa para tuberculose
presente ou passada, na forma de intradermorreao com PPD, raio-X de
trax e questionando-se antecedentes pessoais e familiares de tuberculose.
Os doentes com evidncia de tuberculose ativa ou tuberculose anterior tra-
tada de maneira inadequada devem receber tratamento contra a tuberculo-
se antes da terapia anti-TNF. Casos com PPD fortemente reator devem fa-
zer quimioproflaxia com isoniazida antes de iniciar o tratamento. Os riscos
de tratamento com anti-TNF no contexto de infeco pelo vrus da imuno-
defcincia humana (HIV) no so conhecidos, mas infeces oportunistas
graves e disseminadas foram relatadas nos doentes positivos para HIV.
Anticorpos antinucleares e anticorpos anti-DNA de cadeia dupla po-
dem desenvolver-se durante a terapia com anti-TNF. Sndromes semelhan-
116
tes ao lpus induzido por drogas foram relatados e normalmente desapare-
cem com a suspenso da medicao.
O objetivo desta reviso sistemtica apresentar os benefcios e os ris-
cos do uso de biolgicos no tratamento da psorase. A resposta clnica ser
expressa como melhora da sintomatologia validada como melhora do PASI
75.
O Psoriasis Area Severity Index (PASI) uma das formas de avaliao da
atividade da doena e composto de escores variando de 0-72. Ao avaliar
psorase de mos e ps, a avaliao ser feita por Physician Global Assess-
ment (PGA), assim como Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), ao avaliar
psorase de unhas. As mudanas fsicas da psorase podem levar estig-
matizao social, com comprometimento psicolgico e/ou depresso, da a
importncia de avaliao da qualidade de vida nesses portadores. Para isso,
foi desenvolvido um questionrio especfco, o Dermatology Life Quality
Index (DLQI)
16
(B). Os efeitos adversos associados ao uso de biolgicos em
cada trabalho tambm sero avaliados.
Mtodo
A questo clnica foi baseada no acrnimo PICO: P de paciente; I de
interveno; C de comparao; e O de outcome, ou desfechos de interesse
no uso de anticorpos monoclonais ou da protena de fuso para pacientes
portadores de psorase?
sade presentes na Tabela 1.
117
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III, realizados com clculo
amostral, e classifcados com o escore Jadad 3
17
(D);
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com psorase, submetidos
a tratamento com anticorpo monoclonal e/ou protena de fuso, em com-
parao ao tratamento com placebo ou outras drogas, ou aps falha de uso
prvio de anticorpo monoclonal;
Bases de Informaes Estratgia de busca
Medline-PubMed Psoriasis AND (Antibodies, Monoclonal OR Biological
Terapy OR Tumor Necrosis Factor alpha OR Adalimumab
OR Alefacept OR Briakinumab OR Brodalumab OR
Efalizumab OR Etanercept OR TNFR-Fc fusion protein OR
Immunoglobulin G OR TNT receptor fusion protein OR
Infiximab OR monoclonal antibody cA2 OR Mab cA2 OR
Ixekizumab OR Secukinumab OR Siplizumab OR MEDI507
OR MEDI-507 OR Antigens, CD2 OR Ustekinumab OR
CNTO 1275 OR monoclonal antibody CNTO-1275)
randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/Abstract]
OR trial[Title/Abstract] OR Random Allocation[Title/
Abstract])
EMBASE Psoriasis AND (tumor/exp AND necrosis/exp AND
'factor alpha') OR infiximab/exp OR adalimumab/exp OR
etanercept/exp OR ustekinumab/exp OR alefacept/exp OR
briakinumab/exp OR broadalumab/exp OR efalizumab/exp
OR Ixekizumab/exp OR secukinumab/exp OR siplizumab/
exp OR antibodies OR monoclonal) AND [randomized
controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS-SciELO Psoriasis AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis
Factor-alpha OR Infiximab OR Adalimumab OR Etanercept
OR Ustekinumab OR briakinumab OR broadalumab OR
alefacept OR efalizumab OR Ixekizumab OR secukinumab
OR splizumab)
Cochrane (Psoriasis) AND (Antibodies, Monoclonal OR Biological
Terapy OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Infiximab OR
Adalimumab OR Etanercept OR Ustekinumab OR briaki-
numab OR broadalumab OR alefacept OR efalizumab OR
Ixekizumab OR secukinumab OR splizumab)
118
3. Estudos com desfechos clnico-funcionais relevantes para a avaliao
de resposta teraputica;
sempre que houver signifcncia estatstica;
dao do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no Pro-
grama Diretrizes da AMB
18
(D).
Resultados
Foram recuperados 4.674 trabalhos dos quais 687 com fltro metodolgico
descrito acima (Tabela 2). Foram selecionadas 35 publicaes baseadas nos
critrios de incluso. Os Resultados esto expressos, de acordo com o an-
ticorpo utilizado, por meio da descrio dos desfechos clnicos em dados
absolutos e fnalizados pela sntese da evidncia.
Medline/PubMed
EMBASE
687
35
Desenho de estudo diferente
de ECR
ECR JADAD < 3
Erros tipo I e II
do texto completo
LILACS/SciELO 246
Cochrane 169
119
Adalimumabe
O adalimumabe (ADA) um anticorpo monoclonal totalmente humano
que bloqueia a ao da citocina pr-infamatria do fator de necrose tu-
moral (TNF), sendo um anti-TNF- administrado por via subcutnea.
produzido a partir da imunoglobulina humana por meio da tecnologia de
DNA recombinante, diferenciando-se dos anticorpos monoclonais quim-
ricos.
Pacientes adultos (147 pacientes), com idade mdia de 44 anos e 67%
do gnero masculino, portadores de psorase por pelo menos 1 ano (du-
rao mdia da doena de 19 anos), na forma de placas de moderada ou
grave intensidade (BSA > 5%), todos ainda sem tratamento prvio com
anti-TNF-, foram randomizados para 3 tipos de tratamentos: ADA 40 mg
aplicado SC de 2/2 semanas; ADA 40 mg aplicado semanalmente; e place-
bo, sendo avaliados de forma cegada na 12 semana do tratamento. H me-
lhora clnica de PASI 75 em 53%, 80% e 4% pacientes, respectivamente. Isto
fornece reduo do risco absoluto de 49,5% (IC95% 34-65%), benefciando
1 em cada 2 pacientes tratados por 12 semanas (NNT = 2 com IC95% 2-3),
com ADA 2/2 semanas ao comparar com o placebo. Ao avaliar ADA sema-
nalmente em relao ao placebo, obteve-se a reduo do risco absoluto em
76,2% (IC95% 64-88,4%), benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados por
12 semanas (NNT = 2 com IC95% 1-2). O trabalho tem poder estatstico
de 99,9%
19
(A).
O estudo multicntrico REVEAL (EUA e Canad) avaliou pacientes
(1.212 adultos) com idade mdia de 45 anos, 66% do gnero masculino,
portadores de psorase por pelo menos 6 meses (mdia da doena de 18
anos), em placas moderada ou graves (PASI >12, variando de 18,8-19; 53%
PGA moderada e 47% PGA grave; BSA de 26%). Os pacientes j apresenta-
vam falha teraputica ao tratamento tpico e/ou tratamento sistmico, dos
quais 13% com falha teraputica aps o uso de biolgicos. Aqueles que j
tinham recebido biolgicos tiveram que fazer um perodo sem tratamento
especfco de 6 semanas, aps o uso de efalizumabe, e 12 semanas, aps
o uso dos outros tratamentos biolgicos. Eles foram randomizados para
receber ADA 80 mg na primeira semana e 40 mg semanalmente at a 15
semana, ou placebo, sendo avaliados de forma cegada na 16 semana de tra-
120
tamento. H melhora clnica de PASI 75 em 53% no grupo de tratamento e
7% nos pacientes que receberam placebo, o que leva reduo do risco ab-
soluto em 64,5% (IC95% 60,6-68,4%), benefciando 1 em cada 2 pacientes
tratados por 16 semanas (NNT = 2, com IC95% 1-2). Durante o perodo de
cegamento, ocorreram efeitos adversos leves ou moderados em 59,5% dos
pacientes e efeitos adversos graves em 1,8% dos mesmos, sendo mais fre-
quentes as infeces (28,9%). O trabalho tem poder estatstico de 99,9%
20
(A).
A avaliao aberta de longo prazo de 69% dos pacientes do estudo RE-
VEAL demonstrou que dos que inicialmente conseguiram melhorar o
PASI 75 mantiveram o resultado em at 3 anos. Houve aumento dos efeitos
adversos graves em relao ao perodo da randomizao: 5,9% em 1 ano;
7,9% em 2 anos; e 9,3% em 3 anos, mantendo as infeces como causas im-
portantes (tuberculose em 0,2% e infeces oportunistas no tuberculose
em 0,2%). Em 3 anos observou-se 0,9% de casos de insufcincia cardaca
congestiva; 0,9% de cnceres, excluindo cncer cutneo no melanoma e
linfomas; e 0,9% de cncer cutneo no melanoma21(B). Ao avaliar quase
2.000 pacientes que utilizaram ADA para tratamento de psorase, com ida-
de mdia de 44,1 anos, 68% do gnero masculino e doentes h 18,5 anos
observou-se aumento para 2.424,7 exposies paciente-ano por causa dos
retratamentos, e com taxa de infeces graves em 1,32% desta populao,
dos quais 0,49% apresentando neoplasias no relacionadas linfoma ou
cncer cutneo no melanoma; 0,12% de cncer de pele no melanoma e
0,12% com tuberculose. At 2007 desconhecia-se o aparecimento de insu-
fcincia cardaca congestiva em pacientes portadores de psorase em trata-
mento com ADA, mas j havia aparecimento desta doena em portadores
de artrite reumatoide e espondilite anquilosante
22
(B).
No estudo multicntrico CHAMPION (Europa e Canad), todos os pa-
cientes (271 adultos), com idade mdia de 42 anos e 66% do gnero mascu-
lino, eram portadores por pelo menos 1 ano (mdia de 18 anos) de psorase
em placas moderada ou grave (PASI > 10 variando de 19,2-20,2; PGA
moderado em 47-53% casos e PGA grave em 41-43% casos; com BSA >
10% variando de 32-33%), com indicao de tratamento sistmico diante
da falha teraputica ao tratamento tpico e/ou sistmico prvio. Aqueles
que j faziam tratamento sistmico tiveram que fazer interrupo do mes-
mo por 4 semanas (tratamento no biolgico) e 12 semanas (tratamento
121
com biolgicos). Todos os pacientes utilizaram corticoides tpicos e foram
randomizados para receber metrotexato (MTX) 7,5 mg via oral, com au-
mento de acordo com a necessidade e/ou tolerncia de at 25 mg/semana;
ADA 80 mg na primeira semana e 40 mg semanalmente at a 15 semana;
ou placebo; sendo avaliados de forma cegada na 16 semana de tratamen-
to. H melhora clnica de PASI 75 em 35,5% no grupo tratado com MTX,
79,6% no grupo tratado com ADA e 18,9% nos pacientes que receberam
placebo. H reduo do risco absoluto com uso de MTX em relao ao
placebo de 16,3% (RRA = 16,3 com IC95% 2,4-30,2), benefciando 1 em
cada 6 pacientes tratados (NNT = 6 com IC95% 3-41). H reduo do ris-
co absoluto do ADA em relao ao placebo de 67,2% (IC95% 55,4-79%),
benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados por 16 semanas (NNT = 2,
com IC95% 1-2). Ao comparar tratamento com ADA e MTX, observa-se
que usar ADA reduz o risco de doena em 44,1%, benefciando 1 em cada
2 pacientes tratados (RRA = 44,1% com IC95% 32,4-55,8% e NNT = 2 com
IC95% 2-3). Ocorreram efeitos adversos leves ou moderados em 81,8% dos
pacientes tratados com MTX, 73,7% nos pacientes tratados com ADA e
79,2% no grupo placebo (todos em uso de corticoides tpicos). Tambm
houve efeitos adversos graves em 1,9% dos pacientes tratados com ADA,
dos quais os mais frequentes foram infeces (47,7%). O trabalho tem po-
der estatstico de 99,9%
23
(A).
No estudo multicntrico REACH (EUA e Canad), foram avaliados pa-
cientes (72 adultos) com idade mdia de 51 anos e 43% do gnero mascu-
lino, portadores por pelo menos 6 meses (mdia da doena de 14 anos) de
psorase em mos e ps: associao das duas formas em 80% dos casos,
12% somente nas mos e envolvimento de unhas em 57% dos pacientes
tratados com ADA e 35% dos tratados com placebo. PGA mos e ps mo-
derado em 75% casos e PGA grave em 25% casos; escore ESIF variando
entre 24-26; BSA variando de 7-12. Os pacientes foram randomizados para
receber ADA (80 mg na primeira semana e 40 mg at a 15 semana) ou
placebo, com avaliao na 16 semana. O desfecho primrio estudado era
a melhora do PGA mos e ps (hfPGA), com desaparecimento ou quase
desaparecimento das leses na 16 semana. Houve melhora do PGA mos e
ps em 31% no grupo tratado com ADA e 4% nos pacientes que receberam
placebo, fornecendo reduo do risco absoluto de 26,3% (RRA = 26,3%
com IC95% 11-41,6%), benefciando 1 em cada 4 pacientes tratados por 16
122
semanas (NNT = 4 com IC95% 2-9). O trabalho tem poder estatstico de
73,66%
24
(A).
O estudo multicntrico BELIEVE (15 pases da Europa) avaliou pacien-
tes (730 adultos) com idade mdia de 45 anos e 68,6% do gnero masculi-
no, portadores por pelo menos 6 meses (mdia da doena de 21 anos) de
psorase em placas eritmato-escamosas crnicas e/ou concomitante com
psorase em mos ou ps com intolerncia, contraindicao ou falha tera-
putica prvia a pelo menos dois tratamentos sistmicos distintos (biolgi-
cos ou no biolgicos), j tendo utilizado pelo menos uma vez ciclosporina,
MTX e psoraleno oral e ultravioleta UV (UV-B) ou PUVA, apresentando 2
de 3 marcadores de gravidade da doena: PASI 10; BSA 10 (mdia de 33)
e/ou DLQI 10. Observou-se PGA mdio de 19,5, com 46,4% dos pacientes
com PGA moderado e 42,6% com PGA grave. Quase metade (47,7%) dos
pacientes j tinha utilizado biolgicos previamente (infiximabe ou certoli-
zumabe) e 38,6% j tinham utilizado terapia anti-TNF- (etanercepte). Foi
desenhado para avaliar se a associao de calcipotriol/betametasona tpica
aumenta o benefcio da monoterapia com ADA em populao clinicamen-
te doente, pois 91,3% tinham psorase em couro cabeludo, 63,1% dos casos
com envolvimento ungueal, 28,1% apresentavam artrite psorisica e 18,5%
apresentavam acometimento palmoplantar. Pacientes foram randomizados
para receber ADA (80 mg primeira dose e 40 mg semanalmente at a 15
semanas) associada tratamento tpico, diariamente, por 4 semanas (uma
parte recebendo somente o veculo inerte e outro recebendo calcipotriol/
betametasona), sem ultrapassar 30% da superfcie corporal e excluindo o
uso em couro cabeludo, face e unhas, com dose mxima de 100 g/semana.
H melhora do PASI 75 na 16 semana em 64,8% dos pacientes em uso
de ADA com calcipotriol/betametasona e 70,9% dos pacientes em uso de
ADA com veculo inerte, sem diferenas signifcativas entre os grupos (p
= 0,086). Houve mais efeitos adversos com a utilizao da associao em
relao ao ADA com veculo inerte (4,9% versus 1,6%), com efeitos adver-
sos graves entre 2-4% dos casos, semelhantes entre os grupos estudados. O
trabalho tem poder estatstico de 40,65%
25
(A).
123
Sntese da evidncia sobre adalimumabe
O primeiro uso de Adalimumabe (ADA) 80 mg SC na primeira semana e
40 mg SC, semanalmente, por 11 semanas, em portadores de psorase em
placas moderada ou grave resulta em melhora clnica PASI 75 em relao
ao placebo, com reduo do risco absoluto de 76,2% e benefciando 1 em
cada 2 pacientes tratados por 12 semanas (NNT = 2 com IC95%1-2).
O uso de ADA na mesma posologia, porm durante 16 semanas, em
pacientes com uso prvio de biolgicos, resulta em melhora clnica PASI
75 com reduo do risco absoluto de 64,5% (REVEAL) ou 67,2% (CHAM-
PION), benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados por 16 semanas (NNT
= 2 com IC95% 1-2). Os pacientes tratados no estudo REVEAL mantive-
ram a melhora clnica em at 3 anos.
H melhora clnica com ADA em 44,1% dos casos em relao aos tra-
tados com MTX, benefciando 1 em cada 2 tratados com ADA (NNT = 2).
No h benefcio na associao de calcipotriol/betametasona tpica
(dose mxima de 100 g/semana) em relao monoterapia com ADA em
portadores de psorase em placas eritemo-escamosas crnicas e/ou psora-
se em mos ou ps.
Ocorre aumento nas infeces no graves como eventos adversos com
uso de ADA, sendo as mais frequentes as infeces do trato respiratrio
superior.
Etanercepte
A etanercepte (ETA) no um anticorpo monoclonal e sim uma protena
de fuso humanizada, ligada a uma frao da imunoglobulina G que blo-
queia as citocinas infamatrias, sem ao direta na superfcie de clulas
(como os anticorpos monoclonais). Por ser um biolgico em uso h mais
tempo, j foi utilizada em crianas e adolescentes.
Pacientes (112 adultos) portadores de psorase em placas foram ran-
domizados para receber etanercepte 25 mg subcutnea, 2 vezes por sema-
na, durante 24 semanas, ou placebo. H perdas maiores que 20% ao fazer
avaliao da melhora de PASI 75 na 12 semana, portanto, os benefcios
encontrados no foram signifcativos
26
(A).
124
Foi realizado um estudo multicntrico para avaliar o uso de ETA du-
rante 24 semanas em adultos portadores de psorase em placas moderada
ou grave (PASI > 10, em mdia de 18,4 e BSA > 10%, em mdia 28,7%). Os
pacientes possuam idade mdia de 45,1 anos, 67% do gnero masculino,
com mdia de 18,7 anos de doena e 22% portadores de artrite psorisi-
ca. Alguns pacientes (672) que j apresentavam indicao para fototerapia
ou teraputica sistmica, sem uso de biolgicos previamente, foram ran-
domizados para placebo ou 3 doses de ETA: 25 mg subcutnea, 1 vez por
semana; 25 mg SC, 2 vezes por semana; ou 50 mg, 2 vezes por semana. O
percentual de PASI 75 foi estatisticamente signifcante na 12 semana, com
qualquer dose de ETA em relao ao placebo, porm o grupo da dose de
50 mg, 2 vezes por semana, apresentou melhor resposta. H benefcio em
1 para cada 10 pacientes tratados com ETA 25 mg/semana; enquanto que
1 em cada 3 tratados com ETA 25 mg, 2 vezes por semana; e 1 em cada 2
pacientes tratados com 50 mg, 2 vezes por semana (NNT = 10, NNT = 3 e
NNT = 2, respectivamente). Ao comparar as duas ltimas doses, h redu-
o do risco de doena em 15,3% ao usar 50 mg, 2 vezes por semana em
relao a 25 mg, 2 vezes por semana, benefciando 1 em cada 7 pacientes
tratados (RRA = 15,3% com IC95% 4,9- 25,7% com NNT = 7 com IC95%
4-20%). Desta forma, defniu-se como a melhor dose teraputica a ETA de
50 mg, 2 vezes por semana. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os
grupos e geralmente levou a infeces das vias areas superiores e dor de
cabea. O poder estatstico de 99,9%
27
(A).
Houve melhora signifcativa da qualidade de vida avaliada por meio do
questionrio Dermatology Life Quality Index (DLQI) em 47% e 61% dos
tratados com 25 mg, 2 vezes por semana, e 50 mg, 2 vezes por semana,
respectivamente, enquanto que o grupo que usou placebo teve melhora da
qualidade de vida somente de 11% 28(A), benefciando 1 em cada 4 pa-
cientes tratados (RRA = 26,2% com IC95% 17,8-34,6% com NNT = 4 com
IC95% 3-6%)
29
(A). O poder estatstico de 99,9%.
Pacientes adultos (611), portadores de psorase em placas moderada ou
grave (PASI > 10 em mdia 16,4, e BSA > 10%, em mdia 23%), foram
randomizados para receber 3 tratamentos durante 24 semanas: ETA 50 mg,
2 vezes por semana, ETA 25 mg, 2 vezes semana, e placebo. Os pacientes
possuam idade mdia de 45 anos, 66% do gnero masculino, em mdia
19 anos de doena. Todos j com indicao para fototerapia ou teraputica
125
sistmica (MTX, ciclosporina e retinoides), mas sem sucesso com os mes-
mos e sem uso prvio de biolgicos. Houve melhora signifcativa do PASI
75 na 12 semana com reduo do risco absoluto em qualquer dose de ETA
em relao ao placebo, benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados com 50
mg, 2 vezes por semana (RRA = 44,4 % com IC95% 37,2-51,6% e NNT = 2
com IC95% 2-3) e 1 em cada 3 pacientes tratados com 25 mg, 2 vezes por
semana (RRA = 29,9 com IC95% 23,1-36,7% com NNT = 3 com IC95%
3-4). O uso de 50 mg, 2 vezes por semana, superior ao uso de 25 mg, 2
vezes por semana, com reduo do risco absoluto de 14,5% e benefciando
1 a cada 7 pacientes tratados (RRA = 14,5% IC95% 5,1-23,9% com NNT = 7
com IC95% 4-20). Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos,
exceto a reao local decorrente da aplicao dos medicamentos que foi
estatisticamente menor no grupo placebo. Os efeitos adversos mais comuns
foram infeco das vias reas superiores e cefaleia. O poder estatstico de
100%
30
(A).
Foi realizado um estudo com pacientes adultos (625), portadores de
psorase em placas moderada ou grave (PASI > 10 em mdia 18,4, e BSA
> 10%, em mdia 28,7%), com idade mdia de 45,1 anos, 67% do gnero
masculino e em mdia h 18,7 anos com a doena. Todos j com indica-
o para fototerapia ou teraputica sistmica, sem uso de biolgicos pre-
viamente. Os pacientes foram acompanhados com a inteno de avaliar o
benefcio e segurana do retratamento com ETA. Na primeira randomiza-
o, receberam tratamento com avaliao em 24 semanas com 4 esquemas
teraputicos: 50 mg, 2 vezes por semana; 25 mg, 2 vezes por semana; 25 mg
por semana; e 12 semanas iniciais com placebo, seguidas de 12 semanas
com ETA 25 mg, 2 vezes por semana. Somente os pacientes que tiveram
resposta clnica ao tratamento inicial nas 24 semanas iniciais (PASI 50),
que corresponderam a 65% da populao original (409 pacientes), foram
convidados a fazer a segunda randomizao, tendo a aceitao de apenas
347 pacientes. O tratamento avaliou o retratamento com ETA intermitente
somente diante da recidiva da doena (considerada como perda de at 50%
da melhora atingida com a primeira randomizao) ou retratamento cont-
nuo independente da presena de recidiva da doena com as mesmas doses
de tratamento da primeira randomizao. Foi utilizado o valor de PASI 50
como melhora inicial, pois somente 40,3% (252 pacientes) atingiram PASI
75 nas 24 semanas iniciais da randomizao. Foram avaliados na 26 e 28 e
126
de 4/4 semanas at completarem mais 24 semanas de novo tratamento, com
seguimento at a 60 semana. H melhora signifcativa do PASI 75 nas pri-
meiras 24 semanas com reduo do risco absoluto em 23,4%, benefciando
1 em cada 4 pessoas tratadas (RRA = 23,2 % com IC95% 13-33,4% e NNT
= 4 com IC95% 3-8), ao comparar ETA 50 mg, 2 vezes por semana, com 25
mg por semana, assim como h benefcio de 1 em cada 5 pacientes tratados,
ao comparar com ETA 25 mg, 2 vezes por semana (RRA = 18,2 com IC95%
8,1-28,3% com NNT = 5 com IC95% 4-12). No h diferenas signifcativas
entre os esquemas teraputicos de 50 mg, 2 vezes por semana, com 25 mg,
2 vezes por semana (NNT = 5 com IC95% 5 at infnito). Ao interromper
o tratamento aps as primeiras 24 semanas, a recorrncia ocorreu em 57
dias, em mdia, sendo mais precoce nos pacientes que usaram etanercepte
25 mg 1 vez por semana (reaparecimento em 29 dias). O poder estatstico
da primeira randomizao de 88,4%
31
(A).
O retratamento com etanercepte foi bem tolerado e teve efeito semelhan-
te ao primeiro tratamento, pois os pacientes acabaram a primeira randomi-
zao com PASI de 5,8 e mantiveram o PASI em 6,4 aps o retratamento,
sem diferenas entre os valores (IC95% -0,6-0). H melhora signifcativa do
PASI 75 aps retratamento com ETA 50 mg, 2 vezes por semana, durante
mais 24 semanas, com reduo do risco absoluto em 17,6%, benefciando
1 em cada 6 pessoas tratadas (RRA = 17,6 % com IC95% 3,6-31,6% e NNT
= 6 com IC95% 3-28). O poder estatstico da segunda randomizao de
65,3%. Nessa populao, observou-se 43,2% de efeitos adversos, dos quais
29,7% decorrentes de infeces de vrias formas
31
(A).
grave (PASI > 10 em mdia 18,3, e BSA > 10%, em mdia 18,2%), foram
randomizados para receber placebo ou ETA 50 mg, 2 vezes por semana,
durante 12 semanas. A idade mdia foi de 45,8 anos, 65% do gnero mascu-
lino e em mdia h 20,1 anos com a doena, com 35% portadores de artrite
psorisica. Todos j com indicao para fototerapia ou teraputica sistmi-
ca, sem uso de biolgicos previamente. H melhora signifcativa do PASI
75 na 12 semana com reduo do risco absoluto em 42,4%, benefciando
1 em cada 2 pessoas tratadas (RRA = 42,4% com IC95% 36,4-48,4 e NNT
= 2 com IC95% 2-3). Ao avaliar somente os pacientes com melhora do
PASI na 12 semana, h melhora signifcativatanto da fadiga crnica quanto
da depresso, avaliadas pelos questionrios Functional Assessment of Chro-
127
nic Illness Terapy Fatigue (FACIT-F), Hamilton rating scale for depression
(Ham-D) e Beck depression inventory (BDI). A melhora da fadiga foi rela-
cionada com a diminuio das dores articulares e a melhora da depresso
foi relacionada com a (pela diminuio das dores articulares e reduo das
leses cutneas). O poder estatstico de 100%
32
(A).
No seguimento por at 96 semanas de 95% da populao original (591),
j na 24 semana apresentava melhora do PASI semelhantes entre os gru-
pos, e na 96 semana observou-se que o tratamento por 12 semanas man-
teve o benefcio em 51,1% do grupo randomizado e 51,6% dos pacientes
originalmente tratados com placebo e mantidos com ETA de manuteno.
Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos
33
(B). Houve manu-
teno da melhora da fadiga crnica e da depresso at a 96 semana
34
(B).
Com a inteno de observar se o benefcio conhecido com duas doses
de ETA por semana poderia ser mantido somente com uma dose por se-
mana, foram avaliados adultos portadores de psorase moderada a grave
(143) com PASI > 10 (21-21,4), BSA 10% (26,5-30,3%). Possuam idade
mdia de 45,9 anos, 61,5% do gnero masculino e em mdia h 19,3 anos
com a doena, dos quais 15,6% portadores tambm de artrite psorisica.
Todos j com indicao para fototerapia ou teraputica sistmica, sem uso
de biolgicos previamente.Os pacientes foram randomizados para receber
placebo ou ETA 50 mg por semana. Houve melhora signifcativa do PASI
75 na 12 semana, com reduo do risco absoluto em 29,7%, benefciando
1 em cada 3 pessoas tratadas (RRA = 29,7% com IC95% 16,4-43 e NNT =
3 com IC95% 2-6). No seguimento de 24 semanas no houve morte, infec-
es graves, infeces oportunistas, doenas desmielinizantes ou doenas
malignas, mantendo a segurana do uso j relatada. O poder estatstico
de 99,7%
35
(A).
Em outro estudo 1/3 dos adultos portadores de psorase relata apre-
sentar a doena antes dos 16 anos de idade, por isto que foram estudados
crianas e adolescentes (211), portadores de psorase em placas moderada
ou grave com PASI >12 em mdia 16,4 (12-56,7), BSA 10%, em mdia
20% (10-95%) e PGA de 209. Os pacientes foram randomizados para re-
ceber placebo ou etanercepte 0,8 mg/kg, por semana, durante 48 semanas,
das quais 12 semanas iniciais com cegamento. Possuam idade mdia de 13
anos (4-17 anos), dos quais 36% de crianas (4-11 anos) e 64% adolescentes
(12-17 anos), 51% do gnero masculino e em mdia h 5,9 anos (0,3-17,9
128
anos) com a doena. H diferena signifcativa no baseline entre os gru-
pos somente ao ser avaliado a associao de artrite psorisica, com 13%
de associao no grupo tratado com ETA e 5% no grupo placebo. Todos j
tinham sido tratados com fototerapia e/ou teraputica sistmica (MTX, ci-
clospoprina e retinoides), sem uso de biolgicos previamente. H melhora
signifcativa do PASI 75 na 12 semana com reduo do risco absoluto em
45,2%, benefciando 1 em cada 2 pessoas tratadas (RRA = 45,2% com IC95%
34-56,4 e NNT = 2 com IC95% 2-3). No houve diferena signifcativa de
resposta entre as crianas e adolescentes (58% e 56%, respectivamente). Os
efeitos adversos mais graves que necessitaram de internao hospitalar fo-
ram quadro de gastroenterocolite aguda com desidratao, pneumonia em
portador de asma brnquica e a necessidade de remoo de cisto ovariano.
H aumento do risco absoluto de infeces do trato respiratrio superior
e nasofaringites, respectivamente de 30,5% e 15,3%, levando a dano de 1
em cada 3 pacientes tratados ao avaliar o trato respiratrio superior e 1 em
cada 7 pacientes tratados para nasofaringite (NNH = 3 com IC95% 3-5 e
NNH = 7 com IC95% 4-14, respectivamente), sem diferenas signifcativas
ao avaliar a cefaleia. O poder estatstico do trabalho de 100%
36
(A).
A qualidade de vida destas crianas e adolescentes foi avaliada na 12
semana de tratamento por meio dos questionrios Children's Dermatology
Life Quality Index (CDLQI) e Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL). O
CDLQI demonstrou melhora na qualidade de vida (52,3% com tratamento
versus 17,5% com placebo, com p = 0,001); entretanto, no houve diferena
signifcativa ao ser avaliado o PedsQL
37
(A). O seguimento de 96 semanas
destas crianas e adolescentes, com perdas maiores de 20% (23,1%), de-
monstrou manuteno dos benefcios descritos da fase de randomizao,
com 80,1% de eventos adversos, dos quais 3% graves
38
(B).
grave (PASI > 10 variando de 10,4-11,9 e BSA > 10%, variando de 11-13,2)
foram randomizados para receber 3 tratamentos por 24 semanas: somente
ETA 25 mg, 2 vezes por semana; somente acitretin 0,4 mg/kg, diariamente;
e associao das duas teraputicas descritas, com reduo da dose de ETA
para somente 25 mg por semana. A idade mdia foi 55 anos, 60% do gne-
ro masculino e com doena entre 19-23,5 anos. Todos os pacientes j com
indicao para fototerapia ou teraputica sistmica, sem uso de biolgicos
previamente. No houve diferena signifcativa ao avaliar somente ETA 25
129
mg por semana com acitretin (NNT = 6 com IC95% 2 at infnito). No
houve diferena signifcativa ao avaliar a terapia combinada com acitretin
(NNT = 7 com IC95% 2 at infnito). H aumento do risco no signifcativo
da terapia combinada em relao ao uso de somente ETA 25 mg, 2 vezes
por semana (NNH = 91 com IC95% 3 at infnito). O poder estatstico des-
te trabalho de 3%
39
(A).
grave e/ou artrite psorisica, foram randomizados para receber ETA 50 mg,
2 vezes por semana, ou 50 mg, 1 vez por semana, durante 24 semanas. A
idade mdia foi 46,5 anos, 63% do gnero masculino e em mdia de doen-
a de 18,9 anos para psorase e 7 anos para artrite psorisica. A avaliao
foi feita em 12 semanas, perodo ainda randomizado e cego. O tratamento
com 2 vezes por semana permite eliminao mais rpida das leses cut-
neas avaliadas pela PGA, sendo considerado como pele totalmente limpa
ou quase limpa em 46% dos pacientes, em comparao com somente 32%
dos que receberam o tratamento somente 1 vez por semana, benefciando
1 em cada 7 portadores de psorase e/ou artrite psorisica, por 12 semanas
(RRA = 14,5% com IC95% 17,6-21,4% e NNT = 7 com IC95% 5-13). Esta
melhora clnica associou-se a melhora da qualidade de vida e menor grau
de depresso. O poder estatstico de 97,7%
40,41
(A).
Sntese da evidncia sobre etanercepte
Ao comparar o placebo com o primeiro uso de etanercepte (ETA) 50 mg, 2
vezes por semana, durante 24 semanas, o percentual de pacientes que atin-
gem PASI 75 de 71,4%, benefciando 1 em cada 2 pacientes portadores de
psorase em placas moderada ou grave (NNT = 2), enquanto que 25 mg, 2
vezes por semana, benefcia 1 em cada 3 pacientes tratados por 24 semanas
(NNT = 3). O uso de 50 mg, 2 vezes por semana, superior ao uso de 25
mg, 2 vezes por semana, benefciando 1 em cada 7 pacientes tratados com
a maior dose por 24 semanas (NNT = 7). Se optar por usar ETA 50 mg so-
mente 1 vez por semana, h melhora do PASI 75 de 1 em cada 3 pacientes
tratados por 24 semanas (NNT = 3). Usar ETA 50 mg, 2 vezes por semana,
melhora a qualidade de vida avaliada pelo DLQI de 1 em cada 4 pacientes
tratados (NNT = 4).
130
H benefcio de pele totalmente limpa ou quase limpa avaliada pela
PGA de 1 em cada 7 pacientes tratados durante 24 semanas com ETA 50
mg 2 vezes por semana em relao a mesma dose com aplicao 1 vez por
semana (NNT = 7).
O tempo de recorrncia da doena diante da suspenso do ETA seme-
lhante estre todas as doses descritas, sendo em mdia 57 dias (8 semanas);
se usar somente 25 mg por semana, a recorrncia ocorre mais precoce-
mente, com 29 dias. O retratamento bem tolervel e benefcia 1 de cada 6
pacientes retratados com 50 mg, 2 vezes por semana, por mais 24 semanas
(NNT = 6).
Comorbidades como fadiga crnica e depresso so melhoradas diante
de pacientes tratados com ETA, com melhoras tanto no PASI 75 quanto no
PGA.
Os eventos adversos graves so raros, sendo mais frequentes as infec-
es das vias areas superiores, nasofaringe e cefaleia.
At o momento, somente o ETA foi estudado para tratamento de psora-
se em crianas e adolescentes. Na dose de 0,8 mg/kg, benefcia 1 em cada 2
pessoas tratadas (NNT = 2), mas seu uso nesta populao aumenta o risco
de infeces de vias areas superior (NNH = 3) e nasofaringites (NNH = 7).
Infiximabe
O infiximabe (IFX) um anticorpo monoclonal murino anti-TNF- pro-
duzido a partir de um clone de clulas idnticas de ratos, com sequencia
de protenas modifcadas para quase idnticas aos anticorpos humanos
somente na regio constante, administrado por via endovenosa. Por esse
motivo, classifcado como anticorpo monoclonal quimrico.
Pacientes (33 adultos) portadores de psorase em placas moderada ou
grave, com envolvimento de pelo menos 5% de superfcie corporal (BSA >
5%), com idade mdia de 44 anos (variando de 21-69 anos) e 70% do g-
nero masculino, doentes h pelo menos 6 meses, com falha no tratamento
tpico com corticoides, assim como no tratamento sistmico, e ainda sem
tratamento prvio com biolgicos (quer seja anticorpos monoclonais ou
protenas de fuso), foram randomizados para 3 tipos de tratamentos: IFX
131
5 mg/kg, 10 mg/kg ou placebo, administrados de forma endovenosa nas
semanas 0, 2 e 6, sendo avaliados na 10 semana. Pacientes que receberam
IFX como monoterapia tiveram melhora clnica tanto do PGA quanto do
PASI. Na avaliao da 10 semana houve melhora do PGA em 64%, ao com-
parar IFX em relao ao placebo, nos pacientes que usaram IFX 5 mg/kg e
73% naqueles que usaram 10 mg/kg. Ao comparar o uso de IFX em relao
ao placebo houve melhora do PASI 75 em 64% (IC95% 20-90%) nos pa-
cientes recebendo IFX 5 mg/kg e em 55% (IC95% 9-85%) nos pacientes re-
cebendo 10 mg/kg. H reduo do risco absoluto com uso de IFX 5 mg/kg
de 63,6% (IC95% 31,4-95,8%), benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados
por 10 semanas (NNT = 2 com IC95% 1-3). J com o uso de IFX 10 mg/kg
h reduo do risco absoluto de 54,5% (IC95% 19,7-99,3%), benefciando 1
em cada 2 pacientes tratados por 10 semana (NNT = 2 com IC95% 1-5). H
diferenas signifcativas no aparecimento de cefaleia ao avaliar os efeitos
adversos, sendo mais frequente no grupo com maior dose de IFX (7 dos 11
pacientes que usaram 10 mg/kg; 1 dos 11 pacientes que usaram 5 mg/kg;
e 2 dos 11 pacientes do grupo placebo). O trabalho tem poder estatstico
de 91,25%
42
(A). No seguimento de 26 semanas observou-se que 40% dos
pacientes que receberam 5 mg/kg mantiveram os benefcios, assim como
73% dos pacientes que receberam 10 mg/kg
43
(B).
O estudo multicntrico SPIRIT avaliou 249 adultos maiores de 18 anos,
com idade mdia de 44 anos, sendo 70% homens com psorase em placas
grave (PASI >12 e BSA > 10%), com durao de pelo menos 6 meses (dura-
o mdia de 17 anos) e sem resposta ao tratamento prvio com psoraleno
oral e fototerapia com ultravioleta A (PUVA) e/ou outros tratamentos sis-
tmicos (32,5% j com uso prvio de tratamento com biolgicos). Os pa-
cientes foram randomizados para receber 3 tipos de tratamento: IFX 3 mg/
kg, 5 mg/kg e placebo nas semanas 0, 2 e 6, sendo avaliados nas 10 e 26
semanas. Aqueles que atingiram pelo menos 75% de melhora da PASI na
10 semana foram elegveis para nova infuso intravenosa de IFX, com a in-
teno de avaliar a segurana do retratamento. Na 10 semana, tiveram me-
lhora no PASI 75, 72% dos pacientes tratados com IFX 3 mg/kg e 88% dos
pacientes tratados com IFX 5 mg/kg; j os pacientes tratados com placebo
tiveram melhora de 6%. H benefcio de todos os pacientes tratados por 10
semanas com IFX 5 mg/kg em relao ao placebo (RRA = 82% IC95% 72,9-
91,1% e NNT = 1 (IC95% 1-1)44(A). Este benefcio sobre o PASI 75 permi-
132
tiu melhorar a qualidade de vida dos pacientes, avaliada pelo Dermatology
Life Quality Index (DLQI) (SPIRIT 2)
45
(A). Na 26 semana observaram-se
efeitos adversos frequentes nos trs grupos (incidncia cumulativa de 78%,
79% e 63%, respectivamente), porm nenhum deles com gravidade, por-
tanto, houve segurana no retratamento. O trabalho tem poder estatstico
de 99,9%
44
(A).
O estudo multicntrico EXPRESS I avaliou 378 adultos menores de 18
anos, com idade mdia de 42,8 anos, sendo 71% homens com psorase em
placas grave (PASI > 12 e BSA > 10%, com BSA mdio de 34%), h pelo
menos 6 meses (com durao mdia de 18,7 anos), sem resposta ao tra-
tamento prvio com fototerapia e/ou outros tratamentos sistmicos e sem
uso prvio de tratamento com biolgicos. Neste grupo de pacientes, 30%
apresentavam artrite psorisica e 81,8% tinham comprometimento ungue-
al. Os pacientes foram randomizados para receber 2 tipos de tratamento:
IFX 5 mg/kg e placebo nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas, at
completar a 46 semana. Na 24 semana, os pacientes tratados com place-
bo passaram a receber tratamento com IFX. Sinais de psorase na pele e
unhas foram avaliados utilizando a rea de psorase com os ndices (PASI) e
(NAPSI), respectivamente. Na 10 semana, 88% dos pacientes tratados com
IFX 5 mg/kg e 6% dos pacientes tratados com placebo alcanaram PASI 75.
H benefcio de todos os pacientes tratado por 10 semanas com IFX 5 mg/
kg em relao ao placebo, com RRA = 77,8% (IC95% 72,1-83,5%) e NNT
= 1 (IC95% 1-1). Dos pacientes que fzeram uso de 5mg/kg de IFX a cada
8 semana aps o perodo de induo, 82% mantiveram ndices de melhora
medidos por PASI 75 na semana 24 e 61% na semana 50. Ao avaliar o NAP-
SI na mesma 10 semana, no houve diferena signifcativa da psorase un-
gueal entre os tratamentos, com melhora de 54,3% nos pacientes tratados
com placebo e de 42,3% nos tratados com IFX
46
(A), entretanto observou-
-se no seguimento aberto de 24 semanas benefcio com o uso de IFX em 1
ano, pois 45% dos pacientes apresentavam resoluo completa das leses
ungueais
47
(B). Na 10 semana, ao avaliar o papel das emoes (SF-36), da
produtividade no trabalho (VAS) e da qualidade de vida (DLQI) obser-
vou-se melhora signifcativa nas trs esferas, com melhores Resultados em
pacientes com PASI < 5 em comparao aos com PASI > 15
48
(A). Na 50
semana, no se observou diferenas signifcativas entre os efeitos adversos
graves (6% para IFX e 3% para placebo com NNH = 33 (IC95% 14 at inf-
133
nito). Os efeitos adversos mais comuns com o uso de IFX foram infeces
do trato respiratrio superior (15%), dores de cabea (14%) e aumento das
enzimas hepticas (9%). Houve somente 3% de reaes durante a infuso e
1% de aparecimento de carcinoma espinocelular. Observou-se que em 9%
dos pacientes os efeitos adversos foram causa do abandono do tratamento,
dos quais 42% decorrentes de infeces. O trabalho tem poder estatstico
de 99,9%
46
(A).
O estudo multicntrico EXPRESS II avaliou 835 adultos, maiores de 18
anos, com idade mdia de 44 anos, sendo 67% homens com psorase em
placas grave (PASI > 12 e BSA > 10%, com proporo mdia de superfcie
corporal comprometida de 28%), por pelo menos 6 meses (com durao
mdia de 18,1 anos), sem resposta ao tratamento prvio com fototerapia e/
ou outros tratamentos sistmicos e sem uso prvio de tratamento com IFX,
apesar de 14,3% j terem utilizado outros biolgicos. Na populao, 28%
apresentavam artrite psorisica. Os pacientes foram randomizados para re-
ceber 3 tipos de tratamento de induo: IFX 3 mg/kg, 5 mg/kg e placebo
nas semanas 0, 2 e 6, e avaliados na 10 semana, quando foram novamen-
te randomizados em 4 grupos para receber tratamento contnuo a cada 8
semanas da 14 semana at a 46 semana ou tratamento intermitente, se
necessrio, para manter os Resultados j obtidos com a induo com IFX,
mantendo as duas doses j descritas. No seguimento da 50 semana, h
diminuio na resposta inicial em 30,2% dos pacientes, com tendncia de
melhores respostas com tratamento contnuo. Na 10 semana, 75,5% dos
pacientes tratados com IFX 5mg/kg, 70,3% dos pacientes tratados com IFX
3mg/kg e 1,9% dos pacientes tratados com placebo alcanaram PASI 75.
Isto benefcia entre 1 ou 2 em cada 1 paciente tratado por 10 semanas com
IFX 3 mg/kg (RRA = 69,3% com IC95% 64,1-74,5% e NNT = 1 com IC95%
1-2) e todos os pacientes tratados com IFX 5 mg/kg (RRA = 74,4% com
IC95% 69,4,1-79,4% e NNT = 1 com IC95% 1-1). Na 14 semana no se
observou diferenas signifcativas entre os efeitos adversos graves (1% para
3 mg/kg, 2,9% para 5 mg/kg e 2,4% para placebo). Mais do que um efeito
adverso foi observado em 68,8 % dos pacientes, sendo os mais comuns in-
feco do trato respiratrio superior (16%) e cefaleia (12%). As reaes du-
rante a infuso so relacionadas com a dose utilizada e presentes em 3,4%
dos pacientes com dose de IFX 5 mg/kg e 5,3% com 3 mg/kg. O trabalho
tem poder estatstico de 99,9%
49
(A).
134
Foi avaliado o IFX como monoterapia em 54 pacientes japoneses com
psorase moderada a grave (PASI 12 e BSA > 10%), com associao a
psorase ungueal em 82,9% dos casos. A idade mdia foi de 45 anos, 68%
pertenciam ao gnero masculino e com a doena por 14,2 anos em mdia.
Foi realizada induo (IFX 5 mg/kg nas semanas 0,2 e 6, sendo avaliados
na 10 semana) ou placebo e, posteriormente, realizada manuteno, com
uso de IFX a cada 8 semanas, da 14 at a 62 semana, sendo avaliados
na 78 semana. No perodo ainda cego, observou-se, na 10 semana, be-
nefcio com uso de IFX em relao ao placebo com RRA = 68,6% (IC95%
53,2-84%), benefciando entre 1 ou 2 em cada 1 paciente tratado (NNT = 1
com IC95% 1-2). Esse benefcio melhorou signifcativamente a qualidade
de vida avaliada pelo DLQI. Houve melhora signifcativa tambm na pso-
rase ungueal. No seguimento de 78 semanas, tivemos mdia de 460,7 dias
avaliados e observou-se que todos os pacientes tiveram 1 ou mais efeitos
adversos, dos quais 12% ocorreram nos casos graves. A maioria dos efei-
tos adversos ocorreu por infeces (86%), das quais 2% foram classifcadas
como graves. Houve 14% de reaes durante a infuso do IFX. O trabalho
tem poder estatstico de 99,9%
50
(A).
H na literatura, inclusive nacional, casos de efeito paradoxal com apa-
recimento de psorase decorrente do uso de IFX em pacientes portadores
de doenas reumticas e/ou doenas infamatrias do intestino. A fsiopa-
tologia de tais eventos ainda desconhecida
51
(C).
Sntese da evidncia sobre infiximabe
O uso de infiximabe (IFX), na dose de 5 mg/kg, para induo em pacientes
portadores de psorase em placas moderada ou grave, reduz o risco abso-
luto de doena em 63,6%, benefciando (melhora no PASI 75) 1 em cada 2
pacientes tratados por 10 semanas (NNT = 2); porm, somente 40% dos
pacientes mantm este benefcio na reavaliao na 26a semana, se inter-
rompida a medicao somente com a induo. Da a necessidade de doses
de manuteno aps esta induo. J o seu uso em pacientes portadores
de psorase em placas grave reduz o risco absoluto de doena em 74,4%,
benefciando todos os pacientes tratados por 10 semanas (NNT = 1). O
tratamento contnuo com doses a cada 8 semanas, a partir da 14 semana
at a 46 semana, demonstra tendncia de melhores Resultados que em tra-
135
tamento intermitente, com 81% dos pacientes mantendo melhora medida
pelo PASI 75 na semana 24 e 61% na semana 50.
Portadores de psorase em placas moderada a grave, e que j utilizaram
biolgicos previamente antes de usar IFX, apresentam reduo do risco ab-
soluto de doena de 82%, benefciando todos os pacientes tratados por 10
semanas (NNT = 1).
Para avaliar o tratamento de psorase ungueal associada psorase em
placas, h necessidade de seguimento mais longo, mas o uso de IFX leva ao
clareamento total da psorase ungueal em 45% dos pacientes aps 1 ano de
seguimento.
Os efeitos adversos avaliados em longo prazo so frequentes, mas ge-
ralmente no so graves, como ocorrncia de infeces, cefaleia e alterao
das enzimas hepticas. H tambm o efeito paradoxal em pacientes trata-
dos com IFX para doenas reumticas e/ou doenas infamatrias intesti-
nais que desenvolvem psorase.
Ustekinumabe
O Ustekinumabe (USTE) um anticorpo monoclonal humanizado, blo-
queador da poro p40 das interleucinas 12 e 23 (IL12 e IL 23), que so
citocinas importantes na resposta imunolgica. A inibio destas citocinas
impede a diferenciao dos linfcitos T em linfcitos T1 e T17, atuando
nas duas principais vias imunolgicas alteradas na patognese da psorase.
O estudo multicntrico PHOENIX 1 (Estados Unidos, Canad e Blgi-
ca) avaliou 766 pacientes adultos, portadores de psorase em placas mode-
rada ou grave (PASI 12 e BSA > 10%, em mdia 27%), dos quais 36% com
artrite psorisica concomitante, idade mdia de 45 anos, 69% do gnero
masculino e com a doena h 19,7 anos em mdia. Esses pacientes deve-
riam estar h pelo menos 3 meses sem medicamentos biolgicos, uma vez
que mais de 60% dos pacientes j os tinham usado. Alm disso, deveriam
estar h mais de 4 semanas sem tratamento convencional (tpico e/ou sis-
tmico), pois mais de 90% dos pacientes faziam pelo menos o tratamento
tpico. Os pacientes foram randomizados e estratifcados de acordo com
peso < 90 kg e > 90 kg, em 3 grupos: placebo; USTE com aplicao sub-
136
cutnea em 2 doses diferentes: 45 mg e 90 mg, nas semanas 0 e 4, alm de
nova dose a cada 12 semanas. As avaliaes foram feitas nas 12, 40 e 76
semanas, com seguimento aberto somente na 76 semana, mas com perdas
maiores que 20% no perodo randomizado de 40 semanas. Os pacientes
que na 40 semana mantinham PASI > 75 foram novamente randomizados
para seguimento de at 1 ano, para avaliao de efeitos adversos e manu-
teno dos Resultados teraputicos. Os Resultados foram avaliados em 12
semanas, pois pacientes estavam randomizados e no apresentavam perdas
> 20%. Em relao ao placebo, observou-se melhora de PASI > 75 em 64%
dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 63,3% nos que usaram USTE 90 mg
(IC95% IC95% 57,9 -70,1% e IC95% IC95% 57,1-69,5%, respectivamente),
benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados por 12 semanas, independente
da dose utilizada (NNT = 2 com IC95% 1-2)
52
(A). Esse benefcio melhorou
a qualidade de vida avaliada pelo DLQI e pelo SF-36 (principalmente nos
critrios de dor fsica e relacionamente social)
53
(A). A mxima efccia foi
observada na 24 semana, com benefcios mantidos at a 40 semana em
62,9% dos pacientes. O tempo mdio da manuteno da melhora clnica
descrita aps a interrupo do tratamento especfco foi de 15 semanas.
Durante as 40 semanas iniciais houve efeitos adversos em 54,5% dos pa-
cientes com tratamento ativo (qualquer dose) e 48,2% no grupo placebo,
sem diferenas signifcativas entre os grupos. J na avaliao aberta de 1
ano, observa-se aumento dos efeitos adversos, chegando a ter efeitos adver-
sos em 67,1% dos pacientes com uso de USTE. Dos pacientes que abando-
naram o tratamento at a 76 semana, observou-se graves efeitos adversos
em 4,4 dos pacientes, j em quem conseguiu fnalizar o tratamento estes
efeitos adversos graves ocorreram em 3,1% e 1,6% dos pacientes nas doses
de 45/90 mg de USTE, respectivamente. H aumento progressivo de qua-
dros infecciosos com o tempo, 26,7% nas 12 semanas iniciais; 42,2% at a
40 semana e 47,5% at 76 semana, principalmente de vias areas superio-
res e nasofaringites, alm de cefaleia e artralgia. Eventos cardiovasculares
chegaram a somente 0,4%. O poder estatstico do estudo foi de 99,9%
52
(A).
O estudo multicntrico PHOENIX 2 (Estados Unidos, Canad, Fran-
a, Inglaterra, Blgica, Austria, Alemanha e Sua) avaliou 1.230 pacientes
adultos, portadores de psorase em placas moderada ou grave (PASI 12 e
BSA > 10%, em mdia 25%), dos quais 26% com artrite psorisica e 3,5%
dos pacientes com tuberculose latente. A idade mdia foi 46 anos, 68% do
137
gnero masculino e com a doena h 20 anos, em mdia. Todos candidatos
a fototerapia e/ou terapia sistmica, com pelo menos 3 meses sem utilizar
quaisquer medicamentos biolgicos (38% j tinham utilizado), 4 semanas
sem tratamento sistmico e/ou fototerapia e pelo menos 2 semanas sem
tratamento tpico da psorase. Os pacientes foram randomizados e estra-
tifcados de acordo com o peso < 90 kg e > 90 kg, em 3 grupos: USTE com
aplicao subcutnea 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4, alm de nova
dose a cada 12 semanas, at o fnal do estudo, comparados com o grupo
placebo que recebeu injeo subcutnea nas semanas 0 e 4, sendo depois
divididos para usar USTE 45 ou 90 mg nas semanas 12 e 16, com novas
doses de 12/12 semanas at fnal do estudo. O desfecho primrio avaliado
foi a proporo de pacientes com PASI 75 na 12 semana. Eles foram rea-
valiados na 28 semana para defnir quais pacientes eram respondedores
parciais do tratamento (aumento de PASI 50, porm menos que PASI 75).
Estes respondedores parciais, aps a induo do USTE, foram novamen-
te randomizados para tratamento de 8/8 semanas ou 12/12 semanas. Em
relao ao placebo, observou-se melhora de PASI 75 na 12 semana em
63% dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 72% nos que usaram USTE 90
mg (IC95% 58,2-68% e IC95% 67,5-76,5%, respectivamente), benefciando
1 em cada 2 pacientes tratados com USTE 45 mg (NNT = 2 com IC95%
1-2) e todos os pacientes tratados com USTE 90 mg (NNT = 1 com IC95%
1-1)
54
(A). Esta melhora de PASI 75 diminui as limitaes do trabalho, com
aumento da produtividade
55
(B), e aumenta a qualidade de vida avaliada
por meio do DLQI (r = 0,62 e p < 0,001). Os quadros depressivos ou an-
siosos tiveram menor impacto que os descritos para a qualidade de vida,
com correlao mais modesta, mas signifcativa (HDAS-D com r = 0,32 e
p < 0,0001; HDAS-A com r = 0,24 e p < 0,001)
56
(A). A mxima efccia foi
observada na 20 semana e na reavaliao, na 28 semana, considerando-se
respondedores (PASI > 75) 47,9% dos pacientes tratados e respondedores
parciais (PASI > 50 e < 75) 12,8% dos casos. Dentre esses pacientes, 35,5%
dos respondedores e 44,9% dos respondedores parciais j haviam utilizado
tratamentos com biolgicos. Somente 18,4% da populao foi acompanha-
da at a 52 semana, mas partes dos respondedores iniciais mantiveram
os Resultados at o fnal do estudo. Durante as 12 primeiras semanas ini-
ciais os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos (53,1%, 47,9%
e 49,8% para 45 mg, 90 mg e placebo, respectivamente). No fnal da 28
138
semana, houve aumento dos efeitos adversos, porm sem diferenas sig-
nifcativa entre eles (55,5%, 60,1% e 58,5%). Nos pacientes respondedores
parciais que tiveram diminuio do intervalo das aplicaes de 12 para 8
semanas, houve mais efeitos adversos (72,7% versus 63%). Foram frequen-
tes os quadros infecciosos, principalmente de vias areas superiores e na-
sofaringites, alm de cefaleia e artralgia. Infees graves ocorreram em at
1,2% dos pacientes. No perodo avaliado, no houve exacerbao de tuber-
culose. Eventos cardiovasculares chegaram a somente 0,2%. Nos pacientes
parcialmente respondedores, h mais anticorpos contra ustekinumabe do
que nos respondedores (12,7% versus 2%). Reaes na administrao ocor-
reram em 1% dos casos, contra 0,4% em pacientes recebendo placebo. O
poder estatstico do estudo foi de 99,9%
54
(A). O seguimento de 4 anos das
populaes do Phoenix 1 e 2 mantiveram os mesmos efeitos adversos ini-
cialmente descritos
57
(B).
Uma anlise secundria foi feita para determinar a dose ideal de usteki-
numabe e investigar a possibilidade que o excesso de peso possa ter interfe-
rido nos Resultados dos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2. Como a ran-
domizao dos dois estudos foi estratifcada inicialmente considerando-se
o peso dos pacientes, foi possvel avaliar as duas populaes como popula-
o nica. A proporo de melhora do PASI 75 diferente, considerando-se
pacientes acima de 100 kg; com 74,2% para USTE 90 mg e 54,6% se USTE
45 mg. Para pacientes abaixos de 100 kg no houve diferena signifcativa
nestes Resultados (80,6% para 90 mg e 76,9% para 45 mg).
Considerando-se somente pacientes 100 kg, observa-se melhora de
PASI 75 em 76,9% dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 80,8% nos que
usaram USTE 90 mg, sem diferenas signifcativas entre as doses (RRA =
3,9 com IC95% -0,15 -9,3, com NNT = 26 com IC95% 11 at infnito). En-
tretanto, considerando-se somente pacientes 100 kg, observa-se melhora
de PASI 75 em 54,6% dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 74,2% nos
que usaram USTE 90 mg. Para pacientes acima de 100 kg, utilizar USTE 90
mg melhor que 45 mg, pois reduz a possibilidade de doena em 19,6% e
benefcia 1 em cada 5 pacientes tratados (RRA = 19,6% com IC 10,4-28,8 e
NNT = 5 com IC95% 2-10).O poder estatstico do estudo foi de 98,9%
58
(B).
O estudo multicntrico ACCEPT comparou os benefcios do uso de
USTE com ETA, randomizando 903 pacientes com psorase moderada-
-grave (PASI >12 e BSA >10%, em mdia 25%), idade mdia de 45 anos,
139
67% do gnero masculino, com a doena em mdia h 18,8 anos, dos quais
27% com artrite psorisica. Cerca de 12% dos pacientes j haviam feito uso
de medicamentos biolgicos, exceto ETA e USTE. Foi mantido o mesmo
perodo de descanso das outras medicaes, como j descritos nos estudos
anteriores. Os pacientes foram randomizados para receber USTE em duas
doses: 45 ou 90 mg, nas semanas 0 e 4, e etanercepte (ETA) na dose de
50 mg, 2 vezes por semana, durante 12 semanas. Observou-se melhora de
PASI 75 na 12 semana de tratamento em 67,5% dos pacientes em uso de
USTE 45 mg, 73,8% nos que usaram USTE 90 mg e 56,8% nos pacientes
em uso de ETA. Ao comparar o USTE 45 mg com ETA, observa-se reduo
do risco de doena com USTE de 10,7% (RRA = 10,7% com IC95% 2,5-
18,9%), benefciando 1 em cada 9 pacientes tratados por 12 semanas (NNT
= 9 com IC95% 5-40). Ao comparar o USTE 90 mg com ETA, observa-se
reduo do risco de doena com USTE de 17% (RRA = 17% com IC95%
10-24%), benefciando 1 em cada 6 pacientes tratados por 12 semanas
(NNT = 6 com IC95% 4-10). No h diferenas signifcativas entre as duas
doses de USTE (RRA = 6,3 com IC95% -1,6 at 14,2%e NNT = 16 com
IC95% 7 at infnito).
43,2% dos pacientes tratados com ETA, que inicialmente no tiveram
melhora de PASI 75, na 12 semana foram retratados por mais 12 sema-
nas de USTE 90 mg e quase metade deles (48,9%) tiveram melhora cl-
nica. Diante da interrupo do tratamento em 12 semanas, observou-se
recorrncia da psorase em 14,4; 18,1 e 7,3 semanas, respectivamente, para
USTE 45/90 e ETA. Todos os casos de recorrncia (mais de 70% dos casos)
foram retratados com USTE 90 mg e, desta vez, houve melhora de 60%
dos pacientes aps mais 12 semanas. Dados de segurana a longo prazo
ainda so limitados. No houve diferena signifcativa entre os grupos ao
avaliarmos os efeitos adversos at a 12 semana, que sempre foram eleva-
dos (66%, 69,2% e 70%, respectivamente), aumentando para 89% dos casos
diante da necessidade do retratamento. Efeitos adversos graves tambm fo-
ram semelhantes at a 12 semana (1,9%, 1,2% e 1,2%, respectivamente),
com aumento para 8,1% nos casos de retratamento. Efeitos adversos foram
motivo da interrupo do tratamento em 1,9%; 1,2% e 2,4%, respectiva-
mente. Infeces foram os efeitos adversos mais frequentes (30% dos casos
do tratamento e 66% dos casos de retratamento). No houve descrio de
complicaes cardiovasculares no seguimento de at 64 semanas, mas ob-
140
servou-se aparecimento de tumores, principalmente de pele. O tratamento
devenvolveu anticorpos em 3,8% dos pacientes. O poder estatstico do es-
tudo foi de 99,3%
59
(A).
O estudo multicntrico PEARL avaliou 121 pacientes coreanos (50,4%)
e tailandeses/chineses (49,6%), portadores de psorase moderada-grave
(PASI > 12, em mdia 24 e BSA > 10%, em mdia 38,8%), todos com indi-
cao de fototerapia ou tratamento sistmico, sendo que 18,2% dos casos
j fzeram uso de medicamentos biolgicos anterior ao estudo. Pacientes
com histria prvia de doena infecciosa recorrente, ou crnica, ou antece-
dente de neoplasia foram excludos do estudo. A idade mdia dos pacientes
foi de 40,6 anos, sendo 85,1% do gnero masculino. A durao mdia da
doena foi de 12,9 anos e 14% dos casos afrmaram associao com ar-
trite psoritica. Todos os possveis casos foram submetidos investigao
para tuberculose, por meio do PPD ou Quantiferon; tuberculose latente foi
diagnosticada em 37,2% dos pacientes, que foram tratados com isonizida
antes do incio do estudo. O peso corporal mdio foi de 73,812,8 kg, com
estratifcao de peso (5% da populao > 100 kg, 52% entre 70-100 kg e
43% com <70 kg).
Os perodos de interrupo dos tratamentos prvios antes do incio do
estudo so os habitualmente solicitados nos outros estudos. O estudo tem
um perodo randomizado controlado de 12 semanas e depois um perodo
de tratamento ativo de 12-36 semanas. Pacientes foram randomizados com
estratifcao do peso para receber USTE 45 mg nas semanas 0, 4 e 16 ou
placebo nas semanas 0 e 4, iniciando tratamento ativo nas semanas 12 e 16.
Em relao ao placebo, observou-se melhora de PASI > 75 na 12 semana
em 58,9% dos pacientes em uso de USTE 45 mg, benefciando 1 em cada
2 pacientes tratados por 12 semanas (RRA = 58,9 com IC95% 45,2-72,6%
com NNT = 2 com IC95% 1-2). Uma anlise secundria, avaliando o be-
nefcio em pacientes com menos de 70 kg ou mais de 70 kg, demonstra
que houve melhora de PASI > 75, na 12 semana, em 65,4% dos pacientes
70 kg, em 65,4% dos casos (RRA = 65,4 com IC95% 45,5-85,3 com NNT
= 2 com IC95% 1-2) e a mesma melhora em 60% dos pacientes com > 70
kg (RRA = 60 com IC95% 43-77% e NNT = 2 com IC95% 1-2). Os efeitos
adversos foram semelhantes entre os grupos durante o perodo da rando-
mizao, com 65,6% e 70% para USTE e placebo, respectivamente. O efeito
adverso mais frequente do grupo placebo foi o prurido e, nos pacientes
141
com tratamento ativo, infeces das vias areas superiores. No houve di-
ferenas signifcativas de efeitos adversos graves entre os grupos at a 12
semana: 0% e 3,3% para USTE e placebo, respectivamente. Os efeitos ad-
versos foram motivos de abandono do estudo em 5% dos casos por piora
do quadro cutneo no grupo placebo. No seguimento de 36 semanas hou-
ve aumento dos efeitos adversos, mantendo frequentes as infeces e com
aparecimento de aumento das enzimas hepticas, sem diferenas entre os
grupos USTE versus inicialmente placebo, que passou a receber tratamento
ativo a partir da 12 semana. No seguimento de 36 semanas, observaram-
-se efeitos adversos graves no grupo com USTE desde o incio (fratura de
osso facial e prpura de Henoch-Schonlein) e no grupo inicialmente pla-
cebo, tratado com USTE posteriormente (reativao de tuberculose, tumor
benigno de paratireoide, leses musculares e apendicite). Observa-se que
nenhum dos pacientes tratados de TB latente inicialmente desenvolveu TB
ativa no seguimento. O tratamento desenvolveu anticorpos em 4,4% dos
pacientes. O poder estatstico do estudo foi de 99,9%
60
(A)
Um estudo multicntrico avaliou 160 pacientes japoneses, portadores
de psorase moderada-grave (PASI > 12, em mdia 29 e BSA > 10%, em
mdia 47,4%). A idade mdia foi 46 anos, 80,3% do gnero masculino, com
durao mdia da doena de 16,4 anos; 8,9% com associao de artrite
psorisica e 64,6% dos pacientes com comprometimento psorase ungue-
al. Houve necessidade de tratamento prvio com isonizida em 13,3% dos
pacientes com tuberculose latente. Como o peso mdio foi de 7214 kg,
no houve estratifcao por peso > 90 kg. Todos com indicao de foto-
terapia ou tratamento sistmico e somente 0,6% dos casos j com uso de
biolgicos previamente (1 paciente somente). Os perodos de interrupo
dos tratamentos prvios antes do incio do estudo so os habitualmente so-
licitados nos outros estudos. O estudo tem um perodo randomizado con-
trolado de 12 semanas e depois um perodo de tratamento ativo de 12-64
semanas. Pacientes que atingiram PASI > 75 na 12 semana continuaram
recebendo as medicaes a cada 12 semanas, nas respectivas doses, at a
64 semana, assim como os pacientes inicialmente tratados com placebo
no perodo de randomizao foram tratados metade com USTE 45 mg e
outra metade com USTE 90 mg, a cada 12 semanas. H avaliao de ef-
ccia em 12 e 64 semanas (com perdas de somente 13,7%) e avaliao de
segurana com 72 semanas (com perdas de somente 14,4%). Esta melhora
142
do PASI 75 na 12 semana levou melhora signifcativa da qualidade de
vida avaliada pelo DLQI
61
(A) e tambm pelo SF-36
62
(A). Em relao ao
placebo, observou-se melhora de PASI 75 na 12 semana em 53,5% dos
pacientes em uso de USTE 45 mg e 61,8% nos que usaram USTE 90 mg
(IC95% 39,1-67,9% e IC95% 47,7-75,9%, respectivamente), benefciando 1
em cada 2 pacientes tratados com USTE 45 mg (NNT = 2 com IC95% 1-3)
e 1 em cada 2 paciente tratados com USTE 90 mg (NNT = 2 com IC95%
1-2). Esta melhora foi menor que a encontrada no PHOENIX 1 e 2, bem
menor que os valores da avaliao secundria dos pacientes com 100 kg
e semelhante ao estudo PEARL. H melhora na qualidade de vida, avaliada
tanto pelo SF-35 quanto pelo DLQI e considerando-se normalizao do
quadro (DLQI com escores 0 ou 1) o uso de USTE 45, em relao ao pla-
cebo melhora a qualidade de vida em 26,8% dos pacientes, benefciando 1
em cada 4 pacientes tratados (RRA = 26,8% com IC95% 14,3-39,3% e NNT
= 4 com IC95% 3-7). Da mesma forma, o uso de USTE 90 em relao ao
placebo melhora a qualidade de vida em 29,4% dos pacientes, benefciando
1 em cada 3 pacientes tratados (RRA = 29,4 com IC95% 16,5-42,3%, com
NNT = 3 com IC95% 2-6), portanto sem diferenas signifcativas entre as
doses de USTE. Ao avaliar a melhora da psorase ungueal na 12 semana,
no houve diferena signifcativa entre o uso de USTE (qualquer dose) em
relao ao placebo (NNT = 6 com IC95% 3 at infnito para 45 mg e NNT
= 3 com IC95% 3 at infnito para 90 mg) e no houve diferena signifca-
tiva entre as duas doses de USTE (NNT = 37 com IC95% 5 at infnito). Os
efeitos adversos foram semelhantes entre os trs grupos durante o perodo
da randomizao, com 65,6%, 59,7% e 65,6% para USTE 45/90 e place-
bo, respectivamente. O efeito adverso mais frequente do grupo placebo foi
exacerbao da prpria psorase, enquanto, nos pacientes com tratamento
ativo, observou-se infeces do tipo nasofaringites. No houve diferenas
signifcativas de efeitos adversos graves entre os grupos at a 12 semana:
0%, 4,8% e 6,3%, respectivamente, todos decorrentes de infeces (20,3%,
24,2% e 18,8%, respectivamente). Ainda neste mesmo perodo de randomi-
zao houve casos de cncer de prstata e insufcincia cardaca congestiva,
sem bitos. Ao avaliar mais de 85% dos pacientes randomizados na 72
semana, observa-se que quase todos tiveram efeitos adversos (96,2% com
45 mg e 98,7% com 90 mg), dos quais graves em 7,6% e 9,3% dos casos, res-
pectivamente, mantendo os quadros infecciosos como as causas mais fre-
143
quentes. Houve abandono de tratamento por efeitos adversos em 6,7% dos
pacientes. Houve 1,3% de complicaes cardiovasculares no seguimento de
at 72 semanas (um paciente teve acidente vascular hemorrgico), alm de
aparecimento de tumores no cutneos (tumor cervical). O tratamento de-
senvolve anticorpos em 6,4% dos pacientes. O poder estatstico do estudo
foi de 99,9%
61
(A).
Uma reviso sistemtica de trabalhos, avaliando o uso dos anticorpos
monoclonais humanizados bloqueadores da poro p40 das interleucinas
12 e 23 (IL 12 e IL 23), com enfoque para avaliar o risco cardiovascular
(infarto agudo do miocrdio, acidente vascular e morte cardiovascular de
qualquer causa) destas substncias, recuperou 9 ensaios clnicos randomi-
zados (5 trabalhos avaliando ustekinumabe e 4 trabalhos avaliando briaki-
numabe) com baixa heterogeneidade. A taxa de eventos por pacientes no
ano foi baixo (0,012 com IC95% -0,001 -0,026), sem diferenas signifcati-
vas. Observou-se aumento discreto da chance de risco cardiovascular das
duas substncias conjuntamente (OR = 4,23 com IC95% 1,07-16,75%), mas
no foi signifcativo individualmente (com OR = 3,96 com IC95% 0,51-
30,41 com p = 0,19) para USTE e OR = 4,47 (IC95% 0,69-28,89% com p =
0,12)63(A). Desta forma, temos 0,0012 eventos cardiovasculares/pessoa/
ano, que compatvel com a evoluo da prpria psorase
64
(A).
Sntese da evidncia sobre ustekinumabe
Pacientes portadores de psorase em placas moderadas a graves com uso
prvio de medicamentos biolgicos precisam interromper o seu uso por,
pelo menos, 3 meses antes da administrao subcutnea de ustekinumabe
(USTE). Para pacientes 100 kg, a dose de 45 mg semelhante a de 90 mg,
com melhora do PASI 75 em at 80% dos casos, benefciando 1 em cada 2
pacientes tratados (NNT = 2). Para pacientes 100 kg, usar 90 mg me-
lhor que 45 mg, com melhora PASI 75 de 74,2% e 54,6%, respectivamente,
benefciando 1 em cada 5 pacientes tratados (NNT = 5). A interrupo do
tratamento leva recorrncia da doena em 14 semanas, quando tratados
com 45 mg, e em 18 semanas, quando tratados com 90 mg.
Ao comparar USTE com ETA, h melhor resposta tanto com 45 mg
quanto com 90 mg, benefciando 1 em cada 9 ou 6 pacientes tratados, res-
pectivamente (NNT = 9 e NNT = 6).
144
O tratamento melhora a qualidade de vida, benefciando 1 em cada 4
pacientes tratados (NNT = 4), com poucas mudanas para quadros depres-
sivos ou ansiosos.
At o momento, o USTE no traz benefcio para tratamento de psorase
ungueal, porm o seguimento foi curto.
Os efeitos adversos so frequentes, sendo graves em at 7,6% (45 mg) e
9,3% (90 mg) dos casos, dos quais se destacam os quadros infecciosos (in-
feco das vias areas superiores e nasofaringites), cefaleia, artralgia e even-
tos cardiovasculares. Diante da necessidade do retratamento, h aumento
dos efeitos adversos, alm de serem progressivos com o tempo. Diante da
suspeita clnica de tuberculose latente, h necessidade de tratamento prvio
da tuberculose antes do uso de USTE.
O tratamento leva formao de anticorpos, em maior nmero nos pa-
cientes considerados respondedores parciais do USTE.
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148
149
LPUS ERITEMATOSO
SISTMICO:
tratamento com
Evandro Klumb, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, Felipe Toyama Aires,
Introduo
O lpus eritematoso sistmico (LES) se caracteriza por alterao do sistema
imunolgico, com hiper-reativao dos linfcitos T CD4, ativao policlo-
nal de linfcitos B e, assim, produo de autoanticorpos contra diversos
antgenos. Apesar das infuncias gentica, hormonal e ambiental estarem
implicadas na patognese da doena, sua causa continua incerta. Clinica-
mente, a expresso e a gravidade do LES dependem dos rgos envolvidos,
que variam desde manifestaes cutneas e articulares leves at rgos-al-
vo, que podem levar a quadros graves e morte.
A abordagem teraputica atual inclui antimalricos, agentes anti-infa-
matrios hormonais e no hormonais, drogas imunossupressoras (ciclofos-
famida e azatioprina), cido micofenlico e metotrexate. Embora haja uma
150
melhora signifcativa no prognstico de pacientes com LES, o tratamento
da doena refratria continua a ser um desafo real.
O arsenal teraputico reumatolgico ganhou muita fora com a Intro-
duo de medicaes especfcas contra citocinas e receptores celulares,
confgurando a chamada "terapia biolgica". Esta tem sido utilizada, nos
ltimos anos, baseada na maioria das vezes em estudos abertos ou como
medicao no padronizada, com Resultados preliminares promissores.
Deve-se lembrar que h sempre a limitao de que o desenho dos estudos
considerados no tenha sido capaz de identifcar o real benefcio desses
medicamentos, medida que sries de casos tm descrito Resultados favo-
rveis, o que inclusive, muitas vezes, est de acordo com a vivncia prtica
do reumatologista.
O objetivo desta Reviso Sistemtica elucidar os reais benefcios e da-
nos da associao de anticorpos monoclonais no tratamento de pacientes
com LES.
Mtodo
Critrios de Incluso
Ensaios Clnicos Randomizados fase II ou III, com clculo amostral, e
classifcados com o escore JADAD > 31(D);
Pacientes com idade > 16 anos;
Quatro critrios positivos de acordo com o American College of
Rheumatology2(D);
Doena em atividade de acordo com ndice BILAG3,4(D) ou SELE-
NA-SLEDAI5(D);
Uso estvel de droga imunossupressora;
Estudos com expresso dos Resultados em dados absolutos, permitin-
do o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);
Estudos com erro tipo I < 0,05 e tipo II < 0,20.
151
Critrios de Excluso
Acometimento de sistema nervoso central ou renal;
Histria prvia de cncer;
Infeco crnica;
Comorbidades descompensadas;
Gravidez ou planejamento de gravidez;
Aumento de aminotransferases, amilase ou lipase;
Anemia (< 7 g/dl), neutroflia (< 1.000 cel/l) ou plaquetopenia (<
10.000/l);
Creatinina > 2,5 mg/dl.
Medline-PubMed ((Lupus Erythematosus, Systemic) AND (Antibodies,
Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept
OR Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR
Etanercept OR Golimumab OR Infiximab OR Rituximab
OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms]
OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/
Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR
therapeutic use[MeSH Subheading])) OR ((Antibodies,
OR Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR
Eculizumab OR Etanercept OR Golimumab OR Infiximab
OR Rituximab OR Tocilizumab) AND (Immune System
Diseases) AND (randomized controlled trial[Publication
Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND
controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract])))
EMBASE Lupus/exp AND ((((antibodies, AND monoclonal) OR
tumor/exp) AND necrosis/exp AND factor AND alpha) OR
abatacept/exp OR adalimumab/exp OR bevacizumab/exp
OR cetuximab/exp OR etanercept/exp OR golimumab/exp
OR infiximab/exp OR rituximab/exp OR tocilizumab/exp)
AND [randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS-SciELO e Co-
chrane via BVS
(Lupus Erythematosus, Systemic) AND (Antibodies, Mono-
clonal)
Cochrane (Psoriasis) AND (Antibodies, Monoclonal OR Biological
Terapy OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Infiximab OR
Adalimumab OR Etanercept OR Ustekinumab OR briaki-
numab OR broadalumab OR alefacept OR efalizumab OR
Ixekizumab OR secukinumab OR splizumab)
152
6
(D).
Resultados
Foram recuperados 996 trabalhos, dos quais foram selecionadas inicial-
mente 20 publicaes e, com base nos critrios de incluso e na avaliao
dos textos completos, apenas 6 trabalhos (Tabelas 2 e 3).
1 seleo: 20 trabalhos
Medline/PubMed 2067
20
Idioma
PICO diferente
EMBASE 9
LILACS/SciELO 10
Cochrane 14
Trabalhos 2 seleo Includos Excludos Motivos de excluso
20 6
1 Srie de casos
6 ECR Fase I
2 Comentrio/carta
2 ECR Jadad < 3
1 Ensaio no randomizado
1 Coorte
1 Reviso no sistemtica
14 TOTAL
Tabela 3. Nmero de trabalhos selecionados para sustentar a sntese da evidncia.
2 seleo: 6 trabalhos
153
Rituximabe
Em pacientes com LES, a administrao de rituximabe 1.000 mg (dias 1,
15, 168 e 182) associado prednisona e terapia imunossupressora (aza-
tioprina, micofenolato mofetil ou metotrexate) no altera a resposta clnica
(ndice BILAG), aps 52 semanas de tratamento (29,6% vs. 28,4%), e no
aumenta o risco de eventos adversos (37,9% vs. 36,4%), quando comparado
ao tratamento convencional
7
(A).
Abatacepte
A administrao de abatacepte 10 mg/kg (dias 1, 15, 29 e a cada 4 semanas
at completar 12 meses) associado corticoterapia no diminui o nmero
de exacerbaes do LES
8
(A). Apesar de no aumentar a taxa de eventos
adversos gerais, a infuso de abatacepte est associada ao aumento do risco
de complicaes graves (NNH: 8)
8
(A).
Belimumabe
A administrao de belimumabe 1 mg/kg (dias 0, 14, 28 e a cada 28 dias at
completar 12 meses) no aumenta a taxa de resposta de acordo com o SRI
(Systemic Lupus Erythematosus Responder Index)
9,10
(A). Contudo, a terapia
com 10 mg/kg est associada a melhores Resultados (NNT: 7-10)
9,10
(A).
De acordo com a avaliao global mdica (PGA Physicians Global As-
sessment), o belimumabe 1 mg/kg e 10 mg/kg apresentam Resultados supe-
riores (NNT: 10 e NNT: 6, respectivamente)
9
(A).
Alm disso, pacientes que recebem belimumabe conseguem, ao longo
do tratamento, diminuir em 25% a dosagem de corticoide (NNT: 12)
9
(A).
No h aumento do risco de eventos adversos gerais e graves, de neopla-
sias, de infeces sistmicas ou de anormalidades laboratoriais com o uso
de belimumabe, independente da posologia
9,10
(A).
154
medicamentos biolgicos no lpus eritematoso
sistmico
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento com anticorpos monoclonais de
pacientes com lpus eritematoso sistmico sem acometimento de sistema
nervoso central e/ou renal: aumento da resposta clnica (SRI), melhor ava-
liao mdica global (PGA) e diminuio das doses de corticoides.
No h evidncia, at o momento, de benefcios no uso de rituximabe e
de abatacepte em pacientes com LES.
Dano
As evidncias disponveis at o momento sugerem que no h aumento do
risco de eventos adversos globais com o uso de anticorpos monoclonais
no tratamento de pacientes com LES, podendo haver aumento de eventos
adversos srios.
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156
157
DOENA DE CROHN:
tratamento com
Srgio Eduardo Alonso Arajo, Nathalia de Carvalho Andrada, Wanderley
Marques Bernardo
Introduo
A doena de Crohn (DC) uma doena infamatria intestinal crnica, ca-
racterizada por evoluo recorrente-remitente com infamao transmural,
que pode acometer qualquer parte do tubo digestivo, apresentando mani-
festaes intestinais e extraintestinais. Tem incidncia de 5 a cada 100 mil
pessoas e a prevalncia estimada em 3-50 em cada 100 mil pessoas, nos
pases ocidentais. A doena representa um grande problema de sade p-
blica, pois afeta pessoas jovens e, em decorrncia de sua evoluo crnica
e recidivante, prejudica a qualidade de vida do paciente, socialmente e no
trabalho. A etiopatogenia da DC ainda discutida, mas imunomediada
e citocinas esto envolvidas na gnese e na perpetuao do processo infa-
matrio.
158
A observao epidemiolgica da DC demonstra que cerca de 50% dos
casos em adultos cursam com doena leve ao longo do tempo. Ainda faltam
marcadores adequados para identifcar pacientes de alto risco para o apa-
recimento de complicaes, que caracterizam os quadros moderados ou
graves. Para esses ltimos quadros, a evoluo imprevisvel, sendo acom-
panhados de complicaes importantes, tanto locais quanto sistmicas. A
enterite ocasiona m absoro e desnutrio; as leses tipo lceras podem
evoluir para fstulas ou para perfurao em peritnio livre; tambm existe
possibilidade de quadros de subocluso intestinal, nas formas estenticas,
alm do risco de evoluo para megaclon txico ou cncer colorretal. H
necessidade de maior ateno a pacientes com idade inferior a 40 anos,
dependentes de corticoides, que apresentem doena perianal e aqueles j
operados antes de cinco anos do diagnstico inicial da doena.
As terapias biolgicas tm como alvo molculas especfcas envolvidas
na regulao do sistema imune intestinal. Os agentes anti-TNF so os prin-
cipais medicamentos biolgicos na DC. Anticorpos monoclonais anti-TNF
alfa ligam-se ao TNF circulante (solvel) e tambm ao de membrana. Os
anticorpos monoclonais so utilizados em associao s drogas habituais
no tratamento da DC ativa moderada ou grave que evoluem sem melhora
clnica ou remisso da doena. Os pacientes devem estar preferencialmente
recebendo corticoide em dose plena por pelo menos 14 dias (budesonida
9 mg/d; metilprednisolona 24 mg/d ou prednisona 30 mg/d), tratamen-
to tpico anorretal por 4 semanas ou mais, antibiticos alm de aminossa-
licilatos, como a mesalamina ou seus anlogos (sulfasalazina, olsalaxina ou
balsalazida). Associa-se, ainda, o uso de imunomoduladores (azatioprina e
6-mercaptopurina) por pelo menos 8 semanas. A pesquisa ativa para supu-
rao aguda na forma de abscesso anorretal ou coleo abdominal deve ser
negativa. O estado imunolgico contra a tuberculose e contra a hepatite B
tambm deve ser conhecido previamente Introduo do tratamento com
medicamentos biolgicos.
Os principais ndices que avaliam a atividade da doena so utilizados
para avaliao da melhora aps o tratamento. O diagnstico da DC em
atividade dado pela combinao de quadro clnico com achados radiol-
gicos, endoscpicos ou histolgicos e os principais ndices apresentam boa
correlao com a gravidade da doena. So eles:
159
CDAI (Crohn's Disease Activity Index): Varia de 0 a 600. Doena mo-
derada ou grave mantm escores entre 220-450, sendo considerada
remisso da doena quando o paciente apresentar escore 150 e do-
ena extremamente grave diante de escore 450. Melhora dos sin-
tomas ocorre quando h diminuio entre 70-100 pontos do escore
inicial
1
(B).
IBDQ (Infammatory Bowel Disease Questionnaire): Instrumento es-
pecfco para avaliao da qualidade de vida de pacientes portadores
de doenas infamatrias intestinais, tanto retocolite ulcerativa como
DC
2
(B). composto de 32 perguntas, divididas em quadro dom-
nios: sintomas intestinais, sintomas sistmicos, aspectos sociais e as-
pectos emocionais. Tem boa correlao com o CDAI (r = 0,67 com
p < 0,0001). Os escores variam de 32 a 224 e, quanto maior o escore,
maior a qualidade de vida. O aumento de 16 pontos em relao ao
quadro inicial j defne melhor qualidade de vida em portadores da
DC
3
(B), e escore 209 sugere qualidade de vida comparvel popula-
o geral
4
(B).
O objetivo desta Reviso Sistemtica apresentar os benefcios e os ris-
cos do uso de medicamentos biolgicos no tratamento da DC. A resposta
clnica ser expressa como remisso da doena ou melhora da sintomatolo-
gia. Os efeitos adversos que foram conhecidos associados ao uso de medi-
camentos biolgicos, em cada trabalho, tambm sero avaliados. Estima-se
que o uso de anticorpo monoclonal possa levar a dano, com possibilidade
de malignidade em at 12 meses em 1 a cada 154 pacientes tratados (NNH
= 154, com IC 95% 91-500), assim como se estima que o seu uso possa le-
var a processo infeccioso aps 12 meses em 1 a cada 59 pacientes tratados
(NNH = 59, com IC 95% 39-125)
5
(B).
Mtodo
160
clnico relevante. Com esse Mtodo formulou-se a pergunta: H benef-
cio no uso de anticorpos monoclonais para pacientes portadores da DC
(remisso da doena, melhora na sintomatologia, resoluo das fstulas e
menor necessidade de interveno cirrgica)?
lizao da busca em 10 de fevereiro de 2012, sendo utilizados os descritores
em sade (MeSH terms) presentes na Tabela 1.
Medline-PubMed (Crohn Disease OR Infammatory Bowel Disease) AND
(Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha
OR Infiximab OR Adalimumab OR Certolizumab OR
Natalizumab) AND (randomized controlled trial[Publication
Abstract] ORtrial[Title/Abstract] OR Random
EMBASE (Crohn AND Crohn Disease AND (tumor/exp AND necro-
sis/exp AND 'factor alpha') OR infiximab/exp OR adali-
mumab/exp OR certolizumab/exp OR natalizumab/exp OR
antibodies) AND monoclonal AND [randomized controlled
trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS-SciELO (Crohn Disease OR Infammatory Bowel Disease) AND (An-
tibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR
liximab OR Adalimumab OR Certolizumab OR Natalizu-
mab)
Cochrane (Crohn Disease OR Infammatory Bowel Disease) AND (An-
tibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR
Infiximab OR Adalimumab OR Certolizumab OR Natalizu-
mab)
1. Ensaios Clnicos Randomizados fase II ou III, realizados com clculo
amostral e classifcados com o escore Jadad 3
6
(D);
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com DC, submetidos a
tratamento com anticorpo monoclonal, em comparao ao tratamento
161
com placebo ou outras drogas ou aps falha de uso prvio de anticorpo
monoclonal;
3. Estudos com desfechos clnico-funcionais ou endoscpicos relevan-
tes para a avaliao de resposta teraputica;
7
(D).
Medline/PubMed 571
29
Idioma
ECR Jadad < 3
Erros tipo I e II
do texto completo
EMBASE 301
LILACS/SciELO 246
Cochrane 169
Resultados
Foram recuperados 5.316 trabalhos, dos quais 571 com fltro metodolgico
descrito anteriormente. Foram selecionadas 29 publicaes baseadas nos
critrios de incluso. Os Resultados esto expressos, de acordo com o an-
ticorpo utilizado, por meio da descrio dos desfechos clnicos em dados
absolutos e fnalizados pela sntese da evidncia.
162
Infiximabe
O infiximabe (INF) um anticorpo monoclonal murino produzido a par-
tir de um clone de clulas idnticas de ratos, com sequncia de protenas
modifcadas quase idnticas aos anticorpos humanos, somente na regio
constante, administrado por via endovenosa. Por esse motivo, classifcado
como anticorpo monoclonal quimrico.
Pacientes adultos, portadores da DC com pelo menos 6 meses de diag-
nstico e considerados refratrios ao tratamento convencional (corticoi-
des, salicilatos, mercaptopurina, azatioprina, metotrexate ou ciclosporina),
mantendo quadro moderado ou grave com CDAI entre 220-400, foram
randomizados para receber uma nica dose de infiximabe 5 mg/kg, 10
mg/kg, 20 mg/kg intravenosa e placebo. Avaliou-se a melhora clnica por
meio da reduo de 70 pontos em relao ao valor inicial do CDAI aps
4 semanas. O infiximabe melhor que o placebo em qualquer dose, pois
levou a 81%, 50% e 64% de resposta clnica com as respectivas doses ante-
riormente descritas, contra 17% de resposta com o placebo, resultando em
melhora clnica com infiximabe em 61% dos casos. A curto prazo, aps 4
semanas, uma nica dose de infiximabe benefcia 1 em cada 2 pacientes
tratados com qualquer dose de infiximabe (RRA = 0,48, com IC 95% 0,30-
0,66%; com NNT = 2). No houve diferena signifcativa entre as doses
individualizadas, o que resultou em NNT = 2 para 5 mg/kg; NNT = 3 para
10 mg/kg; e NNT = 2 para 20 mg/kg. Ao ampliar essa avaliao para 12
semanas, observou-se manuteno do resultado (RRA = 0,29, com IC 95%
0,12-0,45), benefciando 1 em cada 3 pacientes tratados. O poder do traba-
lho de 66,65%
8
(B).
Para avaliao da qualidade de vida aps tratamento com INF, pacientes
adultos, portadores da DC na forma de ilete ou colite, com pelo menos 6
meses de diagnstico e considerada refratria ao tratamento convencional
(corticoides, salicilatos, mercaptopurina, azatioprina, metotrexate ou ci-
closporina), mantendo quadro moderado ou grave (CDAI entre 220-400) e
sem uso de infiximabe prvio foram randomizados para receber uma ni-
ca dose de infiximabe 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg ou placebo. Avaliou-se
a melhora clnica por meio da reduo de 70 pontos em relao ao valor
inicial do CDAI e melhora da qualidade de vida por meio do IBDQ em 4
163
semanas. A melhora clnica da DC ativa, decorrente do uso de uma nica
dose de infiximabe, aumentou a qualidade de vida, medida por meio do
IBDQ, em 35% (RRA = 35%, com IC 95% 12,8-55,6%), benefciando 1 em
cada 3 pacientes tratados. O poder do trabalho foi de 81,80%
9
(A).
No estudo ACCENT I, pacientes adultos, com idade entre 18 e 76 anos,
portadores da DC sem controle, moderada ou grave (em uso de 5-aminos-
salicilato, antibiticos, corticosteroide, azatioprina, 6-mercaptopurina ou
metotrexate), com pelo menos 3 meses de diagnstico, com quadro mode-
rado ou grave (CDAI entre 220-400) e sem uso prvio de anti-TNF foram
includos. Na semana zero, todos os pacientes foram submetidos ao uso de
uma nica dose de infiximabe de 5 mg/kg intravenosa e foram avaliados
na segunda semana. Os pacientes considerados respondedores (reduo
em 70 pontos do valor inicial do CDAI ou queda de pelo menos 25% do
escore total) foram randomizados para trs grupos: um grupo recebendo
nova dose de 5 mg/kg, nas semanas 2 e 6, e mantendo a mesma dose a cada
8 semanas, at a 46 semana; um grupo recebendo 5 mg/kg, nas semanas 2
e 6, e mantendo dose dobrada de 10 mg/kg a cada 8 semanas, at completar
46 semanas; e um grupo placebo, que manteve o tratamento habitual. 58%
dos pacientes responderam dose de induo com infiximabe e foram
avaliados na 30 e 54 semanas de tratamento. A proporo de responde-
dores terapia inicial que apresentaram remisso (CDAI 150) foi maior
nos pacientes submetidos ao uso de infiximabe (tanto na dose de 5 quanto
de 10 mg/kg) em relao ao placebo (RRA = 0,20, com IC 95% 0,10-0,30),
benefciando 1 em cada 5 pacientes tratados por 46 semanas (NNT = 5). H
aumento da melhora clnica em 24% dos pacientes em uso de infiximabe
10 mg/kg (RRA = 24%, com IC 95% 15,3-33,5%), benefciando 1 em cada
4 pacientes tratados por 46 semanas, enquanto que o uso de infiximabe 5
mg/kg leva a melhora clnica em 18% dos casos (RRA = 18%, com IC 95%
9,4-27,4%), benefciando 1 em cada 5 pacientes tratados por 46 semanas.
No houve diferena entre os grupos ao avaliar os efeitos adversos na 54
semana. O poder estatstico do trabalho foi de 98%
10
(A).
O uso do infiximabe na induo e manuteno do tratamento reduz
a formao de anticorpos quando comparado a uma nica dose de INF.
Essa formao reduzida de anticorpos permite evitar as reaes infuso
do soro, alm de facilitar o retratamento, quando necessrio. O grupo que
manteve 5 mg/kg de infiximabe durante as 46 semanas apresentou taxa de
164
anticorpos de 10%. O grupo que fez induo com 5 mg/kg e manuteno
com 10 mg/kg apresentou taxa de anticorpos de 7%. J o grupo placebo
(tratamento convencional) chegou a ter anticorpos na taxa de 30%. A pre-
sena de anticorpos aumentou o risco absoluto de reaes infuso em
12%
11
(B). A necessidade de retratamento ocorre em quase 50% (43,9% com
5%) dos pacientes que usaram tratamento com infiximabe no seguimen-
to prospectivo de 28 meses. A reduzida presena de anticorpos diante da
necessidade de retratamento assegura segurana, mas as doses subsequen-
tes leva a menor benefcio que o uso inicial de INF
12
(B). Os pacientes desse
estudo foram avaliados para comprovar se a melhora clnica ou remisso da
doena resultou em incremento da qualidade de vida. A avaliao foi feita
atravs dos questionrios sobre qualidade de vida IBDQ ou SF-36, e todos
indicaram melhora signifcativa da qualidade de vida. O poder estatstico
do trabalho foi de 95,82%
13
(A).
A doena fstulizante perianal e abdominal (enterocutnea) representa
uma complicao grave e de difcil tratamento na DC. O estudo recrutou
pacientes adultos, entre 18 e 65 anos, portadores da DC h pelo menos
3 meses e com fstulas perianais e abdominais em atividade (87-94% dos
casos)
14
(A). Esses pacientes foram randomizados e tratados com infuso
intravenosa de infiximabe 5 ou 10 mg/kg, tendo sido comparados com pla-
cebo. Foram avaliados na terceira semana, tendo como desfecho a reduo
de 50% do nmero de fstulas em atividades. Observou-se que o tratamento
das fstulas com infiximabe apresenta Resultados superiores do que com
placebo (reduo de 50%), sem diferena signifcativa entre as doses utili-
zadas, benefciando-se 1 em cada 3 pacientes tratados (RRA = 0,36%, com
IC 95% 0,16-0,55% e NNT = 3). Houve reduo do nmero de fstulas em
atividade em 41% dos pacientes em uso de 5 mg/kg de infiximabe (RRA =
41%, com IC 95% 19,4-64,4%), benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados
por 3 semanas (NNT = 2); assim como houve reduo do nmero de fstu-
las em atividade em 30% dos pacientes em uso de 10 mg/kg de infiximabe
(RRA = 30%, com IC 95% 7,3-53,5), benefciando 1 em cada 3 pacientes
tratados por 3 semanas (NNT = 3). O nmero de pacientes que experimen-
taram resoluo completa das fstulas foi estatisticamente maior com o uso
de infiximabe do que no placebo, com RRA = 0,34 (IC 95% 0,17-0,51),
benefciando 1 em cada 3 pacientes tratados por 3 semanas. Com relao
aos eventos adversos mais agudos, observou-se cefaleia, fadiga, infeco do
165
trato respiratrio e abscesso, sem diferena signifcativa entre os grupos. O
poder estatstico do trabalho foi de 93,21%
14
(A).
Com o objetivo de verifcar se o efeito de infiximabe sobre a cicatriza-
o de fstulas na DC era sustentado, foi conduzido estudo que recrutou
pacientes adultos, com idade entre 36-37 anos, portadores da DC em mdia
h 10,5 e 12,3 anos, com acometimento predominante na forma de colite
ou ilete, com doena ativa apresentando CDAI 150 (59% dos casos) e
CDAI 220 (34% dos casos), com fstula em atividade (60% dos casos mais
de uma fstula) e sem uso prvio de INF
15
(A). Os pacientes foram submeti-
dos ao tratamento com induo com infiximabe na dose de 5 mg/kg intra-
venosa nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram avaliados na 10 e 14 se-
manas. Os pacientes considerados respondedores na 14 semana (reduo
em 50% das fstulas) foram randomizados para receber 5 mg/kg a cada 8
semanas at a 46 semana e o outro grupo para receber placebo (manten-
do o tratamento convencional). O grupo dos pacientes no respondedores
tambm foi randomizado para o mesmo esquema anteriormente citado.
Observou-se 64% dos pacientes respondedores induo com infixima-
be, que foram avaliados na 54 semana de tratamento. Houve necessidade
de migrao entre os grupos randomizados devido recidiva das fstulas
durante o seguimento, com 61% dos pacientes inicialmente indicados para
placebo, passando a receber infiximabe 5 mg/kg e 57,5% dos pacientes do
grupo de infiximabe 5 mg/kg aumentando a dose para 10 mg/kg.
Houve aumento da melhora das fstulas (reduo em 50%) com uso de
infiximabe em relao ao placebo em 20,5% dos casos (RRA = 20,5%, com
IC 95% 7,6-33,4), benefciando 1 em cada 5 pacientes tratados por 46 se-
manas (NNT = 5, com IC 95% 3-13). Houve aumento da resoluo com-
pleta (fechamento de todas as fstulas) em 18,3% dos casos, benefciando
1 em cada 5 pacientes tratados por 46 semanas (RRA = 18,3, com IC 95%
5,9-30,7 e NNT =5 com IC 95% 3-17). No houve benefcio em realizar
manuteno com infiximabe em pacientes que no apresentaram resposta
induo do anticorpo monoclonal, com melhora clnica semelhante ao
placebo (21% vs. 16%, respectivamente, com p = 0,6). No houve diferen-
a entre os grupos ao avaliar os efeitos adversos na 54 semana. O poder
estatstico do trabalho de 84,31%
15
(A). Ao avaliar somente a necessida-
de de internaes hospitalares nesse grupo de pacientes, observou-se que
a manuteno com infiximabe aos respondedores iniciais induo com
166
infiximabe resultou em menor necessidade de internaes hospitalares em
19% dos casos (RRA = 19%, com IC 95% 8-30%)
16
(A).
Imunomoduladores, como a azatioprina e seu metablito ativo, a 6-mer-
captopurina, esto includos no tratamento convencional da DC. Eles pos-
suem um incio de ao lento e so adequados ao tratamento de manuten-
o da remisso. Por outro lado, uma frao dos pacientes em remisso
aps Introduo da azatioprina evolui com recorrncia. O estudo SONIC
teve como objetivo comparar se a terapia combinada com infiximabe e
azatioprina melhor do que o uso de infiximabe ou azatioprina como
monoterapia
17
(B). Nesse estudo, pacientes adultos, com idade variando
entre 18 e 60 anos, portadores da DC ativa moderada ou grave com pelo
menos 3 meses de durao, com CDAI entre 220 e 450, sem controle da
doena com o tratamento habitual e sem uso de infiximabe prvio, foram
recrutados. Mais de 500 pacientes foram randomizados em trs grupos: (1)
usar azatioprina 2,5 mg/d por via oral com placebo nas injees endove-
nosas; (2) induo com uso intravenoso de infiximabe na dose de 5 mg/
kg nas semanas 0, 2 e 6 e manuteno de 8/8 semanas associado a placebo
via orla; e (3) terapia combinada com azatioprina e INF. A proporo de
respondedores (CDAI 150) foi maior nos pacientes submetidos terapia
combinada ao se avaliar o tratamento na 26 semana. A monoterapia com
azatioprina e infiximabe levou remisso da doena em 30% e 44,4% dos
pacientes, respectivamente; j a terapia combinada apresentou 56,8% de
remisso. Ao se comparar as duas monoterapias (azatioprina e INF), h be-
nefcio na utilizao do INF, com aumento da remisso da doena em 14%
dos casos (RRA = 14%, com IC 95% 4-24%), benefciando 1 em cada 7 pa-
cientes tratados com infiximabe (NNT = 7). Ao se comparar a terapia com-
binada com a azatioprina como monoterapia, h aumento da remisso da
doena em 26% dos casos aps a terapia combinada (RRA = 26%, com IC
95% 16-37%), benefciando 1 em cada 4 pacientes tratados. Ao se comparar
terapia combinada com a monoterapia com INF, h aumento da remisso
da doena em 12,4% dos casos aps a terapia combinada (RRA = 12,4%,
com IC95% 1,8-23), benefciando 1 em cada 8 pacientes tratados (NNT =
8, com IC 95% 14-55). Nesse estudo, a terapia combinada tambm aumen-
tou a melhora clnica (reduo de 70 pontos em relao ao valor inicial do
CDAI) ao ser comparada com o uso isolado de INF, com RRA = 11,2% (IC
167
95% 2,4-20%), benefciando 1 em cada 9 pacientes tratados (NNT = 9, com
IC 95% 5-41). O poder estatstico do trabalho foi de 59,8%
17
(B).
Na DC, os glicocorticoides induzem a remisso em aproximadamente
metade dos pacientes e melhoram os sintomas em mais de um tero dos
pacientes, dentro de 1 ms aps o incio do tratamento. No entanto, aps
1 ano, a maioria dos pacientes apresenta recorrncia ou desenvolve depen-
dncia. Pacientes adultos, acima de 18 anos, portadores da DC ativa mo-
derada ou grave (CDAI entre 220 e 400), dependentes de corticoide (man-
tendo a doena ativa mesmo aps o uso de 6 meses de corticoides), foram
randomizados para tratamentos para induo com terapia combinada com
infiximabe e azatioprina ou 6-mercaptopurina, sendo comparados ao pla-
cebo. Durante a manuteno, todos os pacientes receberam azatioprina ou
6-mercaptopurina. A avaliao foi feita na 24 semana de tratamento, com
a inteno de encontrar remisso da doena livre de corticoide. H bene-
fcio na utilizao de terapia combinada infiximabe com azatioprina ou
6-mercaptopurina em pacientes portador da DC ativa dependente de corti-
coide, com aumento da remisso da doena em 27,5% (RRA = 27,5%, com
IC 95% 10-45), benefciando 1 em cada 4 pacientes tratados (NNT = 4, com
IC 95% 2-10). O poder estatstico do trabalho foi de 86,2%
18
(A).
Sntese da evidncia sobre infiximabe
O primeiro uso de infiximabe em pacientes portadores da DC ativa mo-
derada ou grave, sem fstulas e respondedores induo, permite remisso
da doena (NNT = 5) e melhora clnica aps tratamento de manuteno
por 26 semanas (NNT = 4-5). Essa remisso ou melhora clnica aumenta
a qualidade de vida (NNT = 3). Pacientes com DC ativa e fstulas tratados
com infiximabe apresentam reduo das fstulas (NNT = 2-3) ou resoluo
das mesmas (NNT = 3).
Pacientes com DC dependentes de corticoide benefciam-se com a uti-
lizao de terapia combinada (infiximabe com azatioprina, ou infiximabe
com 6-mercaptopurina) para remisso da doena (NNT = 4).
No h benefcio em realizar manuteno com infiximabe em pacientes
que no tiveram resposta induo.
O risco de efeitos adversos com o uso de infiximabe semelhante ao
placebo.
168
Adalimumabe
O adalimumabe um anticorpo monoclonal recombinante bloqueador da
ao da citocina pr-infamatria fator de necrose tumoral (TNF); total-
mente humano e administrado por via subcutnea. produzido a partir da
imunoglobulina humana por meio da tecnologia de DNA recombinante,
diferenciando-se dos anticorpos monoclonais quimricos.
Com o objetivo de avaliar a melhor dose de adalimumabe utilizada para
a remisso da atividade da DC, no estudo CLASSIC I, foram recrutados
pacientes adultos, com idade variando entre 18 e 75 anos, portadores da
DC ativa h pelo menos 4 meses e com CDAI 220 e 450, sem controle
da doena mesmo em uso de 5-aminossalicilato, antibiticos, corticosteroi-
de, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexate, desde que as doses te-
nham permanecido estveis durante as ltimas semanas. Tendo a remisso
da doena (CDAI 150) como principal desfecho, foram randomizados 4
grupos de pacientes: adalimumabe na dose de 40 mg, na semana 0, e 20 mg,
na semana 2 (40/20); adalimumabe 80/20; adalimumabe 160/80 e placebo
(manuteno do tratamento habitual). A avaliao da atividade da doena
foi feita na 4 semana do tratamento. Qualquer dose de adalimumabe foi
melhor do que o placebo para remisso da DC ativa, porm a melhor dose
encontrada foi a de adalimumabe 160/80, que aumenta a possibilidade de
remisso da doena em 31% e benefcia 1 em cada 3 pacientes tratados.
Adalimumabe 40/20 tem RRA = 8% e NNT = 12, enquanto adalimumabe
80/40 tem RRA = 15% e NNT = 6. Eventos adversos foram semelhantes en-
tre os grupos, exceto pela presena de reao no local da aplicao na dose
de adalimumabe 160/80. O poder estatstico do trabalho de 90,69%
19
(A).
Duzentos e setenta e seis pacientes que concluram as 4 semanas do es-
tudo CLASSIC I passaram para o estudo de manuteno da remisso. Esses
pacientes foram avaliados por meio uma nova randomizao. Os pacientes
que apresentaram remisso na 4 semana com a induo com adalimumabe
(independente da dose utilizada) foram eleitos para iniciar a fase de manu-
teno do tratamento (CLASSIC II). A 4 semana do CLASSIC I foi consi-
derada como semana zero do CLASSIC II e, nesse momento, os pacientes
com remisso da doena (18,5% do grupo inicial) foram randomizados
para tratamento de manuteno com adalimumabe 40 mg semanalmente,
169
adalimumabe 40 mg a cada 2 semanas ou placebo at a 55 semana. Os
pacientes foram avaliados na 56 semana. J os pacientes sem remisso da
doena com a induo do adalimumabe no CLASSIC I foram acompanha-
dos em estudo clnico aberto, recebendo as mesmas doses de adalimuma-
be para manuteno. Houve manuteno da remisso da doena (CDAI
150) at a 56 semana com o uso de adalimumabe em relao ao placebo,
sem diferenas signifcativas entre as doses, pois adalimumabe semanal-
mente manteve 79% dos pacientes, e adalimumabe em semanas alternadas
manteve 83% dos pacientes em remisso. Houve manuteno da remisso
da DC ativa em pacientes respondedores induo com adalimumabe e
manuteno da mesma por 55 semanas em 36,7% dos casos (RRA = 36,7%,
com IC 95% 10,5-62,9), benefciando 1 em cada 3 pacientes tratados (NNT
= 3, com IC 95% 2-10). Houve aparecimento de anticorpos em 2,6%. O po-
der estatstico dessa amostra foi de 59,83%. No foram avaliados os dados
do estudo clnico aberto, pois apresentou 36% de perdas no seguimento de
56 semanas
20
(A).
No segundo estudo de induo de remisso na DC com uso de adali-
mumabe (estudo GAIN), foi avaliado o tratamento de induo com adali-
mumabe em pacientes com DC moderada a grave que haviam perdido a
responsividade ou eram intolerantes ao INF. Nesse estudo, foram recruta-
dos pacientes adultos, com idade variando entre 18 e 75 anos (idade mdia
de 37 anos), portadores da DC ativa por pelo menos 4 meses, moderada
ou grave com CDAI variando de 220 a 450, sem reposta ao tratamento
com infiximabe (52%), intolerantes utilizao do mesmo (57%) ou am-
bos (13%). Foram considerados sem resposta a infiximabe os pacientes
sem melhora clnica aps pelo menos 2 doses de infiximabe 5 mg/kg, com
intervalos de 8/8 semanas; e intolerantes os pacientes que necessitaram de
interrupo da infuso por reaes adversas agudas ou mesmo tardias (de
24 horas at 15 dias aps infuso do infiximabe). Foram excludos pacien-
tes j portadores de estomias. Os pacientes foram randomizados para re-
ceber adalimumabe 160/80 (160 mg, na semana 0, e 80 mg, na semana 2) e
comparados com placebo (tratamento convencional), com avaliao na 4
semana. Houve aumento da remisso da doena (CDAI 150) em 14,2%
dos pacientes tratados (RRA = 14,2%, com IC 95% 6,7-21,7), benefciando
1 em cada 7 pacientes tratados por duas semanas (NNT = 7, com IC 95%
5-15). Tambm houve melhora clnica (reduo de 70 ou 100 pontos do
170
CDAI inicial) em 17,8% dos casos (RRA = 17,8%, com IC 95% 7,3-28,4),
benefciando 1 em cada 6 pacientes tratados. O poder estatstico do traba-
lho foi de 99,98%
21
(A).
O estudo CHARM
22
(A) o segundo estudo sobre o papel do adalimu-
mabe na manuteno da remisso na DC e teve durao de 56 semanas.
Nesse estudo, foram recrutados pacientes adultos, com idade mdia de 37
anos (18-75), portadores da DC ativa confrmada por meio de endosco-
pia ou Mtodos radiolgicos, com pelo menos 4 meses de durao, e com
quadro moderado ou grave (CDAI 220 e 450), sem controle da doen-
a mesmo diante de tratamento otimizado e dosagem dos medicamentos
de forma estvel nas ltimas 4 semanas (5-aminossalicilato, antibiticos,
corticosteroide, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexate). Havia fs-
tulas em 15% dos pacientes e uso prvio de anti-TNF em 49,6% dos casos,
porm no nas ltimas 12 semanas antes do incio do estudo. Esse estudo
incluiu um subgrupo de pacientes inicialmente tratados com infiximabe e
que respondeu ao tratamento aberto com adalimumabe 80/40 como indu-
o (80 mg, na semana 0, e 40 mg, na semana 2), avaliados na 4 semana do
tratamento. Aps a estratifcao, observou-se que 58% dos pacientes eram
respondedores (diminuio de pelo menos 70 pontos do CDAI inicial).
Somente os pacientes respondedores foram randomizados para receberem
adalimumabe 40 mg semanalmente, de duas em duas semanas (ou sema-
nas intercaladas) ou placebo (tratamento habitual). Avaliou-se a resposta
clnica na 4 semana e a remisso da doena na 26 e na 56 semana de
seguimento. Pacientes que apresentaram recidiva da doena na 4 semana
da randomizao, identifcados por aumento do CDAI 70, ou CDAI total
220 ou resposta no sustentada na 12 semana, foram acompanhados
de forma aberta, em uso de adalimumabe 40 mg em semanas intercaladas
e, se continuaram no respondedores, passaram a receber adalimumabe
semanalmente. Somente 59% dos pacientes randomizados fnalizaram as
56 semanas de seguimento, dos quais somente metade permaneceu com
cegamento adequado. As perdas elevadas ocorreram por efeitos adversos.
Dos pacientes inicialmente randomizados que passaram a serem acompa-
nhados de forma aberta pela recidiva da doena ou no sustentao da res-
posta, 55% utilizaram adalimumabe semanalmente e 45% receberam adali-
mumabe em semanas alternadas. A extrao das medidas foi realizada por
inteno de tratamento.
171
Verifcou-se aumento na remisso da doena em 17% na 26 semana
de seguimento (RRA = 17%, com IC95% 10,3-23,7), benefciando 1 em
cada 6 pacientes tratados com adalimumabe 40 mg em semanas intercala-
das (NNT = 6, com IC95% 4-10) e remisso da doena em 15,4% (RRA =
15,4, com IC95% 8,8-22,1) e tambm NNT=6 (IC95% 5-11) se o paciente
for tratado com adalimumabe 40 mg todas as semanas. Na avaliao na
56 semana, observou-se que permaneceu sem diferenas signifcativas o
tratamento com adalimumabe semanal ou semana intercalada e manteve-
-se o aumento da remisso da doena em relao ao placebo em 16,4% dos
casos (RRA = 16,4%, com IC95% 4-10), benefciando 1 em cada 6 pacientes
tratados (NNT = 6, com IC95% 4-10). Ao avaliar resposta clnica (reduo
de 100 pontos em relao ao CDAI inicial), novamente no houve diferen-
a signifcativa em realizar tratamento de manuteno com adalimumabe
semanal ou em semanas intercaladas. Houve aumento da resposta clnica
em relao ao placebo tanto na 26 quanto na 56 semana (RRA = 17%
IC95% 9,6-24,4%, com NNT = 6 IC95% 4-10) e (RRA=16,6% IC95% 10-
23,2%, com NNT=6 IC95% 4-10). Eventos adversos ocorreram em 59% dos
pacientes, porm somente 5,3% dos casos de forma grave, sendo observado
um caso de esclerose mltipla. Infeces ocorreram em 15,2% dos casos,
dos quais 8% graves. O poder do estudo de 99,98%
22
(A).
Ao se estudar a populao do estudo CHARM com a inteno de avaliar
a qualidade de vida, observa-se que a melhora signifcativa inicia-se a partir
da 26 semana, sendo mantida at a 56 semana, tanto no grupo quem man-
teve a randomizao at o fnal do trabalho
23
(A), quanto em todos os pa-
cientes que foram acompanhados (randomizados e os que migraram para
estudo aberto)
24
(B).
Ao se estudar a populao do estudo CHARM com a inteno de ava-
liar o risco de internaes hospitalares, observou-se que o tratamento com
adalimumabe (sem diferenas signifcativas entre as doses administradas)
reduz o nmero de internaes hospitalares em 3 meses em 4,4% dos casos
(RRA = 4,4%, com IC95% 3-8,5%), benefciando 1 em cada 23 pacientes
tratados (NNT = 23, com IC95% 12-391), com poder estatstico de 86,06%.
Entretanto, esse benefcio desaparece na avaliao aps 12 meses, na qual
no houve diferena signifcativa entre ser tratado com adalimumabe ou
no. Houve menor necessidade de procedimentos cirrgicos, em 1 ano, nos
172
pacientes tratados com adalimumabe em relao ao placebo (tratamento
convencional) (0,4% vs. 3,8%), com p = 0,01
25
(A).
Ao avaliar a subpopulao de portadores de fstulas do estudo CHARM,
observou-se que essa subpopulao tem idade mdia semelhante, de 36
anos, mas com maior valor de CDAI (314 em 57,2% dos casos) e maior
utilizao prvia de anti-TNF (61,5%). A maioria dos pacientes apresentava
somente uma fstula (61,5%) e, poucas vezes, 3 fstulas (12,5%) ou 4 fstulas
(8,5%). Apesar de terem sido avaliados somente 117 pacientes, h aumento
signifcativo na cicatrizao das fstulas com adalimumabe em relao ao
placebo, em 32,9% dos casos (RRA = 32,9%, com IC95% 17,8-48), bene-
fciando 1 em cada 3 pacientes tratados por 26 semanas (NNT = 3, com
IC95% 2-6). O poder dessa amostra foi de 97,03%. H manuteno desse
benefcio ao avaliar os pacientes na 56 semana, mantendo a cicatrizao
das fstulas em 28,6% dos casos (RRA = 28,6%, com IC95% 13,6-43,6%),
benefciando 1 em cada 3 pacientes tratados por 56 semanas (NNT = 3,
com IC95% 2-7). O poder dessa amostra foi de 92,73%
26
(A). O estudo cl-
nico ADHERE demonstrou manuteno desse benefcio at 2 anos
27
(B).
Um ensaio clnico com extenso do estudo CHARM fez seguimento
aberto dos pacientes originalmente randomizados para avaliar benefcios
e segurana do uso de adalimumabe a longo prazo e recebeu o nome de
estudo ADHERE
27
(B). Somente 21% (65/299) dos pacientes originalmente
randomizados fnalizaram a avaliao aps 2 anos. O uso de adalimuma-
be 40 mg/kg, em semanas alternadas, foi utilizado como manuteno at
2 anos. Aps 2 anos de tratamento, o que corresponderia a 116 semana
do incio do estudo CHARM, 41,9%, 49,8% e 37,6% dos pacientes que re-
ceberam, respectivamente, adalimumabe a cada duas semanas, adalimu-
mabe semanalmente e placebo apresentavam remisso da doena. Houve
melhora da qualidade de vida avaliada pelo IBDQ a partir da 26 semana,
que foi sustentada at os 2 anos. Com relao necessidade de hospitali-
zao, foi possvel observar que, no perodo de 24 meses (12 meses iniciais
como CHARM e 12 meses fnais como ADHERE), foram internados mais
pacientes no grupo placebo: 60,69% e 80%, respectivamente. Ao avaliar a
necessidade de correo cirrgica em 24 meses, esta foi necessria em 14
pacientes do grupo tratamento com adalimumabe 2/2 semanas, 14 pacien-
tes que receberam adalimumabe semanalmente e 22 pacientes com placebo
(tratamento convencional). Portanto, mais pacientes tratados com adali-
173
mumabe foram operados em relao ao placebo (tratamento convencio-
nal). Houve eventos adversos em 94,1% dos pacientes, mas somente 25,6%
considerados graves. Infeces oportunistas ocorreram em 19 pacientes e
neoplasias malignas em 11 deles
27
(B).
Sntese da evidncia sobre adalimumabe
O primeiro uso de adalimumabe em portadores da DC ativa moderada ou
grave e respondedores induo inicial resulta em remisso e melhora da
resposta clnica diante do tratamento de manuteno em relao ao trata-
mento habitual na 26 semana (NNT = 6), e esses benefcios so mantidos
at a 56 semana (NNT = 6). O uso tambm permite cicatrizao de fstulas
(NNT = 3), sendo esse benefcio mantido at 2 anos. H diminuio da taxa
de internao hospitalar em at 3 meses do tratamento.
H remisso ou melhora clnica da DC ativa em avaliao de curto espa-
o de tempo (4 semanas) em pacientes com perda da resposta ao tratamen-
to, ou intolerantes ao infiximabe e que recebam tratamento com adalimu-
mabe (NNT = 7 e 6, respectivamente). H aumento do nmero de eventos
adversos, principalmente infecciosos.
Certolizumabe
O certolizumabe pegol um fragmento Fab de anticorpo antifator de ne-
crose tumoral CDP870 peguilado, humanizado e recombinante. No caso
do certolizumabe pegol, o fragmento Fab de anticorpo humano anti-TNF
est conjugado a uma molcula de polietilenoglicol de 40 kDa, o que o tor-
na estvel o sufciente para administrao por via subcutnea.
Em um estudo fase II compreendendo 292 indivduos, foram includos
pacientes adultos portadores da DC moderada ou grave (sem defnio da
localizao), sem fstula, com idade mdia de 33,5 a 35,9 anos (exceto o
grupo de certolizumabe 200 mg, com idade mdia de 40,1 anos), sendo
que 20% dos casos j com terapia prvia com anti TNF. Os pacientes foram
randomizados para receber certolizumabe pegol em uma aplicao sub-
cutnea, nas doses de 100, 200 e 400 mg, sendo comparados ao placebo
174
(ambos os grupos com manuteno do tratamento habitual em uso conco-
mitante de imunomoduladores em 35,6-40,3% e com esteroides em 30,6-
40,3%). A remisso da doena (reduo do escore de CDAI para 150) e a
melhora clnica (reduo do escores de CDAI em pelo menos 100 pontos
em relao ao inicial) foram avaliadas na 12 semana de tratamento. Houve
remisso da doena ativa em 27%, 19,4% e 26,4%, nas respectivas doses de
certolizumabe pegol 100, 200 e 400 mg; porm sem diferenas signifcativas
em relao ao placebo, que teve remisso em 23,3% dos casos. Ao avaliar a
melhora dos sintomas clnicos dos pacientes em 12 semanas, tambm no
houve diferena signifcativa em relao ao tratamento com placebo: 36,5%
com 100 mg; 36,1% com 200 mg, 44,1% com 400 mg e 35,6% com placebo.
O poder estatstico do trabalho foi de 19,63%
28
(B).
Em outro estudo, foram includos pacientes adultos com idade variando
de 36,3 a 38,8 anos, portadores da DC confrmada por meio de biopsia,
com 7 a 7,5 anos de durao, sendo 40 a 41,5% dos casos com doena ileo-
colnica e apresentando quadro clnico de doena ativa moderada ou grave
(escore CDAI 262-293), mas sem fstulas, sem controle da doena por pelo
menos 3 meses, em uso de corticoide ou imunossupressores ou associao
das duas medicaes e sem utilizao prvia de outros anti TNF. Os pacien-
tes foram randomizados para receber certolizumabe pegol na dose de 400
mg, por via subcutnea, nas semanas 0, 2 e 4, sendo comparados ao placebo
(tratamento habitual) e avaliados na 6 semana. No foi observado benef-
cio signifcativo na utilizao de certolizumabe pegol, tanto para a remisso
da doena como para melhora clnica. No houve melhora da qualidade de
vida dos pacientes aps 6 semanas. Os efeitos adversos foram semelhantes
entre os grupos. O trabalho teve poder estatstico de 32,68%
29
(B).
Com o objetivo de conhecer a resposta tentativa de manuteno da
remisso em pacientes respondedores ao certolizumabe pegol, foi realizado
o estudo PRECISE 1
30
(A). Nesse estudo, foram includos pacientes adultos
com idade mdia variando de 37,1 a 38,1 anos, portadores da DC confr-
mada por meio de biopsia, com 7 a 8 anos de durao, sendo 45-51% dos
casos doena de localizao ileocolnica e apresentando quadro clnico de
doena ativa moderada ou grave sem fstulas (escore CDAI 297-300), sem
controle por pelo menos 3 meses, em uso de corticoide ou imunossupres-
sores, ou a associao das duas medicaes em 60% dos casos. Verifcou-se
que a utilizao prvia de infiximabe ocorreu em 28% dos pacientes (de
175
uma at 29 aplicaes) e 5% dos pacientes j tinham apresentado reaes de
hipersensibilidade decorrente dessas aplicaes. Os pacientes foram rando-
mizados para receber certolizumabe pegol 400 mg de aplicao subcutnea
nas semanas 0, 2 e 4 e, aps, a cada 4 semanas, at a 24 semana, com ava-
liaes na 6 e 26 semana de seguimento, sendo comparado ao placebo.
No houve diferena signifcativa entre os grupos ao avaliar a remisso da
doena (CDAI 150). H benefcio em utilizar certolizumabe pegol em
relao ao placebo ao avaliar a melhora clnica (reduo em 100 escores
do CDAI inicial), tanto na 6 quanto na 26 semana do tratamento (RRA
= 8,4 IC95% 1,4-15,4), benefciando 1 em cada 12 pacientes tratados por 6
semanas (NNT = 12, com IC95% 6-71) e RRA = 6,4 (IC95% 0,7-12,7), be-
nefciando 1 em cada 15 pessoas tratadas por 26 semanas (NNT = 15, com
IC95% 8-135). A incidncia de efeitos adversos foi semelhante entre os gru-
pos: 10% em pacientes com anticorpos e 9% em pacientes com placebo. Os
efeitos adversos mais srios foram as infeces (2% no grupo que recebeu
certolizumabe pegol e < 1% no grupo que recebeu placebo), aparecimento
de tumores (2 pacientes em cada brao) do tipo pulmonar, reto colo ute-
rino e linfoma de Hodgkins. Observou-se 8% de pacientes desenvolvendo
anticorpos anticertolizumabe pegol aps a aplicao. O trabalho teve poder
estatstico de 60,5%
30
(A).
No estudo PRECISE 2, somente os pacientes que foram considerados
responsivos induo realizada com o certolizumabe pegol, avaliados na
6 semana (64% dos tratados em ensaio clnico aberto originalmente), fo-
ram randomizados para fazer a manuteno com certolizumabe pegol 400
mg, de 4/4 semanas, at a 26 semana, sendo comparados ao placebo
31
(A).
Esse estudo recrutou pacientes adultos com idade mdia de 38,1 anos, por-
tadores da DC confrmada por meio de biopsia entre 7-9 anos, com 46%
(placebo) a 51% (certolizumabe pegol) dos casos de doena ileocolnica e
apresentando quadro clnico de doena ativa moderada ou grave (escore
CDAI 301-306) sem controle por pelo menos 3 meses, em uso de corticoide
ou imunossupressores ou a associao das duas medicaes em 60% dos
casos. A utilizao prvia de infiximabe ocorreu em 24% dos pacientes (de
uma at 26 aplicaes) e at 4% dos pacientes j tinham apresentado rea-
es de hipersensibilidade decorrente dessas aplicaes. Medicaes habi-
tuais foram mantidas para ambos os grupos avaliados. Houve benefcio na
utilizao de dose de manuteno de certolizumabe pegol em pacientes res-
176
ponsivos induo inicialmente realizada, com remisso da doena (CDAI
150) de 1 em cada 5 pacientes (RRA = 19,4%, com IC95% 10,4-28,4% e
NNT = 5, com IC95% 4-10)
31
(A). Essa remisso modifcou a qualidade de
vida dos pacientes, com melhora signifcativa dos escores de IBDQ (redu-
o do total em 16 pontos do escore), benefciando 1 em cada 6 pacientes
tratados por 24 semanas (RRA = 17,5%, com IC95% 8,2-26,8%; NNT = 6,
com IC95% 4-12)
32
(B). Somente 14% dos pacientes portadores da DC com
fstulas foram considerados responsivos induo do certolizumabe pegol
e, na avaliao desse subgrupo da populao original, no foram obser-
vadas diferenas signifcativas entre os dois tratamentos para fechamen-
to das fstulas, ou seja, at o momento o tratamento com certolizumabe
pegol mantm a probabilidade de fechamento de fstulas perianais seme-
lhante ao placebo, mas o poder dessa avaliao do subgrupo de somente
11,36%
32,33
(B). Da mesma forma, a avaliao do subgrupo de pacientes com
uso prvio de infiximabe tambm no teve poder estatstico31(A). Os efei-
tos adversos foram semelhantes (6% para pacientes em uso de certolizu-
mabe pegol e 7% para pacientes em uso de placebo). Infeces srias ocor-
reram em 3% com uso de certolizumabe pegol e em 1% no grupo placebo.
No seguimento de 26 semanas, no foram observados bitos ou tumores.
Manteve-se taxa de 8% de pacientes com anticorpos anti-certolizumabe pe-
gol. O trabalho teve poder estatstico de 97,78%
31
(A).
At 50% dos pacientes submetidos terapia anti-TNF que respondem
ao tratamento inicial evoluem com falha de resposta ou aparecimento de
reaes de hipersensibilidade. No estudo WELCOME, procurou-se avaliar
o benefcio e a tolerncia do tratamento com certolizumabe pegol (indu-
o e manuteno) em pacientes com DC com intolerncia ou perda de
resposta prvia ao infiximab
34
(B). Nesse estudo, foram includos pacientes
adultos com idade mdia de 37,5 a 38,1 anos, portadores da DC confrma-
da por meio de biopsia com 10,7 anos (placebo) a 11,7 anos (estudo) de du-
rao, com 52% (controle) e 60% (estudo) dos casos de doena ileocolnica
e apresentando quadro clnico de doena ativa moderada ou grave (escore
CDAI 308-310), na maioria das vezes sem resseces prvias (51-57%) e
j com uso prvio de infiximabe (de 1 a 51 aplicaes prvias) que evolu-
ram para perda de resposta ao infiximabe (47-56%), hipersensibilidade ao
infiximabe (36-39%) ou associao dos dois eventos (0,6%). Medicaes
habituais foram mantidas para ambos os grupos avaliados (40% em uso de
177
corticoides com ou sem imunomoduladores; 49% em uso de imunomudu-
ladores com ou sem corticoides; e 20% com associao das duas medica-
es). Todos os pacientes receberam induo com certolizumabe pegol 400
mg por via subcutnea, nas semanas 0, 2 e 4 e foram avaliados na 6 semana
num ensaio clnico aberto. Somente 62% (IC 95% 57,9-66,1%) dos pacien-
tes apresentaram resposta clnica (reduo em 100 escores do CDAI inicial)
com essa induo e, assim, foram randomizados para fazer tratamento de
manuteno com certolizumabe pegol 400 mg, via subcutnea, de duas for-
mas: um grupo com certolizumabe pegol a cada 2 semanas e o outro com
certolizumabe pegol a cada 4 semanas, at a 24 semana, com avaliao na
26 semana. No houve diferena signifcativa entre os dois tratamentos,
pois houve melhora clnica de 36,6% dos pacientes tratados com o esquema
de certolizumabe pegol de 2/2 semanas e 39,9% dos pacientes tratados com
certolizumabe pegol de 4/4 semanas (p = 0,55), assim como houve remis-
so da doena em 29,2% e 30,4% (p = 0,81), respectivamente. Dos 62% de
pacientes com resposta clnica aps seis semanas, 38% tiveram recidiva da
doena durante o perodo da randomizao e foram retratados, levando
a uma taxa elevada de perdas da populao randomizada inicialmente. O
trabalho teve poder estatstico de 8%
34
(B). Na anlise da qualidade de vida,
tambm no foram encontradas diferenas signifcativas entre os grupos
tratados com adalimumabe, com IBDQ iniciais de 120 e 118, respectiva-
mente, demonstrando melhora na qualidade de vida nos dois grupos (au-
mento de pelo menos 16), passando para 172 e 168, respectivamente
35
(B).
Sntese da evidncia sobre certolizumabe pegol
Ainda h controvrsias sobre o uso de certolizumabe pegol para induo
em paciente portador da DC moderada ou grave, com alguns trabalhos de-
monstrando melhora clnica do paciente (NNT = 12-15), mas outros sem
diferenas signifcativas. Nenhum trabalho demonstrou superioridade em
relao ao tratamento convencional na obteno de remisso da atividade
da doena.
No entanto, para pacientes respondedores terapia de induo por
meio do certolizumabe pegol, h benefcio na utilizao de dose de manu-
teno para remisso da doena (NNT = 5), sem apresentar melhora clnica
signifcativa do paciente. At o momento, o uso de certolizumabe pegol no
178
resultou em benefcio para fechamento de fstulas em paciente portador da
DC e, portanto, necessita ser melhor estudado em paciente com falha ao
tratamento com infiximabe. No houve aumento na incidncia de eventos
adversos.
Natalizumabe
A terapia biolgica anti-TNF uma estratgia teraputica para pacientes
com DC. Porm, cerca de 30% dos pacientes que so refratrios ao trata-
mento convencional no respondem terapia de induo com anti-TNF.
Dentre os pacientes que respondem, at 50% deixam de responder dentro
de 1 ano. Alm disso, sua utilizao est associada a importantes questes
de segurana. As doenas infamatrias intestinais caracterizam-se tambm
pela migrao de linfcitos a partir da circulao para o interstcio intesti-
nal, que mediada por interaes entre os linfcitos e clulas endoteliais,
realizadas por molculas de adeso. As molculas de adeso envolvidas re-
presentam alvos atrativos para o desenvolvimento de novas teraputicas.
O natalizumabe um anticorpo monoclonal humanizado bloqueador da
ao da alfa-4 integrina, o que leva inibio da adeso de leuccitos e sua
migrao para o tecido infamado.
Em um estudo, pacientes adultos com idade mdia de 34 (controle) a
36 (estudo) anos, portadores da DC moderada ou grave (CDAI 220 e
400) com 7,8 (controle) a 8,9 (estudo) anos de durao, predominantemen-
te com comprometimento ileoclico (45-63%), com fstulas entre 10-25%
dos casos, sem reposta ao tratamento convencional (salicilatos 57%, corti-
coide 57% e imunomoduladores 29%) e sem terapia prvia anti-TNF, foram
randomizados em quatro grupos para receber natalizumabe com aplicao
intravenosa em 3 doses diferentes: 3 mg/kg, em dose nica; 3 mg/kg, em
duas doses; 6 mg/kg, em duas doses e placebo. A melhor opo que levou
remisso (reduo do escore de CDAI para 150) e resposta clnica (redu-
o do escores de CDAI em pelo menos 70 pontos em relao ao inicial) foi
a de duas doses de 3 mg/kg, avaliada na 6 semana do tratamento. Houve
melhora da remisso com natalizumabe em 44% dos pacientes, enquanto
que, no grupo que recebeu placebo, foi de 27%, sem diferenas signifcati-
179
vas. H aumento da resposta clnica em utilizar natalizumabe em relao ao
placebo em 33,1% (RRA = 33,1 com IC95% 16,9-49,3), benefciando 1 em
cada 3 pacientes tratados (NNT = 3, com IC95% 2-6). Os efeitos adversos
em curto prazo foram semelhantes entre os grupos. O poder estatstico do
estudo foi de 95,74%
36
(A).
No estudo ENACT 2, pacientes adultos com idade mdia de 37 anos,
portadores da DC moderada ou grave (CDAI 220 e 450) h em mdia
9,9 anos, predominantemente com comprometimento ileocolnico (51%),
sem fstula, sem repostas ao tratamento convencional (salicilatos 45%, cor-
ticoide 38% e imunomoduladores 37%, associao de corticoide e imuno-
moduladores 18%) e sem terapia prvia anti-TNF, foram includos37(B).
Os pacientes foram randomizados para receber natalizumabe com aplica-
o intravenosa na dose de 300 mg nas semanas 0, 4 e 8 e avaliados na 10
semana para defnir os respondedores. Dos pacientes respondedores in-
duo inicial, 39% foram novamente randomizados para comparar o trata-
mento de manuteno com natalizumabe (300 mg IV de 4/4 semanas) em
relao ao placebo. A remisso da doena (reduo do escore de CDAI para
150) e a melhora clnica (reduo do escores de CDAI em pelo menos 70
pontos em relao ao inicial) foram avaliadas na 36 semana de tratamento,
com seguimento at a 60 semana. Houve remisso da doena ativa em 44%
dos pacientes em uso de natalizumabe e em 26% dos pacientes com pla-
cebo, aumentando a probabilidade de remisso em 15,3% (RRA = 15,3%,
com IC 95% 6,4-24,2%), benefciando 1 em cada 7 pacientes tratados por
36 semanas (NNT = 7, com IC95% 4-16). Ao avaliar a sustentao da res-
posta clnica j realizada pela induo com natalizumabe, observa-se que
o seu uso melhor que o placebo, sustentando a resposta clnica em 32,1%
dos casos (RRA = 32,1%, com IC 95% 22,3-41,9), benefciando 1 em cada
3 pacientes tratados por 36 semanas (NNT = 3, com IC 95% 2-4). Os efei-
tos adversos foram semelhantes entre os grupos (8% para o natalizumabe
e 10% para o placebo), sem diferenas signifcativas, mas houve um bito
relacionado ao uso de natalizumabe por leucoencefalopatia multifocal pro-
gressiva. O poder estatstico do trabalho foi de 99,98%
37
(B).
No estudo ENCORE, pacientes adultos com idade de 37,7-38,1 anos,
portadores da DC moderada ou grave (CDAI 220 e 450), predominan-
temente com comprometimento ileocolnico (48-52%), sem fstula, sem
repostas ao tratamento convencional (salicilatos 48%, corticoide 38% e
180
imunomoduladores 38%) e sem terapia prvia com anti-TNF, foram rando-
mizados para receber natalizumabe de uma aplicao intravenosa na dose
de 300 mg nas semanas 0, 4 e 8, sendo comparados ao placebo (ambos os
grupos com manuteno do tratamento habitual)
38
(B). A remisso da do-
ena (reduo do escore de CDAI para 150) e a melhora clnica (reduo
do escores de CDAI em pelo menos 70 pontos em relao ao inicial) foram
avaliadas na 8 e 12 semanas de tratamento. Houve remisso da doena
ativa em 26% com o natalizumabe e 16% com o placebo, com aumento do
sucesso em 10% dos casos (RRA = 9,9%, com IC95% 2,9-19,9%), benef-
ciando 1 em cada 10 pacientes tratados por 8 semanas (NNT = 10, com
IC95% 6-35). Ao avaliar a melhora clnica, o uso de natalizumabe melhor
que o placebo, aumentando a resposta clnica em 15,9% dos casos (RRA =
15,9%, com IC95% 7,5-24,3), benefciando 1 em cada 6 pacientes tratados
por 8 semanas (NNT = 6, com IC 95% 4-13). Os benefcios foram mantidos
na reavaliao da 12 semana. Os efeitos adversos foram semelhantes entre
os grupos. O poder estatstico do estudo foi de 95,08%
38
(B).
Sntese da evidncia sobre natalizumab
O primeiro uso de natalizumabe associado ao tratamento convencional em
portadores da DC ativa moderada ou grave resulta em remisso da doena
(NNT = 7-10) e melhora clnica (NNT = 3-6).
O uso de natalizumabe no aumentou a incidncia de eventos adversos
em curto tempo de seguimento, mas houve uma morte relacionada com a
utilizao do medicamento, por leucoencefalopatia multifocal progressiva.
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183
RETOCOLITE
ULCERATIVA:
tratamento clnico com
biolgicos (anticorpos
monoclonais)
Srgio Eduardo Alonso Arajo, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley
Marques Bernardo
Introduo
A retocolite ulcerativa (RCU) uma doena infamatria intestinal (DII)
caracterizada por processo infamatrio limitado mucosa e submuco-
sa do intestino grosso, confnada ao clon. A extenso e a gravidade da
doena podem variar desde leve proctite at extensa colite, que pode ser
fulminante, pela possibilidade de perfurao intestinal, peritonite e sepse.
A apresentao da doena recorrente, com perodos de remisso e exacer-
bao, com crises de dor abdominal e diarreia sanguinolenta com at 15-20
evacuaes dirias. O quadro pode levar perda de peso e compromete a
qualidade de vida do paciente.
Os principais ndices que avaliam a sintomatologia da doena so uti-
lizados para avaliao da melhora aps o tratamento. Considera-se como
184
portador de RCU ativa a combinao de quadro clnico com achados ra-
diolgicos, endoscpicos ou histolgicos e os principais ndices apresen-
tam boa correlao com a gravidade da doena;
Escore de Mayo: foi desenvolvido por Sutherland e varia de 0-12.
Pacientes com escore 2 so considerados como remisso da doen-
a e os que tm escore entre 6-12 com doena moderada ou grave.
H correlao com presena de doena ativa (r = 0,61-0,71 com p <
0,001)
1,2
(B).
ndice de Atividade da RCU (Simple Clinical Colitis Activity Index ou
SSCAI): instrumento que varia de 0-14. Pacientes com pontuao 5
devem ser diagnosticados como crise da doena (atividade). H cor-
relao entre os sintomas e os valores do ndice (r = 0,79 com p <
0,01)
3
(B).
ndice de Atividade (Te Activity Index): tambm chamado de ndice
Seo. Correlaciona o quadro agudo da RCU com Resultados de exame
endoscpicos. Divide a doena ativa em leve (< 150 pontos), modera-
da (entre 150-200) e grave (> 200) e, nesse ltimo caso, com risco de
evoluir para necessidade de colectomia
4
(B).
IDBQ (Infammatory Bowel Disease Questionnaire): instrumento es-
pecfco para avaliao da qualidade de vida de pacientes portadores
de doenas infamatrias intestinais, tanto RCU quanto doena de
Crohn
4
(B). composto de 32 perguntas, divididas em quadro do-
mnios: sintomas intestinais, sintomas sistmicos, aspectos sociais e
aspectos emocionais. Os escores variam de 32-224 e quanto maior o
escore, maior a qualidade de vida. O aumento de 16 pontos em relao
ao quadro inicial j defne melhor qualidade de vida. H correlao
com a gravidade da doena (r = 0,67 com p < 0,0001)
5
(B).
No tratamento medicamentoso das doenas infamatrias intestinais,
so utilizadas substncias anti-infamatrias (aminossalicilatos); imuno-
moduladores como azatioprina (AZT) e a 6-mercaptopurina (6-MP); ci-
closporina; metotrexate (MTX); antibiticos e corticosteroides. Houve
avano teraputico importante, com a Introduo dos inibidores do fator
de necrose tumoral (TNF, do ingls tumor necrosis factor) para os casos de
RCU refratria ao tratamento convencional. Estes so anticorpos monoclo-
nais dirigidos contra a citocina pr-infamatria fator de necrose tumoral
185
(TNF), que tem concentraes aumentadas no sangue, nas fezes e no clon
dos pacientes portadores com RCU.
Diante do sucesso teraputico dos anti-TNF em portadores de doena
de Crohn (DC), iniciou-se o tratamento com anticorpos monoclonais nos
pacientes com RCU, em decorrncia da semelhana na fsiopatologia das
duas doenas. Os anti-TNF so utilizados em associao s drogas habi-
tuais do tratamento da doena em pacientes com RCU ativa moderada ou
grave, que estejam utilizando o tratamento otimizado sem melhora clnica
ou remisso da doena. Exceto nos casos de RCU fulminante, para rece-
ber anti-TNF, os pacientes devem estar usando corticoide em dose plena
por pelo menos 14 dias (predinisona 20 mg/d), ou dose menor por pelo
menos 40 dias (prednisona < 20 mg/d) e/ou imunomoduladores por pelo
menos 90 dias consecutivos e com a mesma dose estvel por pelo menos 28
dias (AZT 1,5 mg/kg/d ou 6-MP 1 mg/kg/d). Esse recurso teraputico no
foi estudado em pacientes com RCU distal na forma de proctite.
Ao avaliar os efeitos adversos da administrao do infiximabe (INF)
nos portadores de doenas infamatrias intestinais (69% dos pacientes
com DC e 31% portadores de RCU), durante 10 anos, observou-se que 8%
dos pacientes apresentaram reaes agudas e graves durante a infuso (at 1
hora), do tipo hipotenso, broncoespasmo, dispneia importante, edema de
glote ou laringe, sendo mais frequentes durante a repetio do tratamento
(com desenvolvimento de anticorpos anti-INF do tipo IgG) e em pacientes
com menor tempo da doena (19 versus 26 anos, com p = 0,013). Entre o 1
e o 14 dia aps a infuso, 2% dos pacientes apresentaram mialgia, artralgia,
cefaleia, febre, rush cutneo e fadiga
6
(B). Coortes com longos seguimentos
com o uso de anti-TNF em DII demonstram mortalidade variando entre
1,6% a 4%, tanto por neoplasia quanto por infeces
7-10
(B).
Ainda h controvrsias sobre a taxa de remisso da RCU decorrente de
teraputica especfca, pois a taxa de remisso em paciente que recebem pla-
cebo em ensaios clnicos randomizados varia de 13% (IC 95% 9-18%)
11
(A)
a 23% (IC 95% 18-28%)
12
(A), enquanto que a taxa de remisso da doena
decorrente de teraputica especfca de 28% (IC 95% 23-33)
11
(A).
O objetivo desta Reviso Sistemtica apresentar os benefcios e os ris-
cos do uso dos anticorpos monoclonais no tratamento da RCU, avaliando a
resposta clnica expressa como remisso da doena ou melhora da sintoma-
tologia, descrevendo efeitos adversos dos trabalhos avaliados.
186
Mtodo
A questo clnica baseada no acrnimo PICO: P de paciente, I de in-
terveno, C de comparao e O de outcome, ou desfechos de interesse
clnico relevante. Pacientes portadores de RCU ativa tratados com anticor-
pos monoclonais apresentam melhor resposta clnica (remisso da doena,
melhora na sintomatologia, menor taxa de recorrncia e menor necessida-
de de interveno cirrgica)?
em sade (MeSH terms) constantes na Tabela 1.
Medline-PubMed (Colitis, Ulcerative OR Ulcerative Colitis OR Infammatory
Bowel Disease) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor
Necrosis Factor-alpha OR Infiximab OR Adalimumab OR
Rituximab) AND (randomized controlled trial[Publication
Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random
EMBASE Colitis AND Ulcerative AND (tumor/exp AND necrosis/exp
AND 'factor alpha') OR (infiximab/exp OR adalimumab/exp
OR rituximab/exp OR antibodies) AND monoclonal AND
[randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS, SciELO (Colitis, Ulcerative OR Infammatory Bowel Disease) AND
OR Infiximab OR Adalimumab OR Rituximab)
Cochrane (Colitis, Ulcerative OR Infammatory Bowel Disease) AND
OR Infiximab OR Adalimumab OR Rituximab)
187
Medline/PubMed 580
11
ECR JADAD < 3
Erros tipo I e II
do texto completo
EMBASE 647
LILACS/SciELO 410
Cochrane 126
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III, com clculo amostral, e
classifcados com o escore JADAD 3
13
(D);
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com RCU, submetidos
a tratamento com anticorpo monoclonal, em comparao ao tratamento
com placebo ou outras drogas, ou aps falha de uso prvio de anticorpo
monoclonal;
3. Estudos com desfechos clnicos, funcionais ou endoscpicos relevan-
tes para a avaliao de resposta teraputica;
tindo o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT),
todas as vezes que houver signifcncia estatstica;
14
(D).
Resultados
Foram recuperados 5.444 trabalhos, dos quais, 580 com fltro metodo-
lgico descrito anteriormente. Foram selecionadas 11 publicaes baseadas
nos critrios de incluso. Os Resultados esto expressos, de acordo com os
188
anticorpos monoclonais individuais, por meio da descrio dos desfechos
clnicos, em dados absolutos, e fnalizados pela sntese da evidncia.
Infiximabe
Infiximabe (INF) um anticorpo monoclonal quimrico dirigido contra
o TNF, produzido a partir de um clone de clulas idnticas de ratos, com
sequncia de protenas modifcadas para quase idnticas aos anticorpos
humanos na regio constante.
No estudo ACT 1
15
(A), pacientes adultos, com idade entre 41 e 42 anos,
com RCU confrmada por meio de biopsia h cerca de 6 anos e doena
ativa moderada ou grave sem resposta ao uso prvio de corticoide e/ou
imunossupressores, com escore de Mayo inicial de 8,4-8,5, foram rando-
mizados para receber dois esquemas teraputicos com INF: 5 mg/kg ou 10
mg/kg intravenosas, nas semanas zero, 2 e 6; mantendo a infuso de 8/8
semanas at completar 46 semanas e com seguimento de 54 semanas (es-
tudo ACT1). Todos os pacientes receberam INF pela primeira vez e foram
mantidos com as medicaes habituais: 70% em uso de aminossalicilatos,
54% com imunomoduladores e at 65% em uso de corticoides. 30% dos pa-
cientes apresentavam doena refratria a corticoides. O INF foi melhor do
que o placebo em qualquer uma das doses estudadas, tanto para remisso
da doena ou melhora clnica.
A remisso da doena (escore de Mayo 2) foi avaliada na oitava se-
mana de tratamento. Houve remisso da doena ativa em 23,9% (RRA =
23,9% IC 95% 13,1-34,7%) dos casos em uso de 5 mg/kg e em 17,1% em uso
de 10 mg/kg (RRA = 17,1% IC 95% 6,1-26,9%), benefciando 1 em cada 4
pacientes tratados com INF 5 mg/kg e 1 em cada 6 pacientes tratados com
INF 10 mg/kg (NNT = 4 com IC 95% 3-8 e NNT = 6 com IC 95% 4-16),
respectivamente.
A melhora clnica (reduo de pelo menos 3 escores de Mayo ou 30%
em relao ao escore obtido antes do incio do tratamento) tambm foi
avaliada na oitava semana do tratamento. Houve melhora clnica em 32,2%
dos casos (RRA = 32,2% IC 95% 20,3-44,1), benefciando 1 em cada 3 pa-
cientes tratados com INF 5 mg/kg (NNT = 3 com IC 95% 2-5) e melhora
189
clnica de 24,3% (RRA = 24,3 IC 95% 11,8-36,2), benefciando 1 em cada 4
pacientes tratados com INF 10 mg/kg (NNT = 4 com IC 95% 3-8)
15
(A). A
avaliao do tratamento aps 54 semanas apresentou perdas signifcativas
(53% dos casos) e, dessa forma, esses Resultados no foram avaliados.
No estudo ACT 2
15
(A), pacientes adultos, com idade de 39-40 anos,
com RCU confrmada por meio de biopsia h cerca de 6,5 anos e doena
ativa moderada ou grave sem resposta ao uso prvio de aminossalicilatos,
corticoide e/ou imunossupressores, com escore de Mayo inicial de 8,3-8,5,
foram randomizados para receber dois esquemas de INF: 5 mg/kg ou 10
mg/kg intravenosas, nas semanas zero, 2 e 6; mantendo a infuso de 8/8 se-
manas at completar 22 semanas e com seguimento de 30 semanas. Todos
os pacientes receberam o INF pela primeira vez e foram mantidos com as
medicaes habituais: 74% estavam em uso de aminossalicilatos, 44% com
imunomoduladores e at 55% em uso de corticoides. 29% dos pacientes
apresentavam doena refratria a corticoides.
Houve remisso da doena ativa (escore de Mayo 2) em 28,2% (RRA
=2 8,2% IC 95% 18,8-37,6%) dos casos em uso de 5 mg/kg e em 21,8% em
uso de 10 mg/kg (IC 95% 12,8-30,8%), benefciando 1 em cada 4 pacientes
tratados com INF 5 mg/kg e 1 em cada 5 pacientes tratados com INF 10
mg/kg (NNT = 4 com IC 95% 3-5 e NNT = 6 com IC 95% 3-8), respectiva-
mente. Houve melhora clnica (reduo de pelo menos 3 escores de Mayo
ou 30% do escore inicial) em 35,2% (RRA = 35,2% IC 95% 23,5-46,9%)
dos casos em uso de 5 mg/kg e em 39,9% em uso de 10 mg/kg (IC 95%
28,4-51,4%), benefciando 1 em cada 3 pacientes tratados com INF 5 mg/
kg e INF 10 mg/kg (NNT = 3 com IC 95% 2-4 e NNT = 3 com IC 95% 2-4),
respectivamente
15
(A).
Esses dois estudos juntos (ACT1 e ACT2) avaliaram mais de 700 pa-
cientes, apresentando maior poder entre os outros ensaios randomizados
sobre o assunto, de 99,93% (ACT1) e 99,99% (ACT2). Os outros ensaios cl-
nicos, com menor populao avaliada, confrmam esses benefcios
16-22
(A).
Ao avaliar a qualidade de vida dos pacientes dos estudos ACT1 e ACT2
por meio do IDBQ, na mesma oitava semana que avaliou remisso ou me-
lhora da sintomatologia, observou-se melhora signifcativa nas 2 doses do
INF, com benefcio mantido at 1 ano
21
(A). Ao avaliar a melhora precoce
dos pacientes dos estudos ACT1 e ACT2 na oitava semana, fazendo estudo
endoscpico para avaliar a cicatrizao da mucosa intestinal e correlacio-
190
nar com a evoluo clnica subsequente, observou-se que apresentar me-
lhora clnica foi melhor do que apresentar remisso da doena, evoluindo
com menor probabilidade de colectomia em 1 ano (e esse benefcio no foi
observado em pacientes que apresentaram remisso da doena na oitava
semana)
22,23
(B).
O INF tambm pode ser utilizado mais precocemente, na primeira se-
mana, diante do diagnstico de RCU fulminante ou txica. Em populao
pequena de 45 pacientes e com seguimento curto, h benefcio com o uso
do anticorpo monoclonal em relao ao placebo, no que se refere ao risco
de se submeter a colectomia, com RRA = 37,5% (IC 95% 10,3-64,71%),
benefciando 1 em cada 3 pacientes tratados em 3 meses (NNT = 3 com IC
95% 2-10). Este estudo apresenta poder de 58,66%
17
(A). No entanto, essa
reduo de risco no pde ser confrmada em seguimento mais longo, pois
a taxa de colectomia antes e aps a era dos biolgicos em adultos com RCU
foi mantida (9-33% versus 10-36%, respectivamente)
24,25
(B).
Sntese da evidncia de infiximabe
O primeiro uso de infiximabe associado ao tratamento convencional (ami-
nossalicilatos, corticoide, imunossupressores) em pacientes portadores de
RCU ativa moderada ou grave resulta em remisso da doena (NNT4-6) e
aumenta a melhora clnica (NNT 3-4). Pacientes tratados com infiximabe
podem ter aumento de eventos adversos, como infeces, tuberculose, his-
toplasmose, listeriose e aparecimento de tumores, com taxas semelhantes
ao tratamento habitual.
Adalimumabe
Adalimumabe (ADA) um anticorpo monoclonal totalmente humano blo-
queador do TNF. produzido por meio da tecnologia de DNA recombi-
nante, diferenciando-se dos anticorpos monoclonais quimricos.
Pacientes adultos com idade mdia variando de 36,5 e 40 anos (18-75
anos), portadores de RCU h 5-7 anos, confrmada por meio de biopsia e
apresentando quadro clnico de doena ativa moderada ou grave sem con-
191
trole por pelo menos 3 meses, em uso de corticoide, ou imunossupressores
ou associao das duas medicaes, mantendo escore de Mayo de 8,7-9,
foram randomizados para receber dois esquemas de ADA de aplicao
subcutnea. O primeiro esquema de ADA era constitudo de 160 mg, na
semana zero; 80 mg, na semana 2; e 40 mg, nas semanas 4 e 6. J o segundo
esquema usou 80 mg na semana zero e 40 mg nas semanas 2, 4 e 6, sendo
comparados ao placebo (ambos os grupos com manuteno do tratamen-
to habitual). Ao avaliar o tratamento na oitava semana, pesquisando re-
misso da doena (escore de Mayo para 2) observou-se que o esquema
ADA (160/80/40) reduziu em 18,5%; ADA (80/40) reduziu em 10% e o
placebo reduziu em 9,2%. A diferena encontrada entre o primeiro grupo
e o placebo aumenta a remisso da doena em 9,3% (RRA = 9,3% com IC
95% 1-17,6%), benefciando 1 em cada 11 pacientes tratados (NNT = 11
com IC 95% 6-102), sem benefcio em relao ao placebo com o esquema
ADA(80/40). Ao avaliar a melhora clnica no mesmo perodo (diminuio
em 3 escores ou reduo em 30% dos escore inicial) no houve diferena
signifcativa entre os trs tratamentos. A taxa de abandono do tratamento
decorrente de efeitos adversos foi pequena, tendo sido similar entre os gru-
pos. Tambm no houve diferena signifcativa entre os grupos ao avaliar
os efeitos adversos, no qual todos apresentaram infeces oportunistas. Em
decorrncia do curto seguimento, no foi possivel avaliar a reduo da ne-
cessidade de colectomias.
H benefcio em usar ADA (160/80/40) para remisso da doena aguda,
sem diferenas ao comparar com o placebo para melhora clnica do pa-
ciente portador de RCU ativa moderada ou grave. A anlise de subgrupo
do trabalho no apresenta poder estatstico. O trabalho apresenta poder
estatstico de 56,55%
26
(A).
Pacientes adultos com idade mdia entre 39,6 e 41,3 anos, portadores
de RCU confrmada por meio de biopsia e apresentando quadro clnico
de doena ativa moderada ou grave por pelo menos 3 meses, em uso de
corticoide, ou imunossupressores, ou associao das duas medicaes, sem
controle e mantendo escore de Mayo de 8,9, foram randomizados para re-
ceber ADA de aplicao subcutnea na dose de 160 mg, na semana zero;
80 mg, na semana 2; e 40 mg, na semana 4, sendo comparados a placebo
(ambos os grupos com manuteno do tratamento habitual). A remisso da
doena (reduo do escore de Mayo para 2) e a melhora clnica (reduo
192
de pelo menos 3 escores de Mayo em relao ao inicial) foram avaliadas na
oitava semana de tratamento. Houve remisso da doena ativa em 7,2% dos
casos (16,5% dos pacientes em uso de ADA (160/80/40) e 9,3% dos pacien-
tes tratados com placebo), com RRA = 7,2% (IC 95% 1,4-13), benefciando
1 em cada 14 pacientes tratados com ADA (NNT = 14 com IC 95% 8-73).
Tambm houve melhora dos sintomas clnicos dos pacientes em 16% dos
casos (50,4% com ADA e 34,6% com o placebo), RRA = 16% (IC95% 7,5-
24,5%), benefciando 1 em cada 6 pacientes tratados com ADA (NNT = 6,
com IC 95% 4-13). No houve diferena signifcativa entre os grupos ao
avaliar o uso de ADA em pacientes que j tinham usado outro anticorpo
monoclonal previamente. Tambm no houve diferena signifcativa en-
tre os grupos ao avaliar os efeitos adversos, ambos apresentando infeces,
geralmente oportunistas. No grupo em uso de ADA, houve aparecimento
de dois casos de cncer. Pelo tempo de seguimento, no possivel avaliar a
reduo da necessidade de colectomias. O trabalho apresenta poder esta-
tstico de 65,87%
27
(A).
Sntese da evidncia de adalimumabe
O primeiro uso de adalimumabe associado ao tratamento convencional
(aminossalicilatos, corticoide e/ou imunossupressores) em portadores de
RCU ativa, moderada ou grave permite remisso da doena (NNT 11-14),
com controvrsias sobre a possibilidade de melhora clnica. O uso de ada-
limumabe no aumentou os eventos adversos em 3 meses. At o momen-
to, no h benefcios em usar o adalimumabe em pacientes portadores de
RCU considerados no respondedores ao uso de infiximabe.
Rituximabe
Rituximabe um anticorpo monoclonal quimrico anticlula de linfcitos
B, j com indicao para o tratamento de linfomas e doenas reumatol-
gicas.
O nico ensaio clnico randomizado que estudou o rituximabe para
tratamento de RCU avaliou 24 pacientes com doena ativa e resistente a
193
corticoide. Esses pacientes tinham idade mdia de 37 anos, com 5 anos de
doena e que se apresentavam com escore de Mayo de 9,2. O rituximabe foi
administrado por via endovenosa, na dose de 1 g diludo, sendo repetido
em 2 semanas. No houve benefcio com essa interveno, sem remisso
da doena e sem melhora clnica. O poder do trabalho foi de 12,41%
28
(A).
At o momento no h benefcio na utilizao de rituximabe em paciente
portador de RCU.
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195
ESCLEROSE MLTIPLA:
tratamento com
(interferon beta)
Ricardo Simes,Wanderley Marques Bernardo
Introduo
A esclerose m ltipla uma doena crnica que acomete o sistema nervo-
so central (SNC), causando infama o e destruio da mielina. Apresen-
ta geralmente carter progressivo, com evoluo extremamente vari vel e
imprevis vel, sendo que sua principal caracter stica a dissemina o no
tempo e no espao, apresentando, desse modo, formas cl nicas variadas,
com sinais e sintomas diversos.
mais comum entre as mulheres (duas vezes mais que nos homens),
afeta usualmente adultos na faixa etria de 18 a 55 anos, com prevalncia,
no Brasil, de aproximadamente 15 casos para cada 100.000 habitantes
1,2
(B).
A etiologia da esclerose m ltipla desconhecida, mas o dano tecidual pa-
rece resultar de um mecanismo imunol gico direcionado contra ant genos
miel nicos. O ataque imunol gico sobre a mielina desnuda os axnios, re-
duzindo a velocidade de condu o nervosa e levando a mltiplos sinais e
sintomas neurol gicos
3
(D).
196
Clinicamente defnida pelo envolvimento de diferentes partes do SNC
em momentos distintos. Os pacientes podem apresentar uma variedade de
sintomas. As queixas iniciais comuns s o fraqueza, paresia ou parestesia
de membros, alteraes visuais (neurite ptica), disfuno da coordenao
e disfunes esfncterianas. Em geral, os sintomas s o transit rios. Subse-
quentemente, pode haver um intervalo de meses ou anos ap s o episdio
inicial antes do aparecimento de outros sintomas neurol gicos. Novos sin-
tomas podem, ent o, se desenvolver, e os primeiros sintomas podem recor-
rer e progredir. Com o tempo, ap s in meras reca das e, com frequncia,
remiss es incompletas, o paciente pode se tornar cada vez mais incapaci-
tado.
A evolu o da esclerose mltipla varivel, podendo se manifestar sob
quatro padr es
4
(D):
Remitente-recorrente (EM-RR): Forma mais comum de esclerose
mltipla, manifesta-se por meio de episdios agudos de comprometi-
mento neurolgico com durao de 24 horas ou mais e que desapare-
cem totalmente, podendo deixar m nima sequela;
Primariamente progressiva (EM-PP): Progress o lenta desde o in cio
da doena, sem ocorrncia de surtos;
Secundariamente progressiva (EM-SP): Ap s um longo per odo na
forma remitente-recorrente, a doena progride com agravamento da
incapacidade. Essa forma considerada mais grave na medida em que
se constata deteriorao contnua das funes neurolgicas, indepen-
dentes dos surtos. Constitui cerca de 15% a 20% de todas as formas de
esclerose mltipla;
Primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto): Progres-
siva desde o in cio como a primariamente progressiva, mas associada a
surtos. H progress o da doena entre os surtos.
Para se estabelecer o diagn stico da esclerose m ltipla utilizam-se crit-
rios cl nicos e imaginolgicos, com base nos crit rios revisados de McDo-
nald (2010), elaborados com base no painel internacional sobre diagn stico
de esclerose m ltipla, que reafrma a necessidade de demonstrar dissemi-
nao das leses no tempo e no espao
5
(D). Uma vez que o diagnstico
diferencial bastante amplo e complexo, utilizam-se as informa es da
anamnese para caracterizar a presena dos surtos, exame neurol gico (para
estabelecer correspondncia entre os surtos e a estrutura do SNC lesada) e
197
ressonncia magn tica do enc falo, que demonstrar les es caracter sticas
de desmieliniza o. Devem ser realizados exames laboratoriais comple-
mentares, como sorologias (exames de anti-HIV, VDRL) e dosagem s rica
de vitamina B12, no sentido de se excluir outras doenas de apresenta o
semelhante esclerose m ltipla. Ap s o estabelecimento do diagn stico,
devemos avaliar evolutivamente os portadores da esclerose m ltipla. Para
tanto, muitas escalas neurolgicas tm sido utilizadas, como a NRS (Neu-
rologic Rating Scale) e a EDSS (Expanded Disability Status Scale), sendo
esta ltima a mais difundida para avaliar incapacidades ocorridas duran-
te a evoluo da esclerose m ltipla ao longo do tempo
6,7
(D). A Socieda-
de Americana de Esclerose Mltipla desenvolveu, em 1994, uma escala de
avaliao de pacientes portadores de esclerose m ltipla, a MSFC (Multiple
Sclerosis Functional Composite Measure), instrumento utilizado por centros
de tratamento de pacientes com a doena
8
(D).
O objetivo deste captulo ser abordar o uso das betainterferonas (inter-
feron beta 1a e beta 1b) no tratamento da esclerose m ltipla forma secun-
dariamente progressiva (EM-SP).
Mtodo
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico das
betainterferonas (beta 1a e beta 1b) na esclerose m ltipla forma secunda-
riamente progressiva (EM-SP) seguiu os passos de elaborao da questo
clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia utilizando-se fltros
metodolgicos, avaliao crtica e seleo da evidncia.
clnico relevante. Com esse Mtodo formulou-se a pergunta: Em pacientes
diagnosticados como portadores de esclerose mltipla secundariamente
progressiva (EM-SP), o tratamento com interferon beta (beta 1b ou beta
1a) determina melhora na resposta clnica (identifcada como tempo de-
corrido at constatao da progresso na deteriorao neurolgica)?
198
lizao da busca em 17 de agosto de 2012, sendo utilizados os descritores
em sade presentes na Tabela 1.
Medline-PubMed (Multiple Sclerosis OR Sclerosis, Multiple OR MS (Multiple
Sclerosis) OR Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting
OR Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis OR Multiple
Sclerosis, Acute Relapsing) AND (Interferon-beta OR beta-
Interferon) AND (randomized controlled trial[Publication
Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random
EMBASE 'multiple sclerosis'/mj AND ('beta1a interferon'/mj OR
'interferon beta serine'/mj) AND [randomized controlled
trial]/lim
LILACS-SciELO Multiple Sclerosis AND Interferon-beta
Cochrane Multiple Sclerosis AND (interferon-beta)
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III, com clculo amostral;
2. Estudos incluindo indivduos com diagnstico clnico defniti-
vo de esclerose mltipla, realizado por meio do critrio de Poser
9
(D), ou
MacDonald
10
(D), ou MacDonald revisado
11
(D). Independentemente do
critrio utilizado, a esclerose mltipla secundariamente progressiva foi
defnida como o curso clnico em anlise, como perodo de deteriora-
o sustentada por pelo menos 6 meses aps perodo da fase remitente-
-recorrente
12
(D);
3. Estudos com desfecho relevante para a avaliao de resposta te-
raputica, utilizando-se da escala expandida do estado de incapaci-
dade EDSS
13
(D), ou MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite
Measure)
14
(D);
199
com o princpio bsico de comparao e anlise da sensibilidade da estra-
tgia de busca explicitada na Tabela 1. Foram utilizadas tambm como M-
todo adicional de recuperao de Referncias, que porventura haviam sido
perdidas em primeiro momento a partir da estratgia de busca elaborada.
15
(D).
Resultados
Foram recuperados 1.282 trabalhos, dos quais foram selecionadas 7 publi-
Medline/PubMed 700
7
do texto completo
EMBASE 362
LILACS/SciELO 212
Cochrane 8
O processo autoimune envolvido na esclerose mltipla implica na ati-
vao de clulas T por um ou mais antgenos da mielina, apresentadas por
molculas do complexo maior de histocompatibilidade da classe II (MHC
II). O interferon gama, citocina pr-infamatria com mltiplas funes,
alm de produzir ativao dos macrfagos e linfcitos, o maior regulador
da expresso do MHC II. Acredita-se que um dos mecanismos de ao pro-
posto para o interferon beta de que este antagonize a sntese do interfe-
ron gama, exercendo, por conseguinte, efeito inibitrio sobre a proliferao
linfocitria
16,17
(D).
200
Apesar do mecanismo de ao do interferon beta no ser completa-
mente estabelecido, estudos fase III demonstram benefcios no tratamen-
to com interferon beta 1a ou beta 1b de pacientes portadores da forma
remitente-recorrente da esclerose mltipla
18,19
(A). Estudo multicntrico
demonstrou reduo na frequncia de surtos em pacientes portadores de
esclerose mltipla forma remitente-recorrente (EM-RR) randomizados
para tratamento com interferon beta 1b, sendo tamb m observada reduo
no n mero e frequncia de les es encef licas avaliao da ressonncia
magntica
18,20,21
(A). Estudos subsequentes demonstraram tambm o efeito
benfco do interferon beta 1b sobre a progresso da incapacidade adquiri-
da nas formas secundariamente progressivas
22
(A).
O estudo fase III abrangendo 32 centros europeus, incluindo pacien-
tes portadores de esclerose mltipla forma secundariamente progressiva
(EDSS variando de 3 a 6,5 e doena em atividade por 2 anos), randomizou-
-os para tratamento, em dias alternados, com interferon beta 1b (8 milhes
de UI) ou placebo
22
(A). Pode-se observar, aps 2 anos de tratamento, que
o tempo decorrido para confrmar deteriorao neurolgica (considerado
como aumento de 1 ponto a partir do valor basal na EDSS, ou de 0,5 pontos
quando EDSS basal > 6) foi signifcativamente maior nos pacientes sub-
metidos ao tratamento com interferon beta 1b em comparao ao grupo
controle (RRA = 12,5 com IC95%: 20 a 5 e p < 0,05)
22
(A). Observou-se,
ainda, do ponto de vista de neuroimagem, reduo signifcativa no volume
total de leses enceflicas ressonncia magntica para indivduos sub-
metidos ao tratamento em comparao ao grupo controle (5% versus 8%,
respectivamente, com p < 0,0001), todavia, ao se analisar reduo de volu-
me cerebral (atrofa), no se identifcou diferena signifcativa entre ambos
os grupos
23
(A). Com relao aos eventos adversos clinicamente relevantes,
como aqueles relacionados reao no local de aplicao/infamao; sin-
tomas de infuenza (febre, mialgia, calafrios e cefaleia); hipertonia muscu-
lar e hipertenso, notou-se que estes estiveram signifcativamente associa-
dos ao uso do interferon
22
(A).
Todavia, resultado confitante encontrado na literatura, na medida
em que o ensaio clnico multicntrico norte-americano fase III no confr-
mou a existncia de diferena signifcativa na progresso da deteriorao
neurolgica (progresso na escala EDSS) ao longo do tempo, em pacientes
com esclerose mltipla forma secundariamente progressiva tratados com
201
placebo ou interferon beta 1b
24
(A). Apesar disso, desfechos considerados
secundrios nesse estudo, como aqueles relacionados ao surgimento de no-
vas leses ressonncia magntica ou a ocorrncia de surtos, apresentaram
melhora signifcativa mediante tratamento com interferon
24
(A).
Apesar da similaridade nos critrios de incluso adotados nos estudos
anteriormente citados, uma considerao que deve ser feita e que talvez
esteja relacionada aos Resultados contraditrios encontrados refere-se
heterogeneidade da populao, com incluso de indivduos mais jovens e
com perodo menor de durao da doena no estudo europeu.
Sntese da evidncia do uso do interferon beta
1b na esclerose mltipla forma secundariamente
progressiva
A utilizao do interferon beta 1b nas formas secundariamente progressi-
vas de esclerose mltipla (EM-SP) no previne a progresso da deteriora-
o neurolgica (progresso para incapacidade fsica).
Interferon Beta 1a
O interferon beta 1a difere do interferon beta 1b pela substituio de um
nico resduo de aminocido e por ser glicosilado
25
(D). Sabe-se que a gli-
cosilao de protenas afeta a sua estabilidade, atividade, biodisponibilida-
de e meia-vida, todavia os efeitos do interferon beta que so dependentes
da glicosilao no se encontram completamente defnidos.
Diversos estudos foram realizados utilizando-se o interferon beta 1a,
sendo sua efccia clnica (fazendo-se referncia reduo na taxa de pro-
gresso na escala EDSS, reduo na frequncia dos surtos e na taxa de agu-
dizao identifcada ressonncia magntica) demonstrada quando utili-
zado em pacientes portadores da forma recorrente-remitente de esclerose
m ltipla, bem como naqueles que apresentaram o primeiro episdio clnico
da doena desmielinizante (mono ou polissintomtico)
19,26-29
(A). Todavia,
tais Resultados no so to claros quando da anlise da sua utilizao por
202
pacientes portadores da forma secundariamente progressiva de esclerose
mltipla.
Em ensaio clnico multicntrico, indivduos portadores de esclerose
mltipla forma secundariamente progressiva (EM-SP) foram randomiza-
dos para o tratamento com duas doses de interferon beta 1a (22 ou 44 g/3
vezes/semana) ou placebo, e aps perodo de 3 anos no foi identifcada
reduo signifcativa na taxa de progresso de um ponto na escala EDSS
entre os grupos
30
(A). Com relao anlise imaginolgica realizada por
meio da ressonncia magntica em imagens ponderadas de T2, durante
os 3 anos de seguimento do estudo, pode-se observar que pacientes sub-
metidos ao placebo apresentaram aumento de 10% no volume das leses
em detrimento a um decrscimo signifcativo observado para indivduos
que receberam interferon beta 1a (0,5% e 1,3% para doses de 22 e 44 g,
respectivamente)
31
(A).
Outro estudo randomizado analisando o interferon beta 1a no trata-
mento da EM-SP utilizando, ao invs da escala EDSS, a melhora do escore
MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite Measure) como objetivo
primrio demonstrou benefcio modesto nos trs domnios utilizados (9-
Hole Peg Test, Timed 25-Foot Walk e PASAT) na avaliao das principais
funes neurolgicas comprometidas nesses pacientes
32
(A).
Em outro ensaio clnico multicntrico, indivduos com diagnstico de-
fnitivo de EM-SP com EDSS inferior a 7 pontos foram randomizados para
tratamento com interferon beta 1a (22 g/semana) ou placebo
33
(A). Trans-
corrido o perodo mdio de 32 meses, no se observou benefcio do trata-
mento com interferon no que diz respeito reduo na taxa de progresso
da doena analisada por meio da escala EDSS
33
(A). Com relao aos even-
tos adversos, principalmente aqueles relacionados a elevao de enzimas
hepticas e linfopenia, pode-se observar que estes foram observados mais
comumente em pacientes submetidos ao tratamento com interferon em
comparao ao grupo placebo
33
(A).
203
Sntese da evidncia do uso do interferon beta
1a na esclerose mltipla forma secundariamente
progressiva
Estudos utilizando o interferon beta 1a no tratamento da esclerose mltipla
forma secundariamente progressiva no fornecem evidncias de que o de-
senvolvimento ou o curso da doena possam ser evitados.
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205
MEDICAMENTOS
BIOLGICOS EM
ENDOCRINOLOGIA
206
207
DIABETES
MELLITUS TIPOI:
tratamento com
(ANTICORPOS MONOCLONAIS E
BLOQUEADORES DE COESTIMULAO)
Luiz Cludio Castro, Renata Buzzini, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), as clulas -pancreticas, responsveis
pela sntese e secreo de insulina, so seletiva e progressivamente destru-
das por meio de processos citotxicos imunomediados por linfcitos T
autorreativos CD4+ e CD8+, com participao de antgenos celulares, lin-
fcitos B e citocinas. Acredita-se que essa autoimunidade resulte da inte-
rao de fatores ambientais desencadeadores em indivduos geneticamente
predispostos, mas os detalhes da fsiopatologia do DM1 ainda no esto
totalmente esclarecidos.
Os linfcitos T regulatrios so essenciais manuteno da autotolern-
cia imunolgica, evitando que o organismo desencadeie reaes infama-
208
trias contra si mesmo. O CD25 um dos marcadores de superfcie celular
responsveis pela tolerncia perifrica das clulas T aos antgenos prprios
do organismo e as clulas CD4+CD25+ so importantes reguladoras e pro-
tetoras contra a autoimunidade
1
(D). As clulas CD8+ autorreativas tam-
bm atuam no desencadeamento e na manuteno dos processos de des-
truio imunomediado das clulas -pancreticas
2,3
(D).
A induo de linfcitos T autorreativos desempenha papel essencial na
autoimunidade associada ao DM1. Para serem totalmente ativados, os lin-
fcitos T necessitam de um primeiro sinal de interao entre um antgeno
da molcula de histocompatibilidade (MHC) na clula apresentadora do
antgeno e o receptor da clula T. Entretanto, um importante sinal secun-
drio a interao entre CD80 e CD86, que so protenas presentes nos lin-
fcitos B e nas clulas apresentadores de antgeno, respectivamente, com o
receptor CD28, levando emisso de sinais coestimulatrios fundamentais
para a ativao das clulas T. Esse segundo sinal coestimulador necessrio
para a plena ativao dos linfcitos T
4-7
(B).
Entre o incio da autoimunidade e a manifestao clnica do DM1, h
um perodo assintomtico de durao muito varivel entre os indivduos,
que se estima poder ir de alguns meses, em crianas mais novas, at vrios
anos
8
(D)
9
(B). No momento do diagnstico clnico do DM1, os pacientes
geralmente ainda mantm uma funo residual das clulas -pancreticas,
permitindo a sntese de insulina em quantidades que variam entre os indi-
vduos. Essa funo residual observada quando a concentrao de pept-
deo C 0,2 nmol/L
4-7
(B).
Quando os sinais e sintomas do DM1 se manifestam clinicamente, cerca
de 10% a 20% das clulas permanecem metabolicamente ativas, mas no
totalmente funcionais por causa da infamao imunomediada e da glico-
toxicidade. A terapia insulnica exgena associada secreo de insulina
endgena residual permite o controle da hiperglicemia e dos demais dis-
trbios metablicos desencadeados pela insulinopenia e promove melhora
da glicemia (mas no normalizao completa). A imunoterapia tem como
proposta preservar a secreo da insulina endgena por meio da reduo
da ao das clulas T autorreativas sobre as clulas -pancreticas, prolon-
gar sua capacidade de sntese de insulina e trazer as glicemias para valores
mais prximos aos fsiolgicos, reduzindo as complicaes metablicas.
Entretanto, em decorrncia da j longa experincia com o tratamento de
209
insulina exgena e o consequente lento aparecimento de complicaes cr-
nicas, novas intervenes para que sejam adotadas, em substituio ao seu
uso, devem demonstrar ter poucos efeitos adversos
4-7
(B).
Regimes de imunossupresso crnica nas fases iniciais da doena de-
monstraram reduo na velocidade e intensidade da perda da funo resi-
dual de secreo insulnica, benefcio que desaparece quando o tratamento
cessa, mas com vrios efeitos txicos (aumento de infeces, neoplasias e
nefrotoxicidade). Tratamentos antgenos especfcos, de bloqueio da coes-
timulao, e tratamentos no antgenos especfcos, como anti-CD3 e anti-
-CD20, tm sido propostos como modalidades na teraputica da autoimu-
nidade
4-7
(B).
A resposta ao tratamento imunolgico pode ser avaliada por desfechos
intermedirios, como nveis do peptdeo C ou o valor da hemoglobina gli-
cada (A1c), e desfechos clnicos, como o padro do controle glicmico e a
dose necessria de insulina
4-7
(B).
O objetivo desta Reviso Sistemtica apresentar o benefcio clnico
e o dano das principais medicaes imunomodulatrias que se utilizam
dos mecanismos de ao descritos (antgenos especfcos, bloqueio da co-
estimulao, e no antgenos especfcos, como anti-CD3 e anti-CD20) no
tratamento dos pacientes com DM1.
Mtodo
210
1. Ensaios clnicos randomizados escore JADAD 3
10
(D);
2. Estudos com incluso de pacientes sem restrio de idade com DM1,
submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal, comparados a moda-
lidades de tratamento convencional ou placebo;
3. Estudos com desfechos clnicos relevantes para a avaliao de respos-
ta teraputica, como controle glicmico ou quantidade de uso de insulina;
ou em medidas contnuas, que permitam estimar o efeito;
Medline-PubMed (Diabetes) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor
Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimumab
OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR
OR Rituximab OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/
Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical
trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type]
OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH
Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
EMBASE diabetes/exp AND ((((antibodies/exp AND monoclonal) OR
tumor/exp) AND necrosis/exp AND factor AND alpha) OR
abatacept/exp OR adalimumab/exp OR alemtuzumab/exp
OR bevacizumab/exp OR cetuximab/exp OR eculizumab/
exp OR etanercept/exp OR golimumab/exp OR infiximab/
exp OR rituximab/exp OR tocilizumab/exp) AND [control-
led clinical trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS, SciELO via BVS (Diabetes) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necro-
sis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimumab OR Alemtu-
zumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR Eculizumab OR
OR Tocilizumab)
Cochrane via BVS (Diabetes) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necro-
sis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimumab OR Alemtu-
zumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR Eculizumab OR
OR Tocilizumab)
211
7. No foram considerados estudos com pacientes de retinopatia diab-
tica ou de edema macular;
8. No foram considerados desfechos intermedirios como a mdia das
concentraes de peptdeo C ou A1c.
11
(D).
Resultados
caes baseadas nos critrios de incluso e excluso (Tabela 2). Os Resulta-
dos esto expressos, de acordo com os anticorpos monoclonais individuais,
por meio da descrio dos desfechos clnicos, como controle glicmico e
quantidade de uso de insulina, em dados absolutos, e fnalizados pela sn-
tese da evidncia.
Medline/PubMed 2.119
5
Idioma
Desenho diferente de EC
JADAD < 3
Diabetes tipo II
Pacientes com retinopatia
Medicamento no biolgico
EMBASE 138
LILACS/SciELO 1
Cochrane 47
Abatacepte
Mecanismo de ao do Abatacepte: Bloqueador de coestimulao. uma
protena de fuso (imunoglobulina-CTLA4) de ligao seletiva ao CD80
212
e CD86, que bloqueia a interao com o CD28 e interfere com as fases
iniciais da ativao, proliferao e atividade dos linfcitos T. O CTLA-4
(antgeno 4 do linfcito T citotxico) uma imunoglobulina de superfcie
dos linfcitos T auxiliadores, que transmite sinais de inibio s clulas T
aps acoplamento do CD80 e CD86.
O tratamento de pacientes com diagnstico de DM1, com idade varian-
do de 6 a 36 anos, pode ser realizado com Abatacepte na dose de 10 mg/
kg, 1 vez por ms (1 e 2 doses a cada 15 dias), durante 2 anos. H reduo
no risco de concentraes de peptdeo C abaixo de 0,2 nmol/L em 11%
(NNT: 9). Apesar disso, as doses de insulina no foram reduzidas em 2
anos. No h aumento nos eventos adversos infusionais de infeces ou de
hipoglicemias
12
(B).
Otelixizumabe
Mecanismo de ao do Otelixizumabe: Anticorpo monoclonal anti-CD3
humanizado (ChAglyCD3), mutado para reduzir a ligao ao receptor Fc e
ao complemento. O CD3 uma protena de superfcie das clulas T e par-
ticipa da induo da coativao dos linfcitos T.
Em pacientes com DM1, de idade entre 12 e 39 anos, o tratamento com
anti-CD3 (Otelixizumabe), por 6 dias (1 dose: 24 mg e demais doses: 8
mg), pode produzir reduo na dose de insulina em 62% (em mdia) da
dose inicial, aps 18 meses de seguimento. Pode ainda reduzir o risco em
33% (em mdia) de queda dos nveis de peptdeo C abaixo de 0,2 nmol/L.
Entretanto, aumenta o risco de reao infusional em 27% (NNH: 4); sn-
drome mononucleose like em 27% (NNH: 4); febre em 37% (NNH: 3);
cefaleia em 26% (NNH: 4); artralgia e mialgia em 33% (NNH: 3)
13
(B).
Teplizumabe
Mecanismo de ao do Teplizumabe: Anticorpo monoclonal anti-CD3
humanizado, mutado para reduzir a ligao ao receptor Fc e ao comple-
mento.
213
O uso do Teplizumabe, na dose total de 9.034 mg/m, por 14 dias, com a
repetio da dose aps 26 semanas, em pacientes com diagnstico de DM1,
determina os seguintes efeitos em 1 ano de seguimento: reduo no risco de
queda na concentrao de peptdeo C abaixo de 0,2 nmol/L de 12% (NNT:
8), principalmente em crianas entre 8 e 11 anos de idade; nos pacientes em
uso de insulina no houve reduo nas doses utilizadas; e no grupo total de
pacientes, reduo de 5% da dose de insulina (NNT: 20). No h aumento
de eventos adversos, mas sim de reaes infusionais
14
(B).
Daclizumabe
Mecanismo de ao do Daclizumabe: Anticorpo monoclonal humaniza-
do, anti-CD25 ou inibidor da Interleucina 2, que impede o ciclo celular do
linfcito T. O CD25 a cadeia alfa do receptor da IL-2, uma protena trans-
membrana tipo 1 presente nas clulas T e B ativadas.
No tratamento de pacientes com DM1, de idade entre 8 e 45 anos, a
associao entre Micofenolato mofetil, na dose de 600 mg/m
2
(mximo 2
g/dia) por 2 anos e Daclizumabe 1 mg/kg (duas infuses em 15 dias), no
produz benefcio com relao reduo na concentrao de peptdeo C e
no proporciona reduo nas doses de insulina. Alm disso, aumenta em
27% os eventos adversos srios (NNH: 4)
15
(B).
Rituximabe
Mecanismo de ao do Rituximabe: Anticorpo monoclonal, anti-CD20,
que impede o ciclo celular do linfcito B. O CD20 uma fosfoprotena
glicosilada ativada que se expressa na superfcie dos linfcitos B, que parti-
cipa do desenvolvimento e diferenciao dessas clulas e est envolvida na
potencializao da resposta imunolgica humoral.
O tratamento de pacientes com DM1, utilizando-se Rituximabe (375
mg/m
2
), 1 vez por semana, 4 doses, em 1 ano de seguimento, produz de-
clnio 18,1% inferior na concentrao de peptdeo C. Entretanto, aumenta
os eventos adversos, aps a primeira infuso, em 70% (NNH: 1), entre os
quais esto: reao infusional, febre, hipotenso, taquicardia e nasea
5
(B).
214
medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais
e bloqueadores de coestimulao) no Diabetes
mellitus tipo I
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento de pacientes diabticos Tipo l com
anticorpos monoclonais (Otelixizumabe, Teplizumabe, Daclizumabe ou
Rituximabe) ou bloqueadores de coestimulao (Abatacepte), principal-
mente: reduo na queda das concentraes de peptdeo C abaixo de 0,2
nmol/L, apesar de as doses de insulina nem sempre serem reduzidas; re-
duo na porcentagem de pacientes em uso de insulina; no h avaliao
quanto ao impacto na evoluo clnica desses pacientes.
Dano
Esto entre os danos do tratamento de pacientes diabticos Tipo l com anti-
corpos monoclonais (Otelixizumabe, Teplizumabe, Daclizumabe ou Ritu-
ximabe) ou bloqueadores de coestimulao (Abatacepte): aumento nas re-
aes infusionais; sndrome mononucleose like; febre; cefaleia; artralgia
e mialgia; hipotenso; taquicardia; nusea e aumento em eventos adversos
srios.
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216
217
DIABETES MELLITUS
TIPO 2 EM ADULTOS:
teraputica com
Renata Ferreira Buzzini, Luiz Claudio de Castro, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
O diabetes mellitus tipo 2 (DM
2
) uma doena metablica crnica decor-
rente de declnio progressivo da ao e da sntese de insulina, com con-
sequente hiperglicemia. O DM
2
resulta da interao entre predisposio
gentica e fatores ambientais/comportamentais, como excesso de peso e
sedentarismo, e pode estar associado a outros distrbios, como hiperten-
so arterial e dislipidemia. Esse quadro clnico-metablico faz com que os
indivduos com DM
2
apresentem risco aumentado de desenvolver compli-
caes microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovas-
culares (acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocrdio e doena
vascular perifrica), situaes que aumentam a mortalidade. Apesar do
DM
2
ser assintomtico nos primeiros anos de instalao da doena, estudos
prospectivos demonstraram que ao diagnstico o paciente j pode apresen-
tar complicaes crnicas irreversveis
1
(A).
218
Estudos randomizados prospectivos demonstram que o controle glic-
mico a varivel mais importante na reduo do risco de complicaes
microvasculares, apesar de seu efeito na reduo das complicaes macro-
vasculares ser menos evidente
2,3
(A). bem estabelecido na literatura m-
dica que o controle glicmico bem avaliado por meio da hemoglobina
glicada (A1c) e do perfl glicmico do indivduo. A hemoglobina glicada
apresenta um forte valor preditivo quanto ao risco de desenvolver com-
plicaes microvasculares e o alvo teraputico, segundo as recomendaes
das sociedades mdicas, atingir valores de A1c abaixo de 7% (orientao
da American Diabetes Association)
4
(D) ou 6,5% (orientao da American
Society of Clinical Endocrinologists)
5
(D).
A abordagem inicial na conduo dos pacientes com DM
2
sempre in-
clui mudanas no estilo de vida (alimentao e atividade fsica) e, sendo
necessrio, uso de frmacos para controle da glicemia
6
(A). A medicao
recomendada como abordagem inicial em vrios protocolos de vrias so-
ciedades mdicas em mbito mundial a metformina em monoterapia.
Quando no h adequada resposta, outros agentes podem ser associados
ou a substiturem, como sulfonilureias, inibidores da alfaglicosidase, me-
glitinidas, tiazolidinedionas, agonistas do GLP-1 (glucagon-like peptide 1),
inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) e insulinas, com o objetivo de
atuar em rgos diferentes envolvidos na fsiopatologia do DM
2
e potencia-
lizar o efeito de uma droga ou das drogas associadas
4,7
(D).
Este captulo abordar as evidncias cientfcas disponveis sobre o uso
dos agonistas do GLP-1 e dos inibidores da DPP4, da classe dos incretino-
mimticos, no controle glicmico dos indivduos com DM
2
.
Incretinomimticos
As incretinas so hormnios liberados pelas clulas do intestino delgado e
grosso em resposta ingesto de glicose, que atuam no controle da secre-
o de insulina pelas clulas betapancreticas. So representados pelo GLP-
1 (glucagon-like peptide 1) e pelo GIP (glucose-dependent insulinotropic
polypeptide), sintetizados pelas clulas L do leo e clon e pelas clulas K do
duodeno e jejuno, respectivamente. Ambos agem no estmulo da secreo
219
de insulina. Enquanto o GLP1 tambm um potente estimulador do esva-
ziamento gstrico e inibidor da sntese de glucagon, atuando na reduo
do apetite e na perda de peso, o GIP no atua nessas funes
8,9
(D). Essas
incretinas endgenas apresentam meia-vida curta em decorrncia da ao
da enzima DPP4
10
(D).
Como a secreo e/ou a ao das incretinas pode estar comprometida
no DM
2
, o uso de hormnios incretinomimticos resistentes DPP4 uma
ferramenta farmacolgica no controle da hiperglicemia.
Os incretinomimticos aprovados para uso em pacientes com DM
2
so
a exenatida e a liraglutida. Esses dois frmacos agem aumentando a secre-
o da insulina em condies de hiperglicemia e suprimem a hiperglucago-
nemia caracterstica do DM
2
, em intensidades diferentes.
A exenatida um peptdeo sinttico de 39 aminocidos com ao ago-
nista ao GLP-1. um anlogo da exendina-4 encontrada na saliva do la-
garto Heloderma suspectum, naturalmente resistente DPP4. A exenatida
tambm resistente DPP4 e apresenta meia-vida de 2 a 4 horas, com du-
rao de ao entre 6 a 8 horas, sendo necessrio ser administrada 2 vezes
ao dia, por via subcutnea
11
(B).
Existe tambm a formulao da exenatida de liberao lenta, cuja far-
macodinmica permite ser administrada 1 vez por semana. Estudos rando-
mizados demonstraram que essa apresentao no inferior quela admi-
nistrada 2 vezes ao dia na reduo signifcativa da A1c
12
(A).
A liraglutida um anlogo sinttico do GLP-1 endgeno, modifcado
para se tornar mais resistente DPP4, o que lhe confere uma meia-vida
plasmtica de aproximadamente 10 a 12 horas, permitindo ser administra-
do em dose nica diria, por via subcutnea
13
(A).
Inibidores da dipeptidil peptidase 4
(DPP4)
Outro grupo de frmacos disponvel no acompanhamento dos pacientes
com DM
2
constitudo pelos inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4),
tambm chamados gliptinas, que agem diminuindo a degradao e promo-
220
vendo o aumento da meia-vida das incretinas endgenas. Essas drogas so
administradas por via oral.
No Brasil, esto disponveis atualmente sitagliptina, vildagliptina, saxa-
gliptina e linagliptina.
Geralmente, os protocolos clnicos sugeridos no tratamento farmacol-
gico em pacientes com DM
2
indicam o uso dos incretinomimticos e dos
inibidores da dipeptidil peptidase 4 como uma segunda linha de aborda-
gem nos casos de falha teraputica, em que a monoterapia com metformina
ou uma associao de duas ou mais drogas hipoglicemiantes orais (metfor-
mina/biguanidas/glitazonas) no sufciente para assegurar o adequado
controle glicmico do paciente.
Mtodo
Foi utilizada a base de dados Medline/PubMed, utilizando a estratgia do
PICO, onde P (paciente ou populao); I (indicador ou interveno); C
(comparao ou controle); O (desfecho ou outcome). Foram feitas duas
estruturas, uma para GLP-1 (glucagon like peptide-1) e outra para DPP-4
(dipeptidil peptidadse).
Busca 1:
(Diabetes Mellitus, Type 2 OR Diabetes Mellitus, Non Insulin Dependent
OR Type 2 Diabetes OR Diabetes Mellitus, Non-Insulin-Dependent OR
Diabetes Mellitus, Noninsulin Dependent) AND (Glucagon-like peptide 1
OR glucagon like peptide 1 OR glucagon-like peptide-1 OR GLP-1 OR GLP
1 OR exenatide OR liraglutide) AND Random*.
A ltima busca foi feita em 10 de setembro de 2012, sendo recuperados
408 artigos, dos quais 44 artigos originais foram selecionados por envolver
o seu uso na doena-alvo, possibilidade de acesso e critrios metodolgicos
de pesquisa.
Busca 2:
(Diabetes Mellitus, Type 2 OR Diabetes Mellitus, Non Insulin Dependent
OR Type 2 Diabetes OR Diabetes Mellitus, Non-Insulin-Dependent OR
221
Diabetes Mellitus, Noninsulin Dependent) AND (Dipeptidyl Peptidase 4
OR Dipeptidyl-Peptidase 4 OR Dipeptidyl-Peptidase IV OR Dipeptidyl
Peptidase IV OR DPP 4 OR DPP-4 OR Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors)
AND Random*.
A ltima busca foi feita em 10 de setembro de 2012, sendo recuperados
339 artigos, dos quais 62 artigos originais foram selecionados por envolver
o seu uso na doena-alvo, possibilidade de acesso e critrios metodolgicos
de pesquisa.
Critrios de incluso e excluso
tes critrios de incluso: pacientes portadores de Diabetes Melittus tipo 2,
maiores de 18 anos, no hospitalizados, em utilizao de hipoglicemiante
oral, com interveno estudada de GLP-1, comparao de GLP-1 com ou-
tra droga, GLP-1 com placebo e GLP-1 associados a outra droga sem GLP1,
considerando como desfecho o controle glicmico e/ou taxa de hipoglice-
mia, qualidade de vida, idioma ingls, desenho de estudo ensaio clnico
randomizado e reviso sistemtica.
Os critrios de excluso foram: pacientes saudveis, menores de 18
anos, animais, com interveno monoterapia (dose-dose), envolvendo gli-
tazona ou GIP ou comparaes no relevantes para a prtica estabelecida,
desfecho de alterao de peso, efeitos adversos, custo-efetividade, farmaco-
cintica, farmacodinmica, estudos do tipo post hoc, estudo piloto, estudo
primrio ou pesquisa bsica e coorte.
14
(D).
Resultados
222
Agonistas do GLP-1 (exenatida)
Evidncias atuais sobre efccia e segurana da
exenatide no controle glicmico
Pacientes com DM
2
em uso de metformina e/ou sulfonilureia, com controle
metablico inadequado, benefciam-se com a adio de exenatide de admi-
nistrao diria e modifcaes no estilo de vida, em relao ao esquema
teraputico prvio, na melhora do controle glicmico em relao ao grupo
que recebeu placebo e mudanas no estilo de vida, constatado pela reduo
signifcativa da A1c (queda mdia de -1,21% versus 0,79% no grupo do
placebo) e pelo nmero signifcativamente maior de pacientes que atingem
A1c abaixo de 6,5% (55% e 31%, respectivamente), em um perodo de ob-
servao de 24 semanas.
Em relao segurana, as queixas gastrointestinais, especialmente
nuseas e vmitos, foram signifcativamente mais frequentes entre os indi-
vduos que receberam exenatide, quando comparados ao grupo que rece-
beu apenas mudanas no estilo de vida associado teraputica hipoglice-
miante prvia, e no houve diferena entre os grupos quanto incidncia
de hipoglicemia
15
(A).
Outro estudo que refora a efccia e segurana da exenatida acompa-
nhou durante 30 semanas pacientes com inadequado controle glicmico
que recebiam esquema combinado de metformina e sulfonilureias. Houve
melhora da A1c com a adio de doses de 10 ou 5 g de exenatida duas
Medline/PubMed
EMBASE
747
106
No ensaio clnico
No o pico
Pesquisa bsica
Anlogos da insulina
Custo efetividade
LILACS/SciELO
Cochrane
0
223
vezes/dia, em comparao ao grupo placebo (queda da A1c de -0,6, -0,9%
e -0,2%, respectivamente), e proporo maior de indivduos que atingiram
A1c abaixo de 7% (34%, 27% e 9%, respectivamente)
16
(A).
Evidncias atuais sobre a comparao entre
exenatida e sulfonilureias no controle glicmico e
segurana em pacientes com DM
2
Pacientes em uso de metformina com inadequado controle glicmico, que
receberam adio de exenatide diria ou de glimepirida por um perodo
de 1 ano, obtiveram melhora semelhante do perfl glicmico, avaliado por
meio da reduo da A1c (-0,6% e -1%, respectivamente), da glicemia de
jejum (20 mg/dl e 21 mg/dl, respectivamente) e da glicemia ps-prandial
(34 mg/dl e 37 mg/dl, respectivamente), apesar da exenatida ter promovido
melhor controle dos parmetros de insulino-resistncia
17
(A).
Um estudo mais recente e de maior durao com pacientes em uso de
metformina e inadequado controle glicmico, que associaram exenatida di-
ria ou glimepirida ao esquema teraputico, por um perodo de observao
de at 3 anos, demonstrou que o grupo exenatida apresentou proporo
signifcativamente menor tanto de pacientes que no atingiram nvel de-
sejado de A1c < 7% (44% e 31%, respectivamente) ou < 6,5% (29% e 18%,
respectivamente), como de indivduos que desenvolveram hipoglicemia
(hipoglicemia sintomtica documentada em 20% e 47% dos participantes,
respectivamente). Entretanto, o nmero de pacientes que descontinuaram
o tratamento devido a efeitos adversos (principalmente gastrointestinais)
foi signifcativamente maior no grupo exenatida, mas apenas nos primeiros
6 meses de tratamento
18
(A).
exenatide e anlogos de insulina no controle
glicmico de pacientes com DM
2
A adio de exenatida diria, ou de insulina glargina, ao esquema tera-
putico com metformina, ou sulfonilureias, em pacientes com inadequa-
do controle glicmico demonstrou queda semelhante de 1,1% na A1c e
224
proporo semelhante de pacientes que atingiram A1c abaixo de 7% (46%
e 48%, respectivamente), em um perodo de observao de 26 semanas.
Entretanto, constatou-se que o grupo glargina apresentou, em relao ao
grupo exenatida, maior reduo da glicemia de jejum (queda de 41,5 versus
25,7 mg/dL, respectivamente) e menor reduo da glicemia ps-prandial,
mas sem diferena na proporo de pacientes que apresentaram hipoglice-
mia sintomtica no geral (7,3 e 6,3 episdios/paciente/ano, respectivamen-
te), apesar do grupo glargina ter apresentado mais hipoglicemias noturnas.
O nmero de pacientes com queixas gastrointestinais (nuseas e vmitos)
foi signifcativamente superior no grupo exenatida
19
(A).
Estudos randomizados posteriores demonstraram a no inferioridade
da exenatida diria em relao insulina glargina na melhora do controle
glicmico, em pacientes com controle metablico inadequado em mono-
terapia com metformina ou sulfonilureia, representado pela queda da A1c
em -1,6% para ambos os grupos e obteno de A1c abaixo de 7% (37,5% e
39,8%, respectivamente) e abaixo de 6,5% (21,5% e 13,6%, respectivamen-
te), em um perodo de observao de 16 semanas. Em relao excurso
glicmica, a exenatida associou-se reduo signifcativamente maior da
glicemia ps-prandial e menor excurso glicmica ao longo do dia, enquan-
to a insulina glargina promoveu maior reduo da glicemia de jejum (52,2
mg/dl e 73,8 mg/dl, respectivamente). Em relao aos efeitos adversos, o
grupo que recebeu exenatida apresentou frequncia signifcativamente au-
mentada de distrbios gastrointestinais, principalmente nusea, mas a inci-
dncia de hipoglicemias no foi signifcativa entre os grupos
20
(B).
A associao da exenatida de liberao lenta aos esquemas hipoglice-
miantes que falharam tem sido embasada em evidncias cientfcas de sua
efccia e segurana. Em grupos de pacientes em terapia com metformina
ou associao metformina/sulfonilureia com inadequado controle glicmi-
co e randomizados para receberem a adio da forma de liberao lenta da
exenatida, ou insulina glargina, observou-se que, ao fnal de 26 semanas
de interveno, o grupo exenatida apresentou reduo signifcativamente
maior na A1c (queda de -1,5% e -1,3%, respectivamente) e maior nmero
de pacientes que atingiram a meta de A1c < 7% (60% e 48%, respectiva-
mente) e A1c < 6,5% (35% e 23%, respectivamente)
21
(A). A continuao
desse estudo demonstrou que, aps 84 semanas de interveno, manteve-se
o padro de melhor resposta na reduo da A1c (queda de -1,2% e -1%, res-
225
pectivamente) e no nmero de pacientes que atingiram A1c < 7% (36,8%
e 31,3%, respectivamente) e A1c < 6,5% (31,3% e 21,2%, respectivamente).
Ao fnal do perodo, ambos os grupos apresentaram diminuio da glice-
mia de jejum, sendo que a reduo foi signifcativamente maior no grupo
insulina glargina (queda de 53,4 mg/dl e 42,5 mg/dl, respectivamente)
22
(A).
Os dois momentos do estudo demonstraram que o grupo insulina glargina
apresentou frequncia signifcativamente maior de hipoglicemias, princi-
palmente o que recebia sulfonilureia associada, enquanto no grupo exena-
tida foi signifcativamente maior o nmero de indivduos com distrbios
gastrointestinais.
Mais recentemente, um estudo confrmou a no inferioridade da efc-
cia da exenatida de liberao lenta em relao insulina glargina na redu-
o da A1c, em pacientes com resultado metablico inadequado em uso de
uma, duas ou trs drogas hipoglicemiantes orais (biguanida isolada ou em
associao sulfonilureia e/ou glitazona). No grupo exenatida, a proporo
de pacientes que atingiu uma A1c abaixo de 7% ou 6,5% foi signifcativa-
mente maior (44% versus 21%, respectivamente), assim como o nmero
de pacientes com distrbios gastrointestinais. Entretanto, o nmero de pa-
cientes que apresentaram hipoglicemia foi estatisticamente menor
23
(A).
A avaliao do impacto da adio de exenatida diria ou da insulina
glargina no controle glicmico em pacientes com DM
2
em uso de metfor-
mina e sulfonilureia combinadas demonstrou semelhana na melhora do
controle glicmico, entretanto, a variabilidade glicmica ao longo do dia no
grupo exenatida foi signifcativamente menor
24
(A).
A adio da exenatide diria teraputica de pacientes em uso de me-
tformina com controles metablicos inadequados mostrou-se no infe-
rior insulina aspart pr-mistura 70/30 na diminuio da A1c (queda do
qui-quadrado da A1c de 1 e 1,14%, respectivamente), aps 26 semanas de
interveno
25
(A). Esses dados foram reforados por estudo semelhante que
teve um perodo de observao de 52 semanas, com queda da A1c de -1,04
e -0,89 para o grupo exenatida e insulina pr-mistura, respectivamente.
Em relao segurana, a presena de efeitos adversos gastrointestinais
foi signifcativamente maior no grupo exenatida e no houve diferena na
frequncia de hipoglicemia entre os grupos
26
(A). Em ambos os estudos,
os grupos exenatida apresentaram maior queda na glicemia ps-prandial e
risco signifcativamente menor de hipoglicemia.
226
exenatide e inibidores da DPP4 no controle
2
O estudo cruzado, com durao de 8 semanas, demonstrou que a exenati-
da diria, quando comparada sitagliptina, promove controle signifcati-
vamente melhor da glicemia ps-prandial (queda de 108 mg/dl e 45 mg/
dl, respectivamente) e, consequentemente, da mdia glicmica de 24 horas
(com queda de 41,4 mg/dl e 28,8 mg/d, respectivamente), assim como di-
minuio da ingesto calrica, mas sem diferenas na queda da glicemia de
jejum (28,8 mg/dl em ambos os grupos)
27
(A).
Estudos comparativos de no inferioridade entre exenatida e inibidores
da DPP-4 no controle glicmico ainda apresentam Resultados confitantes.
Um estudo com durao de 20 semanas demonstra que pacientes com
controle metablico inadequado em uso de metformina e sitagliptina apre-
sentaram melhora signifcativa do controle glicmico, avaliado pelo qui-
-quadrado da reduo da A1c, quando houve adio da exenatida diria
ao esquema teraputico, mas no quando foi realizada a substituio da
sitagliptina pela exenatida
28
(A).
Outro estudo, com durao de 26 semanas, demonstrou que pacien-
tes em uso de metformina associada sitagliptina e mau controle glic-
mico, que tiveram a troca da sitagliptina por exenatida de liberao lenta,
apresentaram melhora signifcativa da A1c, avaliada pelo qui-quadrado da
reduo da A1c de -1,6% (exenatida) e -0,3% (sitagliptina). Observou-se,
tambm, nmero signifcativamente maior de pacientes no grupo exenati-
da, em relao ao grupo que recebeu inicialmente sitagliptina associada
metformina, que atingiram a meta de A1c < 7% ou 6,5%.
A exenatida de liberao lenta tambm est relacionada a Resultados fa-
vorveis no controle glicmico quando comparada aos inibidores da DPP-
4. Em pacientes com DM
2
em uso de metformina e inadequado controle
glicmico, a exenatida de liberao lenta, administrada 1 vez por semana,
demonstrou reduo signifcativamente menor da A1c em um perodo de
observao de 26 semanas quando comparada sitagliptina. No grupo que
recebeu a exanatida, houve maior frequncia de distrbios gastrointestinais
(nuseas e diarreia)
29
(A).
227
Evidncias atuais sobre o uso da exenatida como
monoterapia inicial no controle glicmico de
pacientes com DM
2
Apesar dos protocolos atuais orientarem, de modo geral, a metformina
como droga de escolha para iniciar o tratamento hipoglicemiante no DM
2
,
pelas caractersticas farmacolgicas dos agonistas do GLP-1, h proposta
da exenatida tambm poder ser uma medicao de primeira escolha. Um
estudo com durao de 26 semanas com pacientes com DM
2
, virgens de
tratamento, comparando monoterapia farmacolgica inicial com exenati-
da de liberao lenta, metformina, pioglitazona ou sitagliptina, mostrou
no inferioridade da exenatida em relao metformina e superioridade
sitagliptina na reduo da A1c (mdia do qui-quadrado da reduo de
-1,53, -1,48, -1,63 e -1,15, respectivamente). No foi demonstrada a no
inferioridade em relao pioglitazona. Todos os frmacos se associaram
melhora da A1c, e o controle glicmico obtido com a exenatida foi seme-
lhante ao obtido com a metformina, que a medicao consensualmente
padronizada como primeira linha de tratamento farmacolgico. Entretan-
to, o perodo de estudo muito curto para defnir a efccia a longo prazo
como terapia inicial, como reconhecido para a metformina
30
(A).
Anlogos do GLP-1 (liraglutida)
A liraglutida (anlogo do GLP-1) tem sido indicada, a partir de estudos
randomizados bem desenhados, como uma opo teraputica de segunda
linha, na falha do controle glicmico do paciente com DM
2
em uso de mo-
noterapia com metformina ou sulfonilureia.
Evidncias atuais sobre a associao da liraglutida
monoterapia com hipoglicemiante oral no
controle glicmico de pacientes com DM
2
Comparando-se o controle glicmico do paciente com DM
2
, ao se associar
a liraglutida ou a glimepirida ao esquema de monoterapia com metformina
228
ou glimepirida, por um perodo de observao de 26 semanas, observou-se
que a liraglutida promove reduo signifcativa da A1c em comparao ao
placebo, quando adicionada tanto monoterapia com metformina (queda
de 1,3% e 0,4%, respectivamente) como monoterapia com glimepirida
(1,4% e 0,3%, respectivamente). Observou-se a no inferioridade na queda
da A1c quando se associou liraglutida ou glimepirida monoterapia com
metformina (reduo de 1,3% e 1,2%, respectivamente). O percentual de
pacientes que receberam liraglutida e que atingiram A1c abaixo de 7% foi
signifcativamente maior que no grupo do placebo.
Em relao segurana da liraglutida, observou-se frequncia signifca-
tivamente maior de distrbios gastrointestinais (nuseas) no grupo da lira-
glutida que nos demais. No houve diferena estatstica entre a proporo
de indivduos dos grupos liraglutida e placebo que apresentaram hipoglice-
mia, sendo que no houve registros de hipoglicemia grave em nenhum dos
grupos, apesar de hipoglicemias leves terem sido mais frequentes no grupo
da glimepirida
31
(A).
O tratamento com 0,6 e 0,9 mg/dia de liraglutida, em paciente com
DM
2
, fazendo uso de sulfonilureias (glibenclamida, glicazide e glimepirida)
demonstrou reduzir signifcativamente nveis de HbA1c quando compara-
do ao placebo. Pacientes que receberam dose de 0,9 mg/dia de liraglutida
apresentaram maior benefcio nos valores de HbA1c (-1,56; dp 0,95) quan-
do comparado com dose de 0,6 mg/dia (-1,46; dp 0,95) e placebo (-0,4;
dp 0,93) (p < 0,0001). A taxa de HbA1c reduziu para 7,02 e 6,75%, para
doses de 0,6 e 0,9 mg/dia de liraglutida, respectivamente, contra 8,02% no
placebo, diferena de -1% (IC95% -1,24, -0,75) para 0,6 mg/dia liraglutida
versus placebo e -1,27% (IC95% -1,51, -1,02) para 0,9 mg/dia liraglutida
versus placebo
32
(A).
A glicemia de jejum tambm apresentou reduo signifcativa nos seus
valores, tendo como mdia estimada: 7,34 mmol/l (0,19), 7,01 mmol/l
(0,19) e 8,81 mmol/l (0,19), nos grupos de 0,6 e 0,9 mg/dia de liragluti-
da, respectivamente, quando comparados com placebo, havendo diferena
mdia de -1,47 (-1,92, -1,01) mmol/l no grupo de 0,6 mg/dia de liraglutida;
-1,80 (-2,25, -2,34) para grupo de 0,9 mg/dia de liraglutida, considerando
IC95% (p < 0,0001). A mdia estimada para glicemia ps-prandial em to-
dos os momentos medidos (30 minutos e 1-3 horas aps caf da manh) foi
229
signifcativamente menor para os dois grupos de tratamento, sendo maior
no grupo que recebeu 0,9 mg/dia de liraglutida (p < 0,0001)
30
(A).
A HbA1c de pacientes portadores de DM
2
apresentou reduo em seus
valores quando comparada a grupo de tratamento com liraglutida (0,6 a
1,8 mg/dia) associada glimepirida (2 a 4 mg/dia). Aps 26 semanas de
tratamento, pacientes que receberam doses de 1,2 e 1,8 mg/dia de liragluti-
da apresentaram reduo de 1,1%, quando comparados a placebo (+0,2%)
ou grupo que recebeu rosiglotazona 4mg/dia (-0,4%). A diferena da m-
dia estimada (IC 95%) para placebo foi: liraglutida (1,8 mg/dia) -1,4% (1,6
a 1,1), liraglutida (1,2 mg/dia) -1,3% (1,5 a 1,1), liraglutida (0,6 mg/dia)
-0,08% (-1,1 a -0,6) e rosiglitazona -0,7% (-0,9 a -0,4); ou seja, todas as
doses de liraglutida e rosiglitazona apresentaram efeito melhor que o pla-
cebo (p < 0,0001), sendo que as doses 1,2 e 1,8 mg/dia apresentaram me-
lhor efeito, inclusive sobre a rosiglitazona (p < 0,0001). Dentre os pacientes
que receberam dose de 1,8 mg/dia de liraglutida, 42% e 21% apresentaram
HbA1c < 7% e 6,5%, respectivamente
33
(A).
Todos os pacientes que receberam liraglutida apresentaram reduo
signifcativa (p < 0,0001) nos valores de glicemia de jejum em relao ao
placebo, sendo a diferena de 1,7 mmol/l para o grupo que recebeu 0,6 mg/
dia de liraglutida e de 2,6 mmol/l para ambas dosagens de 1,2 e 1,8 mg/dia.
Em percentual de pacientes que mantiveram glicemia de jejum dentro do
proposto pela ADA (5 mmol/l e 7,2 mmol/l) foi: liraglutida: 0,6 mg (19%;
p = 0,002), 1,2 mg (37%; p < 0,001), e 1,8 mg (38%; p < 0,001) comparado
ao placebo (7%)
33
(A).
As doses de 1,2 e 1,8 mg/dia de liraglutida apresentaram maior reduo
na glicemia que o grupo que recebeu rosiglitazona (0,7 mmol/l (p 0,006)),
e, ao fnal do estudo, tendo percentual maior destes pacientes com glicemia
de jejum reduzida quando comparado ao grupo rosiglitazona (26%), (p =
0,007 e p = 0,01, respectivamente)
33
(A).
Em relao glicemia ps-prandial (90 minutos aps caf da manh,
almoo e refeio da noite), a reduo mais signifcativa foi nos grupos que
receberam liraglutida 1,2 (2,5 mmol/l) e 1,8 mg/dia (2,7 mmol/l), em rela-
o ao placebo. A diferena encontrada entre os dados iniciais e fnais foi
signifcativa em todos os grupos tratados com liraglutida, comparando com
o placebo (1,5-2,4 mmol/l; p < 0,0001). A diferena foi maior no grupo que
230
recebeu 1,2 mg/dia (0,64 mmol/l); (p = 0,043) e 1,8 mg/dia (0,87 mmol/l;
p = 0,0022), quando comparado ao grupo que recebeu roziglitazona
33
(A).
Pacientes com DM
2
fazendo uso de um tipo de hipoglicemiante oral,
por 3 meses ou mais, foram estudados e divididos em grupos para recebe-
rem doses de liraglutida de 0,6 mg/dia, 1,2 mg/dia e 1,8 mg/dia combinado
com metformina, liraglutida placebo com metformina (placebo), ou para
receber glimepirida (4 mg) e metformina
31
(A).
A mdia dos valores de HbA1c reduziram em 0,7 0,1%, para o grupo0,6
mg de liraglutida, e 1 0,1%, para os grupos de 1,2 e 1,8 mg de liraglutida
e glimepirida, e aumentou em 0,1 0,1%, para o grupo do placebo
31
(A).
O grupo tratado com liraglutida apresentou um controle glicmico
maior quando comparado com placebo, sendo 0,6 mg liraglutida versus
placebo -0,8% [95% IC, -1 a -0,6]; 1,2 mg liraglutida versus placebo -1,1%
[-1,3 a -0,9]; e 1,8 mg liraglutida versus placebo -1,1% [-1,3 a -0,9]). Foi
observado que o tratamento com liraglutida (1,2 e 1,8 mg/dia) no se mos-
trou inferior ao tratamento com glimepirida quando analisado valores de
HbA1c, sendo 1,2 mg liraglutida versus glimepirida 0% [-0,2 a 0,2] e 1,8 mg
liraglutida versus glimepirida -0% [-0,2 a 0,2])
31
(A).
Os valores de glicemia de jejum diminuram nos grupos de tratamento
e aumentou no grupo do placebo. Ao fnal do estudo os valores foram: 9,1
2,5; 8,5 2,6; 8,5 2,4; 8,9 2,5 e 10,7 3,2 mmol/l nos grupos liraglu-
tida 0,6 mg, liraglutida 1,2 mg, liraglutida 1,8 mg, glimepirida e placebo,
respectivamente. A reduo na glicemia de jejum (em relao aos dados
iniciais) foi -1,1 para grupo com 0,6 mg de liraglutida; -1,6 para 1,2 mg
de liraglutida e -1,7 mmol/l para 1,8 mg de liraglutida; sendo maior que o
verifcado no grupo do placebo (0,4 mmol/l, p < 0,0001), porm similar
reduo observada no grupo da glimerida (-1,3 mmol/l)
31
(A).
Os valores da mdia de glicemia ps-prandial (mdia da medida de trs
refeies) foram identifcados, sendo -1,7 mmol/l para o grupo com 0,6
mg de liraglutida, -2,3 mmol/l para o grupo com 1,2 mg liraglutida, -2,6
mmol/l para 1,8 mg de liraglutida, -2,5 mmol/l para glimepirida, e -0,6
mmol/l para grupo do placebo (p < 0,001)
31
(A).
Pacientes portadores de DM
2
, de 18 a 80 anos, receberam doses iniciais
de 500 mg/dia de metformina, chegando a 2.000 mg/dia (aps aumento
semanal), associado a 4 mg/dia de rosiglitazona, chegando a 8 mg/dia (aps
aumento semanal). Aps estabilizadas as doses de metformina e rosigli-
231
tazona, pacientes foram divididos em trs grupos, recebendo 1,2 mg/dia
de liraglutida, 1,8 mg/dia de liraglutida e placebo. No grupo que recebeu
liraglutida, a HbA1c reduziu em mdia 1,5 0,1% em relao ao placebo,
ao fnal do estudo, 57,5% dos pacientes que receberam 1,2 mg/dia e 53,7%
dos pacientes que receberam 1,8 mg/dia apresentaram HbA1c < 7%. A re-
duo da glicemia foi signifcativamente maior quando comparado com
placebo, 139 49 mg/dl (7,7 2,7 mmol/l) no grupo que recebeu 1,2 mg
de liraglutida, 137 41 mg/dl (7,6 2,3 mmol/l) no grupo que recebeu 1,8
mg de liraglutida
34
(A).
Em pacientes portadores de DM
2
, fazendo uso de monoterapia de anti-
diabtico oral, foi testado o tratamento com 1,2 mg/dia de liraglutida, 1,8
mg/dia de liraglutida e 8 mg/dia de glimepirida para controle glicmico.
A reduo na HbA1c foi signifcativamente maior pacientes tratados com
1,2 mg/dia e 1,8 mg/dia de liraglutida, sendo p = 0,0014 e p < 0,0001, res-
pectivamente. O mesmo foi verifcado para a medida de glicemia de jejum,
sendo p = 0,027 e p < 0,0001, respectivamente. Ainda, entre as doses de
liraglutida, a de 1,8 mg/dia mostrou reduzir mais os nveis de HbA1c (p =
0,0046) e glicemia de jejum (p = 0,0223). A glicemia ps-prandial apresen-
tou reduo de suas taxas em todos os grupos de tratamento, porm houve
diferena mais signifcativa para liraglutiva 1,8 mg/dia versus glimepirida
(p = 0,0038). Para todos os Resultados devem ser consideradas 52 semanas
de tratamento
35
(A).
2
, que fazem uso de metformina e/ou
sulfonilureias, a interveno de liraglutida 1,8 mg/dia e exenatida 10 g, 2
vezes ao dia, por 26 semanas, demonstrou que a taxa da HbA1c apresentou
maior reduo nos pacientes que apresentaram taxa basal de 10% ou mais,
sendo -2,4% (0,21) para liraglutida e -1,2% (0,37) para exanetida. Ambas as
intervenes reduziram a taxa de HbA1c, < 7% em 54% grupo da liragluti-
da versus 43% grupo exanetida (OR 2,02; 95% IC, 1,31 a 3,11) e 6,5% em
35% versus 21%, respectivamente (OR 2,73; 95% IC,1,68 a 4,43).
Para glicemia de jejum, os pacientes que foram tratados com liraglutida
obtiveram resultado signifcativamente melhor que os que ingeriram exa-
netida (-1,61 mmol/L [0,20] versus -0,60 mmol/L [0,20]; diferena estima-
da -1,01 mmol/L; 95% IC -1,37 a -0,65; p < 0,0001)
36
(A).
O tratamento com exanetida apresentou maior resultado na reduo da
glicemia ps-prandial, aps caf da manh e jantar, do que os pacientes tra-
232
tados com liraglutida (caf da manha, diferena estimada de 1,33 mmol/L;
95IC, 0,80 a 1,86; p < 0,0001; jantar, diferena estimada 1,01 mmol/L; 95%
IC, 0,44 a 1,57; p = 0,0005)
36
(A).
Os pacientes portadores de DM
2
, que faziam uso de antiglicemiante
oral, pararam de administrar o mesmo aps a randomizao e receberam
1,2 mg/dia de liraglutida, 1,8 mg/dia de liraglutida e 8mg/dia de glimepi-
rida. A reduo na HbA1c foi signifcativamente maior no grupo tratado
com liraglutida, principalmente com dose de 1,8 mg/dia da droga. Sendo
a mdia: glimepirida -0,47%, liraglutida (1,2 mg/dia) -0,71% e liraglutida
(1,8 mg/dia) -0,17% (p = 0,0046). Aps as 52 semanas de interveno, o
grupo tratado com liraglutida na dose 1,8 mg/dia manteve a melhora nas
taxas de HbA1c. Destes, 28% dos que administraram liraglutida 1,2 mg/dia
e 38% dos que administraram 1,8mg/dia chegaram ao fnal do estudo com
HbA1c 6,5%. A glicemia de jejum teve reduo signifcativamente maior
no grupo que usou liraglutida quando comparado ao grupo de glimepirida
(37,6% e 41,4% vs. 22,2% para liraglutida 1,2 mg e 1,8 mg versus grupo da
glimepirida, respectivamente, p 0,0001)
37
(A).
Dos pacientes que foram seguidos por 1 ano, 43% se mantiveram nos
mesmos grupos com as mesmas dosagens de liraglutida e glimepirida e
foram seguidos por mais 1 ano, completando 104 semanas, tendo como
principal resultado leve reduo ainda na taxa de HbA1c, glicemia de jejum
e tempo da doena
38
(A).
A reduo estimada na HbA1c foi signifcativamente maior no grupo
que recebeu 1,2 mg/d de liraglutida (-0,9%; diferena estimada para tratar:
-0,37, IC95%; -0,71 a -0,02; p = 0,0376) e para grupo 1,8 mg de liragluti-
da (-1,1%; diferena estimada para tratar: -0,55, IC95%; -0,88 a -0,21; p =
0,0016); comparados com glimepirida (-0,6%). Em relao reduo na
glicemia de jejum, o grupo que recebeu liraglutida manteve vantagens em
relao ao grupo da glimepirida
38
(A).
Pacientes com DM
2
fazendo uso de metformina (2.000 mg/dia) foram
subdivididos em grupos de tratamentos por 16 semanas, sendo: 0,6 mg/dia
de liraglutida, 1,2 mg/dia de liraglutida, 1,8 mg/dia de liraglutida e 4 mg/dia
de glimepirida. A mdia de reduo dos valores da HbA1c foram respecti-
vamente 1%, 1,3%, 1,4% e 1,3%; sendo verifcada resposta dose-dependente
em favor do grupo tratado com 1,8 mg/dia de liraglutida. A mdia esti-
mada na mudana dos valores de HbA1c do inicio ao fm do tratamento
233
para 1,2 e 1,8 mg/dia de liraglutida no foi inferior quando comparado
glimepirida, sendo reduzida em -1,36%, -1,45% e -1,39%, respectivamente.
Comparando 1,2 mg liraglutida versus glimepirida 0,03% (-0,14, 0,20) e 1,8
mg liraglutida versus glimepirida -0,06% (-0,23, 0,11). Reduo importante
nos valores de glicemia de jejum foram observados, mas primeiras 2 sema-
nas e se mantiveram durante o restante do perodo de tratamento: -2,05
mmol/l no grupo que recebeu 1,2 mg/dia de liraglutida e -2,12 mmol/l no
grupo que recebeu 1,8 mg/d de liraglutida, comparados com -2,18 mmol/l
no grupo que recebeu glimepirida. Ao fnal do perodo de tratamento, a
mdia estimada de reduo da glicemia ps-prandial foi signifcativamente
maior no grupo que recebeu 1,8 mg/d de liraglutida (-3,51 mmol/l) do que
no grupo que recebeu glimeripida (-2,60 mmol/l) (p < 0,0001)
39
(A).
Evidncias atuais da comparao entre liraglutida
e inibidores da DPP-4 no controle glicmico de
pacientes com DM
2
A associao de liraglutida (doses de 1,8 e 1,2 mg/dia) metformina em
monoterapia de pacientes com controle metablico inadequado mostrou
melhor resposta signifcativa na reduo da A1c, quando comparada ao
esquema com adio da sitagliptina (-1,5%; -1,24% e -0,90%, respectiva-
mente), e na reduo da glicemia de jejum (33,3%; 38,5 mg/dl e 14,9 mg/
dl, respectivamente), por um perodo de 26 semanas. Quanto segurana,
observou-se que as queixas gastrointestinais, como nusea, foram signif-
cativamente mais frequentes nos grupos da liraglutida (1,8 e 1,2 mg) que
no grupo da sitagliptina (27%, 21% e 5%, respectivamente). Os trs grupos
apresentaram frequncia de hipoglicemia prximo a 5%
40
(A). A continu-
ao deste estudo por mais 26 semanas corroborou essas respostas com
dados semelhantes na taxa signifcativa de reduo da A1c pela liraglutida
(1,8 mg e 1,2 mg) e sitagliptina em 1,51%, 1,20% e 0,89%. As propores
de pacientes que atingiram A1c abaixo de 7% e 6,5%, respectivamente para
os grupos liraglutida (1,8 mg e 1,2 mg) e sitagliptina, foram 63,3%; 50,3% e
27,1% (todos com diferenas signifcativas entre si); 40,4%, 24,3% e 16,8%
(sem signifcncia na diferena entre os grupos liraglutida 1,2 mg e sita-
gliptina). Avaliando-se as 52 semanas do estudo, observou-se que os efei-
234
tos adversos mais frequentes foram os distrbios gastrointestinais (43,1%,
36,2% e 23,7%, para os grupos da liraglutida 1,8 mg, 1,2 mg e sitagliptina,
respectivamente) e infeces (35,3%; 33,5% e 34,2%, respectivamente). As
taxas de hipoglicemias leves foram semelhantes: 0,143, 0,154 e 0,137 even-
tos/paciente por ano nos grupos liraglutida 1,8 mg, 1,2 mg e sitagliptina,
respectivamente
41
(A).
Uma meta-anlise de 2010 delineou os dados mais recentes e de me-
lhor consistncia atualmente disponveis sobre a efccia e a segurana da
liraglutida como associao de segunda linha metformina, por um per-
odo de pelo menos 24 meses, em pacientes com DM
2
e controle glicmico
alterado
42
(A). A anlise mostrou melhor resposta da liraglutida tanto na
reduo da A1c, na obteno de valores menores que 7% e no alcance de
melhor controle da glicemia de jejum em relao exenatida diria e
sitagliptina. Entretanto, a exenatida apresentou resposta signifcativamente
superior na obteno de glicemia ps-caf da manh e jantar, em compa-
rao liraglutida. Na questo de segurana, o tratamento com liraglutida
no se associou tendncia de hipoglicemias graves e, comparando as taxas
de efeitos adversos gastrointestinais, os dados mostram menor frequncia
signifcativa de vmitos e nenhuma diferena na ocorrncia de diarreia.
Evidncias atuais sobre a associao da
lixesenatida monoterapia com hipoglicemiante
oral no controle glicmico de pacientes com DM
2
2
, de 30 a 75 anos, com monoterapia estvel
de metformina 1.000 mg/dia, a associao de injeo de lixesenatida 1 vez
ao dia, 1 hora aps o caf da manh, nas doses 5 g, 10 g, 20 g, 30 g, ou
2 vezes ao dia, totalizando doses de 10 g, 20 g, 40 g e 60 g, 1 hora aps
o caf da manha e 1 hora aps o jantar, mostrou reduzir a HbA1c de 0,47 a
0,8% (5,1 a 9,5 mmol/ml) (p < 0,05), e quanto maior a dose de lixesenatida
maior a reduo na HbA1c. O tempo de estudo foi de 13 semanas
43
(A).
235
Evidncias atuais sobre a dutaglutida no controle
2
Um estudo atual mostrou o tratamento de 12 semanas, em que pacientes
portadores de DM
2
foram divididos em grupos, entre placebo, doses de
0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,5 mg de dutaglutida. Foi observada reduo na
HbA1c no grupo que recebeu dutaglutida, sendo signifcativamente maior
em todos os grupos ao ser comparada com o placebo (p < 0,001), menos em
relao dose de 0,1 mg de dulaglutida (p = 0,069). O mesmo foi observado
em relao glicemia de jejum (p = 0,456). A reduo dose-dependente foi
observada em relao glicose plasmtica pr e ps-prandial, em favor do
grupo de tratamento com dutaglutida (p < 0,003)
44
(A).
Foi observado aumento no percentual de pacientes que atingiram valo-
res de HbA1c < 53 mmol/mol (< 7%) no fnal do estudo (p < 0,001); pla-
cebo (21%), 0,1 mg de dutaglutida (47%), 0,5 mg de dutaglutida (73%), 1
mg de dutaglutida (75%) e 1,5 mg de dutaglutida (71%). Tambm se obser-
vou pacientes que atingiram HbA1c 48 mmol/mol ( 6,5%) (p < 0,001),
sendo placebo (7%), 0,1 mg de dutaglutida (15%), 0,5 mg de dutaglutida
(53%), 1 mg de dutaglutida (50%) e 1,5 mg de dutaglutida (52%)
44
(A).
Inibidores da dipeptidil dipeptidase 4
(DPP-4)
Sero abordados os seguintes inibidores da dipeptil dipeptidase 4: aloglip-
tina, linagliptina, vildagliptina, sitagliptina e saxagliptina.
Evidncias atuais da efccia e segurana de
inibidores da DPP4 no controle glicmico de
pacientes com DM
2
Pacientes com DM
2
em uso de monoterapia com sulfonilureia e contro-
le metablico inadequado benefciam-se com a adio de linagliptina ao
esquema teraputico na melhora do controle glicmico, comparado com
o grupo do placebo, constatada pela reduo signifcativa da A1c (com a
236
mdia ajustada da mudana de -0,54% versus 0,07% no grupo do placebo) e
pelo nmero signifcativamente maior de pacientes que atingem A1c abai-
xo de 7% (15,2% e 3,7%, respectivamente), em um perodo de 18 semanas
de observao. A ocorrncia de hipoglicemia foi semelhante entre os gru-
pos (5,6% e 4,8%)
45
(A).
A adio de linagliptina monoterapia com metformina em pacientes
com DM
2
mal controlado tambm mostrou-se efcaz e segura. Compa-
rando-se os Resultados no controle glicmico e segurana em relao ao
grupo do placebo, durante 24 semanas de interveno, observou-se que o
grupo linagliptina promoveu uma queda signifcativamente maior na A1c
(-0,49% e +0,15%, respectivamente), proporo maior de pacientes que re-
duziram a A1c > 0,5% (50% e 22%, respectivamente); na glicemia de jejum
(-10,6 mg/dl e +10,4 mg/dl), glicemia ps-prandial (-48,6 mg/dl e +18 mg/
dl). A frequncia maior de efeitos adversos no grupo do placebo pode estar
relacionada hiperglicemia que esse grupo manteve. No houve maior fre-
quncia de hipoglicemia no grupo linagliptina
46
(A).
A efccia e segurana da associao de linagliptina no controle glic-
mico de pacientes em uso de terapia combinada metformina/sulfonilureia,
com inadequado controle glicmico tambm foi documentada em estudo
de 24 semanas de interveno, no qual se observou superioridade estatis-
ticamente signifcativa da linagliptina em relao ao placebo na reduo
da A1c (mdia da reduo placebo-ajustada de -0,62%); maior proporo
de pacientes que diminuram a A1c mais de 0,5% (58,2% e 30,2%) e mais
que 1% (32% e 11,5%) e na melhora da funo das clulas beta (avaliada
pelo HOMA-beta). No houve diferena em relao ocorrncia de efeitos
adversos gerais, mas o grupo linagliptina apresentou maior frequncia de
hipoglicemias (22,7% e 14,8%, respectivamente)
47
(A).
237
inibidores da DPP-4 e sulfonilureias ou glitazonas
no controle glicmico de pacientes com DM
2
Alogliptina
A adio de alogliptina mostrou efccia superior comparada ao esquema
com aumento da dose de pioglitazona, na reduo da A1c aps um perodo
de 52 semanas, em pacientes com controle glicmico inadequado em tera-
pia combinada com metformina/pioglitazona. O grupo alogliptina apre-
sentou queda signifcativamente maior na A1c (demonstrada por meio da
mdia da diferena do qui-quadrado em relao ao valor basal de -0,7% e
-0,29%, respectivamente) e na glicemia de jejum (mdia da diferena do
qui-quadrado com os valores basais de 14,4 mg/dl e 3,6 mg/dl, respectiva-
mente), da proporo signifcativamente maior de pacientes que atingiram
A1c tanto < 7% (33,2 e 21,3%) como < 6,5% (8,7% e 4,3%) e melhora da
funo da clula betapancretica, avaliada por meio da relao pr-insu-
lina/insulina e HOMA-beta, mas sem diferenas entre os valores fnais e
basais do peptdeo C e HOMA-resistncia insulnica
48
(A).
Linagliptina
O acompanhamento por um perodo de 2 anos de pacientes com DM
2
com
controle metablico estvel em uso de metformina, randomizados para
receber associao de linagliptina ou glimepirida, mostrou a no inferio-
ridade da linagliptina em relao glimepirida, com mdia ajustada de re-
duo da A1c semelhantes (-0,16% e -0,36%) e nmero de pacientes que
atingiram A1c < 7% tambm semelhantes (12% e 16%, respectivamente).
A linagliptina se associou a uma frequncia signifcativamente menor de
hipoglicemia (7% contra 36%, respectivamente) e a proporo de pacientes
que atingiram A1c < 6,5%, que apresentaram hipoglicemia, foi signifcati-
vamente menor no grupo linagliptina (4% e 20%, respectivamente)
49
(A).
238
Saxagliptina
A adio de saxagliptina monoterapia com metformina em pacientes com
DM
2
mal controlado mostrou-se no inferior adio de glipzida em um
perodo de observao de 52 semanas. O grupo saxagliptina apresentou
em relao ao grupo da glipzida: queda mdia ajustada da A1c estatisti-
camente semelhante (0,74% e -0,8%, respectivamente), proporo seme-
lhante de pacientes que atingiram A1c < 6,5% (35,9% e 34,3%, respectiva-
mente), proporo menor de pacientes com eventos hipoglicmicos (3% e
36,3%, respectivamente) e nenhuma diferena quanto aos demais eventos
adversos
50
(A).
A no inferioridade da adio de saxagliptina em relao glimepirida
a pacientes com DM
2
em monoterapia com metformina e controle glic-
mico inadequado tambm foi demonstrada em estudo de 30 semanas de
interveno, no qual observou-se que os grupos saxagliptina e glimepirida
apresentavam Resultados semelhantes na queda mdia do qui-quadrado da
A1c (-0,47% e 0,54%, respectivamente), na queda mdia do qui-quadrado
da glicemia de jejum (-14 mg/dl e -18 mg/dl) e na proporo de pacientes
que atingiram A1c < 7% (52,4% e 59,6%). O grupo saxagliptina apresentou
boa tolerabilidade medicao e menor frequncia de efeitos colaterais,
incluindo hipoglicemias (7% e 22%, respectivamente)
51
(A).
Pacientes diagnosticados com DM
2
foram previamente divididos e rece-
beram doses de metformina em 1.500, 2.000, 2.500, ou 3.000 mg/dia. Aps
2 semanas, os pacientes foram randomizados e receberam por 16 semanas,
concomitante metformina, doses de 5 mg de saxagliptina ou 100 mg si-
tagliptina (1 dose ao dia). Ambos os tratamentos demonstraram reduzir a
taxa de HbA1c (do incio at z 18 semana), sendo a reduo mdia de 7,68
a 7,16% no grupo de saxagliptina, diferena de -0,52% ( 0,039) (95% IC,
-0,60 a -0,45%). De forma similar, o grupo que recebeu sitagliptina mais
metformina reduziu a taxa de HbA1c de 7,69 a 7,07%, diferena mdia de
-0,62% (0,038) (IC95% -0,69 a -0,54)
52
(A).
2
descontinuaram o uso de sulfonilureias e
iniciaram uso de 7,5 mg/dia de glyburida, para ento serem randomizados
em grupos com: 2,5 mg/dia saxagliptina + glyburida; 5 mg/dia saxaglipti-
na dia + glyburida; ou placebo + 2,5 mg/dia de glyburida. A reduo na
dose de glyburida para 5 mgdia foi permitida em pacientes que desenvol-
239
veram hipoglicemia, sendo a mdia fnal de doses utilizada de glyburida:
7,4 (0,5) mg (saxagliptina 2,5 mg), 7,4 (0,6) mg (saxagliptina 5 mg) versus
14,6 (1,3) mg (grupo glyburida). Nas 24 semanas de tratamento, pacientes
que receberam saxagliptina apresentaram reduo signifcativa nos nveis
de HbA1c, glicemia de jejum e ps-prandial, quando comparados com
dados de base. Neste perodo a mdia nos valores de HbA1c foram 8,4%
versus 7,8%; 8,5% versus 7,8% e 8,4% versus 8,5%, no grupo saxagliptina
2,5, 5 mg e glyburida, respectivamente. O melhor resultado para HbA1c foi
na semana 4 e no grupo que recebeu 5 mg de saxagliptina. Um resultado
signifcativo mostrou que 22,4% dos pacientes tratados com saxagliptina
(2,5 mg) e 22,8% dos tratados com dose de 5mg apresentaram HbA1c < 7%
na semana 24; versus 9,1% glyburida (p < 0,0001). E para HbA1c 6,5% na
semana 24, tambm estatisticamente signifcante, melhor para saxagliptina
5 mg (10,4%) versus glyburida (4,5%; p = 0,0117). Houve maior reduo
nos nveis de glicemia de jejum, na semana 24, quando observado o grupo
saxagliptina 2,5 (p = 0,0218) e 5 mg (p = 0,002) versus tratamento com
glyburida. Ajustados os valores, a mdia (a partir dados de base) foram: -7
mg/dl (-0,40 mmol/l) (saxagliptina 2,5 mg) e -10 mg/dl (-0,50 mmol/l) (sa-
xagliptin 5 mg) versus +1 mg/dl (+0,04 mmol/l) do grupo com glyburida. A
reduo na glicemia ps-prandial (da semana 24, comparada com dados de
base), no tratamento com saxagliptina versus glyburida foi de -4.296 mg/
min/dl (-238 mmol/min/l) e -5.000 m/min/dl (-278 mmol/min/l) versus
+1.196 mg/min/dl (+66 mmol/min/l) respectivamente, ambos p < 0,0001
versus glyburida
53
(A).
Vildagliptina
A efccia e segurana da vildagliptina foram avaliadas por estudo de adi-
o de vildagliptina monoterapia com metformina em pacientes mal con-
trolados.
A adio de vildagliptina metformina em monoterapia em pacientes
com controle glicmico inadequado mostrou efccia no inferior glime-
perida na reduo da A1c aps um perodo de interveno de 52 semanas.
Os dois grupos apresentavam valores estatisticamente no diferentes na
mdia da queda da A1c (-0,44% para a vildagliptina e -0,53% para a gli-
meperida), da glicemia de jejum (-18,2 mg/dl e 20,5 mg/dl, respectivamen-
240
te) e na proporo de pacientes que atingiram A1c < 7% (54,1% e 55,5%).
Entretanto, o grupo vildagliptina apresentou proporo signifcativamente
maior de pacientes que atingiram a meta da A1c sem hipoglicemia (50,9%
e 44,3%, respectivamente). Em relao segurana, o grupo vildagliptina
mostrou proporo signifcativamente menor de pacientes que apresenta-
ram hipoglicemia (1,7% e 16,2%, respectivamente) e perfl mais favorvel
quanto ao aparecimento de efeitos adversos cardiovasculares (0,9% e 1,6%,
respectivamente)
54
(A).
Estudo de interveno por 24 semanas, a partir de grupos com A1c ini-
cial de 8,4% em monoterapia com metformina e inadequado controle gli-
cmico, constatou a no inferioridade da vildagliptina em relao piogli-
tazona na efccia anti-hiperglicmica, reconhecida a partir da diminuio
signifcativa da A1c em ambos os grupos, mas sem diferena estatstica na
queda ajustada mdia da A1c (-0,9% e -1%, respectivamente) e na glice-
mia de jejum. A proporo de pacientes do grupo vildagliptina que atingiu
A1c < 7% foi signifcativamente maior (36% e 27%, respectivamente). A
frequncia de efeitos adversos foi a mesma entre os grupos, sendo os mais
comuns cefaleia e edema perifrico (8,8 e 6,1%, respectivamente) e cefaleia
(5,4% e 5%, respectivamente)
55
(A).
A no inferioridade da vildagliptina em relao glimepirida em pa-
cientes em monoterapia com metformina foi tambm observada a partir
de estudo de interveno por 52 semanas. Partindo de uma A1c mdia
para todos os participantes do estudo de 72% o grupo vildagliptina apre-
sentou queda na A1c para 6,75%, em mdia ajustada da queda da A1c de
-0,44% e -0,53% (vildagliptina e glimepirida, respectivamente). O nmero
de pacientes que atingiram A1c < 7% foi semelhante entre os grupos, assim
como a proporo de pacientes com efeitos adversos
54
(A).
Pacientes com DM
2
, maiores de 18 anos, que no estavam controlados
mesmo utilizando dieta, atividade fsica, pioglitazona (30 mg/dia) ou gli-
mepirida (6 mg/dia), foram subdivididos em grupos que receberam pio-
glitazona (30 mg, 1 vez ao dia) + vildagliptina (50 mg, 2 vezes ao dia), ou
glimepirida (2 mg, 3 vezes ao dia) + vildagliptina (50 mg, 2 vezes ao dia),
por 12 meses. A reduo signifcativa nos niveis de HbA1c foi verifcada:
-15,48% (p < 0,05) e -17,86% (p < 0,01) com pioglitazona + vildagliptina,
-10,79% (p < 0,05) e -18,07% (p < 0,01) no grupo que recebeu glimepirida +
vildagliptina, aps 9 e 12 meses, respectivamente. Houve tambm diferena
241
estatisticamente signifcante na reduo da glicemia de jejum, de -14,39%
(p < 0,05) e -16,55% (p < 0,01) para grupo com pioglitazona + vildagliptina,
e de -16,43% (p < 0,05) e -20,00% (p < 0,01) com glimepiride + vildaglip-
tina, aps 9 e 12 meses, respectivamente. Analisando as taxas de glicemia
ps-prandial, foi verifcada reduo de 18,85% (p < 0,05) e 22,51% (p <
0,01) no grupo com pioglitazona + vildagliptina, enquanto -22,68% (p <
0,05) e 25,77% (p < 0,01) foi observado no grupo que recebeu glimepirida
+ vildagliptina, aps 9 e 12 meses, respectivamente. Os grupos apresenta-
ram benefcios em relao aos medicamentos utilizados tanto nos nveis de
HbA1c, glicemia de jejum e glicemia ps-prandial, no havendo diferena
signifcativa entre os grupos
56
(A).
2
, recebendo metformina (1.500 mg/dia)
para estabilizao, foram submetidos ao tratamento de vildagliptina (50
mg, 2 vezes ao dia) ou gliclazida (80 mg/dia). A gliclazida comeou a ser
administrada com a dose de 80 mg/dia at a dose mxima de 320 mg/dia
caso a glicemia de jejum > 7 mmol; sendo semana 4 (160 mg), semana 8
(240 mg) e semana 12 (320 mg). A maior mudana na mdia de HbA1c
(desde os dados de base) foi observada na semana 24 em ambos os grupos
de tratamento, sendo vildagliptina -1,01% e gliclazida -1,19%, com aumen-
to nos nveis a partir da semana 24 at a 52, quando se mostrou maior
para o grupo que recebeu glicazida quando comparado ao vildagliptina,
0,28% e 0,17%, respectivamente. A taxa de HbA1c (considerando< 7%) foi
similar entre ambos os grupos, porm quando considerada a taxa < 6,5%,
o resultado foi signifcativamente maior nos pacientes tratados com glica-
zida quando comparado ao grupo que recebeu vildagliptina (21,1% versus
15,4%, respectivamente, p = 0,041). A glicemia de jejum apresentou maior
reduo em ambos os grupos por volta da semana 16 e apresentou leve au-
mento na semana 52, tendo como mdia 10,8 2,8 no grupo que recebeu
vildagliptina e 10,6 2,8 de gliclazida
57
(A).
Sitagliptina
Dois grupos com pacientes portadores de DM
2
foram estudados, um rece-
bendo pioglitazona 30 mg + sitagliptina 100 mg, 1 vez ao dia, ou pioglitazo-
na 15 mg + metformina 850 mg, 2 vezes ao dia, por 12 meses. Observou-se
que, aps 9 e 12 meses, houve reduo signifcante nos nveis de HbA1
242
< 0,5 e p < 0,01, (7,4% 0,4, 7,1% 0,3) respectivamente em ambos os
grupos, comparando com dados iniciais. A glicemia de jejum, neste mes-
mo perodo, mostrou reduo signifcativa de p < 0,05 e p < 0,01, (128mg/
dl 13, 123 mg/dL 11), respectivamente, mesmo resultado encontrado
para glicemia ps-prandial (161 mg/dL 20, 156 mg/dL 18). No foi
encontrada diferena signifcativa entre os grupos, nas medies feitas em
3 meses no foi encontrada diferena signifcativa
58
(A).
Pacientes com DM
2
, fazendo uso de metformina 1.500 mg/dia, foram
subdivididos em 2 grupos: sitagliptina (100 mg, 1 vez ao dia) ou glipizida
(dose inicial de 5 mg/dia, aumentada dose at o mximo 20 mg/dia, valores
ajustados se o dextro foi > 6,1 mmol/l [110 mg/dl]; dose mdia adminis-
trada 10,6 mg/dia). A mudana em relao aos dados de base na HbA1c na
semana 52, foi de -0,67% em ambos os grupos de tratamento, sendo -0,51%
(95% IC: -0,60, -0,43) para sitagliptina e -0,56% (-0,64, -0,47) para glipzi-
da. Foi verifcado tambm que o resultado inicial na reduo dos nveis de
HbA1c maior no grupo de glipizida, porm mais duradouro no grupo de
sitagliptina. Os dados da semana 24 semana 54 apresentam: (95% IC),
0,008%/semana (0,005, 0,010) vs. 0,011%/semana (0,008, 0,013), respec-
tivamente; diferena entre grupo: (IC95%) = -0.003 (-0,005,-0,001). Dos
pacientes que apresentaram nveis de HbA1c < 7%, na semana 52, 63% do
grupo da sitagliptina (n/N = 240/382) e 59% grupo da glipizida (242/411),
no houve diferena signifcativa. Em ambos os grupos, 29% dos pacien-
tes apresentaram HbA1c < 6,5%. A glicemia de jejum teve efeito mximo
observado na semana 24, no havendo diferena entre os grupos, sendo a
mdia observada na semana 54, comparada ao incio de, -0,56 (-0,81, -0,30)
grupo da sitagliptina e -0,42 (-0,67, -0,17) grupo de glipizida. O nmero
maior de pacientes do grupo de sitagliptina no fnalizou o estudo no per-
odo proposto (> 20%)
59
(A).
Pacientes com DM
2
j sendo tratados com metformina ( 1.500 mg/
dia) foram subdivididos para receberem concomitantemente sitagliptina
100 mg, 1 vez ao dia, e glipizida placebo; ou glipizida (inicial com 5 mg
chegando dose mxima de 20 mg/dia, sendo a dose mdia ingerida de 9,2
mg/dia, 16% dos pacientes ingeriram a dose de 20 mg/dia) com sitagliptina
placebo. Ambos os grupos tiveram reduo similar nos nveis de HbA1c
quando comparados com dados iniciais, aps 2 anos; sendo aqueles que
apresentaram HbA1c < 7% ao fnal do estudo: 63% grupo da sitagliptina (n
243
= 157248) e 59% (151256) glipizida. Porm o aumento nos nveis da 24
semana at o fnal do estudo (2 ano) foi menor no grupo tratado com si-
tagliptina, (coefciente de durabilidade [COD] [95% IC]: 0,16%/ano [0,10,
0,21] versus 0,26%/ano [0,21, 0,31] respectivamente; diferena entre os
grupos de -0,10%/ano [-0,16, -0,05]). A taxa de glicemia de jejum foi simi-
lar entre os grupos, sendo a mdia (do fnal do tratamento comparado com
dados iniciais) -1,1 (-1,4, -0,8) no grupo da sitagliptina e -1 (-1,3, -0,7) no
grupo de glipizida. A perda de pacientes foi > 20% ao fnal do estudo
60
(A).
Pacientes com DM
2
receberam sitagliptina 100 mg (1 vez ao dia) ou
metformina 1.000 mg (2 vezes ao dia) por 24 semanas. A mdia da taxa de
HbA1c (dados da 24 semana versus dados de base) foi -0,43% no grupo
com sitagliptina e -0,57% de metformina. Sitagliptina e metformina mos-
traram-se similares quanto reduo dos nveis deHbA1c. A proporo de
pacientes com HbA1c < 7% (na semana 24) foi maior no grupo com me-
tformina (76%) comparado com sitagliptina (69%), diferena para tratar
(IC95%) -7,1% (-12,9, -1,2), enquanto que a HbA1c < 6,5% no se mos-
trou estatisticamente signifcativa, sendo 39% grupo que recebeu metfor-
mina e 34% no grupo com sitagliptina, diferena para tratar em proporo
(IC95%) -5,6% (-11,8, 0,8). A mdia de mudana em relao glicemia de
jejum foi maior no grupo com metformina (-19,4 mg/dl [-1,1 mmol/l])
quando comparado a sitagliptina (-11,5 mg/dl [-0,6 mmol/l])
61
(A).
Evidncias atuais sobre o uso de inibidores do
DPP-4 comparado com insulina glargina no
controle glicmico de pacientes com DM
2
A efccia e segurana da adio de sitagliptina ou de insulina glargina
como segundo frmaco em pacientes com DM
2
mal controlados em uso
de metformina em monoterapia, por um perodo de 24 semanas, foram
avaliadas e observou-se queda signifcativamente maior da A1c no grupo
glargina, -1,72% contra -1,13%. Ao fnal de estudo, um nmero signifca-
tivamente maior de pacientes do grupo glargina atingiu A1c < 7% (68%
contra 42%) e A1c < 6,5% (40% contra 17%), obtendo tambm em melhor
controle das glicemias de jejum e ps-prandial. Quanto segurana, a fre-
quncia de efeitos adversos gerais foi semelhante, sendo que o grupo glargi-
244
na apresentou mais hipoglicemias sintomticas (4,21 contra 0,05 episdios/
paciente/ano)
62
(A).
Evidncias atuais sobre o uso de inibidores do DPP-4 em terapia combi-
nada inicial no controle glicmico de pacientes com DM
2
Apesar dos protocolos das sociedades mdicas orientarem a metformi-
na como primeira escolha no tratamento farmacolgico do DM
2
, reco-
nhecida a opo de terapia farmacolgica inicial combinada em algumas
situaes, como na hiperglicemia grave
63
(D).
Existem opes de terapia combinada que trabalham com vias metab-
licas e/ou atuam em rgos diferentes e que se complementam e/ou poten-
cializam no efeito anti-hiperglicmico.
Comparando-se efccia e segurana do esquema combinado sitaglip-
tina/pioglitazona com a pioglitazona em monoterapia, em um grupo de
pacientes sem tratamento prvio, com A1c mdia de 9,4% e mais de 35%
dos participantes com A1c acima de 10%, observou-se, aps 24 semanas,
queda signifcativamente maior da A1c para 7%, no grupo que recebeu te-
rapia combinada, contra 7,6%, no grupo em monoterapia com pioglitazo-
na, tendo sido tambm signifcativamente maior o nmero de pessoas que
atingiram A1c < 7%, no grupo terapia combinada (63,8% e 34,9%, respec-
tivamente). A melhor resposta aconteceu no grupo de pacientes com A1c
inicial > 10%
64
(A). A extenso desse estudo para um perodo de observao
por mais 30 semanas mostrou uma mdia de reduo da A1c de 2,4% com
a terapia combinada e de 1,9% com pioglitazona em monoterapia com re-
duo na glicemia de jejum de 61,3 mg/dl e 52,8 mg/dl, respectivamente.
O percentual de pacientes que atingiram valores de A1c abaixo de 7% foi
maior no grupo que recebeu terapia combinada
65
(A). O perfl de seguran-
a das duas intervenes foi a mesma ao longo das 54 semanas de estudo,
com boa tolerabilidade e sem diferena estatstica na frequncia de efeitos
adversos entre os grupos.
245
medicamentos biolgicos (anlogos
e agonistas do GLP1 e inibidores da
DPP-4) no diabetes mellitus tipo 2
As evidncias cientfcas disponveis atualmente mostram efccia e segu-
rana na terapia baseada em incretinas (anlogos e agonistas do GLP1 e ini-
bidores da DPP-4), no controle glicmico de pacientes com DM
2
que no
obtiveram adequada resposta teraputica s mudanas no estilo de vida,
terapia inicial com metformina, associada ou no a sulfonilureias ou glita-
zonas, como orientado pelas diretrizes das sociedades mdicas nacionais e
internacionais.
Esses frmacos apresentam queda estatisticamente signifcativa na he-
moglobina glicada, nas glicemias de jejum e ps-prandial e na excurso
glicmica. Mostram-se, tambm, no inferiores aos anlogos da insulina
no controle glicmico dos pacientes com falha teraputica nos esquemas
iniciais, estando ainda associados menor frequncia de hipoglicemias sin-
tomticas em relao aos anlogos de insulina.
Os anlogos e agonistas do GLP1 esto relacionados maior frequncia
de efeitos adversos gastrointestinais (nuseas, vmitos e diarreia, princi-
palmente), mas com tolerncia aceitvel e sem maior risco de abandono de
tratamento em relao s demais opes teraputicas.
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250
251
INSULINA ANLOGA
VERSUS INSULINA NPH
Renata Ferreira Buzzini, Luiz Claudio de Castro, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), a destruio seletiva de clulas do pn-
creas faz com que no haja produo fsiolgica de insulina, sendo necess-
ria a terapia exgena
1
(A).
Diabetes mellitus tipo 2 (DM
2
) uma doena progressiva em que o bom
controle glicmico essencial para prevenir ou retardar o aparecimento
de complicaes microvasculares ou macrovasculares
2
(A). Ao longo do
tempo, a maioria dos pacientes com DM
2
apresenta disfuno nas clu-
las beta e, por isso, necessitar de terapia de insulina, quer isoladamente
ou em combinao com agentes orais, para conseguir controle glicmico
satisfatrio
3
(B).
Um controle glicmico efcaz desempenha papel importante na pre-
veno de complicaes crnicas, em ambos os tipos de diabetes mellitus
(DM). A Neutral Protamina Hagedorn (NPH) a insulina mais amplamente
utilizada como insulina basal, porm possui ao com durao menor que
24 horas, sendo necessrias mltiplas doses aplicadas diariamente, estando
252
tambm relacionada a aumento do risco de hipoglicemia, em decorrncia
de picos indesejveis na insulina do plasma, durante a noite
4
(A).
A tecnologia de DNA recombinante tem permitido a concepo de an-
logos de insulina, destinados a melhorar o controle glicmico, incluindo
anlogos de ao prolongada com caractersticas de absoro retardada e
prolongada durao de ao
5
(A). Os anlogos da insulina foram desenvol-
vidos alterando-se a sequncia dos aminocidos envolvidos em hexameri-
zao, com o objetivo de fornecer melhor substituio para a necessidade
da insulina basal no jejum e nos estados ps-absortivos
6
(B). A insulina
glargina possui longo tempo de ao e imita concentraes fsiolgicas nor-
mais de insulina basal
1
(A). O detemir tambm uma insulina anloga de
longa ao, com um perfl de ao prolongada por causa do hexmero de
estabilizao no local da injeo e do tampo de concentraes de insulina
por meio de ligao albumina no sangue
7
(B).
O objetivo desta reviso sistemtica responder questo clnica: Qual
a efccia e a segurana das insulinas anlogas de ao prolongada no tra-
tamento de adultos com DMI ou DMII, em comparao insulina NPH?
Mtodo
Foi utilizada a base de dados eletrnica Medline/PubMed, utilizando a es-
tratgia do PICO, onde P (paciente ou populao), I (indicador ou inter-
veno), C (comparao ou controle) e O (desfecho ou outcome).
P: Adultos com diabetes tipo I ou II;
I: Insulina anloga de longa durao;
C: Insulina NPH;
O: Efccia e segurana.
Foi estruturada a busca com na seguinte estratgia: (diabetes mellitus,
type 2 OR diabetes mellitus or type 2 diabetes) AND (insulin, long acting
OR long-acting insulin OR long acting insulin OR insulin glargine OR glar-
gine OR detemir glargine OR insulin glargine type 2 OR insulin glargine
detemir OR insulin glargine diabetes OR insulin detemir OR insulin, dete-
mir OR basal insulin detemir OR detemir OR (insulin AND analogs AND
derivatives) OR "insulin, long-acting/analogs AND derivatives"[mesh] OR
253
long acting insulin analogues OR insulin, isophane OR insulin, lente OR
insulin, ultralente) AND (insulin, short acting OR nph insulin OR nph OR
insulin nph OR neutral protamine hagedorn insulin OR insulin, isophane
OR insulin, nph OR protamine hagedorn insulin OR isophane insulin OR
isophane insulin, regular OR regular isophane insulin OR insulin lispro OR
lispro insulin OR lispro OR lispro protamine OR insulin lispro protamine
OR lispro, insulin OR neutral protamine lispro OR insulin aspart OR aspart
OR aspart insulin OR aspart, insulin OR insulin-aspart OR novolog OR
novorapid OR insulin glulisine OR glulisine insulin OR glulisine)) AND
random*.
A busca foi feita em novembro de 2012 e atualizada em 1 de dezembro
de 2012, recuperando-se 798 artigos, dentre os quais 76 foram seleciona-
dos, tendo seu texto acessados na ntegra e 39 foram considerados relevan-
tes para a pesquisa. Aps acesso ao texto completo e classifcao segundo
o JADAD
8
(D), foram divididos conforme P, pacientes portadores de DM1
e DM
2
, sendo assim utilizados 12 e 9 artigos, respectivamente.
Critrios de incluso e excluso
Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguintes
critrios de incluso: pacientes portadores de DM1 ou DM
2
, maiores de 18
anos, com interveno estudada de anlogos da insulina de longa durao
ou ao prolongada versus insulina humana NPH, desfecho de interesse
relacionado glicemia (nvel de glicemia ou hemoglobina glicada ou nveis
plasmticos de glucose), idioma ingls, desenho de estudo ensaio clnico
randomizado, sendo que as evidncias esto graduadas segundo os crit-
rios de grau de recomendao do Oxford Centre for Evidence-Based Medici-
ne, utilizados no Programa Diretrizes da AMB
9
(D).
Os critrios de excluso foram defnidos com base na pergunta que nor-
teia a reviso: idioma diferente do ingls, pacientes saudveis, menores de
18 anos, animais, com interveno principal de anlogos de insulina de
ao rpida, anlogos de insulina pr-misturada, insulina regular, simples
ou cristalina, insulina pr-misturada, interveno com anlogos de insu-
lina de ao prolongada com comparao diferente de insulina regular ou
254
comparaes no relevantes para a prtica estabelecida; mensurao dos
desfechos de interesse no relacionados alterao, como variao de peso,
efeitos adversos, custo-efetividade, farmacocintica, farmacodinmica gli-
cmica, por fm desenho de estudo inapropriado do tipo post hoc, estudo
piloto, estudo primrio ou pesquisa bsica, meta-anlise, reviso sistem-
tica e cohort e ensaios clnicos randomizados com pontuao na escala de
JADAD 3
8
(D).
Insulina anloga comparada
insulina NPH no DMI
Insulina glargina
Pacientes adultos, com DM1, recebendo tratamento com insulina NPH por
ao menos 1 ano e insulina lispro por ao menos 3 meses, com nvel de pep-
tdeo C < 9 mg/dl (0,5 mmol/l), na presena de glicemia > 99 mg/dl (5,5
mmol/l) e hemoglobina glicada < 12%, foram submetidos comparao de
insulina glargina com insulina NPH, por 16 semanas. As doses de insulina
foram ajustadas para atingir o alvo de glicemia entre 80 e 120 mg/dl (4,4-6,7
mmol/l). Em comparao aos pacientes medicados com a insulina NPH, a
insulina glargina produz reduo signifcativa na glicemia capilar (mdia:
-42 4,7 versus -12,4 4,7 mg/dl). Um nmero superior de pacientes com
uso de insulina glargina (29,6%) versus insulina NPH (16,8%) atinge glice-
mia de 119 mg/dl (< 6,6 mmol/l). No h diferena entre as duas formas de
tratamento em relao ao nvel de hemoglobina glicada (A1c). Os eventos
adversos so semelhantes nos dois esquemas, no havendo diferena na
frequncia de hipoglicemia sintomtica, mas h aumento no risco de dor
no local da injeo de 5,8% (NNH: 20). H reduo no ganho de peso com
a insulina glargina (0,12 kg) em comparao insulina NPH (0,54 kg)
10
(A).
Em pacientes com DM1 com nvel srico ps-prandial de peptdeo C <
0,50 nmol/L ou < 1,50 g/L e com nvel de glicemia capilar 5,5 mmol/L
( 100 mg/dL), pode-se utilizar a insulina glargina como insulina basal,
255
uma vez ao dia, na hora de dormir, com titulao da dose, tendo como alvo
a glicemia de jejum entre 80-120 mg/dl (4,4-6,7 mmol/L), em 2-4 dias, na
ausncia de hipoglicemia noturna. A comparao com o esquema de in-
sulina NPH como basal, uma ou duas vezes ao dia, demonstra que no h
diferena entre as duas formas de tratamento, em relao mudana nos
valores da A1c inicial (insulina glargina 0,21 + 0,05% versus insulina NPH
0,10 + 0,05%). A glicemia ps-prandial foi reduzida de maneira semelhante
com o uso da insulina glargina -21 2,2 mg/dl (-1,17 + 0,12 mmol/L) e da
insulina NPH -16 2,2 mg/dl (-0,89 + 0,12 mmol/L). No h diferena
signifcativa nos eventos adversos entre as duas formas de tratamento, in-
clusive em relao a episdios de hipoglicemia
11
(A).
Em pacientes com DM1, adultos, tratados por 1 ano com vrios esque-
mas insulinoterpicos, mas com controle inadequado da glicemia (A1c >
8%), a insulina glargina e a insulina NPH, como insulinas basais associadas
insulina lispro, foram comparadas, administradas uma vez ao dia na hora
de dormir, tendo como meta a glicemia de jejum 100 mg/dl (5,5 mmol/L),
pr-prandial de 70-120 mg/dl (3,9-6,7 mmol/L) e ps-prandial de 2 horas
< 140mg/dl (< 8 mmol/L), tendo as doses ajustadas de acordo com o esque-
ma: > 140 mg/dl (> 7,7 mmol/L), aumento na dose de 4-6 UI; entre 120-140
mg/dl (6,6-7,7 mmol/L), aumento na dose de 2-4 UI; e entre 100-120 mg/dl
(5,5-6,6 mmol/L), aumento de 2 UI. No fnal do seguimento de 30 meses,
os nveis de A1c revelam benefcio de 0,53% a favor do tratamento com a
insulina glargina. Em relao queda na glicemia de jejum h diferena
signifcativa a favor da insulina glargina (20 mg/dl, 1,12 mmol/L). Os epi-
sdios de hipoglicemia so semelhantes entre os dois esquemas, mas o gru-
po glargina apresentou reduo signifcativa na ocorrncia de hipoglicemia
noturna moderada ou grave
12
(A).
Adultos, com DMI h pelo menos 6 meses, recebendo diferentes esque-
mas de insulina, IMC < 45, A1c entre 6-11%, em estudo cruzado compa-
rativo entre insulina glargina versus NPH (ambas associadas insulina as-
part), por um perodo de 36 semanas, com doses ajustadas de acordo com
as metas glicmicas de 70-120 mg/dl (4-6,7 mmol/L) pr-prandial, 70-140
mg/dl (4-8 mmol/L) na hora de dormir e < 140 mg/dl (< 8 mmol/L) 2 horas
aps as principais refeies, apresentaram A1c inferior com a glargina do
que com a NPH (diferena de 0,19%). A glicemia de jejum foi 54 mg/dl (3
256
mmol/L) menor com a glargina em comparao NPH. No houve dife-
rena na ocorrncia de hipoglicemia, peso e perfl lipdico
13
(A).
Insulina detemir
Pacientes com a histria de DMI, por ao menos 1 ano, em tratamento pr-
vio com diferentes esquemas de insulina, com nvel de A1c < 12% e IMC
< 35 kg/m
2
, receberam insulina detemir ou insulina NPH antes do caf da
manh e ao deitar e insulina aspart antes das principais refeies. Os pa-
cientes foram tambm instrudos meta glicmica pr ou prandial de 70-
120 mg/dl (4-7 mmol/l), ps-prandial < 180 mg/dl (< 10 mmol/l) e de 2h a
4h ps-prandial, 70-120 mg/dl (4-7 mmol/l). Aps 6 meses de seguimento,
os nveis de A1c e de glicemia pr-prandial foram comparveis entre as
duas formas de tratamento. A variao glicmica automonitorada pelos pa-
cientes, o risco de hipoglicemia total, de hipoglicemia noturna (RRA: 22%
e 34%, respectivamente) e o peso foram signifcativamente menores com a
insulina detemir
14
(A).
Diabticos tipo I adultos, com diagnstico no mnimo h 1 ano, em
uso de esquema de insulina basal-bolus por pelo menos 2 meses (dose <
100 unidades/dia), A1c < 12% e IMC < 35,5 kg/m
2
, foram tratados com
insulina detemir, duas vezes ao dia, em dois regimes diferentes, antes do
caf e ao deitar, ou de 12 em 12 horas, ou insulina NPH. As doses foram
ajustadas de acordo com o seguinte algoritmo: glicemia antes do caf da
manh ou jantar < 126 mg/dl (< 7 mmol/l), nenhum ajuste; 126-180 mg/dl
(7-10 mmol/l), +10% de mudana na dose; 180-270 mg/dl (10-15 mmol/l),
+20% na dose basal; e > 270 mg/dl (> 15 mmol/l), +25%. Com a insulina
detemir, os nveis glicmicos prandiais foram inferiores aos obtidos com a
insulina NPH, assim como a glicemia antes do caf da manh. O risco de
hipoglicemia tambm foi menor com a insulina detemir (RRA: 7%) em
comparao NPH, em 12 semanas. Houve reduo de 53% na ocorrncia
de hipoglicemia noturna e queda signifcativa nos nveis de A1c, na varia-
o glicmica automonitorada pelo paciente e no ganho de peso, com o uso
de insulina detemir em comparao NPH
15
(A).
Em estudo comparativo durante 6 meses de tratamento com insulina
detemir ou insulina NPH ao deitar, em combinao com insulina huma-
na regular junto s principais refeies, pacientes diabticos tipo I adultos,
257
com pelo menos 1 ano de diagnstico, tendo como meta a glicemia antes
do caf da manh e ao deitar em 70-126 mg/dl (4-7 mmol/L), 90 minutos
ps-prandial, < 180 mg/dl (< 10 mmol/L), apresentaram glicemia de jejum
inferior com a insulina detemir (-20,9 mg/dl, -1,16 mmol/L), sem diferena
na A1c. A variao diria da glicose automonitorada pelos pacientes, os
nveis glicmicos antes do caf, a hipoglicemia noturna e o ganho de peso
foram signifcativamente menores com a insulina detemir, em comparao
insulina NPH
16
(A).
Em 16 semanas de seguimento, pacientes diabticos tipo I (adultos,
IMC < 35 kg/m
2
e A1c < 12%) foram tratados com insulina detemir pela
manh e antes do jantar, ou pela manh e ao deitar, ou com insulina NPH
pela manh e ao deitar, tendo como metas glicmicas: 70-126 mg/dl (4-7
mmol/l) pr-caf da manh, pr-jantar e noite e < 180 mg/dl (10 mmol/l)
ps-prandial. A A1c foi semelhante entre os trs esquemas teraputicos
aps 16 semanas, com redues de 0,39-0,49%. A reduo signifcativa de
nveis plasmticos de glicose de jejum foi observada no tratamento com
insulina detemir em comparao NPH (176 a 164 mg/dl versus 199,8 mg/
dl; 9,8 a 9,1 versus 11,1 mmol/l), mas sem diferena entre os dois regimes
de tratamento com detemir. A variao e o perfl glicmico entre o jantar e
o caf da manh foram tambm menores com a insulina detemir. O risco
de hipoglicemia foi semelhante entre os tratamentos, com menor ganho de
peso com a insulina detemir
17
(A).
Indivduos com DM1, com no mnimo 1 ano de doena, tratados com
esquemas insulinoterpicos basal-bolus por pelo menos 4 meses, com A1c
9%, IMC 35 kg/m
2
, participaram de estudo cruzado no qual receberam
insulina detemir ou insulina NPH antes do caf da manh e ao deitar e
insulina aspart (100 U/ml) antes das refeies principais. A meta glicmica
atingida de 90-108 mg/dl (5-6 mmol/l) antes do caf da manh no re-
queria ajuste da insulina; de 126-180 mg/dl (7-10 mmol/l), aumentou-se
10%; de 180-270 mg/dl (10-15 mmol/l), aumentou-se 15%; e se > 270 mg/
dl (> 15 mmol/l), aumentou-se 25%. Houve reduo signifcativa do risco
de hipoglicemia noturna e total, de 50% e 18%, respectivamente, com a
insulina detemir. No houve diferena nos nveis de A1c, mas a variao
glicmica automonitorada e a glicemia antes do caf da manh foram sig-
nifcativamente menores com o uso de insulina detemir em comparao
NPH
18
(A).
258
Pacientes adultos com DM1 h pelo menos 1 ano, A1c 11%, IMC
35 kg/m
2
, em tratamento com esquemas de insulina basal-bolus por mais
de 3 meses, foram submetidos ao tratamento comparativo com insulina
detemir ou NPH em qualquer momento noite, ambos os usos associados
insulina aspart antes das principais refeies. A titulao na dose de in-
sulina basal foi feita com o objetivo de atingir glicemia pr-caf da manh
e pr-jantar menor que 118 mg/dl (6 mmol/l) e da insulina aspart com
o objetivo de atingir uma glicemia ps-prandial menor que 160 mg/dl (9
mmol/l). Aps 24 meses, houve superioridade do tratamento com detemir
em relao A1c (detemir 7,36% e NPH 7,58%; diferena de -0,22%) e em
relao glicemia pr-prandial (detemir 150,3 mg/dl, 8,35 mmol/l; e NPH
169,7 mg/dl, 9,43 mmol/l). Houve aumento na porcentagem de pacientes
que atingiram A1c 7% com a insulina detemir em comparao com a
NPH. Os riscos de hipoglicemias noturna e geral foram 46% e 69% meno-
res, respectivamente, com o uso do detemir, assim como menor ganho de
peso. A segurana foi semelhante entre os dois grupos de tratamento
19
(A).
Sntese da evidncia
O uso da insulina anloga (glargina ou detemir) no tratamento do DMI
mais efcaz do que a insulina NPH, sobretudo em relao aos desfechos
relacionados glicemia de jejum, pr e ps-prandiais, o que no acontece
com relao hemoglobina glicada. A ocorrncia de eventos adversos e de
hipoglicemia, na maior parte das vezes, semelhante.
259
Anlogos de insulina versus insulina
NPH no DMII
Insulina glargina
Pacientes adultos com DMII h ao menos 3 anos, com IMC < 40 kg/m
2
,
A1c entre 7,5 e 12%, tratados previamente com sulfonilureias isoladas ou
combinadas com acarbose, metformina ou metformina isolada por ao me-
nos 1 ano, com inadequado controle glicmico, foram submetidos a trata-
mento, por 52 semanas, com insulina glargina ou insulina humana NPH,
uma vez ao dia, noite, ao deitar. As doses foram reajustadas com o ob-
jetivo de atingir uma glicemia de jejum < 120 mg/dl (6,7 mmol/l). Como
resultado, comparando-se os dois esquemas de tratamento (glargina versus
NPH), houve semelhana no controle glicmico mensurado pela A1c (8,3
0,1 versus 8,2 0,1%, respectivamente), tendo sido observada semelhan-
a entre as doses e o ganho de peso. Entretanto, ocorreu menos hipoglice-
mia noturna (RRA: 14,1%) e glicemia menor aps o jantar (178 3,6 versus
192 5,4 mg/dl; 9,9 0,2 versus 10,7 0,3 mmol/l) com a insulina glargina
em comparao NPH
4
(A).
Pacientes adultos com DMII, IMC < 35 kg/m
2
, em terapia prvia com
sulfonilureia ou em combinao com metformina ou acarbose, mas com
inadequado controle metablico, glicemia de jejum > 120 mg/dl (6,7
mmol/L) e A1c entre 7,5% e 10,5%, foram recrutados para receber insuli-
na glargina (pela manh ou antes de dormir) ou NPH (antes de dormir),
estando os trs esquemas associados glimepirida (3 mg/dia). Aps 24
semanas de interveno, observou-se reduo signifcativa na A1c e em
1,24% com a insulina glargina pela manh, 0,96% com a insulina glargina
ao deitar e 0,84% com a insulina NPH ao deitar. As glicemias de jejum fo-
ram semelhantes durante o perodo de seguimento nas trs formas de trata-
mento. Houve reduo na frequncia de hipoglicemia noturna, com o uso
de insulina glargina pela manh (21%) ou noite (15%), em comparao
insulina NPH (38%)
20
(A).
Pacientes adultos, com DMII por um perodo maior que 2 anos, com
sobrepeso (IMC entre 26 e 40 kg/m
2
), com controle glicmico inadequado
260
em uso de um ou dois hipoglicemiantes orais (sulfonilureias, metformina,
pioglitazona ou rosiglitazona) por mais de 3 meses, A1c entre 7,5 e 10%, e
glicemia de jejum > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), foram submetidos comparati-
vamente ao tratamento com insulina glargina ou insulina humana NPH, ao
deitar, por 24 semanas, mantendo o hipoglicemiante oral em uso. As doses
iniciais foram de 10 UI e reajustadas com o objetivo de atingir glicemia
de jejum de 100 mg/dl (5,6 mmol/l). Aps 24 semanas, a glicemia mdia
foi similar entre os dois esquemas (glargina: 117 mg/dl; NPH: 120 mg/dl),
assim como os nveis de A1c (6,96% versus 6,97%, respectivamente). En-
tretanto, esses nveis foram atingidos em maior proporo de pacientes,
sem apresentar hipoglicemia noturna com a insulina glargina (33,2%) em
comparao insulina NPH (26,7%)
21
(A).
Em pacientes adultos com DMII (IMC de 20-40 kg/m
2
), mal controla-
dos com hipoglicemiantes orais (sulfonilureia e metformina ou metformi-
na isolada), por pelo menos 3 meses (A1c 8%, glicemia de jejum mdia
126 mg/dl ou 7 mmol/l e peptdeo C 0,33 nmol/l), virgens de tratamento
com insulina, foram submetidos ao tratamento com insulina glargina ou
NPH, na hora de dormir, associada metformina, por um perodo de 36
semanas. A meta era obter glicemia de jejum entre 70 e 100 mg/dl (4-5,5
mmol/l), e, para isso, houve reajuste de dose em 2 UI, quando a glicemia
de jejum era superior a 100 mg/dl (5,5 mmol/l), e de 4 UI, se glicemia de
jejum era superior a 180 mg/dl (10 mmol/l), em trs manhs consecutivas.
Durante as ltimas 12 semanas do estudo, os nveis glicmicos de jejum fo-
ram inferiores no tratamento com glargina e metformina, em comparao
com NPH e metformina (103 0,4 e 107 0,5 mg/dl; 5,75 0,02 e 5,96
0,03 mmol/l, respectivamente). As doses de insulina utilizadas foram seme-
lhantes entre as duas formas de tratamento. No houve diferena nos nveis
de A1c atingidos ao fnal das 36 semanas (glargina + metformina: 7,14
0,12% e NPH + metformina: 7,16 0,14%), mas a ocorrncia de hipogli-
cemia sintomtica, nas primeiras 12 semanas, foi signifcativamente menor
no tratamento com glargina do que com insulina NPH (4,1 0,8 episdios/
paciente-ano versus 9 2,3 episdios/paciente-ano). Os nveis da glicemia
antes do jantar foram signifcativamente maiores no tratamento com NPH
do que com glargina (180 5,4 versus 155 5,4; 10,1 0,3 mmol/l versus
8,6 0,3 mmol/l) ao longo das 36 semanas do estudo
22
(A).
261
Pacientes com diabetes DMII, em uso de hipoglicemiantes orais, mal
controlados, foram tratados por 52 semanas com insulina glargina ou
NPH na hora de dormir, mantendo-se o hipoglicemiante oral. Observou-
-se decrscimo relevante na A1c com ambas as insulinas (glargina: -0,46%
e NPH: -0,38%), mas sem diferena signifcante entre elas. A diferena foi
signifcativa apenas entre os pacientes obesos (IMC > 28 kg/m
2
), sendo no
grupo glargina de -0,42% e no grupo NPH de -0,11%. No houve diferen-
a signifcativa na frequncia de hipoglicemias sintomticas e outros efei-
tos adversos, mas foi observada diferena estatstica na ocorrncia de ao
menos um episdio noturno de hipoglicemia entre os dois tratamentos,
tanto no grupo total como entre os obesos (24% versus 12% e 22,2% versus
9,5%)
23
(A).
Insulina determir
Pacientes adultos com DMII h mais de 1 ano, com IMC < 35 kg/m
2
, em
controle inadequado da glicemia (A1c entre 7,5% e 10%), foram submeti-
dos ao tratamento com insulina detemir ou insulina NPH humana, duas
vezes ao dia (antes do caf da manh e antes do jantar), adicionadas ao
tratamento convencional com metformina, secretagogos de insulina e ini-
bidores da alfaglucosidase. As doses de insulina foram tituladas com o ob-
jetivo de se atingir glicemias antes do caf da manh e antes do jantar < 108
mg/dl (6 mmol/l). Em 24 semanas, a A1c decresceu em 1,8% e 1,9% no tra-
tamento com detemir e NPH, respectivamente. Em ambos os tratamentos,
70% dos pacientes atingiram A1c < 7%, mas o grupo determir o fez com
menor proporo de pacientes, apresentando hipoglicemia em comparao
insulina NPH (26% versus 16%, NNT: 10). Comparada insulina NPH,
o risco de hipoglicemia em todos os pacientes e de hipoglicemia notur-
na foi reduzido em 47% (NNT: 2) e em 55% (NNT: 2), respectivamente,
com o uso de insulina detemir. O ganho de peso com a insulina detemir
foi signifcativamente menor em comparao NPH (1,2 kg versus 2,8 kg,
respectivamente)
24
(A).
A comparao entre insulina detemir (10 UI/dia) noite, insulina de-
temir (10 UI/dia) antes do caf da manh, ou insulina NPH (10 UI/dia)
noite, por 20 semanas, em pacientes com DMII h mais de 1 ano, com
IMC < 40 kg/m
2
, A1c entre 7,5%-11%, com controle metablico inadequa-
262
do em monoterapia com metformina, ou um secretagogo de insulina, ou
a combinao de ambas, demonstrou reduo na HbA1c semelhante entre
as trs formas de tratamento (reduo de -1,58%, -1,48% e -1,74%, respec-
tivamente). Houve reduo de hipoglicemias ao longo de 24 horas e hipo-
glicemias noturnas com o uso de insulina detemir noite em 53% e 65%,
respectivamente, quando comparado insulina NPH. No houve diferena
nos episdios de hipoglicemia entre os esquemas com detemir, mas houve
reduo de 87% das hipoglicemias noturnas quando comparado o grupo
que recebeu determir pela manh com o grupo NPH. O ganho de peso
tambm foi menor com o uso de insulina detemir noite em comparao
com a insulina NPH (0,7 kg versus 1,6 kg, respectivamente)
25
(A).
Pacientes adultos com DMII, com sobrepeso ou obesidade (A1c entre
7,5%-11% e IMC entre 25-40 kg/m
2
), em tratamento com duas doses de
insulina ao dia (sendo pelo menos uma delas com pr-mistura) por mais
de 3 meses, podendo estar em uso de metformina, foram randomizados
para receber insulina detemir ou NPH, ao deitar, associadas insulina as-
part, 3 vezes ao dia, nas principais refeies. Em 26 semanas de seguimento,
observou-se reduo no ganho de peso e no IMC com a insulina detemir
em comparao insulina NPH (diferena entre os grupos de 1,5 kg e 0,6
kg/m
2
). No houve diferena na reduo da A1c entre os dois tratamentos
(queda de 1,2% no grupo detemir e de 1% no grupo NPH), mas houve
reduo no risco relativo de hipoglicemia de 0,38 (todos os eventos) e 0,57
(eventos noturnos) com o tratamento com insulina detemir em compara-
o NPH
26
(A).
Sntese da evidncia
No h diferena entre as insulinas anlogas (glargina e detemir) quanto
ao controle glicmico (mensurado sobretudo pela A1c) em comparao
insulina NPH, no tratamento de pacientes com DMII. Entretanto, h re-
duo signifcativa nos episdios de hipoglicemia com o uso das insulinas
anlogas.
263
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23.
265
HORMNIO DO
CRESCIMENTO
RECOMBINANTE
HUMANO (GHRH) EM
CRIANAS
Ricardo Simes, Gil Guerra, Luiz Claudio de Castro, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
O hormnio de crescimento (GH Growth Hormone) membro de uma
famlia de hormnios polipeptdicos da qual fazem parte a prolactina e o
hormnio lactognio placentrio, os quais apresentam semelhanas es-
truturais e atividades biolgicas. O peptdeo o hormnio produzido em
maior quantidade pela hipfse anterior e armazenado em clulas espec-
fcas (somatotrfcas), apresentando por principal funo a promoo do
crescimento e desenvolvimento corporal. Atua, ainda, na regulao de v-
rios processos metablicos, como no controle do metabolismo glicdico,
lipdico e proteico
1
(D).
O controle da liberao pulstil do GH pela hipfse anterior na corren-
te sangunea ocorre por mecanismo complexo, envolvendo principalmente
266
duas protenas hipotalmicas: a somatostatina, de ao inibitria, e o fator
de liberao de GH (GHrh Growth Hormone Releasing Hormone). Na
promoo do crescimento, a ao do GH se faz tanto direta, por meio de
ligao aos seus receptores, quanto indiretamente, por meio do estmulo
da produo heptica e tecidual do fator de crescimento insulina smile-1
(IGF-1 insulin-like growth factor-1). A ao do IGF-1 modulada por
protenas ligadoras, dentre as quais a mais abundante a IGFBP-3 (IGF
binding protein-3). A defcincia de GH pode ser congnita, menos comum,
ou adquirida (tumores, tratamento cirrgico de leses hipofsrias, trauma,
infeces e infarto hipofsrio ou radioterapia craniana).
O uso teraputico foi realizado inicialmente com a administrao de
GH obtido a partir da hipfse de cadveres humanos. Entretanto, em 1985,
essa modalidade teraputica foi suspensa por estar relacionada ocorrn-
cia da doena de Creutzfeldt-Jakob
2
(D). Na mesma poca, o hormnio de
crescimento recombinante humano (GHrh) foi introduzido no mercado
e, a partir de ento, o nmero de usos propostos e aprovados aumentou,
embora com variaes entre pases. Os mais comuns abrangem crianas
com crescimento defcitrio, idioptico ou secundrio por defcincia de
GH; insufcincia renal crnica; sndrome de Turner e sndrome de Prader-
-Willi; crianas com pequeno peso ao nascer em relao idade gestacio-
nal, sem recuperao at os 2 ou 4 anos de idade.
O objetivo deste captulo ser abordar o uso do GHrh em crianas por-
tadoras de sndrome de Turner, fbrose cstica, sndrome de Prader-Willi e
insufcincia renal crnica.
Mtodo
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico do
GHrh em crianas, nas situaes clnicas apresentadas, seguiu os passos de
elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia
utilizando-se fltros metodolgicos, avaliao crtica e seleo da evidncia.
clnico relevante. Com esse Mtodo formulou-se a pergunta: Qual o bene-
267
fcio do uso do GHrh por crianas portadoras de sndrome de Turner, sn-
drome de Prader-Willi, fbrose cstica e insufcincia renal crnica (estatura
fnal e velocidade de crescimento)?
lizao da busca em 17 de junho de 2012, sendo utilizados os descritores
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III;
2. Estudos incluindo crianas e/ou adolescentes portadores(as) da sn-
drome de Turner confrmada por exame de caritipo; sndrome de Prader-
Medline-PubMed (growth hormone, human OR somatotropin (human) OR
somatropin (human) OR hGH (human growth hormone)
OR somatropin OR serostim OR serono brand of human
growth hormone OR zomacton OR ferring brand of
human growth hormone OR cryo-tropin OR cryo tropin
OR cryotropin OR cryo pharma brand of human growth
hormone OR recombinant human growth hormone
(mammalian) OR r-hgh-m OR r-hgh (m) OR humatrope
OR umatrope OR iris area brand of human growth
hormone OR maxomat OR norditropin OR pia brand of
human growth hormone OR norditropin simplexx OR
norditropine OR nutropin OR hofmann la-roche brand
of human growth hormone OR omnitrope OR saizen OR
alpha r brand of human growth hormone OR genotropin
OR genotonorm) AND child AND (randomized controlled
trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract]
OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR
Random Allocation[Title/Abstract])
EMBASE 'human growth hormone'/exp OR 'human growth hormo-
ne' AND ('turner syndrome'/exp OR 'turner syndrome' OR
'cystic fbrosis'/exp OR 'cystic fbrosis' OR 'prader willi syn-
drome'/exp OR 'prader willi syndrome' OR 'chronic kidney
failure'/exp OR 'chronic kidney failure') AND [randomized
controlled trial]/lim
LILACS-SciELO Growth hormone [Palavras] AND (Turner Syndrome
[Palavras] OR Cystic Fibrosis [Palavras] OR Prader-Willi
[Palavras] OR Syndrome Renal Insuf ciency [Palavras])
Cochrane Growth hormone human AND (Turner Syndrome OR Cystic
Fibrosis OR Prader-Willi OR Syndrome Renal Insuf ciency)
268
-Willi constatado por meio de exame gentico; fbrose cstica diagnosticada
por meio de teste gentico ou teste do suor; e crianas com diagnstico
de insufcincia renal crnica (pr-dialtica, em dilise ou ps-transplante
renal);
3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliao da resposta tera-
putica (estatura fnal e velocidade de crescimento);
com o princpio bsico de comparao e anlise da sensibilidade da estrat-
gia de busca explicitada na Tabela 1. Elas foram utilizadas, tambm, como
Mtodo adicional de recuperao de Referncias que porventura tivessem
sido perdidas em primeiro momento, a partir da estratgia de busca elabo-
rada.
7. As evidncias esto graduadas segundo os critrios de grau de reco-
mendao do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no
3
(D).
Resultados
Foram recuperados 714 trabalhos, dos quais foram selecionadas 8 publica-
es baseadas nos critrios de incluso (Tabela 2).
Os Resultados esto expressos, de acordo com a situao clnica indi-
cada (sndrome de Turner, sndrome de Prader-Willi, fbrose cstica e in-
Medline/PubMed 571
8
do texto completo
EMBASE 96
LILACS/SciELO 10
Cochrane 37
269
sufcincia renal crnica), por meio da descrio dos desfechos clnicos e
fnalizados pela sntese da evidncia.
Hormnio do crescimento
recombinante humano na Sndrome
de Turner
A s ndrome de Turner, descrita na dcada de 1940, a anormalidade dos
cromossomos sexuais. Manifesta-se mais frequentemente nas mulheres,
ocorrendo na proporo de 1:1.500 a 1:5.000 em recm-nascidos do sexo
feminino
4
(C).
defnida pela presena de um cromossomo X e a deleo total ou
parcial do segundo cromossomo sexual (ausncia de um cromossomo X
[cari tipo 45,X], mosaicismo cromossmico [caritipo 45,X e outra linha-
gem concomitante, como 46,XX, 46X,XY, 47,XXX, ou outra]), al m de ou-
tras anomalias estruturais do cromossomo X ou Y.
O quadro clnico evidenciado por fcies tpica, baixa estatura, disge-
nesia gonadal com infantilismo genital e infertilidade, malformaes e es-
tigmas diversos. A baixa estatura a principal caracterstica na sndrome
de Turner, sendo que, em uma mesma populao, as mulheres no tratadas
possuem aproximadamente 20-21 cm a menos do que a mdia de estatura
das mulheres consideradas normais
5
(B)
6
(C). De modo geral, as pacientes
com sndrome de Turner n o apresentam defcincia de hormnio de cres-
cimento, mas uma resistncia a este e, por isso, a terapia com GHrh tem
sido utilizada para obteno de maior estatura fnal
7,8
(B).
Um ensaio cl nico controlado incluindo meninas (7 a 13 anos de idade)
com s ndrome de Turner documentada por meio de caritipo e baixa es-
tatura (menor que o percentil 10 para a idade cronolgica) randomizou-as
para o tratamento com GHrh (0,30 mg/kg/semana; dividida em 6 injees
subcutneas por semana) e grupo controle
9
(B). Ao fnal do estudo, com
tempo decorrido de aproximadamente 5,7 anos (estabelecido ao se atingir
idade ssea de 14 anos ou mais, ou velocidade de crescimento menor que 2
cm/ano), as estaturas m dias nas pacientes submetidas ao GHrh superaram
270
aquelas observadas para o grupo controle (27,9% [17/61] excederam o per-
centil 90 para mulheres adultas com sndrome de Turner em detrimento a
2,3% [1/43] no grupo controle; p < 0,001), sendo identifcada estatura fnal
mdia de 147,5 6,1 cm e 141 5,4 cm, respectivamente (p < 0,001)
9
(B).
Todavia, esse resultado deve ser interpretado com cautela, uma vez que
houve grande perda no grupo controle (superior a 20%). Com relao aos
eventos adversos, como otite mdia (p = 0,014), distrbios articulares (p
= 0,036), distrbios respiratrios (p = 0,037) e procedimentos cirrgicos
(p=0,005), pode-se observar que estes ocorreram com maior frequncia no
grupo submetido ao GHrh, quando comparado ao grupo controle
9
(B).
Sntese da evidncia do uso do GHRH na
Sndrome de Turner
A utilizao do GHrh por crianas e/ou adolescentes portadoras de sndro-
me de Turner demonstra benefcio em relao ao ganho de estatura fnal,
embora permanea abaixo da faixa normal para a idade adulta.
recombinante humano na sndrome
de Prader-Willi
A s ndrome de Prader-Willi uma doena gentica decorrente da deleo
da poro proximal do brao longo do cromossomo 15 paterno (15q11-
-q13) ou, mais raramente, originada de translocaes, dissomia materna do
cromossomo 15, ou anormalidades do imprinting cromossmico
10,11
(D).
Descrita pela primeira vez em 1956, apresenta incidncia varivel, de
acordo com a populao estudada, de 1:15.000 a 1:50.000 nascidos-
-vivos
12
(B)
13,14
(D).
Seus principais sintomas so hipotonia muscular, retardo psicomo-
tor, excesso de apetite, obesidade, baixa estatura, desenvolvimento se-
xual incompleto, dist rbios respirat rios e dismorfas
4
(C). Em muitas
caracter sticas, a s ndrome se assemelha defcincia de hormnio de cres-
271
cimento, incluindo a baixa estatura, mos e ps pequenos, aumento da por-
centagem de gordura corporal, diminuio da massa magra e baixos nveis
de IGF-1, sendo que estudos demonstram que o tratamento desses pacien-
tes com GHrh pode determinar melhora na estatura fnal e composio
corporal
15
(B)
16,17
(C)
18
(D). Estudos de curto prazo, utilizando-se de grupo
controle no tratado, demonstram elevao signifcativa tanto na velocida-
de de crescimento (ao redor de 5,1 cm no perodo de 12 meses) quanto na
estatura fnal
19-21
(B).
Um ensaio clnico, analisando crianas com idade entre 4 a 37 meses
diagnosticadas como portadores(as) da sndrome de Prader-Willi, rando-
mizou-as para tratamento com GHrh (1 mg/m
2
/dia) pelo perodo de 24
meses ou para observao por 12 meses, seguida de terapia com GHrh
(1,5 mg/m
2
/dia) por mais 12 meses
22
(B). Aps um ano, observou-se que
as crianas que haviam sido submetidas ao tratamento precoce com GHrh
apresentaram Resultados signifcativamente superiores no que concerne a
estatura (p < 0,005), circunferncia craniana (p < 0,005), aumento da massa
magra e diminuio da gordura corporal (p < 0,005)
22
(B).
Outro ensaio clnico randomizado, incluindo dois grupos de crianas
estratifcadas por idade (inferior a 3,5 anos e outro com idade superior a
3,5 e menor que 14 anos), submetidas ou no ao tratamento com GHrh
(1 mg/m
2
/dia) pelo perodo de um ano, possibilitou a observao de que
o emprego do GHrh determina aumento signifcativo na estatura e na cir-
cunferncia craniana
23
(B).
Na dcada de 2000, vrios relatos na literatura demonstravam aumento
nos casos de morte sbita, principalmente relacionados a apneia do sono,
em pacientes com sndrome de Prader-Willi em uso de GHrh
24
(D). En-
tretanto, ao longo da dcada, as discusses demonstraram que alteraes
da composio corporal e metablicas relacionadas sndrome j seriam
fatores de risco para a apneia do sono. Estudos prospectivos revelaram que
distrbios respiratrios so a principal causa de morte nesses pacientes,
independente do uso de GHrh, no havendo diferenas signifcativas na
proporo de mortalidade por essa causa ao se comparar grupos de pa-
cientes tratados e no tratados com GHrh
25
(D). Entretanto, esses mesmos
autores observaram que 75% das mortes entre pacientes tratados aconteceu
nos primeiros 9 meses de tratamento, e sugerem que esse perodo de risco
seja acompanhado com cautela.
272
Sndrome de Prader-Willi
A utilizao do GHrh por crianas e/ou adolescentes portadores (as) de
sndrome de Prader-Willi demonstra benefcio em relao ao ganho de es-
tatura fnal, circunferncia craniana e composio corporal (expresso por
aumento da massa magra e diminuio da gordura corporal). Deve haver
cautela na fase inicial do tratamento em virtude dos distrbios respirat-
rios.
recombinante humano na fbrose
cstica
A fbrose cstica, tambm conhecida como mucoviscidose, doena gen-
tica de herana autossmica recessiva, cuja incidncia varia, de acordo com
a populao estudada, de 1:2.000 a 1:90.000 nascidos-vivos, sendo mais
prevalente entre caucasianos
26
(D). causada por defeitos no gene CFTR
(Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), localizado no bra-
o longo do cromossomo 7 (locus 7q31), que codifca uma glicoprotena
integrante da famlia de transportadores de membrana acoplados ATP,
que se localiza na membrana apical de clulas epiteliais das vias areas, in-
testino, aparelho reprodutor e glndulas excrinas
27,28
(C). O fentipo da
fbrose cstica heterogneo, indicando complexa contribuio de diferen-
tes fatores na determinao da gravidade da doena, como a presena de
mutaes no gene CFTR com diferentes efeitos na protena, genes modif-
cadores e efeitos ambientais. As mutaes denominadas graves, em que a
protena CFTR funcional est ausente, correlacionam-se principalmente
insufcincia pancretica, incio precoce dos sintomas, altos nveis de clo-
ro no suor e infertilidade masculina. Mutaes intermedirias permitem
que uma pequena quantidade de CFTR funcional seja produzida, estando
geralmente associadas sufcincia pancretica, diagnstico tardio, baixos
nveis de cloro no suor e dano pulmonar intermedirio
29
(D).
273
O eixo GH/IGF em pacientes com fbrose cstica demonstra valores
mdios a elevados de GH e baixos de IGF-1, denotando algum grau de
resistncia adquirida ao GH
30
(C). Pacientes com fbrose cstica, muitas ve-
zes, so desnutridos e tambm apresentam baixa estatura. Apesar do im-
pacto direto da mutao do gene CFTR sobre o crescimento permanecer
desconhecida, tanto a defcincia no ganho ponderal e na estatura, bem
como o atraso na maturao ssea, so proeminentemente observados j
nos primeiros anos de vida, progredindo lentamente ou mantendo-se est-
veis durante a infncia, para se agravarem novamente na poca prxima
puberdade
31,32
(C). Dessa forma, o GHrh vem sendo estudado em uma srie
de ensaios clnicos, sendo reportados benefcios obtidos no crescimento e
em parmetros nutricionais
33-37
(B)
38
(C)
39
(D). Embora o ganho de estatura
seja o melhor efeito do GHrh, ele tambm contribui com outras funes
metablicas, como o aumento da massa muscular induzindo a sntese pro-
teica e o crescimento de rgos e tecidos
34
(B).
O ensaio clnico multicntrico fase 2, open label, randomizou crianas
(idade < 14 anos) com diagnstico de fbrose cstica para tratamento ou
no com GHrh (dose 0,043 mg/kg/dia) pelo perodo de 12 meses, manten-
do-se observao por mais 6 meses aps trmino do tratamento (at o 18
ms)
35
(B). Nesse estudo, foi possvel observar, no 12o ms, diferena signi-
fcativa na velocidade de crescimento anual entre ambos os grupos (8,2
2,1 cm/ano e 5,3 1,3 cm/ano para o grupo tratado e no tratado, respec-
tivamente, com mdia de 2,9 cm [IC95%: 2 a 3,9] e p < 0,0001)
35
(B). Ao se
analisar ganho de peso e aumento de massa magra, observou-se, no 12
ms, para ambas as avaliaes, ganho signifcativo nas crianas submetidas
ao tratamento com GHrh em detrimento ao grupo controle (3,8 1,8 kg
versus 2,8 1,5 kg, com p = 0,0356 e 3,8 1,8 kg versus 2,1 1,4 kg, com p
< 0,002, respectivamente)35(B).
Com relao aos eventos adversos, no houve diferena entre os gru-
pos, sendo que os eventos considerados graves ocorreram com a mesma
frequncia
35
(B).
Outro estudo multicntrico, incluindo indivduos pr-pberes (7 a 12
anos de idade) com diagnstico de fbrose cstica e randomizados para tra-
tamento com GHrh (dose 0,3 mg/kg/semana) ou no, pelo perodo de 12
meses, identifcou para aqueles submetidos ao GHrh signifcativo ganho na
estatura, peso, velocidade de crescimento e massa magra
40
(B).
274
Sntese da evidncia do uso do GHRH na fbrose
cstica
A utilizao em curto prazo do GHrh por crianas e/ou adolescentes por-
tadores de fbrose cstica demonstra benefcio em relao melhora da es-
tatura, composio corporal (aumento de massa magra) e ganho ponderal.
recombinante humano na
insufcincia renal crnica
Pacientes em tratamento conservador, dialtico, ou ps-transplante renal
por insufcincia renal crnica (IRC), apresentam reduo na velocidade de
crescimento, que tende a ser mais intensa de acordo com o estgio da doen-
a renal. O atraso no crescimento apresenta etiologia multifatorial, refetin-
do anormalidades no eixo GH/IGF/IGFBP, bem como distrbios metabli-
cos e nutricionais
41,42
(D). Dados originados do NAPRTCS (North American
Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies), estudo multicntrico con-
cebido em 1987, em que crianas com IRC em tratamento conservador ou
dialtico foram acompanhadas, reforam, por meio de relatrios anuais,
que o atraso no crescimento problema comum e difcilmente revertido,
apesar da adequao do tratamento conservador ou do transplante renal
bem sucedido
43,44
(B).
Relatos de caso, bem como estudos open-label, tm documentado me-
lhora na velocidade de crescimento a partir do uso do GHrh
45
(B)
46,47
(C).
V rios estudos cl nicos tm demonstrado a efc cia e a segurana do trata-
mento com GH em crianas com IRC. Um estudo multicntrico randomi-
zado, analisando os efeitos de 2 anos de tratamento com GHrh em crianas
pr -p beres, com insufcincia renal crnica e baixa estatura, demonstrou
melhora signifcativa da estatura de -2,9 DP (desvio padro) para -1,6 DP
em detrimento ao grupo placebo (de -2,82 DP para -2,91 DP)
48
(B).
Outro ensaio clnico multicntrico open-label randomizando crianas
portadoras de insufcincia renal crnica para tratamento ou no com
275
GHrh (0,33 mg/kg/semana) observou, aps 12 meses de seguimento, ga-
nho signifcativo na estatura daquelas que haviam sido submetidas ao
GHrh (14,5 1,2 cm versus 9,5 1,1 cm, respectivamente)
49
(B).
Estudo randomizado avaliando pacientes transplantados renais trata-
dos com GHrh, durante 1 ano, demonstrou ganho signifcativo de estatura
em comparao aos controles n o tratados (z-escore ap s 12 meses de tra-
tamento com GHrh de 0,49 0,1 versus -0,10 0,8, respectivamente)
50
(B).
A utilizao do GHrh por crianas e/ou adolescentes com atraso no cres-
cimento e doena renal crnica, em tratamento conservador, dialtico ou
ps-transplante renal, demonstra efeitos benfcos em relao ao ganho de
estatura no primeiro ano de tratamento.
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MEDICAMENTOS
BIOLGICOS NA
INSUFICINCIA RENAL
CRNICA
280
281
ERITROPOETINA
NA ANEMIA DA
INSUFICINCIA RENAL
CRNICA
Carmino Antonio de Souza, Fabola Traina, Felipe Toyama Aires,
Introduo
Uma anemia normoctica e normocrmica est presente na maioria dos
pacientes com doena renal crnica e usualmente observada quando a
taxa de fltrao glomerular cai abaixo de 30 ml/min. Apesar dessa anemia
ter causa multifatorial, est primariamente relacionada reduo na pro-
duo de eritropoetina (EPO), um hormnio glicoproteico de 165 amino-
cidos e 30,4 kDa, responsvel pela regulao da eritropoiese e consequente
manuteno da homeostase de oxignio no corpo
1
(D).
Existe associao entre a anemia e o risco de eventos e mortalidade car-
diovasculares, havendo, no entanto, controvrsia se a elevao dos nveis
de hemoglobina, obtida com o tratamento dos pacientes em hemodilise,
aumenta (por hipertenso ou trombose vascular) ou reduz a mortalidade.
282
Sugere-se que, alm dos nveis de hemoglobina, os nveis de EPO tambm
sejam fatores prognsticos independentes nos pacientes com anemia
2
(D).
A EPO um fator de crescimento hematopotico produzido principal-
mente pelo crtex renal, que estimula as clulas progenitoras eritroides na
medula ssea proliferao e diferenciao e, na sua ausncia, essas clulas
progenitoras evoluem para apoptose. Pacientes com doena renal crnica
desenvolvem gradualmente inabilidade de produzir adequadas quantida-
des de EPO para manter concentrao normal de hemoglobina. Portanto,
comparado a indivduos normais saudveis, os pacientes renais crnicos
com anemia tm nveis baixos de EPO circulantes
3
(D).
A EPO foi primariamente isolada do plasma de uma ovelha anmica,
em 1971
4
(
D
). Posteriormente, em 1977, a EPO humana foi isolada e puri-
fcada a partir de urina de indivduos com ancilostomose ou anemia apl-
sica, sendo ento utilizada para fns farmacuticos. Em 1983, foi obtido o
isolamento e a clonagem do gene da EPO humana. A eritropoetina humana
recombinante (rhEPO) original (epoetina alfa e epoetina beta) foi sinteti-
zada em culturas de clulas transformadas de ovrios de hamsters chineses
e rins de hamsters jovens, que transportam codifcao complementar de
DNA da EPO humana. A EPO exerce seu mecanismo de ao se fxando ao
receptor EPO na superfcie das clulas progenitoras eritroides
3
(D).
A meia-vida da rhEPO subcutnea de 24 horas e essa caracterstica,
associada ao reconhecimento de que nveis de pico elevado aps a admi-
nistrao intravenosa no so necessrios para sua ao biolgica, signifca
que uma dose baixa da droga pode ser administrada para atingir o mesmo
efeito do que aquele obtido com a administrao intravenosa. A vida m-
dia curta da epoetina, associada necessidade de frequentes doses, levou
a indstria a investigar estratgias para prolongar a ao da molcula
3
(D).
Uma nova molcula foi desenvolvida com o nome de NESP (do ingls,
novel erythropoiesis-stimulating protein), subsequentemente dado o nome
genrico de darbepoetina alfa. Estudos farmacocinticos em pacientes re-
nais crnicos sugeriram uma vida mdia de 72 horas, levando a doses me-
nos frequentes de darbepoetina alfa a serem administradas, com investiga-
o de doses 1 vez por semana ou 1 vez a cada 2 semanas
3
(D).
A prxima estratgia foi desenvolver a CERA (do ingls, continuous
erythropoietin receptor activator). Esse agente pode ser administrado a cada
2 semanas, ou a cada 4 semanas, sem prejuzo da dose. Ambas as adminis-
283
traes (intravenosa e subcutnea) tm sido investigadas, e a vida mdia da
molcula em circulao para ambas as vias de administrao est em torno
de 130 horas
3
(D).
Epoetina delta outra EPO humana recombinante que tem sido desen-
volvida para o tratamento da anemia e sintetizada em cultura de clulas
de fbrossarcoma humano (linha HT-1080). O produto tambm chamado
de EPO gene-ativado, porque a expresso do EPO gene ativada pela trans-
formao da clula com o promotor do citomegalovrus
3
(D).
Esse processo foi usado tambm para gerar o hematide, um peptdeo
peguilado, dimrico e sinttico que estimula a eritropoiese em animais ex-
perimentais. Estudos fase II demonstraram que o hematide pode tratar a
anemia associada com a doena renal crnica, assim como tambm manter
a hemoglobina em pacientes dialticos que j esto recebendo agentes esti-
muladores da EPO convencionais
3
(D).
A resposta teraputica aos agentes estimuladores da eritropoiese ava-
liada pelo aumento dos valores da concentrao de hemoglobina. A Na-
tional Disease Foundation (NKF-K/DOQI) recomendou um alvo de he-
moglobina entre 11 e 12 g/dl
5
(D); posteriormente, essa mesma fundao
alterou as recomendaes para manter os nveis de hemoglobina acima de
11 g/dl, com pouca evidncia para justifcar nveis de hemoglobina acima
de 13 g/dl
6
(A)
7
(D).
A principal causa de resposta inadequada EPO nos pacientes com do-
ena renal crnica a associao da defcincia de ferro, que est presente
quando o ferro srico est menor que 60 mcg/dl, da saturao de transfer-
rina menor que 20% e da ferritina srica menor que 100 ng/ml, em pacien-
tes no dialticos, e menor que 200 ng/ml, em pacientes dialticos
8
(D). O
ferro um mineral essencial para a produo efetiva de hemcias. Muitos
pacientes com doena renal crnica tm balano negativo do ferro, parti-
cularmente aqueles em hemodilise, e isso pode ser exacerbado atravs do
tratamento com os agentes estimuladores da eritropoiese, pois com a pro-
duo das hemcias h aumento na demanda do ferro pela medula ssea.
Alm disso, a absoro do ferro pelo intestino prejudicada na uremia, em
decorrncia do aumento da atividade da hepcidina
3
(D).
As outras causas de insucesso ao tratamento so: presena de processo
infeccioso ou infamatrio, perda crnica de sangue, intoxicao por alu-
284
mnio, hemoglobinopatia, defcincia de folato ou vitamina B12, mieloma
mltiplo, desnutrio, hemlise e hiperparatireoidismo.
O principal objetivo desta Reviso Sistemtica avaliar os benefcios e
os eventos adversos da EPO humana recombinante em pacientes portado-
res de anemia secundria a doena renal crnica.
Mtodo
utilizao das palavras e/ou descritores em sade presentes na Tabela 1.
1. Ensaios Clnicos Randomizados fase II ou III e classifcados com o
escore Jadad 3
9
(D);
3. Estudos com erro tipo I < 0,05;
4. Erro tipo II menor que 20%;
Medline-PubMed (CKD OR Chronic Kidney Disease OR Dialysis OR Renal
failure) AND Anemia AND (Erythropoietin OR continuous
erythropoietin receptor activator OR CERA OR EPOETIN
OR EPO protein, human OR EPO OR darbepoetin alfa
OR erythropoiesis stimulating protein) AND (randomized
controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/
Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/
Abstract])) = 347
EMBASE ((chronic AND 'kidney'/exp AND 'disease'/exp) OR renal)
AND failure AND 'anemia'/exp AND ((('erythropoietin'/exp
OR continuous) AND 'erythropoietin'/exp AND 'receptor'/
exp AND activator) OR 'darbepoetin'/exp) AND alfa AND
[randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim = 13
LILACS, SciELO e Co-
chrane via BVS
(chronic kidney disease OR renal failure) AND anemia AND
(erythropoietin OR continuous erythropoietin receptor
activator OR darbepoetin alfa) = 2
285
5. Estudos com incluso de pacientes sem restrio de idade com in-
sufcincia renal crnica e anemia, em dilise ou pr-dilise, submetidos a
tratamento com EPO, ou ativador contnuo do receptor de EPO, ou darbe-
poetina alfa, comparados com as modalidades de tratamento ou placebo;
ta teraputica, como concentrao de hemoglobina e transfuses;
9. As evidncias esto graduadas segundo os critrios de grau de re-
comendao do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no
10
(D).
Resultados
Trabalhos seleo Includos Principais motivos de excluso
352 10
Desenho de estudo diferente de ensaio clnico
ECR Fase I
PICO diferente
ECR Jadad < 3
Poder do estudo menor de 80%
Perdas maiores de 20%
Estudos quase randomizados
Eritropoetina
Pacientes com insufcincia renal estgio 5, em dilise peritoneal crnica
e anemia (hematcrito < 30%) que recebem EPO (4.000 U, 3 vezes por se-
mana, se hematcrito < 32, e 2 vezes por semana, se hematcrito entre 32-
38%) apresentam melhora da anemia aps 6 e 12 semanas de tratamento
(NNT = 2) quando comparados ao placebo. No h aumento na incidncia,
tampouco na gravidade dos eventos adversos relacionados ao medicamen-
286
to. Pacientes em tratamento podem apresentar piora dos controles press-
ricos (NNH = 3)
11
(A).
Pacientes anmicos com insufcincia renal crnica pr-dialtica que
recebem EPO (50-150 U/kg trs vezes na semana) apresentam melhor res-
posta teraputica (incremento em 6% do hematcrito basal) comparados
ao placebo (NNT = 2). O melhor controle da anemia est relacionado com
maiores doses da EPO. No h aumento na incidncia de eventos adversos
como hipertenso arterial, cefaleia, artralgia, edema e descontinuidade do
tratamento
12
(A).
Pacientes anmicos (hemoglobina < 9 g/dl) em programa de hemodi-
lise que recebem EPO apresentam diminuio da necessidade de hemo-
transfuses (NNT = 2), aumento do risco do incremento da presso diast-
lica e da necessidade de drogas anti-hipertensivas (NNH = 6)
13-15
(A).
Sntese global da evidncia do uso de eritropoetina
no tratamento da anemia associada insufcincia
renal crnica
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento, em pacientes com anemia associa-
da insufcincia renal crnica, com EPO: aumento nos nveis de hemoglo-
bina e reduo no nmero de transfuses.
Dano
Esto entre os danos do tratamento, em pacientes com anemia associada
insufcincia renal crnica, com EPO: aumento da presso arterial, princi-
palmente diastlica, e da necessidade de medicamentos anti-hipertensivos.
Darbepoetina
Em pacientes adultos com insufcincia renal crnica (creatinina > 4 mg/dL
e clearance de creatinina < 30 ml/min por 1,73 m
2
) e anemia (hematcrito
287
< 30%), o tratamento com darbepoetina alfa na dose de 0,45 g/kg (via sub-
cutnea), 1 vez por semana a cada 2 semanas, ou o tratamento com Epoeti-
na alfa na dose de 90 UI/kg, via subcutnea, 1 vez por semana, comparado
ao tratamento sem droga modifcadora do curso da doena (DMCD) bio-
lgica, resulta em aumento na concentrao de hemoglobina em 30% (em
mdia) e melhora na frao de ejeo ventricular esquerda, apesar de no
haver diferena na melhora da funo renal
16
(B).
Pacientes adultos em dilise peritoneal h ao menos 3 meses, em tra-
tamento com eritropoetina recombinante, e taxa de hemoglobina entre 8
e 12 g/dL, ao serem tratados com darbepoetina alfa, na dose de 0,45 g/kg
(via subcutnea), 1 vez por semana, semanalmente ou a cada 2 semanas,
apresentam comparativamente os seguintes Resultados, em 24 semanas de
seguimento: menor nmero de doses para se obter o mesmo nvel de he-
moglobina, que semelhante nas duas formas de tratamento. Os eventos
adversos mais comuns so edema e defcincia de ferro
17
(B).
O tratamento de pacientes diabticos com insufcincia renal crnica
(ndice de fltrao glomerular de 20 a 60 ml por minuto por 1,73 m
2
) e ane-
mia (nvel de hemoglobina < 11 g/dL) utilizando darbepoetina alfa resulta
em aumento signifcativo nos nveis de hemoglobina (20% em mdia) em
24 meses. H reduo no nmero de transfuses de 9,7% (NNT = 10), mas
h aumento da ocorrncia de acidente vascular cerebral de 2,4% (NNH =
40). No h diferena na mortalidade ou na piora da funo renal entre os
pacientes submetidos e no submetidos ao tratamento com darbepoetina
alfa. O tratamento aumenta os eventos tromboemblicos venosos e arte-
riais, em 0,9% (NNH = 100) e em 1,8% (NNH = 55), respectivamente. Em
pacientes com histria de cncer, h aumento na mortalidade relacionada
doena (cncer)
18
(A). H aumento nos eventos cardiovasculares de 4%
(NNH = 25) e na mortalidade de 2,4% (NNH = 40) nos pacientes com
pequena resposta (aumento inferior a 2% nos nveis de hemoglobina no
primeiro ms de tratamento)
19
(A).
288
Sntese global da evidncia do uso de darbepoetina
alfa no tratamento da anemia associada
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento, de pacientes com anemia associa-
da insufcincia renal crnica, com darbepoetina alfa: aumento nos nveis
de hemoglobina, reduo no nmero de doses de medicamento para se
obter o mesmo nvel de hemoglobina, reduo no nmero de transfuses e
melhora na frao de ejeo ventricular esquerda.
Dano
Esto entre os danos do tratamento, de pacientes com anemia associada
insufcincia renal crnica, com darbepoetina alfa: aumento na incidncia
de acidente vascular cerebral; aumento no nmero de eventos tromboem-
blicos venosos e arteriais; aumento na mortalidade relacionada ao cncer
nos pacientes com neoplasia; aumento na mortalidade e nos eventos car-
diovasculares em pacientes com pequena resposta.
Cera
Em pacientes adultos com insufcincia renal crnica e anemia, em he-
modilise ou dilise peritoneal, o uso do ativador contnuo do receptor de
eritropoietina (dose entre 60 a 180 g, por 2 semanas), em comparao
ao tratamento com darbepoetina, no produz diferenas em benefcio ou
dano20(A).
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290
291
TRANSPLANTE RENAL
E MEDICAMENTOS
BIOLGICOS (anticorpos
monoclonais)
Aguinaldo Nardi, Fernando Meyer, Felipe Toyama Aires, Wanderley
Marques Bernardo
Introduo
Para pacientes em estgio fnal de doena renal, o transplante renal o tra-
tamento de escolha para melhorar a qualidade e aumentar a expectativa de
vida. Diante das difculdades do procedimento cirrgico, a resposta autoi-
mune crucial para o sucesso do transplante. Aliado a isso, h o desafo de
encontrar o equilbrio nos esquemas de imunossupresso medicamentosa,
de forma que estes no sejam excessivos, a ponto de produzir infeces
oportunistas, tampouco leves o sufciente para permitir a rejeio.
A imunossupresso necessria nas seguintes situaes:
Induo do estado de imunossupresso (peritransplante);
Manuteno do estado de imunossupresso;
Tratamento dos episdios de rejeio aguda;
Terapia de resgate de rejeies crtico-resistentes;
292
Terapia de rejeies refratrias;
Tentativa de retardar o processo de nefropatia crnica do enxerto
(rejeio crnica).
Nos ltimos anos, ocorreu grande incremento no arsenal de drogas des-
tinadas preveno e ao tratamento das rejeies dos rgos transplanta-
dos.
As drogas imunossupressoras mais frequentemente utilizadas so: ini-
bidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimo), agentes antimetablicos
(azatioprina e micofenolato), corticosteroides, inibidores da protena alvo
da rapamicina (TOR) (rapamicina e everolimus) e anticorpos antilinfocit-
rios, sejam policlonais ou monoclonais.
Ciclosporina: Um dos pilares da imunossupresso nas ltimas 3 dca-
das, um decapeptdeo extrado do fungo Tolypocladium infatum e possui
potente atividade imunossupressora, decorrente, sobretudo, da inibio da
sntese e liberao de interleucina 2 (IL-2), indispensvel para a atividade
dos linfcitos. Tem estreita janela teraputica, com necessidade de indivi-
dualizao da dose e efetiva monitorizao dos nveis sanguneos. Apre-
senta efeitos secundrios prprios, como nefrotoxicidade, hipertenso e
hiperplasia de gengiva.
Tacrolimo: O FK506 um macroldeo policclico produzido pelo fun-
go Streptomyces tsukubaensis. Mostrou-se efcaz, apresentando potente
atividade imunossupressora, in vitro e in vivo, mesmo quando usado em
concentraes 100 vezes menores que ciclosporina. Tambm age inibindo
a produo da IL-2.
Azatioprina: um anlogo das purinas e atua bloqueando a prolife-
rao das clulas imunocompetentes, por meio da inibio da sntese de
cidos nucleicos.
Micofenolato: O cido micofenlico inibe a iosina-monofosfato-desi-
drogenase, enzima chave na sntese das purinas. Os linfcitos T e B esto
dependentes dessa via para a sua proliferao, enquanto outros tipos de
clulas podem utilizar vias alternativas. Quando associado ciclosporina,
o micofenolato se mostrou superior azatioprina quanto preveno de
rejeio celular aguda.
Corticosteroides: Os mais utilizados so a prednisona e a metilpred-
nisolona, que inibem a secreo de interleucina 1 (IL-1) dos moncitos
293
e previnem a liberao de IL-2, dependente da IL-1 dos linfcitos T. Tm
ainda potente atividade anti-infamatria.
Inibidores da m-TOR: Atuam de forma distinta da ciclosporina e do
tacrolimo, pois os inibidores da m-TOR no afetam a sntese de citocinas,
mas impedem a resposta a esses hormnios por meio do bloqueio do sinal
de transduo gerado pelos receptores das citocinas, impedindo a progres-
so do ciclo celular na fase G1. Alm de inibirem a proliferao dos linf-
citos T, tambm h descrio de inibio da proliferao das clulas mus-
culares lisas. Quando associados ao inibidor da calcineurina, aumentam a
nefrotoxidade dessa droga.
Anticorpos monoclonais: Os anticorpos monoclonais so dirigidos
contra diversos marcadores dos linfcitos T, impedindo o reconhecimento
do antgeno, alm de produzirem modulao antignica. Podem ser admi-
nistrados tanto na proflaxia como no tratamento da rejeio do enxerto.
Anticorpos policlonais: Os anticorpos policlonais antilinfcitos T so
obtidos aps imunizao de animais (cavalo ou coelho) com linfcitos T.
Contm diversos anticorpos dirigidos contra vrios receptores de mem-
brana dos linfcitos T, bloqueando o reconhecimento do antgeno. So uti-
lizados tanto na proflaxia como no tratamento da rejeio aguda que no
responde ao uso de corticosteroide.
No passado, em geral, os anticorpos pareciam ser melhores do que os
corticoides na reverso da rejeio (RR = 0,57) e na preveno da perda do
enxerto (RR = 0,74), contudo sem diferena na preveno de nova rejeio
ou na mortalidade em um ano
1
(A). Entretanto, atualmente, a atualizao
da informao permite afrmar que, no tratamento da primeira rejeio, a
adio de rituximabe no produz benefcio teraputico
2
(A).
O objetivo desta Reviso Sistemtica estabelecer a efccia e a seguran-
a dos frmacos biolgicos (anticorpos monoclonais) no cenrio da imu-
nomodulao no transplante renal.
294
Mtodo
Critrios de incluso
tes critrios de incluso (Tabela 1):
Ensaios clnicos randomizados, fase II ou III, e classifcados com o
escore Jadad 3
3
(D);
Estudos com expresso dos Resultados em dados absolutos, permi-
tindo o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar
(NNT);
Estudos com erro tipo I < 0,05;
Medline-PubMed (antibodies, monoclonal OR tumor necrosis factor-alpha OR
abatacept OR adalimumab OR bevacizumab OR cetuximab
OR eculizumab OR etanercept OR golimumab OR
infiximab OR rituximab OR tocilizumab OR alemtuzumab
OR basiliximab OR muromonab OR OKT-3) AND (kidney
diseases OR kidney transplantation) AND (randomized
controlled trial[Publication Type]) OR (randomized[Title/
Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/
Abstract]) OR systematic[sb])
EMBASE antibodies, AND monoclonal OR 'tumor'/exp AND 'necro-
sis'/exp AND 'factor alpha' OR 'abatacept'/exp OR 'adali-
mumab'/exp OR 'bevacizumab'/exp OR 'cetuximab'/exp OR
'eculizumab'/exp OR 'etanercept'/exp OR 'golimumab'/exp
OR 'infiximab'/exp OR 'rituximab'/exp OR 'tocilizumab'/exp
OR 'alemtuzumab'/exp OR 'basiliximab'/exp OR 'muromo-
nab'/exp OR 'okt 3'/exp AND ('kidney'/exp AND 'diseases'/
exp OR 'kidney'/exp) AND 'transplantation'/exp AND
([randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/
lim) AND [embase]/lim
Cochrane e LILACS, via
BVS
(antibodies, monoclonal OR tumor necrosis factor-alpha OR
abatacept OR adalimumab OR bevacizumab OR cetuximab
OR eculizumab OR etanercept OR golimumab OR infixi-
mab OR rituximab OR tocilizumab OR alemtuzumab OR
basiliximab OR muromonab OR OKT-3) AND (kidney
diseases OR kidney transplantation)
295
Erro tipo II menor que 20%;
Estudos avaliando o uso de anticorpos monoclonais no transplante
renal;
No foi avaliado o uso de outras medicaes biolgicas, como anti-
-TNF alfa e bloqueadores de coestimulao.
Foram acessadas as bases primrias de informao cientfca, por meio
da utilizao das palavras e/ou descritores em sade presentes na Tabela 1.
4
(D).
Resultados
Medline/PubMed 585
20
de ensaio clnico
ECR Fase I
PICO diferente
ECR Jadad < 3
Comparao entre biolgicos
Poder do estudo menor de
80%
Drogas biolgicas diferentes
de anticorpos
EMBASE 14
LILACS/SciELO
Cochrane
33
Alentuzumabe
O alentuzumabe (0,3 mg/kg no dia da cirurgia e aps 4 dias) associado
a tacrolimus/metilprednisolona apresenta Resultados similares timoglo-
bulina associada com tacrolimus/metilprednisolona em relao rejeio
296
aguda, perda do enxerto e eventos adversos com seguimento de at 24 me-
ses
5-7
(A).
O uso de alentuzumabe (20 mg/dia 2 dias) combinado com tacrolimus/
metilprednisolona no diminui risco de rejeio aguda e de perda do en-
xerto quando comparado ao esquema tacrolimus/micofenolato mofetil/
corticoide. Em relao aos eventos infecciosos, o alentuzumabe diminui o
risco de infeces bacterianas (NNT = 6), mas aumenta o risco de infeco
pelo CMV (NNH = 6)
8
(A).
Em pacientes com alto risco imunolgico (PRA > 20% ou com hist-
ria prvia de perda de enxerto), uma dose de 30 mg de alentuzumabe no
diminui taxas de rejeio aguda e de perda do enxerto e, tambm, no au-
menta risco de eventos adversos
9
(A).
A infuso de alentuzumabe (20 mg, 6h e 24h ps-transplante) associa-
do a baixas doses de ciclosporina, comparado ao esquema padro com ci-
closporina/azatioprina/corticoide, no altera as taxas de rejeio, perda do
enxerto, sobrevida e insufcincia renal, aps 6 meses de seguimento. No
h diferena na incidncia de eventos adversos, sinais vitais, infecciosos e
hematolgicos
10
(A).
Em paciente receptor de transplante renal, o uso de alentuzumabe como
agente de induo na dose de 30 mg, no momento do transplante compa-
rado ao basiliximabe, nos pacientes de baixo risco, e com globulina anti-
mcito de coelho, nos pacientes de alto risco, produz os seguintes efeitos:
reduo no risco de rejeio em 12 meses de 12% (NNT = 8), sobrevida
semelhante induo convencional e sobrevida do enxerto semelhante.
Entretanto, h aumento de eventos adversos com o uso de alentuzumabe,
relacionados a cancer, aumento de infeces srias de 13% (NNH = 8), nos
pacientes de baixo risco, e reduo no risco de infeco, nos pacientes de
alto risco, de 21% (NNT = 5)
11
(A).
Basiliximabe
Aps seis meses de seguimento, o uso de basiliximabe (20 mg, no 1 e 4 dia
ps-transplante) associado ao tacrolimus (0,2 mg/kg/dia) aumenta o risco
de rejeio aguda do enxerto, comprovada por meio de biopsia, em 18%
297
(NNH = 6) quando comparado terapia tripla (tacrolimus/micofenolato
mofetil/corticoide). H diminuio do risco de anemia (NNT = 10) e de
diarreia (NNT = 14). No h diferena em relao ao impacto na funo
renal, nem na contagem linfocitria, entre os grupos
12
(A).
Quando se compara o basiliximabe (20 mg, no 1 e 4 dia ps-trans-
plante) e a timoglobulina (1-1,5 mg/kg, mantendo a contagem de CD2+
e CD3+ abaixo de 20/mm3) associados terapia imunossupressora tripla
(ciclosporina/micofenolato mofetil/corticoide), no se observam diferen-
as nas incidncias de rejeio aguda e de perda do enxerto. H reduo do
risco de eventos adversos (NNT = 2), sendo febre e desordens hematolgi-
cas (anemia e leucopenia) os mais prevalentes
13
(A).
A comparao de basiliximabe com globulina antitimcito de coelho na
induo de transplantes renais demonstra ndice de rejeio, mortalidade e
sobrevida do enxerto semelhante. Entretanto, h menor nmero de eventos
adversos relacionados a cncer e infeces
14
(B).
Daclizumabe
O uso de daclizumabe (20 mg/dia, por 10 dias aps o transplante) asso-
ciado ciclosporina/azatioprina/corticoide diminui o risco de rejeies
agudas (NNT = 3), porm no altera a taxa de perda do enxerto em seis
meses de seguimento. Os eventos adversos infecciosos (principalmente por
citomegalovrus) no esto associados ao medicamento
15
(A).
A associao de daclizumabe (1 mg/kg, cinco doses) terapia imunos-
supressora (ciclosporina/azatioprina/corticoide) no altera a incidncia de
rejeio aguda e crnica do enxerto e, tambm, no aumenta o risco de
complicaes infecciosas, independente do foco (pulmonar, urinrio, cut-
neo ou sanguneo) e do agente (viral, bacteriano ou fngico)
16
(A).
Em pacientes com alto risco de rejeio do enxerto (rejeio prvia,
CDC-PRA 25%), o uso de daclizumabe (1 mg/kg, cinco doses) compara-
do timoglobulina (9 mg/kg, dose nica), ambos associados terapia tripla
(ciclosporina/micofenolato mofetil/corticoide), no altera a taxa de rejei-
o aguda e tambm no aumenta a incidncia de efeitos adversos
17
(A).
298
Quando comparado timoglobulina, o uso de daclizumabe (2 mg/kg
pr-transplante e 1 mg/kg aps 14 dias), ambos associados terapia tripla
(ciclosporina/micofenolato mofetil/corticoide), no altera a efccia rela-
cionada sobrevida do enxerto. No h diferenas em relao aos efeitos
adversos
18
(A).
Eculizumabe
At o momento, no h disponvel na literatura estudos metodologicamen-
te bem conduzidos que sustentem o uso teraputico do eculizumabe em
pacientes submetidos ao transplante renal.
Muromonabe-CD3 (OKT-3)
Em pacientes que apresentam insufcincia renal ps-transplante, o uso de
OKT-3 (5-10 mg/dia, por trs dias) comparado globulina antilinfocit-
ria (ALG, 10-20 mg/kg/dia), ambos associados a ciclosporina/azatioprina/
prednisona, no altera a efccia em relao ao enxerto. Porm, o OKT-3
aumenta o risco de eventos adversos, principalmente febre e hipotenso.
No h diferena nas taxas de infeco
19
(A).
Em pacientes com rejeio aguda confrmada por biopsia, o uso de
OKT-3 no diminui o risco de perda do enxerto quando comparado ao
anticorpo monoclonal (T10B9), em seguimento de 4 anos
20
(A).
Rituximabe
Comparada ao placebo, a infuso de rituximabe (375 mg/m
2
, 24h antes
da revascularizao) associado a tacrolimus/micofenolato mofetil/corti-
coide no diminui o risco de perda do enxerto e de rejeio aguda, in-
dependente da gravidade (Banf). O uso desse medicamento no aumen-
299
ta o risco de eventos infecciosos e de desordens hematolgicas (anemia e
leucopenia)
21
(A).
Em pacientes peditricos e adultos jovens com diagnstico de rejeio
aguda com infltrado de clulas B, o uso de rituximabe (375 mg/m
2
, 4 doses
nos dias 1, 8, 15, 22 aps o diagnstico) no diminui o risco de perda do
enxerto, em seguimento mdio de 9 meses, quando comparado timoglo-
bulina. No h aumento do risco de eventos infecciosos
22
(A).
medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais)
no transplante renal
Desfechos sobre efccia
A reduo do ndice de rejeio est entre os benefcios do uso de anticor-
pos monoclonais no manejo do transplante renal.
Desfechos sobre segurana
1. Alentuzumabe: aumenta o risco de complicaes infecciosas pelo ci-
tomegalovrus, infeces srias e ligadas ao cncer;
2. Basiliximabe: diminui o risco de eventos adversos, como anemia, leu-
copenia, febre e diarreia, bem como infeces e cncer;
3. Daclizumabe e rituximabe: no aumentam o risco de eventos adver-
sos infecciosos e hematolgicos.
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301
MEDICAMENTOS
BIOLGICOS NAS
HEPATITES
302
303
HEPATITES VIRAIS:
tratamento com
Edna Strauss, Paulo Francisco Ramos Margarido, Ricardo Simes,
Introduo
As hepatites virais so doenas provocadas por diferentes agentes etiolgi-
cos, com tropismo primrio pelo tecido heptico, que apresentam caracte-
rsticas epidemiolgicas, clnicas e laboratoriais semelhantes, porm com
importantes particularidades. Do ponto de vista clnico e epidemiolgico,
os principais vrus causadores de hepatites na espcie humana so: A, B,
C, D e E, que apresentam caractersticas estruturais diferentes. As formas
de transmisso so diversas, enquanto a prevalncia e a incidncia variam
de acordo com a regio geogrfca, sendo dependentes principalmente de
fatores socioeconmicos, mas tambm do prprio agente etiolgico e de
sua relao com o hospedeiro
1
(D). Esses cinco tipos de hepatites so de
extrema importncia, em virtude da elevada morbimortalidade associada
e do elevado potencial para disseminao, em particular os vrus das hepa-
304
tites B (HBV) e C (HCV), relacionados a doenas crnicas e que, juntos,
perfazem a causa mais comum de cirrose heptica e cncer hepatocelular
(CHC)
2
(B)
3
(D).
A hepatite crnica pelo HCV acomete cerca 170 milhes de pessoas em
todo o mundo, sendo que, no Brasil, estima-se que entre 1% a 3% da po-
pulao estejam contaminados
4
(D). Alm do desenvolvimento de cirrose,
apresenta acentuada morbimortalidade, em decorrncia de suas descom-
pensaes, e eventual evoluo para o carcinoma hepatocelular, constituin-
do a causa mais frequente de indicao de transplante heptico
5
(B). Por
outro lado, com relao infeco pelo vrus da hepatite B (HBV), aproxi-
madamente 1/3, ou seja, dois bilhes de pessoas tm evidncia sorolgica
de infeco passada ou presente por esse vrus, sendo que dessas, cerca de
350 milhes de indivduos com infeco crnica
6
(D).
A presente anlise sobre o uso de anticorpos monoclonais (l-se terapia
com interferons) na abordagem das hepatites ser realizada, sobretudo, na
avaliao teraputica das hepatites crnicas B e C.
Mtodo
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico dos in-
terferons seguiu os passos de elaborao da questo clnica, estruturao da
pergunta, busca da evidncia utilizando-se fltros metodolgicos, avaliao
crtica e seleo da evidncia.
terveno; C de comparao; e O de outcome, ou desfechos de interes-
se clnico relevante. Com esse Mtodo formulou-se a pergunta: Pacientes
portadores crnicos de HCV ou HBV tratados com interferons (interferon
convencional alfa-2a, interferon convencional alfa-2b, interferon peguilado
alfa-2a, interferon peguilado alfa-2b) apresentam melhor resposta clnica
(resposta virolgica, normalizao dos nveis de transaminase e avaliao
de dano ao parnquima heptico avaliao histopatolgica)?
sade presentes na Tabela 1.
305
Medline-PubMed (Hepatitis OR Hepatitis, Chronic OR Hepatitis C, Chronic
OR Hepatitis B, Chronic OR Hepatitis D, Chronic OR
Hepatitis, Viral, Human OR Infectious Hepatitis OR
Hepatitis A OR Hepatitis B OR Hepatitis C OR Hepatitis D
OR Hepatitis E) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor
Necrosis Factor-alpha OR Interferon-alpha OR Leukocyte
Interferon OR alpha Interferon) AND (randomized
controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/
Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/
Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])
EMBASE 'chronic hepatitis'/de AND 'interferon'/de AND [randomized
controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS-SciELO (Hepatitis OR Hepatitis, Chronic OR Hepatitis C, Chronic
OR Hepatitis B, Chronic OR Hepatitis D, Chronic OR Hepa-
titis, Viral, Human OR Infectious Hepatitis OR Hepatitis A
OR Hepatitis B OR Hepatitis C OR Hepatitis D OR Hepa-
titis E) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis
Factor-alpha OR Interferon-alpha OR Leukocyte Interferon
OR alpha Interferon)
Cochrane (Hepatitis OR Hepatitis, Chronic) AND (Antibodies, Mono-
clonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Interferon-alpha
OR Leukocyte Interferon OR alpha Interferon)
1. Ensaios clnicos randomizados fase II e III, com clculo amostral;
2. Estudos com incluso de pacientes adultos portadores de infeco
crnica compensada pelo HCV ou HBV (identifcados por meio de anlise
quantitativa de HCV-RNA e HBV-DNA, respectivamente). Para a anlise
de estudos avaliando uso de anticorpos monoclonais na infeco crnica
pelo HCV, foram considerados apenas aqueles que incluam indivduos no
tratados previamente com interferons ou anlogo sinttico de nucleosdios;
3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliao de resposta tera-
putica: carga viral (HCV-RNA, HBV-DNA), enzimas hepticas, marcado-
res sorolgicos (no caso da hepatite B, marcador de replicao viral ativa
HBeAg ou de resposta completa anti-HBs);
306
com o princpio bsico de comparao e anlise da sensibilidade e espe-
cifcidade da estratgia de busca explicitada na Tabela 1. Foram utilizadas,
tambm, como Mtodo adicional de recuperao de Referncias que, por-
ventura, tivessem sido perdidas em primeiro momento a partir da estrat-
gia de busca elaborada.
7
(D).
Resultados
Medline/PubMed 2.197
26
Erros tipo I e II
do texto completo
EMBASE 59
LILACS/SciELO 142
Cochrane 48
Os Resultados esto expressos, de acordo com os anticorpos monoclo-
nais individuais ou em comparao, por meio da descrio dos desfechos
clnicos em dados absolutos, e fnalizados pela sntese da evidncia.
307
Interferon convencional
Os objetivos do tratamento na hepatite C incluem a erradicao da infec-
o viral; reduo da progresso da doena, prevenindo as complicaes da
cirrose e reduzindo, por conseguinte, o risco de carcinoma hepatocelular;
melhora da qualidade de vida do paciente; e reduo das possibilidades de
contgio. Para a hepatite B so todos vlidos, exceto o primeiro. Na impos-
sibilidade de erradicar o vrus, objetivamos elimin-lo da circulao, sendo
atingidos os demais objetivos. A deciso de iniciar o tratamento deve con-
siderar ainda o risco de progresso da doena, a probabilidade de resposta
teraputica, os eventos adversos do tratamento, bem como a presena de
comorbidades.
A resposta ao tratamento pode ser medida bioquimicamente, por meio
da normalizao dos nveis sricos de enzimas hepticas como a ALT (ala-
nina aminotransferase); virologicamente, pela reduo ou desaparecimento
Resposta virolgica rpida (RVR) HCV-RNA < 15 UI/ml na 4 semana aps o
incio do tratamento
Resposta virolgica precoce
completa (RVPC)
HCV-RNA qualitativo indetectvel (15 UI/ml) na
12 semana aps incio do tratamento
Resposta virolgica precoce parcial
(RVPP)
Reduo do nvel basal do HCV-RNA em pelo
menos 2 log10, na 12 semana aps o incio do
tratamento
Resposta ao fnal do tratamento
(RFT)
HCV-RNA indetectvel (< 15 UI/ml) ao terminar
o tratamento
Escape (breakthrough) virolgico Ressurgimento de carga viral detectvel durante
o tratamento, aps seu desaparecimento em
qualquer etapa
Resposta virolgica sustentada
(RVS)
HCV-RNA indetectvel (< 15 ui/ml) 24 semanas
aps o trmino do tratamento
Recidiva ou resposta virolgica no
sustentada
Viremia indetectvel ao trmino do tratamento,
mas deteco do HCV-RNA aps o fnal da
terapia
No resposta ao tratamento Ausncia da reduo do HCV-RNA em pelo
menos 2 log10 na 12 semana aps o incio do
tratamento, ou HCV-RNA detectvel ao fnal do
tratamento
Quadro 1. Critrios de resposta virolgica referentes hepatite C.
HCV-RNA: RNA do vrus da hepatite C.
308
no soro do HCV-RNA e HBV-DNA (para hepatites C e B, respectivamen-
te); e histologicamente, pela regresso da infamao e da fbrose (diminui-
o da progresso do dano heptico). No caso da hepatite B, incluiramos
ainda os marcadores sorolgicos, em que o resultado ideal desejado aps a
terapia seria a perda sustentada do HBsAg, com soroconvers o para anti-
-HBs. Nos pacientes HBeAg reagentes, a soroconvers o para anti-HBe
um desfecho satisfat rio, desde que acompanhado de ausncia circulatria
do HBV-DNA. Para a hepatite C, a resposta virolgica com desaparecimen-
to do HCV-RNA o marcador seguro e consistente na monitorizao e na
avaliao da efccia do tratamento. No Quadro 1, descrevemos os critrios
de resposta virolgica referentes ao tratamento da hepatite C.
Os interferons so protenas da famlia das citocinas que se ligam com
elevada afnidade a receptores celulares especfcos dispostos na superfcie
de clulas infectadas por vrus, desencadeando uma cascata de sinaliza-
es intracelulares, com produo a partir da ativao gnica de RNAses
e fatores inibidores da replicao viral
8
(D). At recentemente, o interferon
convencional era a nica terapia disponvel para o tratamento de pacientes
portadores de hepatite C crnica. Assim como era feito para a hepatite B,
o interferon convencional foi inicialmente usado na hepatite C em perodo
de 6 meses, com verifcao de efccia de tratamento 6 meses aps sua
interrupo. Entretanto, avaliaes realizadas nessa 48a semana, ou seja,
6 meses aps o trmino da administrao do interferon alfa-2b (na dose
de 3 MUI, 3 vezes por semana) isoladamente, identifcaram que apenas
15% a 20% dos pacientes permaneciam com nveis indetectveis de HCV-
-RNA
9
(A). Tentativas de melhorar a resposta ao uso, em monoterapia do
interferon convencional (IFN-alfa), foram feitas por meio da administra-
o diria do medicamento no regime de 3 MUI durante 3 meses, seguindo
ento para 3 MUI 3x/semana por mais 3 meses, ao invs da administrao
usual de 3 MUI 3x/semana por 6 meses, todavia, com sucesso limitado, na
medida em que a resposta foi melhor somente nos indivduos portadores
de HCV de gentipo diferente ao 1
10
(A). Concomitantemente, outra linha
de investigaes prolongou o tratamento para 48 semanas, principalmente
em indivduos com gentipo 1, sem grandes melhorias do percentual de
efccia. No entanto, a associao do anlogo de nucleosdio ribavirina ao
regime de tratamento padro com interferon demonstrou Resultados su-
309
periores, atingindo-se resposta virolgica sustentada em 38% a 40% dos
casos
11,12
(A).
O ensaio clnico randomizado multicntrico, avaliando o uso do in-
terferon convencional alfa-2b isoladamente (dose de 3 MUI, 3 vezes por
semana) ou em associao a ribavirina (doses de 1.000 mg a 1.200 mg/
dia), por pacientes adultos portadores de hepatite C crnica compensada,
identifcou que, ao fnal do seguimento (24 e 48 semanas), a taxa de res-
posta virolgica, identifcada por HCV-RNA indetectvel, foi superior na-
queles indivduos submetidos ao tratamento combinado em detrimento
terapia isolada (31% e 38% atingiram valores indetectveis de HCV-RNA
para a terapia combinada na anlise de 24 e 48 semanas, respectivamente,
em detrimento a 13% para queles submetidos terapia incluindo apenas
o interferon por 48 semanas p < 0,001) RRA = -0,253 com IC95%: -0,330
a -0,176 e NNT = 4
11
(A). Resultado semelhante foi observado em outro
ensaio clnico controlado multicntrico randomizado, em que o emprego,
por 48 semanas, do interferon convencional alfa-2b associado ribavirina
esteve signifcativamente correlacionado resposta virolgica sustentada
(HCV-RNA indetectvel 24 semanas aps o trmino do tratamento) em
comparao ao emprego isolado do interferon (RVS de 43% versus 19%
para o tratamento combinado e interferon isolado, respectivamente, de-
monstrando RRA = 0,235 com IC95%: 0,161 a 0,309 e NNT = 4)12(A).
Foram observadas, tambm, naqueles indivduos submetidos ao primeiro
tratamento (regime combinado), normalizao nos nveis de alanina ami-
notransferase (ALT), bem como reduo no grau de infamao heptica
observada histologia
12
(A).
No caso da hepatite viral crnica B, a opo teraputica pelo uso dos
interferons foi a nica possvel durante as primeiras dcadas e persiste na
atualidade como uma opo vlida em determinadas circunstncias
13
(D).
O ensaio clnico multicntrico randomizado envolvendo pacientes por-
tadores de hepatite viral crnica B reagente para o HBeAg, submetidos a
tratamento com interferon alfa-2b (9 MUI, 3 vezes por semana) combina-
do a lamivudina (100 mg/dia), por perodo de 24 semanas, ou lamivudina
isolada por 52 semanas, identifcou que, ao fnal do tratamento, uma maior
proporo de pacientes que haviam sido submetidos ao uso do interferon
apresentaram soroconvers o para anti-HBe, bem como nveis indetectveis
de HBV-DNA em detrimento queles submetidos monoterapia com la-
310
mivudina (RRA = 0,168 com IC95%: 0,029 a 0,307 e NNT = 6)
14
(B). Nesse
mesmo estudo, ampliando-se o perodo de seguimento para 72 semanas
(grupo da associao interferon alfa-2b mais lamivudina), pode-se obser-
var que uma maior proporo de pacientes mantiveram soroconverso
sustentada para HBeAg, bem como nveis indetectveis de HBV-DNA em
detrimento ao uso isolado da lamivudina (RRA = 0,182 com IC95%: 0,049
a 0,315 e NNT = 5)
14
(B).
Ampliando-se o seguimento para prazo superior a 5 anos (5 a 10 anos),
estudos demonstraram que entre 95 e 100% dos pacientes que responderam
inicialmente ao tratamento com interferon convencional permaneceram
com HBeAg n o reagente durante 5 a 10 anos e entre 30 e 86% tornaram-se
negativos para o HBsAg
15,16
(B).
Referente ao impacto exercido pelo tratamento com interferon conven-
cional na hist ria natural da hepatite B crnica, estudos delatam, at o pre-
sente momento, benef cio nos indivduos tratados, tanto pela preven o
de carcinoma hepatocelular, quanto pela evolu o de doena hep tica
avanada
15,17
(B). Em todos os estudos de seguimento de longo prazo in-
cluindo pacientes tratados com interferon, a amplia o da sobrevida cor-
relacionou-se com faixa et ria mais jovem, ausncia de cirrose e resposta
positiva ao tratamento, identifcadas por negativa o do HBeAg, redu o
do HBV-DNA e remiss o bioqu mica
18
(B).
Outro ensaio clnico multicntrico open-label, desenhado com o intuito
de investigar o tratamento de portadores de hepatite viral crnica B no
reagentes para o HBeAg, randomizou indivduos para o uso da lamivu-
dina isolada (100 mg/dia) ou associada ao interferon alfa-2b (5 MUI, 3x/
semana), por perodo de 24 meses. Nesse estudo, identifcou-se, no 30 ms
de avaliao, que uma maior proporo de indivduos submetidos ao uso
da terapia combinada apresentaram, em comparao monoterapia com
lamivudina, nveis sricos indetectveis de HBV-DNA, apesar desse resul-
tado no ser signifcativo (RRA = 0,093 com IC95%: -0,110 a 0,296)
19
(B).
Sntese da evidncia
pacientes portadores de hepatite C crnica demonstram, terapia com in-
terferon convencional associado ribavirina, melhora na resposta virolgi-
ca sustentada (RVS), normalizao nos nveis de enzima heptica e reduo
311
no grau de infamao heptica observada a histologia em comparao ao
uso do interferon convencional isolado.
Com relao aos indivduos portadores de hepatite B crnica HBeAg
positivo no cirrticos, o uso do interferon convencional isoladamente es-
teve associado a soroconverso para anti-HBe, negativao ou reduo do
HBV-DNA e normalizao de enzima heptica.
Interferon convencional versus
interferon peguilado
O polietileno glicol (PEG) um polmero no txico que altera substan-
cialmente as propriedades farmacocinticas das protenas ou peptdeos aos
quais se encontra associado. A peguilao de uma protena resulta em sua
absoro sustentada, com menor taxa de clearance e meia-vida srica mais
longa que da protena nativa. Alm disso, a protena peguilada apresenta
menor imunogenicidade
20,21
(D). A molcula do polietileno glicol pode ser
sintetizada em diferentes pesos e confguraes, como veremos a seguir,
sendo que essas variaes na estrutura do polmero resultam em compos-
tos com propriedades farmacodinmicas diversas.
Uma nova forma de interferon desenvolvida para tratamento da hepa-
tite C crnica encontra-se disponvel, sendo reconhecida pelo nome de in-
terferon peguilado (IFN-PEG) ou peginterferon. Atualmente, duas formu-
laes de interferon peguilado encontram-se comercialmente disponveis
no Brasil, o peginterferon alfa-2a e o peginterferon alfa-2b.
Inicialmente, estudos in vitro demonstraram que, apesar da peguilao
proporcionar melhora nas propriedades farmacocinticas dos interferons,
tambm resultou em perda da atividade biolgica, sendo demonstrada ati-
vidade antiviral de apenas 28% daquela observada para o interferon con-
vencional original
22
(C)
23,24
(D).
O primeiro estudo clnico multicntrico que demonstrou melhora da
efccia clnica (traduzida por meio de nveis plasmticos indetectveis
de HCV-RNA no plasma) do tratamento da hepatite crnica pelo vrus
C com o interferon peguilado comparou os Resultados de doses crescen-
tes de peginterferon alfa-2a (45, 90, 180 e 270 g) terapia com interfe-
312
ron alfa-2a convencional (3 MUI, 3 vezes por semana, pelo perodo de 48
semanas)25(B). Nesse estudo randomizado open-label, observou-se que
as taxas de resposta virolgica sustentada (RVS) foram signifcativamen-
te superiores para indivduos que receberam o peginterferon nas doses de
90, 180 e 270 g, em comparao queles tratados com IFN convencional
(RRA = -0,291 com IC95%: -0,397 a -0,185 e NNT = 3)
25
(B). Observou-se,
ainda, que a resposta virolgica variava de acordo com o gentipo viral,
sendo que 31% dos pacientes com HCV gentipo 1 tratados com o pe-
ginterferon alfa-2a na dose de 180 g alcanaram resposta sustentada em
contraposio a 4% dos pacientes tratados com o interferon padro
25
(B). A
terapia prolongada demonstrou-se segura, com taxas de efeitos colaterais
semelhantes em todos os grupos tratados, embora a depresso, o prurido e
a irritabilidade tenham sido mais frequentemente relatados nos pacientes
tratados com o peginterferon alfa-2a
25
(B).
O ensaio clnico randomizado open-label analisando o emprego do
interferon convencional (interferon alfa-2b) associado ribavirina versus
interferon peguilado mais ribavirina (peginteferon alfa-2b), no tratamento
de pacientes portadores de hepatite C crnica, identifcou benefcio nes-
sa ltima combinao. A utilizao por 48 semanas do interferon pegui-
lado, na dose de 1,5 g/kg semanalmente, associado ribavirina (800 mg/
dia) determinou taxa de resposta virolgica sustentada (RVS) de 54% em
comparao a 47%, mediante uso do interferon convencional (IFN alfa-2b)
administrado na dose de 3 MUI 3 vezes por semana associada ribavirina
(1.000 a 1.500 mg/dia) (RRA = -0,071 com IC95%: -0,132 a -0,010 e NNT
= 14)
26
(B). Com relao aos eventos adversos, no foi observada diferena
signifcativa entre os dois tratamentos (RRA = -0,015 com IC95%: -0,047 a
0,017)
26
(B).
Outro ensaio clnico aleatorizado multicntrico open-label, analisando
indivduos portadores de hepatite C crnica submetidos a tratamento com
peginterferon alfa-2a (180 g/semana) ou interferon alfa-2a (6 MUI, 3 ve-
zes por semana, por 12 semanas, e, a partir de ento, 3 MUI, 3 vezes por
semana, por mais 36 semanas), identifcou melhora na resposta virolgica,
estabelecida como deteco, na 72 semana, de HCV-RNA inferior a 100
cpias/ml (ao fnal da 72 semana, 39% dos indivduos submetidos ao trata-
mento com peginterferon apresentavam nveis indetectveis de HCV-RNA
em comparao a apenas 19% daqueles tratados com interferon), demons-
313
trando RRA = -0,197 com IC95%: -0,272 a -0,122 e NNT = 5
27
(B). Todavia,
a cautela na interpretao desses Resultados deve ser tomada, uma vez que
para a anlise de 72 semanas, houve grande perda no grupo submetido
ao tratamento com interferon (perdas superiores a 40%)
27
(B). Esse estudo
demonstrou, ainda, fatores independentes que aumentaram signifcativa-
mente a RVS, entre eles, o uso de peginterferon (p < 0,001), menor rea
de superfcie corprea (p < 0,001), nveis baixos de HCV-RNA basal (p <
0,001), valores elevados de alanina aminotransferase (p < 0,001) e gentipo
viral diferente de 1 (p < 0,001)
27
(B). Com relao aos eventos adversos,
pode-se observar similaridade entre os dois grupos, no se detectando di-
ferena signifcativa entre as abordagens.
Com relao aos indivduos portadores de hepatite B crnica HBeAg
negativos, observou-se em estudo multicntrico randomizado que, para
monoterapia com interferon peguilado (peginterferon alfa-2a na dose de
180 g/semana, por 48 semanas), as taxas de resposta sustentada, expressa
por HBV-DNA < 20.000 cpias/ml, identifcada aps 24 semanas do tr-
mino do tratamento (72 semana de acompanhamento), apresentaram-se
superiores quelas obtidas com o uso da lamivudina isoladamente (43%
versus 29%, respectivamente, apresentando RRA = 0,136 com IC95%:
0,037 a 0,235 e NNT = 7)
28
(A). Com relao aos eventos adversos, pode-se
observar que estes foram mais frequentemente relatados nos grupos sub-
metidos ao interferon peguilado, isolado ou em associao lamivudina,
em comparao ao emprego da lamivudina em monoterapia, sendo que
dos 27 eventos considerados srios, 80% ocorreram em pacientes que fze-
ram uso do interferon
28
(A).
O ensaio clnico randomizado multicntrico avaliando o tratamento de
pacientes portadores de hepatite B crnica HBeAg positivo, submetidos ao
uso do interferon peguilado alfa-2a (180 g/semana) isolado, identifcou,
aps perodo de tratamento de 48 semanas, maior frequncia de resposta
sustentada, expressa por meio da soroconvers o para anti-HBe em com-
parao ao tratamento com lamivudina isolada (100 mg/dia), apesar dos
valores no apresentarem diferena signifcativa (RRA = 0,064 com IC95%:
-0,007 a 0,135). Ao se analisar a resposta virolgica, reconhecida como
HBV-DNA < 100.000 cpias/ml, uma diferena signifcativa foi observada
entre os dois grupos de tratamento, sendo a melhor resposta observada
no grupo submetido ao interferon peguilado (RRA = -0,097 com IC95%:
314
-0,180 a -0,014 e NNT = 10)
29
(A). O nico estudo randomizado fase II
comparando interferon convencional com interferon peguilado alfa-2a no
tratamento da hepatite crnica B, com casustica pequena e esquema te-
raputico inadequado, no conseguiu demonstrar diferenas signifcativas
entre ambos
30
(B). Apesar disso, estudos posteriores passaram a comparar
associao de interferon peguilado com anlogos nucleosdeos em estudos
de efccia
31
(B)
32
(C). Observa-se tambm que, para a fnalidade de indu-
zir resposta sustentada ap s suspens o do medicamento, o tempo de tra-
tamento mais longo, como de 12 meses, parece superior a per odos curtos,
de 4 a 6 meses
28
(A)
33
(B). Especula-se, ainda, que o aumento da durao da
terapia para 24 meses possibilita maior taxa de resposta sustentada
34
(C).
Sntese da evidncia
Pacientes portadores de hepatite C crnica demonstram, terapia com in-
terferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado ribavirina, melhora na
resposta virolgica sustentada (RVS), em detrimento ao uso do interferon
convencional (IFN alfa-2a ou IFN alfa-2b associado ribavirina). Todavia,
devem ser feitas consideraes aos vieses sistemticos arrolados nos estu-
dos.
Interferon peguilado alfa-2a versus
interferon peguilado alfa-2b
Como mencionado anteriormente, duas formulaes de interferons pegui-
lados encontram-se disponveis. Enquanto o peginterferon alfa-2b obtido
por meio de ligao covalente de uma cadeia linear de polietileno glicol de
12 KDa ao interferon alfa-2b, no caso do peginterferon alfa-2, uma cadeia
de PEG de tamanho 40 KDa ligada ao interferon alfa-2a. Essas diferenas
de peguilao determinam caractersticas mpares, induzindo impacto sig-
nifcativo na farmacocintica desses medicamentos
35
(D) (Quadro 2).
Assim como observado na comparao entre o interferon convencional
e o interferon peguilado no tratamento de indivduos portadores de he-
315
patite crnica pelo vrus C, poucos ensaios clnicos randomizados foram
recuperados, com amostra representativa e bem desenhados, que tenham
comparado efccia e segurana entre as duas formulaes de peginterfe-
ron para portadores de hepatite C virgens de tratamento. Inicialmente, em
virtude da pequena amostra de indivduos, ensaios clnicos randomizados
incluindo pacientes com hepatite C crnica e submetidos a terapia com
peginterferon alfa-2a e alfa-2b falharam em demonstrar diferena signifca-
tiva em relao resposta virolgica sustentada (RVS), bem como resposta
virolgica precoce completa (RVPC)
36,37
(B).
O maior ensaio clnico randomizado multicntrico desenhado para
comparar as duas formulaes de peginterferon no tratamento de pacien-
tes portadores de HCV gentipo 1 incluiu portadores crnicos de HCV,
randomizados para trs esquemas diferentes: peginterferon alfa-2b (1 g/
kg/semana); peginterferon alfa-2b na dose habitual de 1,5 g/kg/semana;
ou peginterferon alfa-2a (180 g/semana)
38
(A). Os trs grupos receberam o
esquema em associao ribavirina, pelo perodo de 48 semanas, sendo ob-
servado que as taxas de RVS no grupo submetido ao peginterferon alfa-2a
ou alfa-2b, na dose habitual, demonstraram-se semelhantes: 40,9% versus
39,8%, respectivamente (RRA = -0,01 com IC95%: -0,053 a -0,031)
38
(A).
Com relao anlise de segurana, os eventos adversos foram relatados
de maneira similar entre os grupos, sendo os mais frequentes os relaciona-
dos a sintomas infuenza-like, depresso e eventos hematolgicos (anemia
e neutropenia).
Caracterstica Peginterferon alfa-2b Peginterferon alfa-2a
Estrutura da
cadeia de PEG
Pequena, linear medindo 12 KDa Duas cadeias de PEG medindo
20 KDa unidas, formando uma
cadeia maior de 40 KDa
Ligao proteica Cadeia PEG ligada a histidina,
demonstrando instabilidade
hidroltica
Ligao estvel entre a cadeia
de PEG e lisinas da cadeia
proteica
Estabilidade Armazenada como p, devendo
ser reconstituda imediatamente
antes da utilizao
Armazenada em soluo,
permanecendo estvel por pelo
menos dois anos
Quadro 2. Principais diferenas estruturais e qumicas entre os dois interferons peguilados.
PEG=polietileno glicol.
316
Outro ensaio prospectivo open-label, com o objetivo primrio de ava-
liar a resposta virolgica de pacientes portadores de hepatite crnica pelo
vrus C gentipo 1 virgens e de tratamento, randomizou-os para dois gru-
pos a serem submetidos, pelo perodo de 12 semanas, ao tratamento com
peginterferon alfa-2a (180 g/semana) ou peginterferon alfa-2b (1,5 g/kg/
semana), ambos associados ribavirina (1.000-1.500 mg/dia). Nesse estu-
do, observou-se que a resposta virolgica rpida (avaliada na 4 semana
aps o incio do tratamento) e a resposta virolgica precoce completa (ana-
lisada na 12 semana de tratamento) no apresentaram diferena signif-
cativa entre os grupos (RRA = 0,074 com IC95%: -0,174 a 0,026 e RRA =
0,027 com IC95%: -0,069 a 0,123, para a 4 e 12 semanas de tratamento,
respectivamente)
39
(B). Com relao aos eventos adversos, pode-se obser-
var que estes ocorreram em ambos os grupos em porcentagem superior a
10%, sendo que febre, sintomas infuenza-like, rash cutneo e eritema no
local da injeo foram mais frequentemente observados no grupo subme-
tido ao tratamento com peginterferon alfa-2b associado ribavirina
39
(B).
Posteriormente, outro ensaio clnico randomizado, planejado para in-
vestigar diferenas de efccia entre as duas formulaes de peginterferon,
incluiu pacientes portadores de HCV de diversos gentipos, distribudos
para receberem peginterferon alfa-2a (180 g/semana) e alfa-2b (1,5 g/
kg/semana)
40
(A). Nesse estudo, observaram-se taxas de resposta virolgi-
ca sustentada (RVS) mais elevadas entre pacientes HCV gentipo 1 tra-
tados com peginterferon alfa-2a em comparao aos tratados com pegin-
terferon alfa-2b (48% versus 32%; p = 0,040)
40
(A). Resultado semelhante
foi observado em outro ensaio clnico randomizado, em que o emprego
do peginterferon alfa-2a por pacientes portadores de HCV gentipo 1 ou
4 determinou RVS em 54,8%, em comparao a 39,8% daqueles tratados
com peginterferon alfa-2b (RRA = 0,150 com IC95%: 0,008 a 0,292 e NNT
= 7)
41
(A). Analisando-se ainda o RVS, independentemente do tipo de ge-
ntipo, observam-se melhores Resultados mediante tratamento com pe-
ginterferon alfa-2a (68,8% versus 54,4%), RRA = 0,141 com IC95%: 0,039
a 0,249 e NNT = 7
41
(A). Todavia, ambos os estudos apresentaram como
maior limitao a pequena amostra de pacientes includos para tratamen-
to do gentipo 1, impedindo concluses defnitivas sobre a superioridade
entre as formulaes.
317
Sntese da evidncia
Evidncias produzidas at o momento so insufcientes para indicar uma
formulao de peginterferon em relao outra no tratamento da hepatite
crnica C.
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320
321
HEPATITES: tratamento
de crioglobulinemia com
Edna Strauss, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
Estima-se que 3% da populao mundial (170 milhes de pessoas) seja
portadora de hepatite C viral (HCV)
1
(D). O portador de HCV pode ter
escape da resposta imune em at 80% dos casos e esse fato estimula persis-
tentemente o sistema imunolgico, produzindo imunocomplexos circulan-
tes, dos quais 1/3 torna-se insolvel quando exposto a baixas temperaturas,
levando a um quadro clnico de crioglobulinemia.
Crioglobulinemia uma doena sistmica do tipo autoimune, com vas-
culite mediada por imunocomplexos, que geralmente envolve pequenos e
mdios vasos. uma complicao extra-heptica da HCV, podendo acome-
ter rgos vitais, como rim, crebro, corao e o prprio fgado. Entre 29%
e 54% dos portadores de HCV podero desenvolver crioglobulinemias, que
esto associadas a lceras cutneas, glomerulonefrites agudas, neuropatia
322
perifrica refratria ao tratamento habitual (sensorial e motora), sendo essa
ltima a maior morbidade associada crioglobulinemia
2
(D). Em 19,5%
dos pacientes transplantados de fgado decorrente de HCV, ocorrem cri-
ses de crioglobulinemias aps o transplante
3
(B). A associao de HCV e
crioglobulinemia aumenta a incidncia de cirrose e de mortalidade quando
comparada a pacientes com HCV sem crioglobulinemia
4
(B). A infeco
responsvel por 34,7% das causas de morte em pacientes com HCV asso-
ciada crioglobulinemia, seguida de falncia heptica (30,4%) e complica-
es cardiovasculares (17,4%). Houve aumento da incidncia de mortali-
dade aps o incio do tratamento com imunossupressores (HR = 6,51 com
IC 95% 2,75-15,37), bem como reduo da mortalidade com a reduo da
carga viral (HR = 0,39 com IC 95% 0,16-0,95)
5
(B).
O quadro clnico agudo apresenta-se com uma trade, conhecida como
trade de Meltzers
6
(C): prpura, artralgia/artrite e fraqueza. Existem trs
tipos de apresentaes da crioglobulinemia, sendo que apenas as do tipo 2
e, mais raramente, do tipo 3 esto associadas HCV
7
(B)
8
(C):
tipo 1 (um nico tipo de imunoglobulina) monoclonal;
tipo 2 (incluindo 2 ou mais isotipos de imunoglobulinas) com ati-
vidade do fator reumatoide (FR), geralmente IgM monoclonal em
associao com IgG policlonal. Tambm conhecida como crioglo-
bulinemia mista;
tipo 3 (incluindo dois ou mais isotipos de imunoglobulinas) todas do
tipo policlonais.
Diante da suspeita clnica de crioglobulinemia mista, deve-se investigar
a positividade de anticorpos anti-HCV, alm de confrmar a ausncia de
antgeno de superfcie da hepatite B ou Sindrome da Imunodefcincia Ad-
quirida (SIDA). A realizao da biopsia heptica para demonstrar hepatite
crnica opcional, segundo a portaria do governo brasileiro, pois a simples
presena do vrus j indicao de tratamento. Tambm se deve investigar
a possibilidade de linfoma, outra causa de crioglobulinemia. Observa-se
que, na populao que apresenta crioglobulinemia, 90% apresenta infeco
por HCV e os mecanismos de persistncia de crises de crioglobulinemia,
mesmo aps o tratamento do HCV. Ainda no esto esclarecidos, mas sa-
bido que a infeco por HCV estimula cronicamente a produo de clulas
B, fator importante na patognese da crioglobulinemia.
323
O tratamento atual para a crioglobulinemia associada HCV inclui a
combinao de medicamentos antivirais, com a inteno de eliminao ou
reduo da carga viral, alm de eliminar as expanses clonais das imuno-
globulinas IgM relacionadas com a atividade do fator reumatoide em linf-
citos B. Entre elas, incluem-se o interferon- (PEG-INF-), ribavirina, imu-
nossupresso, corticoide e, at mesmo, a necessidade de plasmafrese
9
(D).
Como h envolvimento de mltiplos rgos nos pacientes com HCV e
crioglobulinemia, o tratamento antiviral pode ser limitado, geralmente por
complicaes renais; o tratamento antiviral tambm pode ter falhas e, s
vezes, contraindicao. Por outro lado, o tratamento com imunossupres-
sores pode ser mal tolerado e inefcaz em parte dos pacientes. Novos trata-
mentos, como o uso de anticorpos monoclonais, tm sido propostos como
terapia de salvamento.
H quatro formas de avaliar o benefcio dos anticorpos: melhora do
quadro clnico, somente (resposta clnica); desaparecimento das crioglobu-
linas circulantes (resposta imunolgica); tornar indetectvel a carga viral
do RNA HCV (resposta virolgica); e melhora do nvel de anticorpos tipo
linfcitos B (resposta molecular). Considera-se resposta completa ao trata-
mento quando esta ocorre nos 4 nveis acima descritos, sendo sustentada
por mais de 6 meses. considerada resposta parcial quando 2 dos 3 crit-
rios de respostas foram atingidos. J os no respondedores so os pacientes
sem nenhuma resposta ao tratamento institudo ou presena de recada da
doena quando h reaparecimento das caractersticas clnicas e reapareci-
mento dos crioprecipitados
9
(D).
Para avaliao da atividade de qualquer vasculite usado o questionrio
Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), com verifcao dos sintomas
relevantes, sinais e caractersticas de doena ativa. Varia de 0-20 e, quanto
maior o escore, maior a atividade da vasculite
10,11
(B).
Pacientes portadores de HCV associada crioglobulinemia sintomtica
e que no respondem terapia antiviral, corticoide, citotxicos e/ou plas-
mafrese, podem ser tratados com medicamentos biolgicos, uma terapia
dirigida contra as citocinas pr-infamatrias e esta Reviso Sistemtica
tem a inteno de avaliar o benefcio desse tratamento.
324
Mtodo
clnico relevante. Com esse Mtodo formulou-se a pergunta: Pacientes por-
tadores de HCV e crioglobulinemia benefciam-se com o uso de anticorpos
monoclonais?
Foram acessadas as bases primrias de informao cientfca, por meio
da utilizao das palavras e/ou descritores em sade presentes na Tabela 1.
1. Ensaios Clnicos Randomizados fase II ou III, com clculo amostral,
e classifcados com o escore Jadad 3
12,13
(D);
Medline-PubMed (Hepatitis OR Hepatitis C, Chronic) AND
(Cryoglobulinemia OR Vasculitis) AND (Antibodies,
Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor alpha OR
Rituximab) AND (randomized controlled trial[Publication
Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random*[Title/
Abstract])
EMBASE Hepatitis AND Hepatitis C AND (Cryoglobulinemia OR
Vasculitis) AND (tumor/exp AND necrosis/exp AND 'factor
alpha') OR (rituximab/exp OR antibodies) AND monoclonal
AND [randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS-SciELO (Hepatitis OR Hepatitis C, Chronic) AND (Cryoglobuline-
mia OR Vasculitis) AND (Tumor Necrosis Factor-alpha OR
rituximab OR Antibodies, Monoclonal)
Cochrane (Hepatitis OR Hepatitis C, Chronic) AND (Cryoglobuline-
mia OR Vasculitis) AND (Tumor Necrosis Factor-alpha OR
rituximab OR Antibodies, Monoclonal)
325
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com HCV associada
crioglobulinemia, submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal em
comparao ao tratamento habitual;
14
(D).
Resultados
Foram recuperados 224 trabalhos, dos quais 29 com fltro metodolgico
descrito anteriormente. Foi selecionada uma publicao baseada nos crit-
rios de excluso. Os Resultados esto expressos, por meio da descrio dos
desfechos clnicos, em dados absolutos e fnalizados pela sntese da evidn-
cia.
Medline/PubMed 224
1
Idioma
PICO diferente
ECR Jadad < 3
Erros tipo I e II
EMBASE 478
LILACS/SciELO 28
Cochrane 25
326
Rituximabe
Rituximabe um anticorpo monoclonal quimrico dirigido contra o ant-
geno CD 20, uma protena presente nos linfcitos B e efcaz na depleo de
clulas produtoras de autoanticorpos do tipo IgM.
O rituximabe tem demonstrado benefcio em pacientes com HCV e
crioglobulinemia, em estudos no randomizados, geralmente com dose
de 375 mg/m
2
, aplicado por via endovenosa, 1 vez por semana, durante 4
semanas consecutivas ou no consecutivas, esquema habitualmente usado
para linfomas no Hodking
15-30
(B). No h diferenas signifcativas ao ava-
liar as respostas clnica (completa ou parcial), imunolgica ou virolgica,
assim como no foram encontradas diferenas entre os no respondedores
ao comparar o tratamento de crioglobulinemia com rituximabe associado
a PEG-INF + ribavirina com somente rituximabe
23
(B). H trabalhos es-
tudando duas doses de rituximabe (375 mg/m
2
, com quatro doses, ou 1 g,
com duas doses)
23,24
(B). Tambm h grupos estudando o uso de pequenas
doses de rituximabe para tratamento de crioglobulinemia, utilizando so-
mente 250 mg/m
2
em duas doses
29
(B).
H somente um estudo randomizado controlado, que incluiu 59 pa-
cientes adultos, com idade mediana de 62-63 anos (variando de 18 a 80
anos), portadores de HCV confrmada por meio de biopsia e apresentan-
do quadro clnico de crioglobulinemia grave ou refratria, com falha ou
pouca tolerncia terapia antiviral com interferon (PEG-IFN) associado
a ribavirina ou com contraindicao do mesmo tratamento. Esses pacien-
tes foram randomizados para realizar tratamento com ou sem rituximabe.
A randomizao foi estratifcada de acordo com 3 manifestaes da crio-
globulinemia: glomerulonefrite, confrmada com biopsia renal; neuropa-
tia perifrica, confrmada com eletromiografa; e lceras cutneas. Foram
excludos pacientes portadores dehepatite B viral HBV e/ou Sndrome da
Imunodefcincia adquirida (SIDA. A atividade da vasculite avaliada pelo
escore do BVAS inicial era semelhante entre os grupos: 9,5 3,6 sem ritu-
ximabe e 11,9 5,4 com rituximabe (p = 0,06).
Pacientes tratados sem rituximabe receberam: glicocorticoides em
58,6% dos casos (1 mg/kg/d de prednisona ou equivalentes), com ou sem
pulsoterapia com metilprednisolona inicial (500-1.000 mg/d por 3 dias
327
consecutivos); azatioprina (AZA) em 10,3% dos casos ou ciclofosfamida
(CFM) em 13,8% dos casos, nas doses de 1-2 mg/kg/d, com ou sem glico-
corticoides e mantidos por 6 meses e reintroduzidos em casos de recada
da doena; plasmafrese em 17,2% dos casos, com ou sem glicocorticoides.
Pacientes tratados com rituximabe receberam 1 g endovenoso nos dias
0 e 14, associado a 100 mg de metilpredinisolona, 1 g de paracetamol e
10 mg de clorfenamina em cada uma das duas infuses e foram mantidos
com glicocorticoides em baixas doses ( 0,1 mg/kg/d de prednisona ou
equivalentes). Em caso de recada, o esquema do rituximabe era repetido.
Ao fnal do primeiro ms da randomizao, a dose dos glicocorticoides foi
semelhante entre os grupos: 13,8 11,6 mg/d sem rituximabe e 6,8 5,9
mg/d com rituximabe (p = 0,05).
As taxas de sobrevivncia em 12 e 24 meses foram semelhantes entre os
grupos (bito de 2 pacientes sem rituximabe e 1 paciente com rituximabe).
Houve melhora clnica (ao associar resposta completa ou parcial) com uso
de rituximabe, com reduo de falha de tratamento em 75,5% (RRA = 75,5
com IC 95% 58,5-92,5%), benefciando todos os pacientes tratados por 24
meses (NNT = 1 com IC 95% 1-2%). No houve diferena signifcativa nos
subgrupos ao avaliar as lceras cutneas e a neuropatia perifrica, mas o
uso de rituximabe reduziu a glomerulonefrite aguda em 61,4% dos casos
(RRA = 61,4%, com IC 95% 23,1-99,7%), benefciando 1 em cada 2 pacien-
tes tratados por 2 meses (NNT = 2 com IC 95% 1-4%). O poder estatstico
dessa avaliao de subgrupo de 54,67%.
A atividade global da vasculite defnida pelo escore BVAS teve reduo
signifcativa somente no grupo tratado com rituximabe, tanto no 6, 12 e
24 ms, passando de 11,9 5,4 para 6,9 6,8 (p < 0,001); 5,4 6,2 (p <
0,0001) e 4,4 4,6 (p < 0,0001), respectivamente. A durao da resposta
clnica induzida pelo rituximabe foi de 18 meses, em mdia. No houve di-
ferena signifcativa entre os grupos ao avaliar os efeitos adversos. O poder
estatstico do trabalho de 99,98%
31
(A).
O uso de rituximabe associado ao glicocorticoide benefcia pacientes com
HVC associada a crioglobulinemia em relao resposta clnica (associa-
o de resposta completa e parcial) (NNT = 1), com melhor ao sobre a
328
glomerulonefrite aguda (NNT = 2), sem diferenas signifcativas ao avaliar
as lceras cutneas e a neuropatia perifrica. Alm disso, permite reduo
da atividade global da vasculite avaliada pelo BVAS, sem aumento de even-
tos adversos.
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53.
330
331
HEPATITES:
imunossupresso com
em transplantes de fgado
Edna Strauss, Mauricio Barros, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley
Marques Bernardo
Introduo
Mesmo diante de alternativas teraputicas para hepatites, alguns pacien-
tes evoluem com necessidade de transplante de fgado, como uma forma
de tratamento defnitivo da falncia heptica, seja ela aguda ou crnica.
Estima-se que existam 3-4 milhes de portadores de hepatite C, dos quais
at 40% necessitaro de transplantes.
A imunossupresso, fundamental para evitar a rejeio do rgo trans-
plantado, tem sido baseada no uso somente da ciclosporina ou tacrolimus
aps o transplante heptico ortotpico. Pacientes com hepatite crnica vi-
ral C positiva apresentam taxa de recorrncia da doena muito elevada, em
decorrncia da persistncia do vrus em outros locais alm do prprio fga-
do e, no seguimento, 30% dos pacientes voltam a ter cirrose grave e falncia
332
heptica ps-transplante, e essa recorrncia aumenta a mortalidade. Novos
protocolos imunossupressores tm sido estudados para melhorar os Resul-
tados do transplante heptico, principalmente nessa populao especfca
de portadores de hepatites.
A administrao prolongada de corticoides no esquema de imunossu-
presso de pacientes transplantados pode facilitar o aparecimento de com-
plicaes metablicas e/ou infecciosas. Da a ideia de realizar imunoprof-
laxia com anticorpos monoclonais ao invs do uso de corticoides ou para
reduo das doses desses ltimos.
Os medicamentos biolgicos utilizados nos transplantes hepticos so
antagonistas dos receptores da interleucina 2 (IL-2), empregados para di-
minuir o risco de rejeio aguda. Tm sido utilizados em associao a ou-
tros medicamentos durante induo da imunossupresso ou imunoprofla-
xia, nunca como medicaes nicas para a imunossupresso.
J houve utilizao de um anticorpo monoclonal, muromonab-CD3,
para realizar imunossupresso em pacientes portadores de hepatites que
necessitaram de transplante heptico. O seu uso foi comparado ao esque-
ma de induo habitual de ciclosporina, azatioprina e esteroides (esquema
trplice) com o mesmo esquema trplice associado utilizao de muromo-
nab-CD3 por 10 dias. No houve diferena signifcativa na taxa de sobre-
vida do paciente, na taxa de sobrevida do enxerto em 24 meses, tampouco
na taxa de rejeio aguda em 6, 12 e 24 meses. O uso de muromonab-CD3
reduziu somente a taxa de rejeio aguda resistente ao corticoide, at os pri-
meiros 90 dias iniciais do transplante. Entretanto, seu uso aumentou o risco
de infeces oportunistas, principalmente por citomegalovrus (CMV), em
19,8% dos pacientes, levando a dano de 1 em cada 5 pacientes tratados
(NNH = 5 com IC 95% 3-45)
1
(B), infeco por vrus de Ebstein-Barr
2
(B)
e infeco por herpes vrus
3
(B). Tambm houve reativao de doena fn-
gica invasiva
3
(B), hepatites
4
(C)
5
(D) e tuberculose6(D). Sua utilizao tam-
bm aumentou o risco de desenvolvimento de tumores
7
(B). Em decorrn-
cia de seus efeitos adversos, o uso do muromonab-CD3 foi interrompido h
mais de uma dcada
8
(D).
O uso de alentuzumabe em transplante heptico no apresenta infor-
mao consistente na literatura at o momento, alm de no ter sido regu-
lamentado o uso no Brasil por toxicidade. Os trabalhos recuperados preen-
cheram critrios de excluso desta reviso
9-15
(B)
16,17
(C).
333
Esta reviso avalia se a utilizao de anticorpos monoclonais na indu-
o ou imunoproflaxia de transplante heptico em pacientes portadores
de hepatite podem substituir o uso de corticoide ou reduzir as doses dos
imunossupressores habituais, com a inteno de permitir diminuio da
rejeio, dos efeitos adversos como hiperglicemias ou descontrole da dia-
betes mellitus, insufcincia renal aguda, hipertenso arterial ou infeces e
tambm melhorar a taxa de reativao da hepatite viral.
Mtodo
Foi utilizada uma questo clnica estruturada baseada no acrnimo PICO,
onde o P refere-se a paciente; I, interveno; C, comparao; e O, outcome
ou desfechos de interesse clnico relevante. Dessa forma, possvel recupe-
rar os trabalhos mais relevantes sobre o assunto. H benefcios em acres-
centar o uso de anticorpos monoclonais no esquema de imunossupresso
de adultos portadores de hepatite submetidos a transplante heptico?
em sade (MeSH terms) presentes na Tabela 1.
1. Ensaios Clnicos Randomizados fase II ou III, com clculo amostral e
classifcados com o escore Jadad 3
18
(D);
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com hepatite e/ou cirrose
heptica, submetidos a transplante de fgado, sendo mantidos os esquemas
habituais de imunossupresso e acrescentando o anticorpo monoclonal
para induo ou imunoproflaxia;
3. Estudos com desfechos clnicos como presena de rejeio aguda, re-
corrncia de hepatite C, sobrevida do enxerto, sobrevida do paciente;
desde que o valor encontrado seja signifcativo;
334
19
(D).
Medline-PubMed (Hepatitis OR Liver Transplantation OR Graf Rejections)
AND (Antibodies, Monoclonal OR Receptors, Interleukin-2
OR Tumor Necrosis Factor alpha OR Daclizumab
OR Basiliximab OR Alemtuzumab OR Eculizumab
OR Muromonab-CD3) AND (randomized controlled
Random [Title/Abstract])
EMBASE (Hepatitis AND Liver AND Transplantation AND (tumor/
exp AND necrosis/exp AND 'factor alpha') OR Daclizumab
OR Basiliximab OR Alemtuzumab OR Eculizumab OR
Muromonab-CD3 OR antibodies) AND monoclonal AND
[randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS, SciELO (Hepatitis OR Liver Transplantation OR Graf Rejections)
AND (Antibodies, Monoclonal OR Receptors, Interleukin-2
OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Daclizumab OR Basili-
ximab OR Alemtuzumab OR Eculizumab OR Muromonab-
-CD3)
Cochrane (Hepatitis OR Liver Transplantation OR Graf Rejections)
AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-
-alpha
Antibodies, Monoclonal OR Daclizumab OR Basiliximab OR
Alemtuzumab OR Eculizumab OR Muromonab-CD3 OR)
Resultados
Foram recuperados 1.072 trabalhos, dos quais 630 com o fltro metodol-
gico anteriormente descrito. Foram selecionadas 13 publicaes com base
nos critrios de incluso. Os Resultados esto expressos em dados absolu-
tos, quando signifcantes, de acordo com os anticorpos monoclonais indi-
viduais, por meio da descrio de vrios desfechos clnicos e fnalizados
pela sntese da evidncia.
335
Medline/PubMed 630
13
Idioma
PICO diferente
ECR Jadad < 3
Erros tipo I e II
EMBASE 65
LILACS/SciELO 212
Cochrane 88
Basiliximabe
Basiliximabe um anticorpo monoclonal quimrico, com ligao espec-
fca com a interleucina 2 (IL-2r) na superfcie dos linfcitos T, inibindo
por competio a ativao dos linfcitos e modifcando a resposta imune
celular na rejeio do enxerto.
Pacientes adultos com idade mdia de 50 anos, estratifcados antes da
randomizao entre HVC+ ou HCV-, 35% deles j com cirrose heptica
decorrentes de hepatite C, realizaram transplante heptico com rgos de
cadveres. Compararam-se dois esquemas de imunossupresso: ciclospo-
rina, corticoide e basiliximabe com ciclosporina, corticoide e placebo. Ba-
siliximabe foi administrado em 2 doses: 20 mg endovenoso no dia zero e
mais 20 mg no 4 dia de ps-operatrio. Biopsias foram realizadas no 6 e
12 meses de seguimento. O uso de basiliximabe reduz o risco de rejeio
aguda em 11,53% (RRA = 11,53 com IC 95% 1,7-21,3), benefciando 1 em
cada 9 pacientes tratados por 6 meses (NNT = 9 com IC 95% 5-58%), e
reduz o risco de rejeio grave em 10,8% (RRA = 10,8% com IC 95% 5,8-
15,8%), benefciando 1 em cada 9 pacientes tratados por 12 meses (NNT =
9 com IC 95% 6-17).
Avaliao de subgrupos dos pacientes com HCV+ demonstra que o uso
de basiliximabe reduz a rejeio aguda em 17,1% (RRA = 17,1% com IC
95% 2,2-32) com NNT = 6 (IC 95% 3-46%) em 6 meses e 15% (RRA = 15%
com IC 95% 1,8-28,2%) com NNT=7 (IC 95% 4-56%) em 12 meses. Basili-
336
ximabe no reduz signifcativamente o risco de perda de enxerto ou morte
de qualquer causa no seguimento de 12 meses em relao ao placebo. A
maior parte das mortes ocorreu por infeces (68% com anticorpo e 64,5%
com placebo). Considerando-se a diferena entre basiliximabe e placebo
de 11,53%, o poder do trabalho de 35,91%; na avaliao do subgrupo, a
diferena entre os grupos de 17,1%, fornecendo poder de 59,74%
20
(B).
Pacientes adultos com idade mdia de 50 anos, 84% dos casos j com
falncia heptica decorrente de hepatites (44% HVB e 40% HVC), realiza-
ram transplante heptico com rgos de cadveres. Compararam-se dois
esquemas de imunossupresso: ciclosporina e basiliximabe com ciclospo-
rina, corticoide e placebo. Basiliximabe foi administrado em 2 doses: 20 mg
endovenoso no dia zero at 8 horas e mais 20 mg no 4 dia de ps-opera-
trio. Biopsias foram realizadas para confrmar o quadro clnico sugestivo
de rejeio. No h diferenas signifcativas entre o basiliximabe e o uso
de corticoide ao avaliar a rejeio aguda, na sobrevida dos pacientes em 36
meses. O poder do trabalho de 18,95%
21
(B).
Pacientes adultos com idade mdia de 49 anos, 84% dos casos j com
falncia heptica decorrente de hepatites (12% HVB e 13% HVC) e cirrti-
cos (13%), foram submetidos a transplante heptico ortotpico. Compara-
ram-se dois esquemas de imunossupresso: calcineurina com corticoides e
calcineurina, corticoide e induo com basiliximabe. Basiliximabe foi ad-
ministrado em 2 doses: 20 mg endovenoso no dia zero e mais 20 mg no 4
dia de ps-operatrio. Biopsias foram realizadas para confrmar o quadro
clnico sugestivo de rejeio, todas as vezes que existia suspeita clnica e
no seguimento de 1 ano. No foram identifcadas diferenas signifcativas
com o uso de basiliximabe na induo da imunossupresso de pacientes
transplantados ao avaliar a rejeio aguda no perodo pr e ps-operatrio
recente, assim como no seguimento de at 114 meses. No houve diferenas
signifcativas ao avaliar rejeio aguda resistente ao corticoide. A taxa de
sobrevida do enxerto e dos pacientes em 36 meses tambm foi semelhante.
Houve signifcativamente mais infeco fngica no grupo em uso de basi-
liximabe (19% versus 10% tratamento habitual). O poder do trabalho de
17,69%
22
(B).
Pela ausncia de seguimento de 10 anos do uso de basiliximabe em
transplante heptico, descreve-se o seguimento desse anticorpo monoclo-
nal em transplante renal. Estudos randomizados com seguimento de at 12
337
meses demonstraram reduo da taxa de rejeio aguda (p = 0,009), mas
esse benefcio desaparece com o seguimento de 10 anos (p = 0,059). O uso
prolongado de basiliximabe no modifcou as complicaes inerentes ao
transplante e a necessidade de corticoides (dosagem cumulativa). No hou-
ve diferena signifcativa nas taxas de sobrevida do paciente ou do enxerto
em 10 anos (92% e 76% com basiliximabe, e 90% e 68% para o tratamento
habitual, respectivamente). Portanto, a reduo da rejeio aguda no incio
do transplante, aps induo com o uso do basiliximabe, no modifca os
Resultados do transplante renal a longo prazo
23
(B).
Sntese da evidncia de basiliximabe
h benefcio do basiliximabe na induo da imunossupresso em pacientes
submetidos a transplante heptico, com reduo da taxa de rejeio aguda
(NNT = 9), sendo mais expressiva em pacientes portador de HCV ativa
(NNT = 6-7), ao avaliar perodo de seguimento de 6-12 meses. Enquanto
ensaios clnicos com seguimento maior de tempo (36 meses de transplante
heptico) demonstram ausncia de diferenas ao avaliar rejeio aguda, de
sobrevida do enxerto e de sobrevida dos pacientes. Os efeitos adversos so
semelhantes aos outros imunossupressores. Todos os ensaios clnicos de
basiliximabe tm poder < 80% e avaliam populaes pequenas.
A ausncia de diferena na sobrevida de pacientes e de enxertos e a pou-
ca importncia de uma reduo pequena no ndice de rejeio aguda (que
no contexto do transplante de fgado no infuencia o resultado fnal) justi-
fcam sua no utilizao de rotina.
Daclizumabe
Daclizumabe um anticorpo monoclonal humanizado do tipo IgG1 (90%
com sequncia humana e 10% murino), produzido por tecnologia do DNA
recombinante e com alta afnidade com a IL-2.
Pacientes adultos com idade mdia de 51 anos, 68,4% dos casos j com
cirrose heptica decorrente de hepatites (30% HVB e 20% HVC), foram
randomizados para receber dois esquemas de imunossupresso aps o
338
transplante heptico ortotpico: o esquema padro de tacrolimus com
corticoide e esquema modifcado de tacrolimus com daclizumabe, que foi
administrado em 3 doses: 2 mg/kg, no incio de reperfuso do rgo ain-
da durante o ato cirrgico, e 1 mg/kg, nos 1 e 10 dias de ps-operatrio
(MASTER Study). Biopsias foram realizadas no 3 ms de seguimento, en-
contrando rejeies leves (9,7%) ou moderadas (13%), sem nenhum caso
de rejeio grave. No h diferenas signifcativas entre os dois esquemas
de imunossupresso ao avaliar a rejeio aguda no 3 ms, com taxas de
26,5% e 25,4%, respectivamente. H reduo signifcativa da rejeio aguda
resistente ao corticoide com o uso do esquema modifcado em relao ao
esquema padro de 3,6% (RRA = 3,6% com IC 95% 0,6-6,6%), benefcian-
do 1 em cada 28 pacientes tratados (NNT = 28 com IC 95% 15-169). H
reduo signifcativa dos efeitos adversos com o uso do esquema modifca-
do em relao ao esquema padro, reduzindo o risco de aparecimento de
hiperglicemias ou descompensao de diabetes mellitus em 9,2% (RRA =
9,2 com IC 95% 4,8-13,6), benefciando 1 em cada 11 pacientes (NNT = 11
com IC 95% 17-21), assim como diminui o risco de infeco por citomega-
lovrus em 6,1% (RRA = 6,1% com IC 95% 2,1-10,1), benefciando em 1 em
cada 16 pacientes tratados por 1 ano (NNT = 16 com IC 95%10-48). O po-
der do trabalho de 77,74%
24
(A). O seguimento de 6 anos dessa populao,
de um nico centro, avaliou a efccia e a segurana da imunossupresso
livre de corticoide e usando daclizumabe no local e demonstrou no exis-
tir diferenas signifcativas na sobrevida do paciente ou do enxerto, sem
diferenas na taxa de rejeio aguda ou necessidade de hospitalizao. Em
at 5 anos, no houve diferena signifcativa ao avaliar a funo heptica,
mas, a partir do 6 ano de seguimento, o grupo que utilizou tacrolimus com
daclizumabe apresentou maior valor das transaminases. Portanto, fazer a
induo de transplante heptico com daclizumabe no acrescenta nenhum
benefcio de efccia e segurana em relao utilizao de corticoide
25
(B).
Uma anlise interina avaliou adultos portadores de hepatite C ativa (78%
dos casos com HVC gentipo 1), com idade mdia de 51 anos (24% dos
pacientes acima de 55 anos), submetidos a transplante heptico ortotpico
com doador cadver em 87% dos casos. Trs esquemas de imunossupres-
so foram utilizados: tacrolimus com corticoide; tacrolimus e micofenolato
mofetil com corticoide e terceiro esquema sem uso de corticoide e em uso
de tacrolimus, micofenolato mofetil com daclizumabe. Daclizumabe foi
339
administrado em 3 doses: a primeira de 2 mg/kg, via endovenosa, at 12
horas aps o trmino do transplante heptico; a segunda na mesma dose,
repetida no 3 dia do ps-operatrio e metade da dose (1 mg/kg) no 8 dia
do ps-operatrio. Todos os pacientes receberam proflaxia de citomega-
lovrus com ganciclovir ou valganciclovir, mas no foi permitido realizar
proflaxia para recidiva de hepatite C. As biopsias foram realizadas diante
de modifcaes clnicas do paciente, na suspeita de rejeio aguda e em 52
semanas. No perodo de 1 ano de seguimento, foram realizadas 867 biop-
sias em 312 pacientes. Houve reduo da taxa de rejeio (leve, moderada
ou grave) aguda em 1 ano de 11,6% (RRA = 11,6% com IC 95% 2,1-21,1%)
ao comparar o terceiro esquema (com anticorpo monoclonal) em relao
ao primeiro esquema, benefciando 1 em cada 9 pacientes tratados (NNT
= 9 com IC 95% 5-47), valor infuenciado pelo fato de os pacientes em uso
de daclizumabe no apresentarem rejeio grave, enquanto que o primeiro
esquema teve rejeio grave de 10,5% e o segundo de 25%. Essa reduo da
taxa de rejeio no foi confrmada ao fnal do trabalho. No h diferenas
signifcativas ao avaliarmos a taxa de rejeio leve ou moderada entre os
trs esquemas de imunossupresso. No h diferenas signifcativas entre
a taxa de recorrncia de hepatite C (61,8%, 60,1% e 67%, respectivamente,
no primeiro, segundo e terceiro esquema de imunossupresso), sobrevida
do enxerto (84,8%, 88,1% e 89,9%, respectivamente, no primeiro, segundo
e terceiro esquema de imunossupresso), nem na taxa de sobrevida do pa-
ciente em 1 ano (89,5%, 89,4% e 92,5%, respectivamente, no primeiro, se-
gundo e terceiro esquema de imunossupresso). Os efeitos adversos foram
semelhantes entre os grupos. O poder do trabalho de 64,94%
26
(B).
A anlise fnal do estudo que acompanhou os pacientes da avaliao
interina acima descrita excluiu somente 17 (5%) pacientes, pois chega-
ram ao transplante com HCV negativa. Tais pacientes foram excludos na
avaliao, pois a proposta inicial era estudar somente portadores de HCV
ativa. A taxa de rejeio aguda avaliada por biopsia em 2 anos foi seme-
lhante para qualquer um dos trs esquemas imunossupressores descritos.
Quando existente, geralmente apresenta-se como rejeio aguda moderada
e ocorreu nos primeiros 3 meses do transplante, em 70% dos casos. No h
diferenas signifcativas entre a taxa de recorrncia de hepatite C, tanto em
1 ano (48,2%, 50,4% e 43%, respectivamente, no primeiro, segundo e tercei-
ro esquema de imunossupresso) como em 2 anos de transplante (69,5%,
340
75,9% e 68,1%, respectivamente, no primeiro, segundo e terceiro esquema
de imunossupresso). Da mesma forma, no h diferenas signifcativas ao
avaliar a sobrevida do enxerto nem na taxa de sobrevida do paciente em 1 e
2 anos de seguimento. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os gru-
pos. Portanto, a avaliao de longo prazo de pacientes portadores de HCV
ativa com utilizao de daclizumabe ao invs de corticoide na induo ou
imunoproflaxia do transplante heptico no modifca taxa de rejeio agu-
da, sobrevida do enxerto, sobrevida do paciente e recorrncia de hepatite C.
O poder do trabalho diminuiu para 20,75%, pela diminuio da diferena
dos benefcios entre as intervenes
27
(B).
Pacientes com idade mdia de 54 anos (18-69 anos), 46% deles por-
tadores de falncia heptica relacionadas com hepatite, como HCV ativa
(27%), cirrose ps-hepatite C (16,5%) ou cirrose ps-hepatite B (2,5%), fo-
ram randomizados para receber dois esquemas de imunossupresso aps o
transplante de fgado: esquema padro, tacrolimus associado a corticoide; e
o esquema sem uso de corticoide, usando tacrolimus, micofenolato mofetil
e induo com daclizumabe. Daclizumabe foi administrado com 2 doses:
a primeira de 2 mg/kg, via endovenosa, 6 horas aps o trmino do trans-
plante heptico e a segunda dose, tambm 2 mg/kg, no 7 ps-operatrio.
Foram avaliados presena de rejeio aguda, por meio da biopsia re-
alizada na 24 semana aps o transplante, alm da taxa de sobrevida do
enxerto e sobrevida do paciente na 24 e 52 semanas. Pacientes em uso
de esquema de imunossupresso com daclizumabe apresentaram 11,5% de
rejeio aguda na 24 semana (na maioria das vezes, rejeio moderada),
enquanto que o esquema padro resultou em 26,6%. A reduo do risco
absoluto entre as intervenes (RRA = 15,1% IC 95% 3,1-27,1%) fornece
NNT = 7 (IC 95% 4-33), mas seu valor estatstico pode ser questionado,
pois apresenta mais de 30% de perdas e poder inferior a 80%. No h dife-
renas signifcativas entre a taxa de sobrevida do enxerto (92,3% e 88,6%,
respectivamente, no primeiro e segundo esquema de imunossupresso),
nem na taxa de sobrevida do paciente (94,9% e 92,3%, respectivamente,
no primeiro e segundo esquema de imunossupresso) entre os grupos. Os
efeitos adversos tambm foram semelhantes entre os grupos. O poder do
trabalho de 55,78%
28
(B).
Pacientes adultos com idade mdia de 53 anos, em 66-70% dos casos j
com cirrose heptica, foram randomizados para receber dois esquemas de
341
imunossupresso aps o transplante heptico: tacrolimus com daclizumabe
com mnima dosagem de corticoide (5% dos pacientes com dose mdia de
54,5 mg/dia) e esquema de tacrolimus com micofenolato mofetil, manten-
do a dosagem mnima de corticoide (4% dos pacientes com dose mdia de
29,1 mg/dia). Daclizumabe foi administrado em 3 doses: 2 mg/kg, durante
o ato operatrio, e 1 mg/kg, no 7 e 10 ps-operatrio. No h diferenas
signifcativas entre os dois esquemas de imunossupresso ao avaliar rejei-
o aguda por meio de biopsias no 3 ms, com taxas de 18,5% e 17,8%,
respectivamente. Tambm no h diferenas signifcativas na taxa de so-
brevida do enxerto, sobrevida do paciente e necessidade de retransplante.
H reduo dos efeitos adversos com o uso do daclizumabe em relao ao
micofenolato mofetil em 6,5% (RRA = 6,5 com IC 95% 0,2-12,8), benef-
ciando 1 em cada 15 pacientes (NNT = 15 com IC 95% 8-509). O poder do
trabalho de 58,36%
29
(B).
Pacientes adultos com idade mdia de 53 anos, em 41% dos casos por-
tadores de falncia heptica relacionada com hepatites (37% HCV e 4%
HCB), foram randomizados para receberem dois esquemas de imunossu-
presso: esquema padro, tacrolimus com micofenolato mofetil; e esquema
modifcado, com tacrolimus com menor dose e incio mais tardio, micofe-
nolato mofetil e induo com daclizumabe. O uso de daclizumabe foi ad-
ministrado num esquema de 2 doses: a primeira de 2 mg/kg, via endove-
noso, 4 horas aps o trmino do transplante heptico, e a 2 dose, 1 mg/
kg, repetida no 4 dia do ps-operatrio. O desfecho primrio avaliado foi
provar que usar tacrolimus com dose menor e mais tardiamente melhora
a taxa de fltrao glomerular, na avaliao em 6 e em 12 meses (86,8 vs.
70,1 ml/min, respectivamente, em 6 e 12 meses, p < 0,001; e 75,4 vs. 69,5
ml/min, respectivamente, em 6 e 12 meses, p = 0,038), sem aumento da
incidncia de complicaes de rejeio ou perda de enxerto. Acrescentar
daclizumabe na induo ou imunoproflaxia permite modifcar a forma de
administrao do tacrolimus, sem modifcar a taxa de rejeio aguda con-
frmada com biopsia em 1 ano (27,7% vs. 12,2%), tampouco modifcar a
taxa de sobrevida do paciente em 1 ano (92,9% vs. 86,6%). Houve aumento
dos efeitos adversos com o uso daclizumabe: maior incidncia de infeces
por citomegalovrus e outros tipos de infeces no oportunistas (como
respiratrias), alm de aumento de eventos gastrointestinais. O poder do
trabalho de 7,92%
30
(B).
342
Pacientes adultos com idade mdia de 55 anos, 29% dos casos portado-
res de falncia heptica relacionada com hepatite (23% HCV e 6% HCB) e
hepatite alcolica em 45% dos casos, foram randomizados para fazer trs
esquemas de imunossupresso: o esquema A com tacrolimus com corti-
coides; o esquema B com tacrolimus com menor dose e incio mais tardio,
micofenolato mofetil e corticoide; alm do esquema C, com induo por
meio do daclizumabe, mantendo a dose menor e mais tardia do tacrolimus,
associados a micofenolato mofetil e corticoide (ReSpECT Study). Daclizu-
mabe foi administrado num esquema de 2 doses: a primeira de 2 mg/kg, via
endovenosa, 12 horas aps o trmino do transplante heptico, e a 2 dose, 1
mg/kg, repetida no 7 dia do ps-operatrio. O desfecho primrio era pro-
var que usar tacrolimus com dose menor e mais tardiamente (a partir do 5
dia) leva a menor queda da taxa de fltrao glomerular na 52 semana aps
o transplante (23,61 ml/min, 21,22 ml/min e 13,63 ml/min, respectivamen-
te, com p = 0,012, ao comparar o esquema A com o esquema C, e p = 0,199,
ao comparar o esquema A com o esquema B), sem aumentar a incidncia
de complicaes de rejeio ou perda de enxerto. O uso de daclizumabe na
induo (esquema C) apresenta menor queda da taxa de fltrao glome-
rular em relao ao grupo A e B, que, consequentemente, reduziu a taxa de
necessidade de dilise por insufcincia renal aguda em 5,7% (RRA = 5,7%
com IC95% 0,5-10,9%), benefciando 1 em cada 18 pacientes tratados por
1 ano (NNT = 18 com IC95% 9-212). Acrescentar daclizumabe na induo
ou imunoproflaxia no modifca a taxa de rejeio aguda confrmada com
biopsia em 1 ano (27,6%, 29,2% e 19%, respectivamente, nos esquemas A, B
e C), tampouco modifca as taxas de sobrevida do enxerto em 1 ano (93,9%,
94% e 92,9%, respectivamente, nos esquemas A, B e C) e de sobrevida do
paciente em 1 ano (90,2%, 88,7% e 93,5%, respectivamente, nos esquemas
A, B e C). No h diferenas signifcativas na taxa de mortalidade em 1 ano
entre os trs esquemas de imunossupresso. No h aumento dos efeitos
adversos com o uso daclizumabe (99%, 98,8% e 98,2%, respectivamente,
nos esquemas A, B e C), apesar da maior incidncia de casos de citomega-
lovrus (6, 5 e 9, respectivamente, nos esquemas A, B e C), assim como de
infeces, geralmente oportunistas (2, 5 e 4, respectivamente, nos esque-
mas A, B e C). O poder do trabalho de 43,09%
31
(B).
Pacientes adultos com idade mdia de 52 anos, sendo 49% portadores
de cirrose heptica, 10,2% com hepatite C (dos quais 25,5% ativa) e 31,6%
343
com hepatite alcolica, todos com clearence de creatinina normais no pr-
-transplante foram randomizados para receber dois esquemas de imu-
nossupresso: o esquema padro com tacrolimus, micofenolato mofetil e
corticoides ou tacrolimus com incio tardio (5 dia ps-transplante), mico-
fenolato mofetil e corticoide com induo por meio do daclizumabe. Da-
clizumabe foi administrado num esquema de 3 doses: a primeira de 2 mg/
kg, via endovenosa, 12 horas aps o trmino do transplante heptico e duas
subsequentes, 1 mg/kg, repetidas no 7 e 10 dia do ps-operatrio. Apesar
do desfecho primrio avaliar a funo renal em uso tardio de tacrolimus no
6, 12 e 24 ms aps o transplante, tambm possvel comparar a rejeio
aguda confrmada com biopsia; alm da taxa de sobrevida do enxerto e dos
pacientes no mesmo perodo entre os dois esquemas teraputicos. Induo
com daclizumabe no modifca a rejeio aguda (17,5% vs. 18,75%, em 6
meses; 23,5% vs. 23,5%, em 12 meses; e 24,5% vs. 25,7%, em 24 meses),
sendo leve ou moderada em todos os casos. Tambm no modifcou as
sobrevidas do enxerto e dos pacientes. Atrasar a dose do tacrolimus no
protege a funo renal dos pacientes que tm funo renal preservada antes
do transplante heptico. O poder do trabalho de 21,01%
32
(B).
Pacientes adultos com idade variando de 48-56 anos, sendo 46% porta-
dores de insufcincia heptica relacionada hepatite e 40% decorrente de
cirrose alcolica, foram randomizados para fazer dois esquemas de imu-
nossupresso: o esquema padro com tacrolimus, micofenolato mofetil e
corticoide e o esquema modifcado com tacrolimus, micofenolato mofetil e
corticoide, mas com induo com daclizumabe em 2 doses iguais de 2 mg/
kg, via endovenosa, no dia zero e 4 dia do ps-operatrio. Os desfechos
avaliados de rejeio aguda, sobrevida do enxerto em 18 meses e sobrevida
do paciente foram semelhantes entre os grupos, sem diferena estatstica.
Efeitos adversos tambm foram semelhantes em ambos os grupos. O poder
do trabalho de 12,79%
33
(B).
Apesar de daclizumabe ainda estar na lista dos anticorpos monoclonais
liberados para uso, no mais utilizado em transplante heptico
34-36
(D), em
decorrncia do alerta sobre reaes de hipersensibilidade e maior mortali-
dade decorrente de infeces graves em transplante cardaco
37
(D).
344
Sntese da evidncia de daclizumabe
Para pacientes com hepatites que necessitaram de transplante heptico, o
uso de daclizumabe na induo ou imunoproflaxia associado aos esque-
mas de imunossupresso reduz a taxa de rejeio aguda resistente aos cor-
ticoides (NNT = 28). O uso no modifca a taxa de rejeio aguda, recidiva
da hepatite C, sobrevida do enxerto, sobrevida do paciente ou mortalidade,
ao ser comparado a outros esquemas de imunossupresso.
O uso de daclizumabe permite reduo da dose de tacrolimus, e admi-
nistr-lo tardiamente leva a menor queda da taxa de fltrao glomerular,
reduzindo a necessidade de dilise por insufcincia renal aguda (NNT =
18), sem aumentar as complicaes de rejeio ou perda de enxerto em
curto tempo de seguimento. No h diferenas signifcativas se for mantida
a mesma dose de tacrolimus e somente se administrado tardiamente.
H reduo dos efeitos adversos com uso de daclizumabe em relao ao
uso de corticoides (NNT = 11) e daclizumabe em relao ao uso de mico-
fenolato mofetil (NNT = 15).
O daclizumabe no mais utilizado na imunoproflaxia de transplante
heptico.
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347
MEDICAMENTOS
BIOLGICOS EM
HEMATOLOGIA
348
349
DROGAS BIOLGICAS
E HEMOFILIA
Letcia Medeiros, Crmino Antonio de Souza, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
Hemoflia uma doena hemorrgica, caracterizada pela defcincia
dos fatores da coagulao VIII (hemoflia A ou hemoflia clssica) ou IX
(hemoflia B ou doena de Christmas). Pode ser de origem adquirida ou
congnita
1
(D). A forma adquirida mais rara e est associada a doenas
autoimunes, cncer, gravidez e, mais frequentemente, origem idioptica.
A forma congnita uma doena gentica, de herana recessiva ligada ao
sexo, resultante de mutaes nos genes que codifcam o fator VIII ou IX da
coagulao, ambos localizados no brao longo do cromossomo X
1
(D).
A incidncia das hemoflias de aproximadamente 1 para cada 10.000
nascimentos, sendo a hemoflia A responsvel por 75% a 80% dos casos e a
hemoflia B por 20% a 25%
2
(D). Usualmente, a hemoflia transmitida ao
flho pela me portadora, que geralmente assintomtica. Porm, cerca de
30% dos casos de hemoflia decorrem de mutao de novo, na ausncia de
casos em outros membros da famlia
2
(D).
O quadro clnico das hemoflias A e B semelhante, caracterizado por
sangramentos, sendo o diagnstico realizado por meio da dosagem da ati-
350
vidade dos fatores VIII e IX da coagulao
1
(D). A classifcao da hemoflia
varia conforme a atividade coagulante residual do fator defciente
1
(D).
O tratamento consiste na infuso do concentrado do fator defciente,
que pode ser de origem plasmtica ou recombinante.
Uma das complicaes possveis aos pacientes com hemoflia refere-se ao
desenvolvimento de inibidores, que so anticorpos policlonais da classe IgG
direcionados contra os fatores VIII ou IX infundidos (aloanticorpos)
3
(D).
Os inibidores so mais prevalentes na hemoflia A, presente em 10% a 30%
dos casos, principalmente nos quadros graves, e na hemoflia B est pre-
sente em 1% a 5% dos casos
3
(D). Na presena de inibidores, os pacientes
acometidos podem no responder de forma adequada infuso do fator
defciente e podem apresentar episdios hemorrgicos de difcil controle.
O principal objetivo desta reviso sistemtica avaliar os benefcios e os
efeitos adversos das drogas biolgicas relacionadas ao tratamento da hemo-
flia A ou B: fatores VIII recombinante, fator IX recombinante e fator VII
ativado recombinante.
Mtodo
Medline-PubMed (Hemophilia A OR Hemophilia B) AND (Recombinant
Proteins OR Recombinant Fusion Proteins OR recombinant
FVIIa OR recombinant factor VIII OR recombinant factor
IX) AND (Random)
EMBASE (Hemophilia A OR Hemophilia B) AND (Recombinant
IX) AND (Random)
LILACS-SciELO e
Cochrane via BVS
(Hemophilia A OR Hemophilia B) AND (Recombinant
IX) AND (Random)
351
1. Ensaios clnicos randomizados fases II ou III, classifcados com esco-
re JADAD 3
4
(D) e estudos crossover;
tindo o clculo do risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);
3. Estudo com erro tipo I < 0,05;
4. Estudos com incluso de pacientes maiores de 12 anos de idade, com
hemoflia A ou B, com ou sem a presena de inibidor do fator em questo,
submetidos a tratamentos com fator VIII recombinante, ou fator IX recom-
binante, ou fator VII ativado recombinante, comparados s modalidades de
tratamentos convencionais (fatores VIII e IX plasmticos, ou concentrado
do complexo protrombnico ativado);
ta teraputica, como parada do sangramento;
6. Estudos relacionados com os efeitos adversos;
5
(D).
Resultados
Foram selecionadas 42 publicaes baseadas nos critrios de incluso e in-
cludas apenas 9 (Tabela 2).
42 9
ECR fase I
PICO diferente
ECR JADAD < 3
352
Fator VIII recombinante
6-7
(A)
8
(B)
O fator VIII recombinante produzido por insero do genoma do fa-
tor VIII em culturas de clulas e utilizado no tratamento e na preveno/
proflaxia de pacientes com hemoflia A
6
(A). dividido em trs geraes
de produes, de acordo com a presena de protenas humanas e animais
na preparao fnal:
Produtos de primeira gerao: produtos em que h adio de prote-
nas humanas e animais aos meios de cultura durante a produo e
adio de albumina humana para estabilizao do produto fnal
8
(B).
Produtos de segunda gerao: produtos em que a albumina humana
usada para estabilizao fnal substituda por sucrose, mas so uti-
lizadas protenas humanas e/ou animais nos meios de cultura para
produo
8
(B).
Produtos de terceira gerao: produtos totalmente isentos, em
sua sntese e formulao fnal, de protenas de origem animal ou
humana
6
(A).
Quanto ao uso profltico, o FVIII recombinante na dose de 25 U/kg,
em dias alternados, comparado ao tratamento sob demanda, resulta em
taxas de sangramento articular anual de 0,63 1,35, no grupo que recebeu
proflaxia, comparado a 4,89 3,57, no grupo tratado sob demanda (p <
0,001)
7
(A).
Em relao ocorrncia de eventos adversos, o principal evento po-
tencialmente relacionado ao uso de FVIII recombinante o desenvolvi-
mento de inibidores. A formao de inibidores na hemoflia A de 2,7%
a 51,8%, com o uso de derivados plasmticos de FVIII, e de 7,7% a 41,9%,
com FVIII recombinante. Dessa forma, no h diferena signifcativa na
taxa de inibidores encontrados tanto com o uso de FVIII plasmtico como
no recombinante
8
(B).
353
Sntese global da evidncia do uso de fator
VIII recombinante no tratamento de pacientes
portadores de hemoflia A
O uso profltico de fator VIII recombinante em regime de proflaxia reduz
signifcativamente a frequncia de sangramentos articulares se comparado
ao uso sob demanda. No h diferena signifcativa quanto imunogenici-
dade ao uso de FVIII recombinante e o uso de FVIII plasmtico.
Fator IX recombinante
9
(B)
O fator IX recombinante produzido por insero do genoma do fator IX
em culturas de clulas. utilizado no tratamento de pacientes com hemof-
lia B na vigncia de sangramentos ou para proflaxia de hemorragias, prin-
cipalmente de articulaes.
Quando comparado o uso profltico do fator IX derivado de concen-
trado de plasma ultrapurifcado (pd-FIX) com fator IX recombinante (r-
-FIX), na dose de 50 IU/kg, em infuso nica, em pacientes com hemoflia
grave (FIX < 1%), sem tratamento prvio durante 15 dias, sem evidncias
de inibidores e com status sorolgicos (HIV, HAV, HBV e HCV) negativos,
tem-se uma recuperao de 1,67 IU/kg 1,07, para pd-FIX, e de 0,86 UI /
kg 0,32, para r-FIX (p = 0,002)
9
(B).
A meia-vida do pd-FIX de 12,9 1,7 h comparado a 13,7 2,9 h para
r-FIX (p = 0,016)
9
(B).
Sntese global da evidncia do uso de fator
IX recombinante no tratamento de pacientes
portadores de hemoflia B
A recuperao duas vezes maior com o uso de fator IX derivado de con-
centrado de plasma ultrapurifcado quando comparado ao uso de fator IX
recombinante, no tratamento profltico da hemoflia B, o que implica na
necessidade de maior quantidade de fator IX recombinante do que de fator
354
IX plasmtico para a manuteno de nveis semelhantes de atividade de
fator IX.
Fator VII ativado recombinante
(FVIIA-R)
9-12
(B)
13
(A)
O fator VII ativado recombinante (FVIIa-r) uma protena hemosttica
indicada para o tratamento de episdios de sangramentos em pacientes
portadores de hemoflia A ou B com inibidores dos fatores VIII ou IX, res-
pectivamente, e para preveno de sangramentos durante cirurgias ou pro-
cedimentos invasivos nesses pacientes
9,11
(B).
produzido por meio de tecnologia recombinante de DNA em culturas
de clulas
9
(B).
Tem meia-vida curta (3,5 horas) com a aplicao de 90 g/kg do FVIIa-r
em adultos
10
(B).
No tratamento de sangramentos articulares em pacientes com hemoflia
congnita e inibidores, duas doses de 90-120 g/kg de FVIIa-r foram con-
sideradas efcazes em 78,7% dos sangramentos, comparado a 80,9% com
o uso de uma dose de 75-100 U/kg de complexo protrombnico ativado
(CCPa) (p = 0,059)
12
(B).
No tratamento de hemartroses leves a moderadas com FVIIa-r, no
so observadas diferenas estatisticamente signifcativas na efccia entre
FVIIa-r em 3 doses de 90 g/kg, ou em uma dose de 270 g/kg, ou CCPa na
dose de 75 U/kg. Houve reduo de 28,1% da necessidade do uso de dro-
gas hemostticas adicionais para o tratamento de sangramentos articulares
aps 9 horas da infuso de FVIIa-r na dose de 270 g/kg, comparado ao uso
de concentrado de complexo protrombnico ativado na dose de 75-100 U/
kg (CCPa) (p = 0,032, NNT: 4)
13
(A).
Quando so utilizadas 3 doses de 90 g/kg de FVIIa-r, a reduo da ne-
cessidade do uso de drogas hemostticas adicionais de 27,3%. No entanto,
nessa dosagem no h diferena signifcativa (p = 0,069)
13
(A)
11
(B). No h,
tampouco, diferena estatisticamente signifcativa no controle do quadro
lgico ou na mobilidade articular
13
(A).
355
Sntese global da evidncia do uso de fator VII
ativado recombinante no tratamento de pacientes
portadores de hemoflia A ou B
No h dados que demonstrem diferenas estatisticamente signifcativas de
efccia entre o FVIIa-r ou o CCPa no tratamento de sangramentos articu-
lares em pacientes com hemoflia congnita e inibidores.
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356
357
PRPURA
TROMBOCITOPNICA
IMUNE: tratamento com
(anticorpos monoclonais e
agonistas de receptores de
trombopoietina)
Carmino Antonio de Souza, Erich Vinicius de Paula, Wanderley Marques
Bernardo
Introduo
O nvel de contagem de plaquetas inferior que defne a suspeita diagnsti-
ca de prpura trombocitopnica imune (PTI) 100.000/l. Nos pacientes
com PTI denominada aguda ou nova diagnosticada, esta caracterizada
por trombocitopenia (< 100 x 10
9
/L), frequentemente petquias e equimo-
ses. Quando no h remisso ou h resposta no sustentada em perodo
de 3 a 12 meses, pode ser denominada de PTI persistente e, na presena
358
de remisso somente aps 12 meses de doena, deve ser denominada de
crnica
1,2
(D).
A histria natural da doena em pacientes adultos no tratados costuma
ser insidiosa e frequentemente crnica, mas, nas crianas, cerca de 80%
atingem remisso espontnea em 6 meses
3
(D). Os pacientes podem no
apresentar sintomas, mas alguns casos evoluem com sangramento diges-
tivo, cerebral ou de pele e mucosa, o que requer, em casos excepcionais, a
realizao de transfuses de plaquetas.
O objetivo do tratamento a elevao sustentada do nmero de pla-
quetas, sem aumentar, ainda mais, os riscos. O tratamento inicial realiza-
do com glicocorticoides. Para os casos no responsivos, podem-se utilizar
terapias de segunda linha, como a esplenectomia, imunoglobulinas IV e
outros agentes, como dapsona, azatioprina, entre outros
3
(D).
Produtos biolgicos, com propriedades imunossupressoras, como os
anticorpos monoclonais, e com propriedades no imunolgicas, mas de es-
tmulo produo de plaquetas, como os agonistas de receptores da trom-
bopoietina, tm sido estudados nos pacientes com PTI.
Os biolgicos (anticorpos monoclonais) so medicamentos com alvo
nas clulas infamatrias, nas interaes celulares e nas citoquinas. Essas
medicaes agem de diversas formas, como: inibindo o fator de necrose
tumoral alfa (TNF), ou a interleucina 1 e 6, ou interferindo na cascata
infamatria, como no caso do anti-CD20.
O agonista de receptor de trombopoietina uma protena de fuso re-
combinante que estimula a megacariocitopoese junto aos receptores, mi-
metizando a ao proteica.
O objetivo desta Reviso Sistemtica defnir a efccia e a segurana
desses dois grupos de produtos biolgicos no tratamento da PTI.
Mtodo
utilizao das seguintes palavras e/ou descritores em sade (Tabela 1):
359
Medline-PubMed (Purpura, Trombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof
Disease OR Autoimmune Trombocytopenic Purpura
OR Purpura, Trombocytopenic) AND (Antibodies,
OR Adalimumab OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR
Cetuximab OR Eculizumab OR Etanercept OR Golimumab
OR Infiximab OR Rituximab OR Romiplostim OR
Recombinant proteins OR Receptors, Trombopoietin
OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR
clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract]
OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic
use[MeSH Subheading])
EMBASE Purpura, AND thrombocytopenic, AND idiopathic
OR Werlhof AND 'disease'/exp OR autoimmune AND
thrombocytopenic AND 'purpura'/exp OR purpura, AND
thrombocytopenic AND (antibodies, AND monoclonal
OR 'tumor'/exp AND 'necrosis'/exp AND 'factor alpha' OR
'abatacept'/exp OR 'adalimumab'/exp OR 'alemtuzumab'/
exp OR 'bevacizumab'/exp OR 'cetuximab'/exp OR
'eculizumab'/exp OR 'etanercept'/exp OR 'golimumab'/exp
OR 'infiximab'/exp OR 'rituximab'/exp OR 'romiplostim'/
exp OR (recombinant AND 'proteins'/exp) OR (receptors,
AND 'thrombopoietin'/exp) OR 'tocilizumab'/exp) AND
[controlled clinical trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS-SciELO via BVS (Purpura, Trombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof
Disease OR Autoimmune Trombocytopenic Purpura
OR Purpura, Trombocytopenic) AND (Antibodies,
OR Adalimumab OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR
Cetuximab OR Eculizumab OR Etanercept OR Golimumab
OR Infiximab OR Rituximab OR Romiplostim OR
Recombinant proteins OR Receptors, Trombopoietin OR
Tocilizumab)
Cochrane via BVS (Purpura, Trombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disea-
se OR Autoimmune Trombocytopenic Purpura OR Purpu-
ra, Trombocytopenic) AND (Antibodies, Monoclonal OR
Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimu-
mab OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR
OR Rituximab OR Romiplostim OR Recombinant proteins
OR Receptors, Trombopoietin OR Tocilizumab)
360
1. Ensaios clnicos randomizados ou ensaios clnicos controlados;
2. Estudos com incluso de pacientes adultos ou crianas com PTI,
submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal ou com agonistas de
receptores de trombopoietina, comparados a modalidades de tratamento
convencional ou placebo;
ta teraputica;
7. No foram considerados estudos com incluso de pacientes grvidas,
ou com prpura induzida;
8. No foram includos tratamentos com drogas no classifcadas como
biolgicas.
4
(D).
Resultados
Medline/PubMed 774
8
Idioma
PICO diferente
Desenho diferente de EC
Trombocitopenia induzida
Comparao de doses
EMBASE 86
LILACS/SciELO 0
Cochrane 4
361
Foram recuperados 864 trabalhos, dos quais foram selecionadas publica-
es baseadas nos critrios de incluso e excluso (Tabela 2). Os Resultados
esto expressos, de acordo com os anticorpos monoclonais individuais e os
agonistas de receptores de trombopoietina, por meio da descrio dos des-
fechos clnicos, em dados absolutos, e fnalizados pela sntese da evidncia.
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais que tm como alvo clulas infamatrias po-
dem agir como imunossupressores, sendo aplicveis em diversas doenas
autoimunes. Essas medicaes agem de diversas formas, e particularmente
o rituximabe um anticorpo monoclonal quimrico especfco para o ant-
geno CD20, que se expressa apenas em clulas B maduras.
Rituximabe
Em pacientes adultos com PTI aguda ou crnica, no responsivos ao tra-
tamento convencional, e contagem de plaquetas inferior a 20.000/L, o uso
de rituximabe 375 mg/m
2
intravenoso, 1 vez por semana, por 4 semanas,
associado a 40 mg de dexametasona, uma vez ao dia, por 4 dias, comparado
ao uso isolado de dexametasona, no mesmo regime, produz os seguintes
efeitos em 6 meses de seguimento: aumenta a resposta sustentada com pla-
quetas acima de 50.000/L em 27% (NNT: 4); aumenta a resposta sustentada
com plaquetas acima de 100.000/L em 20% (NNT: 5); aumenta a resposta
sustentada com plaquetas acima de 150.000/L em 18% (NNT: 6); aumenta
a resposta sustentada em pacientes no responsivos ao tratamento com de-
xametasona, com plaquetas acima de 50.000, 100.000 e 150.000, em 56%,
44% e 37%, respectivamente. No entanto, h aumento nos eventos adversos
graus 3 e 4, que inclui eventos srios, em 10% (NNH: 10) e aumento nos
eventos adversos relacionados droga em 4% (NNH: 25)
5
(B).
O tratamento de pacientes adultos, com PTI aguda ou crnica, no res-
ponsivos ao tratamento convencional, e contagem de plaquetas inferior a
20.000/L, com rituximabe 100 mg/dia intravenoso, 1 vez por semana, por 4
362
semanas, associado a 40 mg de dexametasona, uma vez ao dia, por 4 dias,
seguido de prednisona em dose reduzida de 60 mg a 10 mg, por 3 sema-
nas, comparado ao uso isolado de dexametasona e predinisona, no mesmo
regime, produz os seguintes efeitos em 1 ms de seguimento: ausncia de
diferena na contagem plaquetria entre os dois grupos; respostas global,
completa e parcial semelhantes entre os dois grupos. Entretanto, no segui-
mento de 12 meses, h aumento na resposta sustentada nos pacientes que
apresentaram resposta global e completa, de 35% (NNT: 3) e de 61% (NNT:
2). No h diferena nos eventos adversos graus 1 e 2
6
(B), apesar de que, a
longo prazo, esses eventos so desconhecidos
7
(B).
Em pacientes adultos com PTI aguda ou crnica, no responsivos ao trata-
mento convencional, o tratamento com rituximabe associado ao glicocorti-
coide, em comparao ao tratamento isolado com glicocorticoide, pode au-
mentar a resposta sustentada em at 12 meses de seguimento. Pode haver,
tambm, aumento no risco de eventos adversos graus 3 e 4, e relacionados
droga.
Agonistas de receptores de
trombopoietina
O racional para o uso de agonistas de trombopoietina (TPO) na PTI base-
ado na observao de que os nveis sricos de TPO so inapropriadamente
normais ou baixos na maioria dos pacientes, com aparente defcincia na
produo de plaquetas, em decorrncia da destruio imunolgica de pre-
cursores das plaquetas. O romiplostim um agonista de receptor de TPO
para o tratamento da trombocitopenia em pacientes com PTI que tm res-
posta insufciente aos corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia.
Os efeitos da TPO so mediados por meio do receptor da TPO (c-Mpl)
nos megacaricitos e plaquetas, sendo o nvel da TPO livre disponvel para
ligao com o C-Mpl megacarioctico dependente da contagem plaquet-
363
ria. Assim, nveis elevados de TPO so encontrados em prpuras amega-
cariocticas. Surpreendentemente, foi observado que os nveis de TPO na
PTI so normais ou at reduzidos
8
(B), o que levou ao desenvolvimento de
agentes capazes de mimetizar a ao do TPO. Esses novos agentes incluem
peptdeos mimticos de TPO, no peptdeos mimticos e anticorpos ago-
nistas. O peptdeo mimtico, romiplostim, uma protena de fuso recom-
binante com duas subunidades idnticas, consistindo de um peptdeo com
dois domnios de ligao da TPO, ligados covalentemente ao domnio Fc
de uma molcula IgG humana
9
(D).
Romiplostim
Em pacientes adultos, com quadro de PTI, contagem de plaquetas inferior a
30.000/L, esplenectomizados ou no, o uso de romiplostim (na dose inicial
de 1 g/kg), 1 vez por semana, por 24 semanas (dose mxima de 15 g/kg),
produz aumento na qualidade de vida (escore de avaliao de qualidade de
vida do paciente com PTI)
10,11
(B). No h aumento no nmero de eventos
de sangramento e h reduo no subgrupo de eventos de sangramento mo-
derado e grave em 19% (NNT: 6)
12
(B).
O tratamento de pacientes com PTI, no esplenectomizados, submeti-
dos a tratamento prvio convencional, e contagem plaquetria inferior a
50.000/L, com romiplostim na dose inicial de 3 g/kg, por semana (dose
mxima de 10 g/kg), em comparao a cuidados convencionais, em 52
semanas de seguimento, determina os seguintes efeitos: reduz a falha te-
raputica (contagem de plaquetas inferior a 20.000/L, evento de sangra-
mento grave ou necessidade de mudana teraputica) em 19% (NNT: 6);
reduz a necessidade de esplenectomia em 27% (NNT: 4); reduz os risco
de eventos adversos graves em 14,6% (NNT: 7) e o nmero de eventos
hemorrgicos
13
(B).
O uso de romiplostin no tratamento de pacientes com PTI, idade entre
1 e 18 anos, e contagem plaquetria inferior a 30.000/L, no seguimento de
12 semanas, no eleva o risco de eventos adversos, mas aumenta a resposta
teraputica (contagem plaquetria > 50.000/L) em 88% (NNT: 1)
14
(B).
364
Em crianas com PTI, idade entre 2,5 e 6 anos, contagem de plaquetas
inferior a 20.000/L e no responsivas ao tratamento convencional, o trata-
mento com romiplostim (dose inicial de 1 g/kg por 15 semanas) produz
aumento de resposta (contagem plaquetria acima de 50.000/L) em 83%
(NNT: 1), sem aumento nos eventos adversos srios
15
(B).
O tratamento de pacientes adultos com PTI e plaquetas em nmero
menor do que 20.000/L, com a dose inicial de 3 g/kg por semana (dose
mxima de 10 g/kg) de romiplostim por 12 semanas, determina aumento
do nmero de pacientes com plaquetas acima de 50.000/L em 87,2% (NNT:
1). O nmero de eventos adversos no aumenta e h reduo nos episdios
de sangramento de 27,3% (NNT: 4)
16
(A).
O uso de romplostim foi associado a aumento modesto da reticulina
medular, aparentemente reversvel com a suspenso do tratamento. O sig-
nifcado clnico desse achado a longo prazo desconhecido
17
(D).
Sntese da evidncia de romiplostim
Em pacientes adultos ou crianas com PTI, no responsivos ao tratamento
convencional, o tratamento com romiplostim pode aumentar a qualidade
de vida, reduzir os eventos hemorrgicos, aumentar a resposta e reduzir
a necessidade de esplenectomia. Pode aumentar a incidncia de eventos
adversos, como nasofaringite, cefaleia, edema, lombalgia e dor nas extre-
midades, e aumento da reticulina medular, aparentemente reversvel e de
signifcado clnico incerto.
medicamentos biolgicos na prpura
trombocitopnica imune
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento de pacientes com PTI, no respon-
sivos ao tratamento convencional, com anticorpos monoclonais ou agonis-
tas de receptores de TPO: aumento da resposta clnica, reduo nos epis-
365
dios de sangramento, reduo na necessidade de esplenectomia e aumento
na qualidade de vida.
Dano
Esto entre os danos do tratamento de pacientes com PTI, no responsivos
ao tratamento convencional, com anticorpos monoclonais ou agonistas de
receptores de TPO: eventos adversos graus 3 e 4, nasofaringite, cefaleia,
edema, lombalgia, dor nas extremidades e fbrose reticulnica medular,
aparentemente reversvel e de signifcado clnico incerto. Os eventos adver-
sos a longo prazo so desconhecidos.
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367
HEMOGLOBINRIA
PAROXSTICA
NOTURNA:
tratamento com
Carmino Antonio de Souza, Fabola Traina, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
A hemoglobinria paroxstica noturna uma doena clonal, que pode cur-
sar com anemia hemoltica intravascular, trombose venosa e falncia me-
dular. Alguns outros sintomas podem estar presentes, como distrbios gas-
trointestinais (disfagia e dor abdominal); vasoconstrio que pode causar
hipertenso pulmonar; disfuno endotelial, levando a insufcincia renal
aguda e crnica; sndrome de Fanconi (glicosria, hiperaminoacidria, hi-
perfosfatria e perda de bicarbonato e hdrica)
1,2
(D).
A doena causada por uma mutao no cromossomo X de clula-
-tronco hematopoitica totipotente, o que leva inativao do gene fosfa-
tidilinositol glicano classe A, comprometendo a sntese da protena glico-
368
silfosfatidilinositol (GPI), por meio da qual diversas protenas se ancoram
membrana celular. Entre essas protenas esto as reguladoras (inibidoras)
dos complementos, CD55 e CD59, que, por no se fxarem s protenas an-
coradouras GPI, apresentam expresso reduzida na membrana das clulas
hematopoiticas, com consequente aumento da suscetibilidade dos eritr-
citos lise mediada pelo complemento
1,2
(D).
O tratamento convencional inclui transfuso sangunea, agentes de
estimulao eritrocitria, corticosteroides, ferro via oral, transplante de
medula ssea e anticoagulantes para preveno e tratamento de eventos
tromboemblicos
1,2
(D).
Atualmente, o tratamento com agentes especfcos tem sido proposto,
como os anticorpos monoclonais, particularmente o eculizumabe, um an-
ticorpo monoclonal humanizado, que se liga ao complemento C5 humano,
impedindo a formao do complexo complemento terminal, responsvel
pela lise celular
1,2
(D).
Mtodo
1. Estudos com incluso de pacientes adultos com hemoglobinria pa-
roxstica noturna, submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal,
comparados a modalidades de tratamento placebo;
2. Ensaios clnicos randomizados (ECR) com escore JADAD > 33(D);
3. Estudos open label com os mesmos critrios de incluso dos ECR;
ta teraputica;
369
Medline-PubMed (Hemoglobinuria, Paroxysmal OR Hemolytic Anemia
OR Anemia, Microangiopathic OR Jaundice, Hemolytic
OR Anemia, Hemolytic) AND (Antibodies, Monoclonal
OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR
Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR
OR Rituximab OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/
Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical
trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type]
OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH
Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
EMBASE Hemoglobinuria, AND paroxysmal OR hemolytic AND
'anemia'/exp OR anemia, AND microangiopathic OR
jaundice, AND hemolytic OR anemia, AND hemolytic
AND (antibodies, AND monoclonal OR 'tumor'/exp AND
'necrosis'/exp AND 'factor alpha' OR 'abatacept'/exp OR
'adalimumab'/exp OR 'bevacizumab'/exp OR 'cetuximab'/
exp OR 'eculizumab'/exp OR 'etanercept'/exp OR
'golimumab'/exp OR 'infiximab'/exp OR 'rituximab'/exp OR
'tocilizumab'/exp) AND [randomized controlled trial]/lim
AND [embase]/lim
LILACS, SciELO e
Cochrane via BVS
(Hemoglobinuria, Paroxysmal OR Hemolytic Anemia
OR Anemia, Microangiopathic OR Jaundice, Hemolytic
OR Anemia, Hemolytic) AND (Antibodies, Monoclonal
OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR
Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR
OR Rituximab OR Tocilizumab)
8. No foram includos tratamentos com drogas no classifcadas como
biolgicas.
4
(D).
370
Eculizumabe
Pacientes adultos com hemoglobinria paroxstica noturna (proporo eri-
trocitria tipo III > 10%), que tenham recebido ao menos 4 transfuses
nos ltimos 12 meses, tratados com eculizumabe 600 mg por semana (4
semanas), seguidos de 900 mg a cada 15 dias (22 semanas), apresentam os
seguintes Resultados: reduo na hemlise (queda na desidrogenase ltica)
de 85,5% (mdia); aumento de 49% (NNT: 2) nos pacientes com nvel de
Hb 7,7 g/dL; aumento na independncia transfusional em 51% (NNT:
2); e reduo de 70% no nmero de transfuses por paciente. No h au-
mento nos eventos adversos srios, sendo os mais comuns: cefaleia e dor
lombar
5
(A).
Aps 52 semanas de seguimento, pacientes com hemoglobinria paro-
xstica noturna (proporo eritrocitria tipo III > 10%), que tenham rece-
Medline/PubMed 581
3
Idioma
PICO diferente
Ensaios clnicos fase I/II
Comparao de doses
EMBASE 32
LILACS/SciELO e
Cochrane
2
Resultados
caes baseadas nos critrios de incluso (Tabela 2). Os Resultados esto
expressos, de acordo com artigos relacionados ao anticorpo monoclonal
eculizumabe, por meio da descrio dos desfechos clnicos, em dados ab-
solutos, e fnalizados pela sntese da evidncia.
371
bido apenas 1 transfuso nos ltimos 2 anos, tratados com eculizumabe
600 mg por semana (4 semanas), seguidos de 900 mg a cada 15 dias (48
semanas), no apresentam aumento nos eventos adversos srios, mas h
aumento no risco de cefaleia em 25% (NNH: 4) e de infeces em 16,8%
(NNH: 6). Em decorrncia de seu mecanismo de ao, a utilizao de eclu-
zimabe aumenta a suscetibilidade dos doentes infeco meningoccica
(Neisseria meningitidis) e todos os pacientes devem ser vacinados pelo me-
nos 2 semanas antes de receber a medicao. H aumento no nmero de
eritrcitos (mdia) de 16,7%; reduo no nmero de transfuses por pa-
ciente de 52% (mdia), sendo que 51% dos pacientes atingem independn-
cia transfusional
6,7
(B).
medicamentos biolgicos na hemoglobinria
paroxstica noturna
Benefcio
Esto entre os benefcios do tratamento de pacientes com hemoglobinria
paroxstica noturna com anticorpos monoclonais (eculizumabe): reduo
da hemlise; reduo no nmero de transfuses; aumento na independn-
cia transfusional; e aumento no nmero de eritrcitos.
Dano
Esto entre os danos do tratamento de pacientes com hemoglobinria pa-
roxstica noturna com anticorpos monoclonais (eculizumabe): aumento na
incidncia de cefaleia, dor lombar e infeces, em especial a infeco me-
ningoccica.
Referncias
1. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab
(Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncologist
2008;13:993-1000.
372
2. Luzzatto L, Gianfaldoni G, Notaro R. Management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a
personal view. Br J Haematol 2011;153:709-20.
nvel em: http://www.projetodiretrizes .org.br/projeto_ diretrizes/texto_introdutorio.pdf
5. Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Soci G, Muus P, et al. Te complement inhibitor
eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006;355:1233-43.
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phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxys-
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7. Schubert J, Hillmen P, Rth A, Young NS, Elebute MO, Szer J, et al. Eculizumab, a terminal com-
plement inhibitor, improves anaemia in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J
Haematol 2008;142:263-72.
373
TROMBOLTICOS E
ANTITROMBTICOS
374
375
TROMBOLTICOS EM
INFARTO AGUDO DO
MIOCRDIO
Leopoldo Soares Piegas, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley
Marques Bernardo
Introduo
Os agentes fbrinolticos so utilizados para recanalizar os vasos coronaria-
nos ocludos precocemente, quanto mais rapidamente a artria estiver re-
canalizada menor ser a necrose celular e maior a preservao do msculo
cardaco, modifcando a mortalidade da histria natural do infarto agudo
do miocrdio (IAM)
1
(A). O uso de estreptoquinase (SK) reduziu o risco
relativo de morte em 19% dos casos (NNT = 43)
2
(A) e o seu uso associado
aspirina reduziu o risco relativo de morte em 25%, benefciando 1 em cada
19 pacientes tratados (NNT = 19)
3
(A). Ao comparar o uso de SK em diab-
ticos e no diabticos, observa-se que ser diabtico aumento o risco de no
reperfuso coronariana avaliada por eletrocardiograma em 18,9%, levando
ao insucesso de 1 em cada 5 pacientes tratados (NNH = 5)
4
(B).
Desde 1993, j est demonstrado que melhor realizar tromblise para
infarto agudo do miocrdio com supradesnivelamento do seguimento ST
(IAMCSST) com ativador tecidual do plasminognio (alteplase ou tPA),
376
e mais recentemente com a tenecteplase, em relao estreptoquinase
(SK)
5-7
(A), exceto em populao mais idosa, entre 65-85 anos, em que o uso
de SK permite menor taxa de sangramento cerebral
8
(A). A administrao
de reteplase mostrou-se to efcaz quanto o uso de estreptoquinase para a
mesma populao (taxa de mortalidade em 30 dias com SK foi de 9,53%, en-
quanto que para reteplase foi de 9,02%, sem diferena signifcativa entre os
grupos IC 95% -1,98 a 0,96%), assim como sem diferenas de sangramento
e/ou recorrncia de infarto
9,10
(A)
11
(B). Estudos de equivalncia demonstra-
ram que o uso de saruplase apresentava Resultados semelhantes aos Resul-
tados com SK
12
(A). Por este motivo, esta reviso sistemtica excluiu os tra-
balhos iniciais do tratamento tromboltico com estreptoquinase, reteplase
e saruplase e avaliar os benefcios e danos dos novos agentes fbrinolticos
(segunda ou terceira gerao): alteplase e tenecteplase. Tambm sero ex-
cludos os trabalhos que avaliam a segunda utilizao dos trombolticos ou
utilizao de trombolticos aps ressucitao bem-sucedida de uma parada
cardiorrespiratria.
conhecido o maior benefcio na realizao de angioplastia (ATC) pri-
mria em relao tromblise farmacolgica
13,14
(A)
15,16
(B), principalmente
ao avaliar-la em pacientes de risco leve moderado
17
(A), com controvr-
sias em pacientes de alto risco (pacientes mais idosos, gnero feminino,
presena de comorbidades como diabetes, IAM previo e/ou insufcincia
cardaca). Ao comparar a ATC com o uso de fbrinolticos observam-se
redues absolutas de morte em 30 dias de 2,6% (NNT = 38) e de 2% em 6
meses (NNT = 50)
18
(A); reduo do risco absoluto de reinfarto em 30 dias
de 2,6% (NNT = 38) e reduo do risco absoluto de AVC em 30 dias de 1%
(NNT = 100)
19
(A).
Diante de um pas continental, impossvel a realizao de ATC prim-
ria para todos os eventos coronarianos agudos, pois a maioria dos hospitais
no tem instalaes para realiz-la; da a importncia de otimizar todas as
estratgias de reperfuso por meio de tromblise medicamentosa, assim
como prevenir o reinfarto e a recorrncia angina
20
(B).
Aps a tromblise, o paciente deve realizar a cineangiocoronariografa
(CAT). Ao avaliar o tratamento invasivo precoce (ATC at 24 horas aps
tromblise) ou tardio, observou-se que a qualidade de vida foi semelhante
entre os grupos
21
(B). Trabalhos que comparem o melhor tratamento aps
a terapia tromboltica, comparando a realizao de angioplastia de forma
377
precoce ou tardia, motivo de outra reviso, assim como a comparao de
tromblise com angioplastia primria ou utilizao de tenecteplase como
facilitadora de angioplastia. No sero abordados os trabalhos que avalia-
ram os tipos diferentes de heparinas associadas aos trombolticos.
Mtodo
trombolticos seguiu os passos de elaborao da questo clnica, estrutu-
rao da pergunta, busca da evidncia utilizando-se fltros metodolgicos,
avaliao crtica e seleo da evidncia.
clnico relevante. Com esse Mtodo, formulou-se a pergunta: H benef-
cios com a utilizao de trombolticos de 2 ou 3 gerao em pacientes
portadores de infarto agudo do miocrdio com supradesnivelamento do
seguimento ST (IAMCST)?
em sade (Mesh terms) presentes na Tabela 1.
1. Ensaios clnicos randomizados fase III, realizados com clculo amos-
tral e classifcados com o escore Jadad 3
22
(A);
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com infarto agudo do
miocrdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST), sub-
metidos a tratamento com tromboltico endovenoso, sendo comparado ao
tratamento com placebo (tratamento convencional), ou comparao entre
os tipos de trombolticos;
378
23
(D).
Resultados
Foram recuperados 5.097 trabalhos, dos quais 2.898 com fltro metodolgi-
co de therapy/narrow. Foram selecionadas 28 publicaes baseadas nos cri-
trios de incluso para alteplase e 5 para tenecteplase. Os Resultados esto
expressos, de acordo com o anticorpo utilizado, por meio da descrio dos
desfechos clnicos em dados absolutos e fnalizados pela sntese da evidn-
cia (Tabela 2).
Medline-PubMed (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome
OR ACS OR Acute ST elevation myocardial infarction
OR STEMI) AND (Fibrinolytic Agents OR Trombolytic
Terapy OR Tissue Plasminogen Activator Alteplase OR
r-TPA OR Tenecteplase OR TNK) AND (randomized
controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/
Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/
Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])
EMBASE (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome) AND
(Tissue/exp AND Plasminogen/exp AND Activator/exp)
OR alteplase/exp OR duteplase/exp OR tenecteplase/exp OR
Fibrinolytic OR Trombolytic) AND [randomized controlled
LILACS-SciELO (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome) AND
(Fibrinolytic Agents ORTrombolytic Terapy OR Tissue
Plasminogen Activator OR Alteplase OR Duteplase OR
Tenecteplase)
Cochrane (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome) AND
(Fibrinolytic Agents OR Trombolytic Terapy OR Tissue
Plasminogen Activator OR Alteplase OR Duteplase OR
Tenecteplase)
379
Alteplase (TPA)
A alteplase (tPA) um agente tromboltico derivado da modifcao do
tecido plasminognio ativado, feita por meio de tecnologia de DNA recom-
binante e de clonagem molecular de tecidos. Tem metabolismo heptico e
meia-vida de 3-8 minutos.
Pacientes (129) com IAMCST at 6 horas de dor foram randomizados
para receber tPA 100 mg em 90 minutos ou placebo (tratamento conven-
cional para o IAM). A angiografa realizada imediatamente aps o trombo-
ltico demonstra patncia do vaso relacionado com o IAM, com o uso de
tPA em 61% dos casos contra somente 21% para tratamento convencional,
benefciando 1 em cada 2 pacientes tratados (RRA = 40,4% com IC 95%
24,9-55,9% e NNT = 2 com IC 95% 2-4). O poder estatstico do trabalho
de 100%
24
(A). Ao comparar a permeabilidade da artria coronariana res-
ponsvel pelo IAM por meio de cineangiocoronariografa (CAT) imediata
aps uso de tPA na dose de 1,25 mg/kg (87,5 mg para 70 kg), em 3 horas
para tratamento de IAMCST, observa-se que o tPA melhor que o place-
bo, reduzindo o risco absoluto do vaso permanecer obstrudo em 67,5%,
benefciando entre 1 ou 2 em cada 1 paciente tratado (RRA = 67,5% com
IC 95% 43,4-91,6% e NNT = 1 com IC 95% 1-2). Entretanto, em 87,5% dos
vasos observou-se estenose parcial que necessitou de angioplastia (ATC)
de resgate. A diferena entre os dois tratamentos to signifcativa que,
com somente 50 pacientes, o trabalho tem poder estatstico de 99,8%
25
(A).
Medline/PubMed/
EMBASE
2.898
33
de ECR
ECR Jadad < 3
Erros tipo I e II
do texto completo
LILACS/SciELO
Cochrane
0
380
Vrias taxas de patncia de vasos aps o tPA foram encontradas, com vrias
doses diferentes e com tempo de estudo varivel
26
(B).
O estudo foi realizado em pacientes (721) com IAMCST at 5 horas de
dor, com idade mdia de 58 anos (< 75 anos), 88% homens e que receberam
o tratamento com 2,9 horas em mdia (1,4-4,6 h). A administrao do tPA
100 mg em 3 horas foi dividida em trs partes: 10 mg em bolus inicialmen-
te, 50 mg em 1 hora e mais 40 mg nas duas horas seguidas, sendo compara-
do com o placebo (tratamento convencional para o IAM). Os dois grupos
receberam aspirina e heparina endovenosa, alm de betabloqueadores, se
no contraindicados. No h diferenas signifcativas ao avaliar mortalida-
de no 14 e 30 dia
27
(A). O uso de tPA reduz os valores da curva enzimtica
em 20% (p = 0,0018) preservando a frao de ejeo em 2,2% acima do
placebo (p = 0,04)
28
(A) e reduzindo o risco de aparecimento de choque
cardiognico (2,5% versus 6%), fbrilao ventricular (3,4% versus 6,3%) e
pericardite ps-IAM (6,2% versus 11%)
27
(A). O CAT realizado entre o 10
e o 22 dia aps a tromblise demonstra patncia do vaso relacionado com
o IAM com o uso de tPA, benefciando 1 em cada 17 pacientes tratados
(RRA = 6% com IC 95% 0,2-11,8% e NNT = 17 com IC 95% 8-592)
28
(A).
H aumento signifcativo do risco absoluto de acidente vascular cerebral
hemorrgico (AVCH) em 21,9% (ARA = 21,9% com IC 95% 16,5%-27,3%),
levando a dano de 1 em cada 5 pacientes tratados (NNH = 5 com IC 95%
4-6)
27,28
(A). O trabalho tem poder estatstico de 99,9%
27
(A).
O primeiro ensaio clnico randomizado, que avaliou o benefcio adicio-
nal da angioplastia percutnea coronariana (ATC) imediata aps a tromb-
lise com tPA, no encontrou o seu benefcio, mas usou dose de 100 mg em
3 horas para o alteplase. Estudou 367 pacientes com IAMCST at 5 horas
de dor que receberam tromboltico em 2h36min, em mdia. Pacientes fo-
ram randomizados para receber ATC imediata ou tratamento somente com
tromboltico, e houve maior mortalidade no grupo ATC de 4,4%, levando a
dano de 1 em cada 23 pacientes tratados com ATC imediata (ARA = 4,4%
com IC 95% 0-8,8% com NNH = 23 com IC 95% 23-30621). A mortalidade
estava relacionada com complicaes decorrentes de sangramento, levando
hipotenso persistente, maior possibilidade de reocluso do vaso e pre-
sena de fbrilao ventricular. Observe a incerteza encontrada nos dados,
demonstrada pelo intervalo de confana extremamente alargado. O uso de
381
tPA (100 mg, em 3 horas) com ATC imediata aumenta o risco de sangra-
mento. O trabalho tem poder estatstico de 42%
29
(A).
Houve benefcio do uso de tPA ao longo de 1 ano
30
(B) e 5,5 anos de
seguimento (1-7,5 anos)
31
(B) dos pacientes que receberam tPA nos dois
estudos anteriomente descritos
27,29
(A). Dos 1.088 inicialmente randomiza-
dos pelos dois estudos, 45 tiveram morte hospitalar, sendo 21 no grupo
placebo, 9 tPA
27
(A), 4 tPA e 11 no grupo tPA com ATC imediato
29
(A). No
h diferenas signifcativas ao avaliar mortalidade hospitalar entre os gru-
pos tPA e placebo (tratamento convencional), assim como tPA com tPA e
ATC imediata, mas usar tPA reduz o risco absoluto de morte hospitalar em
relao ao placebo de 3,4%, benefciando 1 em cada 29 pacientes tratados
(RRA-3,4 com IC 95% 0,7-6,1% com NNT = 29 com IC 95% 16-150), com
poder estatstico de 88,7%.
Os pacientes (923 dos 1.043, ou seja, 88,5% dos sobreviventes ao trata-
mento inicial) tinham idade mdia de 57 anos, 80% do gnero masculino,
40% com IAM inferior e 7% com IAM anterior. H melhora na taxa de so-
brevida em 5 anos nos pacientes que tiveram patncia do vaso relacionado
com o IAM com fuxo TIMI 3, quando comparados aos que mantiveram
fuxos TIMI 0-2 (91% versus 84% com p = 0,01)
31
(B). A recanalizao in-
completa da leso responsvel pelo IAM deve ser determinante pelo fuxo
do tipo TIMI 2
32
(A). Pacientes tratados com placebo (tratamento conven-
cional) tiveram mortalidade hospitalar de 5,7% e de 10,7% em 5 anos; pa-
cientes tratados com tPA (100 mg, em 3 horas) tiveram mortalidade hos-
pitalar de 2,5% e de 11% em 5 anos; j os pacientes tratados com tPA com
ATC imediata aps o tromboltico tiveram mortalidade hospitalar de 6%
e de 10,5%, em 5 anos. Foram preditores para a mortalidade em 5 anos o
tamanho do IAM avaliado pela curva enzimtica, funo ventricular es-
querda aps o IAM abaixo de 40%, nmero de vasos acometidos e fuxo do
vaso aps a perfuso, avaliado pelo TIMI
31
(B).
Pacientes (5.011 pacientes) foram avaliados pelo estudo ASSET (Anglo-
-Scandinavian Study of Early Trombolysis). Os pacientes, com IAMCST
at 5 horas, foram randomizados para receber tPA 100 mg, em 3 horas, ou
placebo (tratamento convencional). O tratamento tromboltico foi realiza-
do, em mdia, com 3,5 horas. Pela primeira vez, demonstrada reduo do
risco absoluto de morte de 2,6%, benefciando 1 em cada 38 pacientes trata-
dos por 30 dias (RRA = 2,6% com IC 95% 1,1-4,1% com NNT = 38 com IC
382
95% 24-95). No houve modifcaes nas taxas de reinfarto, insufcincia
cardaca e em recorrncia de angina. O tratamento tromboltico aumentou
o risco absoluto de sangramento em 5,5%, levando a dano de 1 em cada 18
pacientes tratados (ARA = 5,5% com IC 95% 4,5-6,5% com NNH = 18 com
IC 95% 15-22). O trabalho tem poder estatstico de 96,8%
33
(A).
Ao avaliar a mortalidade em 6 meses o benefcio atingido no primeiro
ms mantido (RRA = 2,7% com IC 95% 0,9-4,5% e NNT = 37 com IC
95% 22-109)
34
(B). Pequena parte desta populao fez avaliao de presena
de arritmia, de acordo com a disponibilidade de aparelho para gravao no
local durante o evento do IAM, e foi observado que o uso de tPA aumenta
a incidncia de arritmias ventriculares no ameaadoras da vida (extras-
sistolia ventricular acoplada e taquicardia ventricular no sustentada) em
relao ao tratamento convencional
35
(A).
Pacientes (352 pacientes) do estudo Te Trombolysis Early in Acute He-
art Attack Trial Study Group avaliaram o uso precoce de trombolticos na
suspeita de infarto agudo do miocrdio. Pacientes com idade mdia de 62
anos (< 75 anos) e 74% dos quais do gnero masculino, com suspeita clinica
de infarto e dor anginosa at 3 horas, foram randomizados para receber
placebo ou tPA (100 mg, em 3 horas), ambos os grupos com uso de hepa-
rina endovenosa. O tempo mdio para administrao do tromboltico foi
de 111 minutos (1h51min), sendo diferentes para os pacientes que inicia-
ram o tratamento ainda em casa (29% dos casos e com 83 min) em relao
aos que receberam tratamento hospitalar (67% com 119 min). No houve
diferenas signifcativas ao comparar utilizao de tPA precoce em relao
ao placebo, ao avaliar mortalidade em 30 dias (NNT = 24 com IC 95%
10-infnito). Nesta populao existiam pacientes com supra e infradesni-
velamento do seguimento ST, presena de BRE, sendo confrmado infarto
agudo do miocrdio com supra ST em somente 59% dos pacientes. Ao fazer
avaliao do subgrupo dos pacientes portadores de supradesnivelamento,
observa-se reduo do risco de morte em 30 dias somente para IAMCST de
9%, benefciando 1 em cada 11 pacientes tratados (RRA = 9% com IC 95%
0,9-17,1% e NNT = 11 com IC 95% 6-18). O poder estatstico da avaliao
do subgrupo de 57,4%
36,37
(A).
Pacientes (115 pacientes) foram avaliados pelo estudo TPAT (Tissue
plasminogen activator Toronto) para confrmar se a melhora da mortalida-
de esta associada melhora da funo ventricular esquerda (FE) global e/
383
ou regional no 9 dia do IAM. Portadores de IAMCST com incio da dor
at 5 horas, com idade mdia de 57,1 anos (< 75 anos) e 86% dos quais do
gnero masculino, receberam o tratamento tromboltico em mdia com 3
horas. Os pacientes foram randomizados para o uso de heparina intraveno-
sa associada tPA (100 mg, em 3 horas) ou placebo. Observou-se melhora
signifcativa da FE, com diferenas de 4% 2,4% para global e 4,3% 2,6%
para regional. Usar tromboltico, em relao ao tratamento tradicional, me-
lhora a permeabilidade do vaso relacionado ao infarto avaliado pelo CAT
realizado em 17 horas do evento, benefciando 1 em cada 2 pacientes tra-
tados (RRA = 49,1% com IC 95% 24,3 -73,9 com NNT = 2 com IC 95%
1-4). O poder estatstico do trabalho de 97,6%
38
(A). Ao avaliar a frao
de ejeo por meio da cintilografa, os Resultados foram semelhantes aos
encontrados no CAT
39
(A), observou-se que a reduo da FE e persistncia
do supra de ST aumenta o risco de arritmias ventriculares mais graves
40
(A).
Desde 1990, foi defnido o benefcio de tPA diante de IAMCST, sem
benefcio para o infarto com infradesnivelamento do seguimento ST
41
(A).
O estudo TEAHAT (Trombolysis Early in Heart Attack) demonstrou que o
uso de trombolticos permite redues do escore da dor (43%), na durao
do tempo da dor anginosa (26%)
42
(A), alm de reduzir a necessidade de
morfna (33%)
42,43
(A). O estudo In TIME-II Investigators (Intravenous nPA
for Treatment of Infarcting Myocardium Early-II) demonstrou que a norma-
lizao do supradesnivelamento do seguimento ST aps o tromboltico em
60 minutos melhor do que em 90 minutos, podendo estratifcar o apare-
cimento de insufcincia cardaca e mortalidade
44,45
(B).
Pacientes (644) portadores de IAMCST com incio da dor at 6 horas,
com idade mdia de 57 anos (< 75 anos) e 86% dos quais do gnero mas-
culino, receberam o tratamento tromboltico em mdia com 3 horas. O uso
concomitante de heparina intravenosa com a tPA (100 mg, em 3 horas)
aumentou a patncia dos vasos avaliados pelo CAT realizado at 80 horas
aps o evento, com reduo do risco de no reperfuso em 8,2%, benef-
ciando 1 em cada 12 pacientes tratados com a associao de heparina com
tPA aps o evento do IAM (NNT = 12 com IC 95% 7-35), sem modifcar a
mortalidade entre os grupos
46
(A).
Pacientes (5.711) foram estudados pelo estudo LATE (Trombolytic Tre-
atment afer 6 hours from pain onset). Portadores de IAMCST com incio
da dor entre 6-24 horas, com idade mdia de 57,5 anos e 81,6% dos quais
384
do gnero masculino, foram randomizados para receber tPA (100 mg, em
3 horas) ou placebo (tratamento convencional), com uso de trombolticos
tardio. Todos receberam aspirina e heparina endovenosa. Utilizar trombo-
ltico tardio no aumentou a sobrevivncia ao infarto imediato (24h) nem
a sobrevivncia tardia (30 dias), sem diferenas signifcativas entre o trata-
mento convencional (NNH = 71 com IC 95% 31-infnito)
47,48
(A). O uso de
tPA tardio no modifcou a funo ventricular avaliada pela cintilografa. O
poder estatstico do trabalho de 47,6%
49
(A).
Pacientes (312) do estudo ECSG-5 (European Cooperative Study Group),
portadores de IAMCST com incio da dor at 5 horas e idade mdia de
58,4 anos, dos quais 92,1% do gnero masculino, foram randomizados para
receber tPA (100 mg, em 3 horas, com 10 mg em bolus; 50 mg, em 1 hora;
e 40 mg, em 2 horas) ou placebo (tratamento convencional), com uso de
trombolticos precoce de at 2 horas. Ambos os grupos utilizaram heparina
endovenosa e aspirina. No h diferenas signifcativas ao avaliar a morta-
lidade intra-hospitalar (NNT = 53 com IC 95% 14-infnito) ou a mortali-
dade em 16 meses (NNT = 53 com IC 95% 12-infnito), assim como no h
diferenas na taxa de angina ps-IAM, insufcincia cardaca e necessidade
de nova internao hospitalar, alm de necessidade de revascularizao do
miocrdio.
O uso de tPA aumenta o risco de reinfarto em 5,1%, em relao ao tra-
tamento convencional, levando a dano de 1 em cada 20 pacientes tratados
(ARA = 5,1 com IC 95% 1,6-8,6 com NNH = 20 com IC 95% 12-61). O po-
der estatstico do trabalho de 12,7%
50
(A). O seu uso, entretanto, melhora
a funo ventricular (FE) avaliada pela angiografa (53% com tromboltico
e 51% com tratamento convencional, com p = 0,024), sem diferenas sig-
nifcativas ao avaliar FE somente pela cintilografa. O poder estatstico do
trabalho de 73,4%
51
(A). Esses Resultados confrmam que usar trombol-
tico precocemente preserva msculo cardaco, melhorando a FE ps-IAM.
Pacientes (80) portadores de IAMCST, com incio da dor at 6 horas,
com idade mdia de 61 anos, dos quais 82% do gnero masculino, foram
randomizados para receber tPA (100 mg, em 3 horas) ou placebo (trata-
mento convencional). O tempo de tratamento para iniciar o tromboltico
foi de 2h25min. Os dois grupos receberam heparina intravenosa e aspirina.
A patncia dos vasos avaliados pelo CAT realizado at 72 horas do incio do
IAM foram semelhantes, sem diferena entre os grupos (NNT = 14 IC 95%
385
6-infnito). O uso de tPA no modifcou a taxa de mortalidade, de reinfar-
to ou a necessidade de revascularizao do miocrdio, em comparao ao
placebo. O poder estatstico do trabalho de 32,1%
52
(A).
Pacientes de alto risco (41.021 pacientes) foram avaliados pelo estudo
GUSTO I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-Type Plasminogen
Activator for Occluded Coronary Arteries). A populao tem 39% de hiper-
tensos, 15% de diabticos, 43% de tabagistas, 17% com IAM prvio e 5% j
com revascularizao do miocrdio (RM), com idade mdia de 62 anos e
75% do gnero masculino. Os portadores de IAMCST com < 6 horas foram
randomizados para 4 tipos de tratamentos: SK com heparina subcutnea,
SK com heparina endovenosa, tPA com heparina endovenosa e ambos os
trombolticos com heparina endovenosa. A alteplase foi utilizada na forma
acelerada utilizando os 100 mg em 90 min, 2/3 da dose em 30 minutos e o
restante em mais 1 hora. Todos receberam aspirina (160-325 mg) e beta-
bloqueadores, se no existisse contraindicao. O tromboltico foi iniciado
com 2h45min. Avaliaes foram feitas no 30 dia do tratamento.
H benefcio no uso de tPA (100 mg, em 90 min) com heparina endo-
venosa, em relao SK com heparina endovenosa, pois o primeiro tra-
tamento reduz o risco absoluto de morte nas primeiras 24 horas de 0,6%
(RRA = 0,6% com IC 95% 0,2-1% com NNT = 167 com IC 95% 97-600) e
reduz a mortalidade em 30 dias de 1,1% (RRA = 1,1% com IC 95% 0,4-1,8%
e NNT = 91 com IC 95% 56- 243). O valor bem conhecido de reduo de
mortalidade em 30 dias de 14% (IC 95% 5,9-21,3% com p = 0,001) refere-
-se reduo do risco relativo. O uso de tPA leva a aumento de sangra-
mento cerebral, mas mesmo assim mantido o benefcio do seu uso ao
avaliar o desfecho combinado morte por IAM e sequelas e/ou morte por
sangramento cerebral em 30 dias (6,9% com uso de tPA contra 7,8% em uso
de SK, mantendo reduo do risco absoluto deste desfecho combinado de
0,9%, com IC 95% 0,2-1,6% e NNT = 111 com IC 95% 62-528). Usar tPA
reduz o risco absoluto de qualquer sangramento moderado em relao ao
uso de SK (1,1% com NNT = 91 com IC 95% 57-230) ou moderado para
importante (0,9% com NNT = 111 com IC 95% 63-448), levando a menor
necessidade de transfuses sanguneas (RRA = 2% com IC 95% 1,1-2,9%
com NNT = 50 e IC 95% 34-91). No h diferenas signifcativas ao avaliar
acidente vascular cerebral (AVC) isqumico e/ou hemorrgico no fatal,
mas usar tPA reduz o risco absoluto de sequelas cerebrais em 1% (RRA =
386
1% com IC 95% 0,3-1,7%, com NNT = 100 e IC 95% 58-348). No h ava-
liao de ATC de resgate neste trabalho. O trabalho tem poder estatstico
de 83,1%5(A). Apesar do tPA aumentar o risco de sangramento cerebral
em relao SK, leva a menor incidncia de reaes alrgicas, menor insu-
fcincia cardaca, sangramento de qualquer causa e menor necessidade de
transfuses sanguneas
53
(A).
A avaliao de longo prazo de 11 anos dos pacientes americanos deste
estudo multicntrico (22.883 pacientes dos 41.021) demonstra que pacien-
tes sem choque cardiognico aps IAM tm mortalidade em 30 dias de
3,1% e de 32,7% em 11 anos; j os pacientes que evoluram para choque
cardiognico tm mortalidade em 30 dias de 4,2% e de 27,8% em 11 anos.
So fatores preditores de mortalidade de longo prazo: presena de diabe-
tes mellitus, choque cardiognico, hipertenso arterial, IAM prvio, ma-
nuteno do tabagismo, infarto em parede anterior, maior classe funcional
avaliada pelo Killip, manuteno de frequncia cardaca elevada e idade
avanada (> 75 anos)
54
(B).
Pacientes (503) foram avaliados pelo estudo Central Illinois Trom-
bolytic Terapy Study. Portadores de IAMCST com < 4 horas de quadro
clnico foram randomizados para SK ou tPA (10 mg em bolus, 50 mg, em
1 hora, e 20 mg, em 2 horas); todos receberam heparina endovenosa e as-
pirina (325 mg). O tromboltico foi iniciado com 2h15min. A avaliao foi
feita por meio de CAT em at 24 horas da tromblise. No h diferenas
signifcativas na funo ventricular global e regional ao utilizar SK ou tPA
em pacientes com IAM inferior; entretanto, h benefcio em utilizar tPA ao
avaliar pacientes com IAM anterior, pois mantm melhor funo ventricu-
lar global (45 12% versus 39 13% com p < 0,003)
55
(A).
Para conhecer a taxa de patncia (fuxo coronariano TIMI 2 ou 3) con-
frmada por CAT aps o tratamento tromboltico, foram estudados 473
pacientes do estudo SESAM Study (Saruplase and Alteplase in Myocar-
dial Infarction). A idade mdia foi de 57 anos, 78% do gnero masculino,
portadores de IAMCST com < 6 horas de quadro clnico. O tromboltico
foi iniciado com 2h50min. O CAT foi realizado em 45, 60 e 90 minutos.
Pacientes foram randomizados para receber alteplase (100 mg EV, por 3
horas) ou saruplase (80 mg/h). Todos receberam aspirina e heparina endo-
venosa. No h diferenas signifcativas ao avaliar a taxa de patncia entre
os tratamentos, em qualquer perodo estudado. Usar tPA leva patncia do
387
vaso relacionado ao IAM em 56,9%, 72,1% e 79,3% dos casos estudados em
45, 60 e 90 minutos, respectivamente. A taxa de insucesso com o alteplase
(TIMI 0 ou 1) em 90 minutos, diante do que o paciente necessita realizar
angioplastia de resgate aps o tratamento tromboltico, foi de 16,4%. O tra-
balho tem poder estatstico de 7,5%
56
(A).
Para defnir a forma de administrao do tPA, foi realizado o estudo
COBALT (Te Continuous Infusion versus Double-Bolus Administration of
Alteplase). Pacientes (7.169) portadores de IAMCST com dor at 5 horas
foram randomizados para receber 100 mg de tPA de forma acelerada em 90
minutos (15 mg em bolus, seguido de 0,75 mg/kg, em 30 min, sem exceder
50 mg e 0,5 mg/kg, em 60 min, sem exceder 35 mg) ou em dois bolus com
50 mg iniciais (1-3 minutos) seguido de 50 mg (30 minutos subsequentes),
com correo da dose para somente 40 mg em pacientes com menos de
60 kg. Houve tendncia a maior taxa de mortalidade em 30 dias com o
esquema de dois bolus (7,98% versus 7,53%, sem diferenas signifcativas),
com valores maiores ao avaliar pacientes acima de 75 anos (23,6% versus
19,9%, sem diferenas signifcativas). No houve diferenas signifcativas
entre os esquemas teraputicos ao avaliar a presena de choque cardiog-
nico, reinfarto, recorrncia de angina, hipotenso e necessidade de PCI ou
RM. Houve tendncia de ocorrncia de qualquer AVC com o esquema de
dois bolus (1,9% versus 1,5%, sem diferenas signifcativas). Ao avaliar a
possibilidade de qualquer tipo de sangramento, no houve diferenas entre
os esquemas, inclusive ao avaliar AVCH (1,1% versus 0,8%). O trabalho foi
interrompido precocemente pela tendncia descrita de piores Resultados
com dois bolus e foi mantido como dose padro usar tPA acelerado em 90
minutos. O poder estatstico do trabalho de 36,2%
57
(A).
O estudo In TIME II (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myo-
cardium Early) avaliou a mortalidade dos pacientes portadores de IAMCST
tratados com tPA acelerado (15 mg em bolus, seguido de 0,75 mg/kg, em 30
min, sem exceder 50 mg e 0,5 mg/kg, em 60 min, sem exceder 35 mg). O es-
tudo de 15.060 pacientes demonstra diferenas signifcativas entre pases. A
mortalidade em 24 horas, morte hospitalar, em 30 dias e 6 meses conseguiu
avaliar at 98,3% da populao, j a mortalidade em 1 ano avaliou somente
61,7%. A avaliao multicntrica mostrou taxas de 2,4%; 6,1%; 6,7%; 8,7%;
e 9,7%, respectivamente. Na Amrica Latina estes valores foram de 2,7%;
9,1%; 10,1%; 12%; e 12,3%, respectivamente. H aumento de mortalidade
388
hospitalar na Amrica Latina em relao ao mundo de 3%, levando a dano
de 1 em cada 33 pacientes tratados (ARA = 3% com IC 95% 0,2-5,8% com
NNH = 33 com IC 95% 17-556); da mesma forma, h aumento da mortali-
dade em 30 dias de 3,5%, levando a dano de 1 em cada 29 pacientes tratados
(ARA = 3,5 com IC 95% 0,5-6,5 com NNH = 29 com IC 95% 15-183)58(B).
Sntese da evidncia sobre alteplase
O tratamento tromboltico est indicado em pacientes portadores de infar-
to agudo do miocrdio com supradesnivelamento do seguimento ST (IA-
MCST) com at 12 horas de dor, tendo maior benefcio quanto menor for
o tempo de sua administrao, respeitando-se as contraindicaes formais.
A alteplase (tPA) (100 mg, em 3 horas, administrados com 10 mg em
bolus, 50 mg, em 1 hora, e mais 40 mg, em 2 horas) sem associao com
heparina em pacientes portadores de SCA SST com at 5 horas de dor e
tratamento tromboltico realizado com 3,5 horas, em mdia, reduz o risco
absoluto de morte em 30 dias de 2,6%, benefciando 1 em cada 38 pacien-
tes tratados, em relao ao placebo (NNT = 38), sem modifcar a taxa de
reinfarto, recorrncia de angina ou insufcincia cardaca ps-IAM. Este
benefcio mantido at 6 meses (NNT = 37). Entretanto, ela aumenta o
risco absoluto de sangramento em 5,5%, levando a dano de 1 em cada 18
pacientes tratados (NNH = 18).
A alteplase (tPA), na mesma dose, associada com heparina endovenosa
em pacientes portadores de SCA SST com at 2,5 horas de dor e tratamen-
to tromboltico realizado com 1h51min, em mdia, reduz o risco absoluto
de morte em 30 dias de 9%, benefciando 1 em cada 11 pacientes tratados
quando comparado com placebo (NNT = 11); confrmando que quanto
menor o tempo de incio do tromboltico, menor a taxa de mortalidade
relacionada com o infarto. H reduo absoluta da mortalidade hospitalar
de 3,4% com o uso de tPA, ao ser comparado com placebo (tratamento
convencional), benefciando 1 em cada 29 pacientes trombolizados (NNT
= 29).
A taxa de patncia do vaso relacionada com o infarto aps o uso de
tPA varia de acordo com o tempo do estudo angiocoronariografco (CAT),
benefciando de 1 em cada 2 pacientes, at 17 horas aps tromblise (NNT
= 2); 1 em cada 12 pacientes, at 2,5 dias aps a tromblise (NNT = 12); e
389
1 em cada 17 pacientes tratados com tPA com CAT, entre 10-20 dias (NNT
= 17). A queda progressiva da patncia aps tromblise com tPA pode ser
corrigida por meio de desobstrues mecnicas (angioplastia ou revascu-
larizao do miocrdio), pois usar somente tPA para tratamento do IAM
aumenta o risco de reinfarto de 5,1%, levando a dano de 1 em cada 20
pacientes tratados (NNH = 20). A taxa de insucesso com o alteplase (TIMI
0 ou 1) em 90 minutos, com necessidade de realizao de angioplastia de
resgate aps o tratamento tromboltico, de 16,4%.
Ao comparar estreptoquinase (SK) com alteplase acelerado (100 mg em
90 min, com 2/3 da dose nos primeiros 30 min), ambos os tratamentos
associados com heparina endovenosa e aspirina, em pacientes portadores
de IAMCST at 6 horas de dor e com tratamento tromboltico realizado,
em mdia, com 2h45min, h reduo do risco absoluto de morte com uso
de tPA, em relao SK, nas primeiras 24 horas de 0,6% (NNT = 167) e
em 30 dias de 1,1% (NNT = 91). H reduo no risco absoluto de sequelas
cerebrais com o uso de tPA de 1%, em relao ao uso de SK (NNT = 100),
apesar do aumento do risco de sangramento cerebral com o tPA. O desfe-
cho combinado de morte por IAM e sequelas e/ou morte por sangramento
cerebral em 30 dias leva a benefcio de 1 em cada 111 pacientes tratados
com tPA em relao SK (NNT = 111). Usar tPA reduz o risco de qualquer
sangramento em relao ao uso de SK (NNT = 91 para sangramento mo-
derado e NNT = 111 para sangramento importante), reduzindo portanto a
necessidade de transfuses sanguneas (NNT = 50).
A indicao atual de tPA no infarto agudo do miocrdio feita no re-
gime chamado acelerado em 90 minutos (15 mg em bolus, seguido de 0,75
mg/kg, em 30 min, sem exceder 50 mg e 0,5 mg/kg, em 60 min, sem exce-
der 35 mg). Apresenta taxa de mortalidade no mundo de 2,4% para as pri-
meiras 24 horas iniciais do tratamento, 6,1% para mortalidade hospitalar
e 6,7% em 30 dias; entretanto, estes valores so mais elevados na Amrica
Latina, passando para 2,7%; 9,1% e 10,1%, respectivamente.
O uso de tPA reduz a mortalidade em 30 dias em relao ao uso da es-
treptoquinase (6,7% versus 9,5%, respectivamente).
390
Tenecteplase (TNK)
O tenecteplase (TNK) um agente tromboltico derivado da modifcao
do tecido plasminognio ativado, feito por meio de tecnologia de DNA
recombinante e de clonagem molecular de tecidos, sendo um variante do
ateplase. Tem meia-vida maior que o tPA, de 18-20 minutos, com maior es-
pecifcidade para a fbrina, sendo o nico agente disponvel em nosso meio
para administrao em dose nica em bolus.
O estudo ASSENT-2 (Assessment of the Safety and Ef cacy of a New
Trombolytic) analisou pacientes (16.949) de alto risco para eventos car-
diovasculares. Eles possuam idade mdia de 61 anos, dos quais 12,4% aci-
ma de 75 anos; 77,1% do gnero masculino; 44,3% tabagistas; 37,7% HAS;
16,4% DM; 15,8% com IAM prvio; e 5,5% j com RM. Eram portadores
de IAMCST com < 6 horas de quadro clnico, dos quais 55,4% com IAM
inferior e 13,9% com IAM anterior, 87,8% com Killip 1 e 10,5% com Killip
2. Os trombolticos foram administrados em 2h42min, variando de 1,9 -3,8
horas. Todos foram tratados com aspirina e heparina endovenosa. Os pa-
cientes foram randomizados para receber Tenecteplase (TNK) em nico
bolus (5-10 segundos), corrigido pelo peso do paciente (30 mg < 60 kg;
35 mg 60-69,9 kg; 40 mg 70-79,9 kg; 45 mg 80-89,9 kg; 50 mg > 90 kg), ou
tPA acelerado (15 mg em bolus seguido de 0,75 mg/kg at 50 mg, em 30
minutos, e 0,50 mg/kg at 35 mg, em 60 minutos). A mortalidade em 30
dias foi semelhante entre os grupos, de 6,2%
59
(A) e a mortalidade em 1 ano
para o TNK de 10,2%
60
(B). Ao avaliar o perodo hospitalar, no h dife-
renas signifcativas na taxa de reinfarto (TNK com 4,2% e tPA com 3,8%
com NNH = 500 com IC 95% 256-infnito), assim como angina ps-IAM,
choque cardiognico e hipotenso sustentada. Entretanto, ao avaliar o sub-
grupo de pacientes tratados por mais de 4 horas, o uso de TNK apresenta
menor mortalidade que o tPA (7% versus 9,2%), benefciando 1 em cada 45
pacientes tratados com TNK aps 4 horas, em relao ao tPA (RRA = 2,2%
com IC 95% 1,4-3% com NNT = 45 com IC 95% 33-73)
59
(A).
Ao avaliar sangramento cerebral (qualquer tipo de AVC: AVCi, AVCi
com transformao hemorrgica e AVCH), no houve diferena entre os
tratamentos. Houve 7,11% de AVCH com TNK e 7,04% com tPA
59
(A). No
h diferenas signifcativas no risco de acidente vascular cerebral hemor-
391
rgico entre as vrias doses do TNK
61
(A). Ao avaliar o desfecho compos-
to de mortalidade em 30 dias com presena de qualquer AVC no fatal,
permanece sem diferenas signifcativas entre os dois tratamentos
59,62
(A).
O uso de tPA leva a maior risco de sangramento no cerebral, portanto,
a utilizao de TNK permite reduo do risco de sangramento geral em
2,7%, benefciando 1 em cada 37 pacientes tratados (RRA = 2,7% com IC
95% 1,4-4 e NNT = 37 com IC 95% 25-74). O TNK reduz os sangramentos
maiores (4,66% versus 5,94%), reduzindo o risco absoluto de sangramento
importante em at 30 dias em 1,2%, benefciando 1 em cada 83 pacientes
tratados (NNT = 83)
59,62
(A). Estes benefcios permitem reduzir a necessida-
de de transfuses sanguneas com o uso de TNK em 1,3%, benefciando 1
em cada 77 pacientes tratados (RRA = 1,3% com IC 95% 0,7-1,9 com NNT
= 77 com IC 95% 51-153). O poder estatstico do trabalho de 88,1%
59
(A).
J estava defnido pelos estudos TIMI 10b
63
(B) e ASSENT 1
64
(B) a ne-
cessidade de reduo da dose de heparina ao utilizar o TNK para atingir
este benefcio de menor sangramento. O seguimento de 92,8% dos pacien-
tes do ASSENT-2 por 1 ano demonstra que a menor taxa de mortalidade
em 30 dias com TNK, nos pacientes tratados com mais de 4 horas do incio
dos sintomas, desaparece em 365 dias
65
(B). Em um pequeno subgrupo de
39 pacientes dos 16.949 do ASSENT-2, foi determinada a curva enzimtica,
permitindo estimar o tempo de recanalizao da artria relacionada com o
IAM aps o uso do tromboltico. Pacientes que recebem tPA tem recanali-
zao precoce (40 min) em 56% dos casos, enquanto que o uso de TNK leva
a recanalizao precoce em 76% dos casos, sem diferenas signifcativas
entre os trombolticos (NNT = 5 com IC 95% 2-infnito). O poder estatstio
deste trabalho de 25,2%
66
(B).
Pacientes de alto risco (1.059 pacientes), com idade entre 56-57 anos
e 80% do gnero masculino, portadores de IAMCST com < 12 horas de
quadro clnico, foram randomizados para 2 tipos de tratamento trombo-
ltico: TNK em hospital, sem possibilidade de realizar angioplastia (ATC)
primria, ou TNK com ATC precoce (dentro das 6 horas aps o TNK). Os
tratamentos antiplaquetrios e antitrombticos habituais para IAM foram
mantidos em ambos os grupos (heparina, aspirina, clopidrogrel, com ne-
cessidade ou no de betabloqueadores). Na populao inicial randomizada,
h diferenas entre os grupos: TNK sem possibilidade de ATC precoce com
porcentagem maior de insufcincia cardaca (2,1% versus 0,6 com p = 0,03)
392
e maior proporo de AVC prvio no grupo de tromboltico com ATC pre-
coce (3% versus 1% com p = 0,02).
No 30 dia foi avaliado o desfecho primrio composto de morte de
qualquer causa, reinfarto, recorrncia de angina, presena de insufcincia
cardaca ou choque cardiognico, e observou-se que a realizao da ATC
precoce reduz o risco absoluto em 6,2%, benefciando 1 em cada 16 pa-
cientes tratados por 30 dias (NNT = 16). Tambm levou reduo do risco
absoluto de recorrncia de angina em 1,9%, benefciando 1 em cada 53 pa-
cientes tratados por 30 dias (NNT = 53), e reduo do desfecho composto
da associao de morte, reinfarto e recorrncia de angina em 3,8%, benef-
ciando 1 em cada 26 tratados por 30 dias (NNT = 26).
Ser tratado com ATC precoce reduz o risco de insufcincia cardaca
em 2,6%, benefciando 1 em cada 38 pacientes tratados por 30 dias (NNT
= 38). Pacientes que fzeram tratamento tromboltico sem possibilidade de
realizar ATC primria realizaram CAT, em mdia, com 21,9 horas, em que
67,4% dos pacientes necessitaram de tratamento complementar com an-
gioplastia; j os pacientes que realizaram ATC precoce aps o tromboltico
realizaram o CAT em 3,2 horas, e 84,9% dos casos necessitaram de angio-
plastia. Todos estes benefcios descritos para ATC precoce desaparecem em
6 meses seguimento. Houve necessidade de ATC de resgate em 34,9% dos
pacientes tratados com TNK. Houve aumento de 4% de sangramento de
moderada intensidade no grupo de angioplastia precoce, levando a dano
de 1 em cada 25 pacientes tratados (ARA = 4% com NNH = 25) Os outros
efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, sendo o mais frequente
a hipotenso. O trabalho tem poder estatstico de 99,9%
67
(B).
Pacientes idosos acima de 75 anos (266 pacientes), com idade mdia
de 81 anos e 56% do gnero masculino, portadores de IAMCST com < 6
horas de quadro clnico, foram randomizados para 2 tipos de tratamentos:
tromboltico ou ATC primria diante da possibilidade de realizar reperfu-
so mecanica do vaso em at 180 minutos. A avaliao foi feita no 30 dias
aps o tratamento. A dose de TNK foi estratifcada por peso do paciente,
como realizado em adulto jovem (30 mg para idosos com < 60 kg, at 50
mg para idosos > 90 kg). Os tratamentos antiplaquetrios e antitrombti-
cos habituais do IAMCST foram mantidos em ambos os grupos (heparina,
aspirina, clopidrogrel, necessidade ou no de betabloqueadores). H dife-
renas signifcativas entre o tempo do incio dos sintomas e a realizao
393
de TNK ou ATC (195 min versus 245 min, com p < 0,001), assim como de
porcentagem de idosos que conseguiram realizar a reperfuso com < 120
minutos (3,8% versus 13,4% com p < 0,001), mantendo o chamado tempo
de porta-balo de 99 minutos para ATC e 53 minutos para TNK, com p =
0,002. Ao avaliar no 30 dia o desfecho composto de morte por qualquer
causa, reinfarto e AVC, no h diferenas signifcativas entre os grupos. Da
mesma forma, no h diferenas signifcativas ao avaliar individualmente a
morte de qualquer causa, reinfarto, AVC, sangramento. H necessidade de
ATC de resgate em 14,9% dos idosos tratados com TNK. O trabalho tem
poder estatstico de 36,2%
68
(B).
Pacientes apresentando parada cardiorespiratria (PCR) fora de am-
biente hospitalar (1.050 pacientes), que receberam suporte avanado de
vida em at 10 minutos do incio da PCR, com idade mdia de 65 anos e
78,9% do gnero masculino, tendo como causa presumida desta parada um
infarto (que foi confrmado em 74,8% do grupo TNK e 68,5% do grupo
placebo), foram randomizados para 2 tipos de tratamento: TNK em menos
de 30 minutos (tempo mdio de 18 min) e placebo, em que era mantido
todo o protocolo de atendimento para ressuscitao bem-sucedida. A po-
pulao estudada composta de 69% de tabagistas, 51% de hipertensos,
37% de coronariopatias, 27% de portadores de dislipidemia, 22% de dia-
bticos e 21% de insufcincia cardaca congestiva. No h diferena signi-
fcativa de sobrevida em 30 dias entre os grupos (14,7% para TNK e 17%
com placebo). Da mesma forma, no foram encontradas diferenas ao ser
avaliado retorno circulao espontnea, tempo de internao hospitalar
e taxa de sobrevida hospitalar. H aumento de 2,3% de AVCH, levando a
dano de 1 em cada 43 pacientes tratados com TNK (ARA = 2,3% com NNH
= 43). O trabalho confrma a ausncia de benefcio da terapia tromboltica
durante a reanimao cardiopulmonar em pacientes com parada cardio-
respiratria fora de ambiente hospitalar. O trabalho tem poder estatstico
de 63,9%
69
(A).
Sntese da evidncia sobre tenecteplase
a aplicao de tenecteplase (TNK) feita em bolus e necessita de correo
de acordo com o peso do paciente: 30 mg < 60 kg; 35 mg 60-69,9 kg; 40 mg
70-79,9 kg; 45 mg 80-89,9 kg; 50 mg > 90 kg). So observados menos erros
394
na dose calculada para este tipo de administrao em relao administra-
o de t-PA, podendo traduzir em menores complicaes.
Pacientes portadores de IAMCST e dor at 6 horas, em uso de TNK em
2h45min, em mdia, em nico bolus corrigido por peso, tm mortalida-
de em 30 dias, semelhante tPA. No subgrupo de pacientes tratados com
trombolticos acima de 4 horas de dor, h benefcio do TNK em relao ao
tPA, benefciando 1 em cada 45 pacientes tratados em 30 dias (NNT = 45);
mas este benefcio desaparece no seguimento de 1 ano.
No h diferenas signifcativas entre usar TNK ou tPA ao avaliar a taxa
de reinfarto, angina ps-IAM, choque cardiognico, hipotenso sustentada
ou arritmia durante o perodo hospitalar. Tambm semelhante o desfecho
composto de mortalidade em 30 dias, associado presena de AVC no
fatal. Entretanto, so observados menos erros na dose calculada para admi-
nistrao, podendo traduzir menores complicaes.
No h diferenas signifcativas entre os tratamentos ao avaliar a pos-
sibilidade de sangramento cerebral (7,11% com TNK e 7,04% com tPA);
entretanto, h benefcio no uso de TNK ao avaliar outros tipos de sangra-
mento que no o cerebral (4,66 % com TNK e 5,94% com tPA), benefcian-
do 1 em cada 37 pacientes tratados (NNT = 37) e permitindo reduzir a
necessidade de transfuses sanguneas com o TNK (NNT = 77).
Pacientes tratados com TNK tm taxa de angioplastia de resgate aps
trombolticos de 34,9%.
H benefcio em realizar TNK com angioplastia precoce em relao a
fazer somente TNK, levando a diminuies na recorrncia da angina (NNT
= 53) e de insufcincia cardaca (NNT = 38). O uso no modifca a mor-
talidade isolada, mas diminuiu o desfecho composto de morte, reinfarto e
recorrncia de angina (NNT = 26). Entretanto, fazer angioplastia imediata-
mente aps o uso de TNK aumenta o sangramento, levando a dano de 1 em
cada 25 pacientes (NNH = 25).
O uso de TNK tem mortalidade em 30 dias e 1 ano semelhante a t-PA
(6,2% e 10,2% versus 6,7% e 9,7%, respectivamente).
395
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399
TROMBOLTICOS EM
ACIDENTE VASCULAR
CEREBRAL
Sheila Cristina Ouriques Martins, Octvio Marques Pontes Neto, Nathalia
Andrada de Carvalho, Wanderley Marques Bernardo
Introduo
O acidente vascular cerebral (AVC) a segunda causa de morte, perdendo
apenas para a insufcincia coronariana, com 6 milhes de pessoas mortas
por ano, de acordo com dados da Organizao Mundial de Sade (OMS).
Alm de alta mortalidade, o AVC apresenta alta morbidade, com sequelas
de difcil resoluo, sendo a principal causa de incapacidade funcional. A
histria natural mais grave em mulheres do que em homens. O tratamen-
to da hipertenso arterial reduz o risco absoluto de AVC em 6,1%, benef-
ciando 1 em cada 16 pacientes tratados (NNT = 16 com IC 95% 12-26). O
controle da presso arterial sistlica reduz o risco em 13,3%, benefciando 1
em cada 8 pacientes tratados (NNT = 8 com IC 95% 6-10), sem diferenas
signifcativas ao avaliar somente o controle da presso diastlica (NNT =
20 com IC 95% 8 at infnito)
1
(A).
Diante dos benefcios da terapia tromboltica para a insufcincia coro-
nariana, conhecidos desde a dcada de 70 com o uso intracoronariano
2
(C)
400
e difundidos na dcada seguinte com uso intravenoso
3
(A), iniciaram-se es-
tudos para nova abordagem teraputica para os AVC isqumicos (AVCi).
H seis tipos de estratgias para reperfuso do AVCi disponveis, desde a
tromblise qumica intra-arterial at a tromblise mecnica intra-arterial,
entretanto, somente a tromblise qumica intravenosa permite maior aces-
so populacional, sendo o foco desta reviso
4
(C).
A National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) utilizada para
quantifcar o grau de dfcit neurolgico do paciente admitido com AVC,
permitindo prever a mortalidade em 30 dias (sensibilidade de 81% e espe-
cifcidade de 90%) e em 5 anos (sensibilidade de 57% e especifcidade de
92%), assim como tambm avalia o resultado funcional favorvel no segui-
mento de 5 anos (sensibilidade de 98% e especifcidade de 16%)
5
(B). Essa
escala tem um escore que vai de 0 a 42 (0 para paciente normal). A melhora
do quadro neurolgico, aps 24 horas do uso de trombolticos, avaliada
por meio dessa mesma escala e considera-se melhora a diminuio de 4
pontos do escore em relao ao valor inicial ou desaparecimento total do
quadro neurolgico inicial.
O ndice de Barthel (IB) avalia a possibilidade de atividades de vida di-
ria aps o AVCi, com boa correlao entre os Resultados aferidos entre 5-7
dias e 6 meses aps o evento, sendo importante para indicar reabilitao
precoce. Quanto menor o IB, pior o dfcit funcional
6
(B). Ao comparar o
IB com a Modifed Rankin Scale (mRS), a ltima mais sensvel ao avaliar
sequelas neurolgicas a longo prazo, sendo considerado o desfecho mais
importante a ser avaliado no seguimento
7
(B). H correlao entre IB de 95
com mRS de 1, avaliando sequelas mnimas aps AVCi, com sensibilidade
de 85,6% e 96%, respectivamente
8
(B). Considera-se como um bom desfe-
cho ou sequelas neurolgicas mnimas NIHSS entre 0-1, IB entre 95-100 e
mRS entre 0-1.
Uma complicao devastadora do uso do tromboltico para o sistema
nervoso central o aparecimento de sangramento sintomtico e/ou aciden-
te vascular cerebral hemorrgico (AVCH). A taxa de qualquer sangramen-
to (sintomtico e os sangramentos menores como transformao petequial,
considerado marcador de reperfuso) de 14,9% em estudos clnicos ran-
domizados e de 14,7% em coortes9(B). Ao avaliar somente os sangramen-
tos sintomticos, essa taxa fca entre 5,9%
10
(A) a 6,4%
11,12
(A).
401
At o momento, no h reduo de mortalidade com o tratamento com
tromboltico aps AVCi, apesar de existir reduo da incapacidade funcio-
nal grave, desfecho de importncia clnica muito relevante. Dessa forma,
ser avaliado o impacto na pessoa com o tratamento, permitindo balancear
o benefcio e o dano do mesmo para o indivduo tratado.
Mtodo
trombolticos seguiu os passos de elaborao da questo clnica, estrutu-
rao da pergunta, busca da evidncia utilizando-se fltros metodolgicos,
avaliao crtica e seleo da evidncia.
Medline-PubMed (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Fibrinolytic Agents
OR Trombolytic Terapy OR Streptokinase OR Tissue
Plasminogen Activator Alteplase OR r-TPA OR Duteplase
OR Tenecteplase OR TNK) AND (randomized controlled
Random Allocation[Title/Abstract])
EMBASE (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Tissue/exp AND
Plasminogen/exp AND Activator/exp) OR streptokinase/exp
OR alteplase/exp OR duteplase/exp OR tenecteplase/exp OR
Fibrinolytic OR Trombolytic) AND [randomized controlled
LILACS-SciELO (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Fibrinolytic Agents OR
Trombolytic Terapy OR Tissue Plasminogen Activator OR
Streptokinase OR Alteplase OR Duteplase OR Tenecteplase)
Cochrane (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Fibrinolytic Agents OR
Trombolytic Terapy OR Streptokinase OR Tissue Plasmi-
nogen Activator OR Alteplase OR Duteplase OR Tenectepla-
se)
402
na utilizao de tromboltico intravenoso no paciente portador de acidente
vascular cerebral isqumico (AVCi)?
1. Ensaios clnicos randomizados fase III, realizados com clculo amos-
tral e classifcados com o escore Jadad 3
13
(A);
2. Estudos com incluso de pacientes adultos com acidente vascular ce-
rebral isqumico submetidos a tratamento com tromboltico intravenoso,
sendo comparado ao tratamento convencional;
14
(D).
Resultados
Foram recuperados 3.177 trabalhos, dos quais 1.420 com fltro metodolgi-
co descrito acima (Tabela 2). Foram selecionadas 15 publicaes baseadas
nos critrios de incluso, 12 ensaios clnicos randomizados e 3 revises siste-
mticas com meta-anlise com somente ensaios clnicos randomizados. Os
ensaios clnicos do Difusion and Perfusion Imaging Evaluation for Unders-
tanding Stroke Evolution Study (DEFUSE) foram excludos, pois tm como
foco a comparao entre os achados da angiografa com a ressonncia aps
uso de trombolticos em portadores de AVCi
15,16
(A). Da mesma forma, fo-
403
ram excludos os trabalhos do Echoplanar Imaging Trombolytic Evaluation
Trial (EPITHET), pois estudam a reduo da rea de penumbra e/ou do
crescimento do infarto avaliados pela ressonncia magntica de difuso-
-perfuso, aps o uso de trombolticos em pacientes com AVCi entre 3-6
horas
17,18
(B). Ainda no esto disponveis os Resultados do EXtending the
time for Trombolysis in Emergency Neurological Defcits (EXTEND)
19
(A).
Os Resultados esto expressos por meio da descrio dos desfechos clnicos
em dados absolutos e fnalizados pela sntese da evidncia.
Alteplase (R-TPA)
Alteplase (r-TPA) um agente tromboltico derivado da modifcao do
tecido plasminognio ativado feita por meio de tecnologia de DNA recom-
binante e de clonagem molecular de tecidos.
O National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ava-
liou 624 pacientes, dos quais 291 em 24 horas como parte 1 do estudo e
333 em 3 meses como parte 2. A populao tinha idade mdia de 68 anos,
60% do gnero masculino, geralmente com AVCi decorrente de ocluso de
grande vaso e/ou cardioembolizao, com presso arterial e glicemias est-
veis. A tomografa de crnio (TC) inicial raramente apresentava edema ce-
rebral e/ou efeito de massa (menos de 5% dos casos), com quadro clnico de
Medline/PubMed/
EMBASE
1.420
15
de ECR
ECR Jadad < 3
Erros tipo I e II
do texto completo
LILACS/SciELO 5
Cochrane 104
404
AVCi (NIHSS mdio inicial de 14); a tomografa foi repetida em 24 horas e
entre 7-10 dias. Nas primeiras 24 horas aps o tratamento, no permiti-
do usar heparina, anticoagulantes orais, substncias protetoras do crebro
ou agentes para controle de hemorragias e realizou-se controle rigoroso
dos nveis pressricos. A chegada no hospital ocorreu em 55 minutos, em
mdia. Pacientes foram randomizados para receber placebo (tratamento
habitual) ou tPA na dose de 0,9 mg/kg intravenoso, com dose mxima de
90 mg, administrando 10% em bolus e 90% da dose em 60 minutos seguin-
tes. A janela de tempo para administrao do tromboltico avaliada em
pacientes com menos de 90 minutos e outros entre 91-180 minutos.
No h diferenas signifcativas ao avaliar melhora neurolgica defnida
como diminuio do escore do NIHSS 4 pontos ou recuperao completa
nas 24 horas iniciais, nos 291 pacientes da parte 1 do estudo (47% versus 39%
p > 0,05). Ao associar a populao das duas partes do estudo que receberam
tromboltico at 90 minutos (302 pacientes), h reduo do risco absoluto
em 13,4% (IC95% 0,2-24,6), permitindo melhora neurolgica avaliada pelo
NIHSS 4 de 1 em cada 8 pacientes tratados por 24 horas (NNT = 8 com
IC95% 4-45). H aumento de 10 vezes na taxa de hemorragia intracraniana
sintomtica avaliada at 36 horas (6,4% versus 0,6%), levando a dano de 1
em cada 17 pacientes tratados (ARA = 5,8% com IC95% 3-8,6 e NNH = 17
com IC95% 12-34). Metade dessas hemorragias sintomticas evolui para
bito, dessa forma, em 3 meses, 61% desses pacientes com sangramentos
sintomticos estavam mortos
11,12
(A). necessrio controle tomogrfco
aps a tromblise, pois existem casos de quadros de hemorragias cerebrais
assintomticas; os quadros hemorrgicos geralmente aparecem em at 36
horas, sendo mais frequentes nas 12 horas iniciais
20
(A).
Usar tPA permite melhora neurolgica avaliada pela combinao de 4
escalas (Global Teste Statistic em 3 meses, benefciando 1 em cada 13 pa-
cientes tratado [RRA = 8% com IC95% 0,3-15,7% com NNT = 13 com
IC95% 6-393]), sem modifcar a incapacidade funcional grave e mortalida-
de. H aumento de 12% no nmero de pacientes com mnima ou nenhu-
ma incapacidade avaliada pela IB (escore de 95-100) e aumento em 11%
de pacientes com mnima ou nenhuma incapacidade avaliada pelo NIHSS
(escore de 0-1), em relao ao grupo tratado com tratamento convencional.
H reduo do risco absoluto com o uso de tPA at 90 minutos, em relao
ao uso entre 91-180 minutos de 16,7%, benefciando 1 em cada 6 pacientes
405
tratados at 90 minutos em relao aos 180 minutos (RRA = 16,7% com
IC95% 5,8-27,61 e NNT = 6 com IC95% 4-17) e poder estatstico de 81,1%.
Tratar pacientes com AVCi de grandes vasos com t-PA benefcia 1 em cada
6 pacientes tratados (RRA = 15,5% com IC95% 4,8-26,2 com NNT = 6 com
IC95% 4-21) e poder estatstico de 78,7%.
No h diferenas signifcativas ao avaliar a mortalidade, tanto em 24
horas quanto em 3 meses, encontrando-se 17% de mortalidade em AVCi
tratado com tromboltico e 21% com tratamento convencional (NNT
= 26 com IC95% 10 at infnito). O poder estatstico do trabalho de
99,3%
11,12
(A).
Pacientes (620) do European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS
I), com idade mdia de 65 anos, geralmente do sexo masculino, com AVCi
hemisfrico (NIHSS mdio de 12), foram randomizados para receber pla-
cebo (tratamento convencional) ou tPA na dose acima do habitual, de 1,1
mg/kg intravenoso, com dose mxima de 100 mg em at 6 horas aps AVCi
hemisfricos. O desfecho de melhora clnica neurolgica em 90 dias ava-
liado tanto pela escala de Rankin modifcada (mRS) quanto pelo IB. A TC
foi repetida em 24 horas e entre 6-8 dias. H possibilidade de utilizao de
heparina subcutnea no perodo inicial de 24 horas aps a tromblise.
A avaliao feita por inteno de tratamento (ITT) da melhora neu-
rolgica demonstra ausncia de diferenas signifcativas entre os grupos,
tanto pelo mRS quanto pelo IB. O trabalho descreve melhora neurolgica
avaliada somente por mRS por meio de avaliao por protocolo, que exclui
17,4% dos pacientes inicialmente randomizados, por violao de protocolo.
Utilizando uma dose mais elevada de tPA e estendendo a utilizao em at
6 horas dos trombolticos, h aumento signifcativo da mortalidade em 90
dias (22,4% para tPA e 15,8% para placebo); levando a dano de 1 em cada
15 pacientes tratados (ARA = 6,8% com IC95% 0,7-12,9% e NNH = 15 com
IC95% 8-154). O poder estatstico do trabalho de 81,3%
21
(A).
Essa populao foi avaliada 36 horas aps o uso tPA, dividindo as trans-
formaes hemorrgicas em 4 tipos e correlacionando-as em distintos
prognsticos. Estudos tomogrfcos foram realizados entre 24-36 horas
(de acordo com o quadro clnico do paciente) e repetidos no 4 e 10 dia.
Dos 620 pacientes randomizados, somente 479 (77,25%) foram avaliados,
portanto com perdas maiores que 20%. No h diferenas signifcativas ao
avaliar a deteriorizao neurolgica em 24 horas (13% para tPA versus 12%
406
para placebo) ou morte por AVCH em 3 meses (14% em ambos os grupos).
H reduo do risco absoluto de sequela neurolgica em 3 meses com o
uso de tPA de 13%, benefciando 1 em cada 8 pacientes tratados com tPA
1,1 mg/kg (RRA = 13% com IC95% 4,2-21,8% com NNT = 8 com IC95%
5-24). No h poder estatstico ao avaliar os subgrupos dos tipos de sangra-
mento. O poder do trabalho de 81,3%
22
(A).
Aceitando-se o fato de que os pacientes portadores de AVCi hemisfri-
cos em territrio da artria cerebral mdia (ACM) no se benefciam com
o uso de trombolticos
23
(B), o European Cooperative Acute Stroke Study II
(ECASS II) conseguiu avaliar as tomografas antes da administrao do
tPA, excluindo do trabalho todos os pacientes com leso extensa na ACM.
Os pacientes (800) com AVCi de at 6 horas de evoluo so selecionados
de acordo com dados iniciais da TC, tendo menor idade mdia (62 anos)
e menor tempo at administrao do tromboltico (2,7 horas). O controle
tomogrfco foi repetido entre 22-36 horas e no 7 dia. Os pacientes foram
randomizados para receber placebo ou tPA na dose de 0,9 mg/kg intrave-
noso, com dose mxima de 90 mg, administrando 10% em bolus e 90% da
dose em 60 minutos. Nas primeiras 24 horas aps o tratamento, foi permi-
tido usar heparina subcutnea, mas no heparina intravenosa, anticoagu-
lantes orais, antiplaquetrios, expansores e potenciais substncias neupro-
tetoras. O trabalho no descreve como foi feito o controle pressrico nas 24
horas aps a tromblise. No h diferenas signifcativas ao avaliar melhora
neurolgica (NIHSS, mRS e BI), com 40,3% versus 36,6% entre tPA e pla-
cebo, respectivamente, e/ou mortalidade com 10,5% versus 10,7%, respec-
tivamente. H aumento do risco absoluto de sangramento sintomtico em
5,4% (8,8% versus 3,4%), levando a dano de 1 em cada 19 pacientes tratados
(ARA = 5,4% com IC 95% 1,9-8,5 e NNH = 19 com IC95% 12-59). O po-
der estatstico do trabalho de 87,4%
24
(A). Destaca-se que a concordncia
na interpretao de exames tomogrfcos precoces muito baixa
25
(B), mas
poderia ser uma ferramenta para estender o tempo para administrao do
tPA
26
(A).
O estudo (142) do Te Alteplase TromboLysis for Acute Noninterventio-
nal Terapy in Ischemic Stroke Study (ATLANTIS A) avaliou 142 pacientes
que apresentam idade mdia de 66 anos, 66% do sexo masculino, com AVCi
at 6 horas (NIHSS mdio 12), dos quais 87% eram tabagistas, 52,2% apre-
sentavam HAS, 17,4% eram DM, 26,1% com IAM prvio e 21,7% j com
407
FA. Todos realizaram TC antes da randomizao para afastar sangramento
intracraniano, sem excluir os infartos da ACM, sendo repetidas entre 18-
30 horas e entre 23-37 dias. Os pacientes foram randomizados para receber
placebo (tratamento convencional) ou tPA na dose de 0,9 mg/kg intraveno-
so, com dose mxima de 90 mg. O tempo de administrao do tromboltico
foi de 4h24 min, em mdia. Ao avaliar melhora neurolgica pelo NIHSS
em 24 horas, observa-se reduo de somente 1 ponto do NIHSS (12 para
11) com tPA, sem signifcncia estatstica. Ao avaliar melhora neurolgica
( 4 pontos do NIHSS) em 90 dias observa-se que h mais benefcio com
o placebo (75%) do que com o tPA (60%), com aumento do risco de 15,4%
e levando a dano de 1 em cada 6 pacientes tratados (ARA = 15,4% com
IC95% 0,1-30,7 e com NNH = 6 com IC95% 3-777). A utilizao de tPA em
pacientes at 6 horas aumenta o risco de sangramento cerebral sintomtico
de 11,3%, levando a dano de 1 em cada 9 pacientes tratados (NNH = 9).
Poder estatstico de 25,3%
27,28
(A).
Pacientes (613) do Te Alteplase TromboLysis for Acute Noninterventio-
nal Terapy in Ischemic Stroke Study (ATLANTIS), com idade mdia de 66
anos, geralmente do sexo masculino, com AVCi com at 5 horas (NIHSS
mdio de 11), foram randomizados para avaliar diferentes tempos do uso
do tPA, na dose habitual de 0,9 mg/kg. Um grupo administrado com tPA
entre 4-5 horas, na mdia de 4,6 horas, e outro administrado entre 3-4 ho-
ras. Todos realizaram TC antes da randomizao para afastar possibilidade
de sangramento cerebral. Depois dos trombolticos agentes antiplaquet-
rios, heparina e anticoagulantes foram proibidos por 24 horas, sendo rea-
lizado controle rigoroso da presso arterial. O desfecho de melhora clnica
neurolgica em 90 dias foi avaliado por mRS, BI, NIHSS e Glasgow e no
demonstrou diferenas signifcativas entre os grupos. O desfecho primrio
avaliado em 3 meses de normalizao ou defcincia mnima (mRS 0-1)
no apresenta diferenas entre os grupos (34% para tPA e 31% para placebo,
quando tPA administrado entre 3-4 horas, e 34% para tPA versus 33% para
placebo, quando tPA administrado entre 4-5 horas). Estudos tomogrfcos
foram realizados entre 18-30 horas iniciais aps o tratamento e repetidos
entre 23-37 dias. O uso de tPA at 5 horas aumenta o risco de hemorragia
sintomtica e fatal em relao a usar tromboltico entre 3-4 horas (7% e 3%,
respectivamente), levando a dano de 1 em cada 17 pacientes tratados, ao
avaliar hemorragia intracraniana sintomtica, e de 1 em cada 33 tratados,
408
ao avaliar AVCH fatal (NNH = 17 e NNH = 33, respectivamente), sendo
o motivo da interrupo precoce do estudo. A mortalidade em 90 dias foi
semelhante entre os grupos (11% versus 6,9% com NNH = 21 com IC95%
10 at infnito). O poder estatstico do trabalho de 78,5%
29
(A).
Foram avaliados por inteno de tratamento os Resultados dos ensaios
clnicos randomizados NINDS, ECASS e ATLANTIS, sendo 2.775 pacien-
tes, com idade mdia de 68 anos, com AVC at 6 horas (NIHSS mdio de
11), recebendo tromboltico com 243 minutos, em mdia (4h3min). Nessa
populao, 67% (1.847) tratados acima de 3 horas e 33% (928) tratados < 3
horas do incio do AVCi. H aumento da melhora neurolgica em 30 dias
(NIHSS, mRS e BI) com a reduo do tempo do tromboltico: 0-90 min OR
= 2,81% (IC95% 1,75-4,50); 91-180 min OR = 1,55% (IC95% 1,12-2,15);
181-270 min OR = 1,40% (IC95% 1,05-1,85) e entre 271-360 min OR =
1,15% (IC95% 0,90-1,47 j sem signifcncia). H aumento de sangramen-
to cerebral sintomtico em 4,8% dos casos, levando a dano de 1 em cada
21 pacientes tratados (ARA = 4,8% com IC95% 3,5-6,1 e NNH = 21 com
IC95% 16-29). A mortalidade em 3 meses foi de 14% e 25,5% dos pacientes
fcaram com incapacidade funcional grave (mRS 4-5)
10
(A).
Pacientes (821) do European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS
III) foram estudados para defnir benefcio na extenso do tempo da janela
do uso do tPA entre 3-4,5 horas. A populao estudada tem idade mdia de
65 anos, 63% do gnero masculino e AVCi at 4,5 horas, sendo a maioria
dos pacientes com AVCi de ACM (NIHSS mdio de 11,6 para o placebo,
com diferena signifcativa para o tratamento, com NIHSS mdio de 10,7),
presso arterial e glicemias estveis com comorbidades como HAS (62%),
tabagismo (30,6%), DM (14,8%), FA (12,7%) e AVC prvio (7,7%). Neste
estudo, 31% dos pacientes que receberam trombolticos estavam em uso
rotineiro de aspirina ou outros antiplaquetrios. Heparina subcutnea foi
permitida durante as primeiras 24 horas iniciais, mas no a heparina intra-
venosa, anticoagulantes orais, antiplaquetrios, expansores de volume, ou
potenciais agentes neuroprotetores.
A imagem inicial poderia ser feita por TC ou ressonncia magntica
(RM), sendo repetida entre 22-36 horas. Os pacientes foram randomizados
para receber placebo (tratamento habitual) ou tPA na dose habitual, tendo
recebido o tromboltico com 4 horas (239 minutos), em mdia. Os desfe-
chos foram avaliados no 3 ms. H melhora neurolgica em 7%, benef-
409
ciando 1 em cada 14 pacientes tratados, se pacientes avaliados pelo NIHSS
(RRA = 7% com IC95% 0,2-13,8% com NNT = 14 e IC95% 7-524), e 7,2%
tambm benefciando 1 em cada 14 pacientes tratados, se avaliados pelo
mRS (RRA = 7,2% com IC95% 0,4-14 com NNT = 14 com IC95% 7-264).
No houve diferenas signifcativas nos escore de Barthel (BI) e na escala
de Glasgow, assim como tambm no houve diferenas ao considerar mRS
entre 0-1 (sem dfcits neurolgicos ou dfcits mnimos). O quadro de he-
morragia cerebral aparece at 36 horas aps o tromboltico, principalmente
nas 24 horas iniciais. H aumento do risco absoluto de sangramento sinto-
mtico com uso de tPA de 2,2%, levando a dano d e1 em cada 45 pacientes
tratados (ARA = 2,2% com IC95% 0,7-3,7% e NNH = 45 com IC95% 27-
149). O uso de tPA no modifcou a mortalidade (NNT = 143 com IC95%
23 at infnito), mantendo a taxa de mortalidade em 8% (7,7% para tPA e
8,4% placebo). O poder do trabalho de 100%
30
(A).
Uma reviso sistemtica com meta-anlise que rene as populaes do
ECASS I, ECASS II, ECASS III e ATLANTIS avalia somente os subgrupos
de pacientes que receberam tromboltico entre 3-4,5 horas: ECASS I (234),
ECASS II (265), ECASS III (821) e ATLANTIS (302). Observa-se melhora
neurolgica em 90 dias avaliada pelo mRS, com RRA = 6,4% com IC95%
1,6-11,21, benefciando de 1 em cada 15 pacientes tratados com tPA entre
3-4,5 horas (NNT = 15 com IC95% 9-62), sem modifcar a mortalidade
mantida em 10,4% (OR = 1,05 com IC95% 0,75-1,43 ou NNH = 333 com
IC95% 38 at infnito)
31
(A). O seguimento de longo prazo desses pacientes
demonstrou que a extenso do tempo de janela para tromblise benefciou
poucos pacientes; sugerindo que, para o sucesso teraputico de trombol-
ticos em AVCi, deve-se agilizar o transporte e capacitar os hospitais para
tratar os pacientes no menor tempo possvel
32
(B).
O estudo IST-3 (Tird International Stroke Trial) agregou vrios centros
com a inteno de avaliar a possibilidade de estender as indicaes habitu-
ais do tPA, aumentando o tempo para incio da utilizao at 6 horas e in-
cluindo populao fora da indicao formal e com maior risco da doena,
ou seja, idosos acima de 80 anos de idade. Pacientes (3.035) dos quais 1.617
(53%) acima dos 80 anos de idade, com clnica de AVCi (NIHSS 6-10 56%
e 11-15 49%), a maioria do gnero masculino (80%), 52% em uso de anti-
plaquetrios 48 horas antes do tromboltico. Diagnosticados de AVCi com
tomografa de crnio (TC) antes do procedimento, das quais 49% com al-
410
teraes, mas sem sinais de AVCi agudo ainda e 41% das TCs j com sinais
de AVCi agudo. Foram excludos pacientes com hipertenso descontrolada
ou hipotenso, alm de hipoglicemia ou hiperglicemia que poderiam levar
a alteraes neurolgicas. Os pacientes foram randomizados para receber
placebo (tratamento convencional) ou tPA na dose habitual, administrado
entre 3-4,5 horas (38%) e 33% dos pacientes recebendo tromboltico entre
4,5-6 horas.
A mortalidade at o 7 dia foi maior no grupo tratado com tromboltico
do que controle, levando a dano de 1 em cada 26 pacientes tratados com
tPA (ARA = 3,8% com IC95% 1,8-5,8 e NNH = 26 com IC95% 17-56);
porm em 6 meses a taxa de mortalidade foi semelhante entre os grupos
(26,9% versus 26,7%, respectivamente). Ao avaliar o desfecho composto
por AVC hemorrgico (AVCH) fatal ou no fatal, h aumento do risco de
sangramento com tPA de 5,8%, levando a dano de 1 em cada 17 pacientes
tratados (ARA = 5,8% com IC95% 4,4-7,2% e NNH = 17 com IC95% 14-
23). A avaliao de independncia aps o AVCi, feita por meio do questio-
nrio Oxford Handicap Score (OHS), no demonstra diferenas signifcati-
vas entre os grupos (37% versus 35%). Portanto, no h benefcio com o uso
de tPA com administrao em at 6 horas do quadro de AVCi no desfecho
primrio. O efeito do tratamento em maiores de 80 anos foi ao menos to
bom quantos aqueles de 80 anos, mantendo mortalidade semelhante en-
tre os grupos de 27%. O trabalho tem poder estatstico de 100%
33
(A).
A reviso sistemtica com meta-anlise recente rene 12 estudos e ava-
lia 7.012 pacientes que usaram tPA aps AVCi ou tratamento convencional.
Usar tPA aumenta o risco absoluto de morte at 7 dias de 2,5%, levando a
dano de 1 em cada 40 tratados at 7 dias (ARA = 2,5% com IC95% 1,1-3,9
e NNH = 40 com IC95% 26-91), sendo essa morte relacionada com sangra-
mento cerebral fatal, que aumentado com o uso de tPA em 3%, levando a
dano de 1 em cada 33 pacientes tratados at 7 dias (ARA = 3% com IC 95%
2,3-3,7 e NNH = 33 com IC 95% 27-43). No h diferenas signifcativas
ao avaliar o sangramento cerebral sintomtico e uso de tPA at 3 horas
ou at 4,5 horas. O risco de sangramento cerebral sintomtico at 7 dias
o dobro dos sangramentos fatais, de 5,9%, levando a dano de 1 em cada
17 pacientes tratados (ARA = 5,9% com IC95% 4,9-6,9 e NNH = 17 com
IC95% 15-20)
36
(A).
411
Apesar do aumento da mortalidade inicial, no h mais diferenas de
mortalidade entre os grupos em 3 meses (NNT = 167 com IC95% 81 at
infnito). H reduo do desfecho composto de morte com incapacidade
funcional grave de 4% (RRA = 4% com IC95% 1,7-6%), benefciando 1
em cada 25 pacientes tratados por 3 meses (NNT = 25 com IC95% 16-59).
Esses benefcios descritos so mais expressivos nos pacientes tratados at
3 horas, benefciando 1 em cada 11 pacientes tratados (RRA = 0,9% com
IC95% 0,46-1,34 e NNT = 11 com IC95% 7-22). H benefcio com o uso de
tPA ao avaliar o dfcit neurolgico mnimo ou inexistente (mRS 0-1), be-
nefciando 1 em cada 19 pacientes tratados por 3 meses (RRA = 5,4% com
IC95% 3,2-7,6 com NNT = 19 com IC95%13-31)
36
(A).
Ao avaliar o subgrupo de pacientes acima de 80 anos e comparar como
de menos de 80 anos, trombolisados at 3 horas do incio do AVCi, h be-
nefcio com o uso de tPA, permitindo sobrevida e/ou independncia em
20,7%, com benefcio de 1 em cada 5 pacientes tratados (RRA = 20,7%
com IC 95% 14,4-27 com NNT = 5 com IC95% 4-7). Apesar de avaliao
de subgrupo, h poder estatstico de 98,1%. A mesma populao descrita,
mas trombolisada em at 6 horas do incio do AVC, mantm o benefcio de
sobrevida e/ou independncia em 25,3%, aumentando a sobrevida ou in-
dependncia de 1 em cada 4 pacientes tratados (RRA = 25,3% com IC95%
21,8-28,8 e NNT = 4 com IC95% 3-5). Para este tempo de tromblise, o
poder estatstico de 99,9%
36
(A). Est em andamento um estudo rando-
mizado para avaliar especifcamente o tratamento de AVCi em idosos
37
(A).
Sntese da evidncia de alteplase (R-TPA)
H benefcio do uso de alteplase (tPA) na dose de 0,9 kg/kg at 3 horas do
incio do AVCi em pacientes com at 80 anos de idade, aps realizao de
tomografa cerebral (TC) para afastar AVCH e respeitando as contraindi-
caes. H melhora neurolgica avaliada pelo NIHSS em 24 horas e em 3
meses, benefciando 1 em cada 7 ou 13 pacientes tratados, respectivamente
(NNT = 7 e NNT = 13, respectivamente).
Se o tempo de administrao do tromboltico for reduzido para somen-
te 1,5 horas, h aumento da melhora neurolgica em 1 paciente para cada 6
tratados (NNT = 6). Entretanto, o tPA aumenta o risco absoluto de hemor-
ragia cerebral sintomtica em 5,6% dos casos, levando a dano de 1 em cada
412
17 pacientes tratados (NNH = 17). O uso de tPA at 3 horas do AVCi no
modifca a taxa de mortalidade do AVCi, mantida em 17%
11,12
(A).
Diante do obstculo inicial da janela de tempo de 3 horas para aplica-
o generalizada de tromblise no AVCi, foram estudados benefcios em
tempos maiores. Ao avaliar por inteno de tratamento a populao dos
estudos NINDS, ECASS e ATLANTIS, observou-se melhora neurolgica
(NNIHS, mRS e IB) em 30 dias quando o tPA utilizado at 4,5 horas,
sem diferenas signifcativas entre 5-6 horas. Quanto menor o tempo na
administrao do tromboltico, maior a melhora (OR = 2,55 para 90 min
e OR = 1,40 para at 270 min). O uso de tPA at 6 horas aumenta o risco
absoluto de sangramento cerebral sintomtico em 4,8% (NNH = 21). Em
3 meses, 25,5% dos pacientes apresentam incapacidade funcional grave e
14% morrem
10
(A).
H melhora neurolgica em 3 meses avaliada por NIHSS e mRS de 7%
e 7,2%, respectivamente, em pacientes com uso de tPA aps AVCi com at
4,5 horas em pacientes com at 80 anos, benefciando 1 em cada 14 pacien-
tes tratados (NNT = 14). O uso de tPA at 4,5 horas em paciente com uso
atual de antiplaquetrios durante a tromblise aumenta o risco absoluto
de sangramento sintomtico em 2,2% (NNH = 45), mas mantm a taxa
de mortalidade semelhante ao placebo de 8%
30
(A). Ao avaliar somente o
subgrupo tratado com trombolticos entre 3-4,5 horas dos estudos ECASS
I, II, III e ATLANTIS, h melhora neurolgica avaliada pelo mRS de 6,4%,
benefciando 1 em cada 15 pacientes tratados (NNT = 15), sem modifcar a
taxa de mortalidade, mantida em 10,4%
31
(A).
O uso de trombolticos fora do protocolo (53% dos pacientes acima de
80 anos e tPA at 6 horas) demonstra aumento da mortalidade em 3,8% em
7 dias, porm em 6 meses a taxa de mortalidade foi semelhante entre os
grupos, de 27% dos casos
33
(A).
Compilando os Resultados de 12 estudos, observa-se que usar tPA no
modifca a mortalidade em 3 meses dos pacientes portadores de AVCi com
at 4,5 horas, tendo apresentado mortalidade semelhantes com tPA de
19,1% e 18,5% para tratamento convencional (p > 0,05). H benefcio com
o seu uso ao avaliar o desfecho composto de morte e/ou incapacidade fun-
cional grave em 4%, benefciando 1 em cada 25 pacientes tratados (NNT =
25). Esse desfecho composto mais expressivo se os pacientes forem tra-
tados do AVCi at 3 horas, benefciando 1 em cada 11 pacientes tratados
413
(NNT = 11). O uso de tPA permite melhora do dfcit neurolgico mnimo
ou inexistente (mRS 0-1) em 5,4%, benefciando 1 em cada 19 pacientes
tratados (NNT = 19). Apesar de apresentar mortalidade semelhante ao tra-
tamento convencional em 3 meses, h aumento do risco absoluto de morte
em at 7 dias de 2,5%, levando a dano de 1 em cada 40 pacientes tratados
inicialmente (NNH = 40), sendo essa morte associada ao aumento absoluto
de 3% no sangramento cerebral fatal (NNH = 33). No h diferenas signi-
fcativas ao avaliar o sangramento cerebral sintomtico e o uso de tPA at 3
horas ou at 4,5 horas. O risco absoluto de sangramento cerebral sintom-
tico at 7 dias de 5,9%, sendo 2 vezes maior que o risco de sangramento
fatal e 6 vezes mais frequentes que o tratamento convencional, levando a
dano de 1 em cada 17 pacientes tratados (NNH = 17). Ao avaliar a sobrevi-
da e independncia de pacientes com mais de 80 anos de idade com AVCi,
h benefcio na utilizao de tPA at 3 horas (RRA = 20,7% e NNT = 5),
assim como tPA at 6 horas (RRA = 25,3% com NNT = 4)
36
(A).
Resumindo: O tratamento com alteplase tPA est indicado em pacien-
tes com AVC isqumico at 4,5 horas do incio dos sintomas, incluindo
pacientes acima de 80 anos, que no apresentem hemorragia na tomografa
inicial e respeitando os critrios de excluso para o tratamento.
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416
417
O USO DE
BIOLGICOS NA
TROMBOPROFILAXIA
DE GRANDES
CIRURGIAS
ORTOPDICAS
Leticia Medeiros, Crmino Antonio de Souza, Erich Vinicius de Paula,
Introduo
O nmero de cirurgias ortopdicas de grande porte, o que inclui as prteses
de quadril, fmur e joelho e fraturas de quadril, tem aumentado a cada ano,
assim como as complicaes relacionadas. A trombose venosa profunda
(TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP) so complicaes conheci-
das desses procedimentos cirrgicos, sendo responsveis pelo aumento da
morbidade e da mortalidade dos pacientes
1
(A).
Dessa forma, necessria a realizao de proflaxia a eventos trom-
boemblicos na populao que ser submetida a grandes procedimentos
cirrgicos
1
(A).
418
O objetivo desta reviso sistemtica avaliar a efccia das drogas biol-
gicas, em especial a heparina de baixo peso molecular (HBPM), na preven-
o do tromboembolismo venoso (TEV).
Mtodo
Medline-PubMed (Trombosis OR Tromboembolism OR Venous
Tromboembolism OR Venous Trombosis) AND (Heparin
OR Unfractionated heparin OR Liquaemin OR Heparin
Sodium OR Heparin, Low-Molecular-Weight OR LMWH
OR Dalteparin OR Enoxaparin OR Nadroparin OR Low
Molecular Weight Heparin) AND (Random*) AND (hip
surgery OR hip fracture OR hip fractures OR femur surgery
OR femoral fractures OR femoral fracture OR femur head
fractures OR femur neck fractures)
EMBASE (Trombosis OR Tromboembolism OR Venous
LILACS, SciELO e
Cochrane via BVS
(Trombosis OR Tromboembolism OR Venous
419
1. Ensaios clnicos randomizados, fases II ou III, classifcados com esco-
re JADAD 3
2
(D);
tindo o clculo do risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);
3. Estudo com erro tipo I < 0,05;
4. Estudos com incluso de pacientes adultos, que sero submetidos a
grandes cirurgias ortopdicas, incluindo prtese de quadril ou fmur, ou
fratura de quadril ou fmur, em uso de HBPM comparado ao placebo ou
heparina no fracionada (HNF);
5. Estudos com desfechos clnicos relevantes para a avaliao da profla-
xia de TEV, incluindo TVP e/ou TEP;
7. Os estudos de Borris et al.
3
(A), Jorgensen et al.
4
(A), Leyvraz et al.
5
(A),
Barsotti et al.
6
(A) e Monreal et al.
7
(A), publicados no perodo de 1989 a
1996, por no acrescentarem informaes construo desta reviso, fo-
ram apenas citados.
8
(D).
Resultados
357 22
ECR fase I
PICO diferente
ECR JADAD < 3
Pacientes portadores de tromboflia ou ditese
hemorrgica previamente conhecidos
Tabela 2. Estudos selecionados segundo os critrios de incluso e excluso.
420
Foram selecionadas 357 publicaes baseadas nos critrios de incluso e
includas apenas 22 (Tabela 2).
Tromboproflaxia
Pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopdicas, recebendo HBPM,
comparado ao uso da HNF, apresentam diminuio de TEP. Nas cirurgias
de prtese de quadril, h benefcio (OR: 0,28% IC: 95% 0,13 a 0,62, I2 =
0%), em oposio com o decrscimo em cirurgias de fraturas de quadril
(OR: 7,95, IC: 95% 1,53 a 41,29, I2 = 58,8%). Quanto TVP total ou pro-
ximal, h reduo dos eventos nos pacientes em uso de HBPM comparado
HNF, tanto nas cirurgias de prtese de quadril (RR: 0,75, IC: 95% 0,58 a
0,97 e RR: 0,58, IC: 95% 0,39 a 0,86, respectivamente) como nas cirurgias
de fraturas de quadril (RR: 0,75, IC: 95% 0,58 a 0,96 e RR: 0,32, IC: 95%
0,13 a 0,82, respectivamente). Quanto aos eventos adversos, os pacientes
que recebem HBPM em cirurgias de prtese de quadril apresentam redu-
o do risco de sangramento (OR: 0,54, IC: 95% 0,34 a 0,85)
9
(A).
Na avaliao da HBPM bemiparina em comparao HNF, em pacien-
tes com idade superior a 40 anos submetidos a artroplastia eletiva de qua-
dril, com mdia de internao de 12 4 dias, houve reduo do risco de
TEV em 11,5% (NNT: 9) com o emprego de HBPM, sem diferena signi-
fcativa na frequncia de complicaes hemorrgicas entre os grupos
10
(A).
No uso da HBPM reviparina em comparao HNF, em pacientes com
idade superior a 40 anos, submetidos a artroplastia de quadril, por no mni-
mo 11 dias, houve reduo do risco de TEV maior (TVP proximal, TEP ou
morte) de 2,2% (NNT: 46) com o emprego de HBPM, sem diferena quanto
ocorrncia de sangramento maior entre os grupos
11
(A).
Na comparao das HBPM, semuloparina 20 mg ao dia com enoxapari-
na 40 mg ao dia, por 7 a 10 dias aps grandes cirurgias ortopdicas, houve
reduo signifcativa de 5% na taxa de TEV ou causas de morte (NNT: 20),
sem reduo na taxa de tromboembolismo maior. No entanto, quando essa
comparao realizada em populaes menores, no h reduo signifca-
tiva em nenhum dos grupos comparativos de tromboproflaxia
12
(A).
421
J na comparao da enoxaparina 40 mg ao dia com a tinzaparina 4500
UI ao dia, iniciadas 12 horas antes da realizao de procedimento cirrgico
de prtese de quadril, em pacientes com idade superior a 40 anos de idade,
com 50 a 90 kg de peso, apesar de haver reduo do risco de TVP em 1,6%
para o uso da enoxaparina, no h diferena signifcativa (p = 0,6), no sen-
do observados sangramentos maiores em nenhum dos grupos
13
(A).
Em pacientes submetidos a artroplastia de quadril, a tromboproflaxia
iniciada de 24 a 36 horas aps o procedimento cirrgico e mantida por 14
dias com enoxaparina 20 mg, 1 vez ao dia, ou 20 mg, 2 vezes ao dia, ou 40
mg, 1 vez ao dia, as doses de 20 mg 1 ou 2 vezes ao dia comparadas com
o uso de placebo resultam em reduo signifcativa do tromboembolismo
venoso (RRA: 16%, NNT: 7 p = 0,02; RRA: 21,9%, NNT: 5, p = 0,01, respec-
tivamente), sem diferena signifcativa para a ocorrncia de sangramento
maior entre os grupos de comparao
14
(A).
Quando a comparao realizada com vrias doses de enoxaparina, 10
mg ao dia, 40 mg ao dia e 30 mg 2 vezes ao dia, por 7 dias, no mesmo
procedimento cirrgico, h aumento do risco de eventos tromboemblicos
com o uso de 10 mg em 11% (NNH: 10) quando comparado com 40 mg, e
aumento do risco em 14% (NNH: 8) quando comparado com 30 mg 2 vezes
ao dia. No h diferena signifcativa na tromboproflaxia com 40 mg ou 60
mg ao dia
15
(A).
Na comparao do uso de dispositivo de compresso mvel e cido ace-
tilsaliclico 81 mg iniciados no intraoperatrio de artroplastia de quadril,
com HBPM iniciada de 12 a 24 horas aps o procedimento cirrgico, por
10 dias, no foi observada diferena signifcativa entre os grupos, no que
diz respeito ocorrncia de tromboembolismo (p = 0,953). J quanto aos
episdios de sangramentos maiores, h aumento do risco em 6% (NNH:
17, p = 0,0004)
16
(A).
Na proflaxia estendida de 18 a 29 dias aps alta hospitalar com HBPM
comparado com placebo, para pacientes submetidos a cirurgias eletivas de
quadril, h reduo da frequncia dos episdios de TVP (RR: 0,41, IC 95%
0,32 a 0,54, p < 0,001, NNT: 9). No foi demonstrado aumento da frequn-
cia de sangramentos maiores no grupo em uso da heparina
17
(A).
No uso da enoxaparina comparado com placebo, por 19 a 23 dias aps
alta hospitalar de artroplastia de quadril, h reduo do risco de TEV de
12,2% a 21% (NNT: 5 a 9), sem incidncia de sangramento maior nos dois
422
grupos de comparao
18-21
(A). J na comparao de dalteparina 5000 UI ao
dia, por 35 dias do mesmo procedimento cirrgico, com placebo, tambm
h reduo do risco de TVP de 7,4% a 14% (NNT: 8 a 14), sem aumento da
frequncia de sangramentos maiores nos dois grupos
20,22,23
(A).
Pacientes submetidos a cirurgia de prtese de quadril em regimes de
tromboproflaxia com HBPM iniciada no pr-operatrio apresentam fre-
quncia de TVP de 10%, comparado com 15,3% do regime com HBPM
iniciada no ps-operatrio (p = 0,02). No entanto, a frequncia de sangra-
mento maior no grupo que inicia a tromboproflaxia antes do procedi-
mento cirrgico (0,9% vs. 3,5%, p = 0,01)
24
(A).
Sntese da evidncia
O uso da HBPM confere reduo do risco de eventos tromboemblicos,
incluindo TVP e TEP, em comparao com HNF ou placebo, nas cirurgias
ortopdicas de grande porte, com aumento do benefcio quando realizada
de forma estendida e sem diferena no risco de sangramento maior.
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424
425
HEPARINAS DE BAIXO
PESO MOLECULAR
EM PACIENTES COM
CNCER
Leticia Medeiros, Erich Vinicius de Paula, Crmino Antonio de Souza,
Introduo
A ocorrncia de tromboembolismo venoso, que compreende trombose ve-
nosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP), tem incidn-
cia anual de 1 para cada 1.000 na populao geral, com aumento em 7%
para pacientes portadores de cncer. Outros fenmenos tromboemblicos
relacionados a pacientes com cncer so tromboembolismo arterial, even-
tos cardiovasculares agudos e morte sbita
1
(A).
Embora a etiologia desses eventos seja multifatorial, reconhece-
-se um papel preponderante para a produo de fator tecidual pelos tu-
mores, que funciona como pr-coagulante e o responsvel pelo estado
de hipercoagulabilidade sistmica que colabora com esses fenmenos
tromboemblicos
2
(A).
O risco de trombose associada a cncer depende do tipo de neoplasia e
de caractersticas do paciente que aumentem esse risco, como idade avana-
426
da, tromboflia, histrias prvias de trombose, infeces, diabetes, doenas
cardiovasculares, uso de cateter venoso, drogas imunomoduladoras (por
exemplo, drogas utilizadas no tratamento de mieloma mltiplo, como lena-
lidomida e talidomida), imobilizao prolongada ou cirurgias recentes
1
(A).
As heparinas e suas fraes de baixo peso molecular agem potenciali-
zando a atividade da antitrombina, inibindo os fatores da coagulao X e II
ativados e reduzindo os fenmenos tromboemblicos
2
(A).
O principal objetivo deste captulo expor sinteticamente a ao das he-
parinas de baixo peso molecular (HBPM) na reduo do risco de fenme-
nos tromboemblicos em pacientes com cncer e a infuncia na sobrevida
desse grupo.
Mtodo
utilizao das seguintes palavras e/ou descritores em sade presentes na
Tabela 1.
1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III e classifcados com o
escore Jadad 3
3
(D);
Medline-PubMed
EMBASE
Estratgia 1: ((((neoplasm* OR cancer) AND (low molecular
weight heparin) AND (Random*))) AND (Antineoplastic
Agents OR chemotherapy)) AND (thromboembolism OR
venous thromboembolism OR venous thrombosis) = 177
Estratgia 2: ((((neoplasm* OR cancer) AND (low molecular
weight heparin) AND (Random*))) AND (Antineoplastic
Agents OR chemotherapy)) = 205
LILACS-SciELO e Co-
chrane via BVS
((((neoplasm* OR cancer) AND (low molecular weight he-
parin) AND (Random*))) AND (Antineoplastic Agents OR
chemotherapy)) = 11
427
3. Estudos com erro tipo I < 0,05;
4. Erro tipo II menor que 20%;
5. Estudos com incluso de pacientes adultos com cncer, submetidos
a tratamento com HBPM, comparados com as modalidades de tratamento
ou placebo;
ta teraputica, como eventos de trombose venosa e sobrevida;
4
(D).
Resultados
Foram selecionados 216 trabalhos, dos quais foram includas 10 publica-
es baseadas nos critrios de incluso (Tabela 2).
216 10
ECR Fase I
PICO diferente
ECR Jadad < 3
Poder do estudo menor de 80%
Tabela 2. Estudos selecionados segundo os critrios de incluso e excluso.
428
Tromboproflaxia
No uso da HBPM certoparina 3.000 UI ao dia, aps 6 meses de acompa-
nhamento em pacientes com cncer de pulmo no pequenas clulas est-
gio clnico (EC) III e IV, no h diferena signifcativa no risco de trombo-
embolismo venoso (3,8%, p = 0,078). Quando avaliados os estgios clnicos
isoladamente, no h diferena signifcativa entre o uso de HBPM e place-
bo em EC III para fenmenos tromboemblicos. No entanto, h reduo de
6,7% (NNT = 15, p = 0,032) com o uso de HBPM nos pacientes com cncer
de pulmo EC IV
5,6
(A). No h descrio de hemorragias fatais relaciona-
das ao uso de certoparina
5
(A).
O uso da HBPM semuloparina 20 mg ao dia, em pacientes com tumo-
res slidos avanados localizados ou com metstases, confere reduo do
risco de tromboembolismo venoso de 2,2% (NNT = 46, Hazard ratio =
0,36, p = 0,001)
6,7
(A), sem diferena signifcativa quanto a ocorrncia de
sangramentos maiores, defnidos como hemorragia fatal, ou sangramen-
tos sintomticos em regies crticas (intracraniana, intraocular, intraperi-
crdico, intra-articular, intramuscular com sndrome do compartimento,
retroperitoneal), ou sangramentos que causem reduo de mais de 2 g/dl
na hemoglobina, ou necessidade transfusional de 2 ou mais unidades de
concentrado de hemcias
1
(A), com a HBPM em comparao com placebo.
A dalteparina 5.000 UI ao dia usada em pacientes com glioma, na ava-
liao dos primeiros 6 meses da tromboproflaxia, apresenta reduo de
2,2% de tromboembolismo venoso (NNT = 46, Hazard ratio = 0,5, p =
0,029), com aumento do risco de sangramento no signifcativo quando
comparada ao uso de placebo
6,8
(A).
Na avaliao de pacientes portadores de mieloma mltiplo, que no
apresentavam indicaes claras de proflaxia para tromboembolismo veno-
so com HBPM, durante o tratamento de primeira linha com lenalidomida
25 mg/dia, observou-se diferena no signifcativa da ocorrncia de trom-
boembolismo venoso (trombose venosa profunda ou tromboembolismo
pulmonar) de 1,07% (p = 0,45) para o uso de HBPM quando comparado ao
emprego de cido acetilsaliclico
1
(A).
Em pacientes com mieloma mltiplo tratados com talidomida e que no
apresentavam fatores de risco adicionais para tromboembolismo venoso
429
que indicassem o uso de tromboproflaxia com HBPM, o uso de cido ace-
tilsaliclico e warfarina demonstrou efccia similar na reduo de eventos
tromboemblicos, eventos cardiovasculares agudos e morte sbita, quando
comparados ao emprego de HBPM
6,9
(A).
Sobrevida
Os pacientes com tumores slidos avanados de pulmo, pncreas ou prs-
tata, em tratamento quimioterpico e/ou radioterpico, sem fenmenos
tromboemblicos ao diagnstico, tm reduo do risco de morte em 5,2%
(NNT = 20) com o uso de nadroparina. A mdia de sobrevida observada
nesses pacientes de 13,1 meses com o uso de nadroparina, comparado
com 11,9 meses no grupo sem tratamento com HBPM (Hazard ratio =
0,94, IC95% 0,75-1,18, p = 0,565)
10
(A).
Quando foram avaliados vrios tumores slidos avanados, localizados
ou com metstases, durante uma mdia de acompanhamento de 1 ano, o
hazard ratio foi de 0,75 (IC95% 0,59-0,96; p = 0,021) a favor do uso da na-
droparina, com sobrevida mdia de 8 meses no grupo em uso dessa medi-
cao, comparado com 6,6 meses no grupo em uso de placebo
11
(A).
Para tumores slidos, quando avaliados aps 1 ano de acompanhamen-
to, o uso da dalteparina aumenta a sobrevida em 5% (NNT = 20). Aps
2 e 3 anos de acompanhamento, o aumento da sobrevida de 9% (NNT
= 12)
2
(A). Apesar do tempo de sobrevida mdio para o grupo em uso de
HBPM ser de 7,3 meses e para o grupo sem o uso da medicao ser de 10,5
meses, essa diferena no estatisticamente signifcativa (p = 0,46)
12
(A).
Quando analisados os pacientes com tumores slidos, com melhor
prognstico e que sobrevivem alm de 17 meses, a sobrevida estimada em
2 e 3 anos com uso de dalteparina aumenta em 19% (NNT = 6) para cada
ano avaliado (p = 0,03)
2
(A). O tempo de sobrevida mdia para esse grupo
de melhor prognstico com o uso da dalteparina de 43,5 meses (IC95%
33-52,3), comparado com 24,3 meses (IC95% 22,4-41,5) com o uso de
placebo
2
(A).
O tempo de progresso da doena na populao com tumores slidos
avanados de pulmo, pncreas ou prstata de 5 meses para o grupo
430
em uso de nadroparina, comparado com 5,8 meses no grupo em uso de
placebo
10
(A).
No h diferena signifcativa quanto ocorrncia de sangramento
maior ou clinicamente relevante, quando comparado o grupo de pacientes
com neoplasias malignas tratados com nadroparina ou com placebo (p =
0,12 a 0,638)
10,11
(A). Quanto ao uso de dalteparina em pacientes com neo-
plasias malignas, 4,7% apresentam sangramentos, enquanto no grupo em
uso de placebo essa incidncia de 2,5%
2
(A).
Sntese global da evidncia do uso da HBPM na
tromboproflaxia e na sobrevida do paciente com
cncer
Benefcio
A reduo de eventos trombticos venosos e o aumento da sobrevida esto
entre os benefcios do tratamento com HBPM em pacientes com cncer
avanado, em alguns subgrupos selecionados, cuja identifcao antes do
tratamento ainda no est estabelecida.
Dano
Pode haver aumento de sangramento nos pacientes, embora no haja da-
dos que demonstrem que esse incremento seja signifcativamente diferente
quando comparado aos pacientes no tratados com HBPM.
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URL:http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/texto_introdutorio. pdf

Medicamentos Biolgicos na Prtica Mdica
A utilizao dos medicamentos biolgicos para o tratamento de seres
humanos nas diversas manifestaes das enfermidades no propria-
mente um fato novo. Pesquisas e desenvolvimento de substncias base-
adas em sistemas biolgicos vivos datam do incio do sculo XX, mas os
avanos obtidos pela cincia nas ltimas dcadas transformaram estes
produtos em esperana para milhes de pacientes portadores de doen-
as, desde as mais simples at as mais complexas.
A evoluo dos biolgicos no seria possvel se no houvesse um con-
sidervel esforo para o desenvolvimento de pesquisas e se o conheci-
mento cientfco no fosse, de alguma forma, dividido entre os pesqui-
sadores e os produtores de medicamentos. Se de um lado o papel do
pesquisador descobrir e desenvolver, de outro, o profssional mdico
tem a nobre misso de indicar o que melhor para o paciente, o que no
caso dos biolgicos reafrma o direito pleno, universal e intransfervel da
prescrio como garantia da segurana e qualidade dos medicamentos.
Fecha-se, assim, o crculo virtuoso do conhecimento, evoluo, produ-
o e acesso ao que se tem de mais moderno e efcaz no que se refere
aos medicamentos biolgicos. Mais do que uma esperana para os pa-
cientes de hoje, os biolgicos representam a nova fronteira do admirvel
mundo que ainda est por ser descoberto.

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