Documentos de la SEQC 2010 7

Recomendaciones para la medida de calcio ionizado

Recomendaciones para la medida de calcio ionizado
Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular.
Comit Cientfco
Comisin de Magnitudes Biolgicas relacionadas con la Urgencia Mdica
1
Documento J. Fase 3. Versin 2
Preparado por:
M. Muoz Prez, A. Buo Soto, R. Daz Garca, A. Galn Ortega, P. Guevara Ramrez, E. Guilln Campuzano,
J.L. Marn Soria, X. Navarro Segarra, P. Oliver Sez, N. del Ro Barcenilla.
INDICE
0. Introduccin
1. Objeto y campo de aplicacin
2. Bases fsiolgicas
3. Indicaciones para la medida de calcio ionizado
4. Medida de calcio ionizado
4.1. Mtodos de medida
4.2. Aspectos relacionados con el paciente que infuyen
en la concentracin de calcio ionizado
4.3. Tipos de muestras
4.4. Toma de muestras
4.5. Transporte y almacenamiento
4.6. Manejo de la muestra durante el anlisis
5. Recomendaciones
6. Bibliografa
0. INTRODUCCIN
El cuerpo humano es rico en calcio. El esqueleto es el principal
reservorio; contiene ms del 99 % de este elemento. La concentra-
cin de calcio en el lquido extracelular (LEC) y tejidos blandos del
organismo se mantiene en un estrecho rango mediante una serie de
mecanismos homeostticos. Las alteraciones en las concentraciones
de calcio en sangre, hipercalcemias e hipocalcemias, son frecuentes
y pueden constituir emergencias vitales (1,2). En la clnica se tiende
a valorar el balance de calcio por medio de la concentracin srica
de calcio total, pero esto puede conducir a conclusiones y decisiones
inadecuadas para el paciente (3-5), ya que es la fraccin libre la
fsiolgicamente activa: el calcio ionizado.
1. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIN
El objeto de este documento es revisar las recomendaciones para
la medida de calcio ionizado e indicar las condiciones adecuadas
para la manipulacin y procesamiento de la muestra.
2. BASES FISIOLGICAS
El organismo adulto contiene ms de 1x10
6
mg de calcio que, en un
99 %, forma parte del componente mineral del hueso. Menos del 1%
se encuentra en el LEC. En el plasma, el calcio se encuentra en forma
ionizada a una concentracin de 2,1-2,6 mmol/L (8,5-10,5 mg/dL),
de la cual un 40 % est unido a protenas por un enlace de tipo inico,
en especial a albmina, pero tambin a globulinas; un 10 % forma
complejos con aniones como el bicarbonato, lactato, citrato o fosfatos
(6-10). El 50 % restante es la fraccin ionizada libre, que es la fraccin
fsiolgicamente activa. Aunque lo ms correcto sera hablar de calcio
libre al referirse a esta fraccin, en la literatura cientfca se usa el trmino
calcio ionizado para nombrarla, por lo que se admite esta nomenclatura
(6). La concentracin de calcio ionizado es fundamental en:
El funcionamiento de enzimas intra y extracelulares y, en
especial, como cofactor de enzimas implicadas en el proceso de
la coagulacin.
El proceso de contraccin muscular (cardiaco, estriado y liso).
La conduccin y transmisin neuronal.
Procesos de secrecin hormonal, actuando como segundo
mensajero.
Otros procesos intracelulares como la divisin celular, etc.
Cuando se produce un descenso de albmina, la relacin entre
el calcio total y el ionizado vara, ya que esta ltima fraccin no
se modifca por la prdida de albmina. En estas circunstancias, la
calcemia total no refeja el calcio funcionalmente activo del individuo.
Por ello, se han desarrollado frmulas para corregir la concentracin
de calcio en estos casos. Estos clculos slo son orientativos y poco
tiles en pacientes crticos por lo que no deberan usarse (5) pues
pueden conducir a decisiones teraputicas diferentes a las tomadas
respecto a la concentracin de calcio ionizado (3,4). Del mismo
modo, si existen alteraciones del equilibrio cido-base, la fraccin
libre se modifca, ya que los hidrogeniones compiten con los iones
calcio por los puntos de unin a protenas. Un descenso en el pH
se asocia a un aumento en la fraccin libre de calcio y viceversa
(9,12). Esto supone slo un movimiento en la fraccin libre, por
lo que la concentracin de calcio total permanecer invariable.
1
Composicin de la Comisin:
A. Buo Soto (Presidente), R. Daz Garca, A. Galn Ortega, P. Guevara Ramrez, E. Guilln Campuzano, S. Malumbres, J.L. Marn Soria, M. Muoz Prez, X. Navarro Segarra,
P. Oliver Sez, E. Oujo N. del Ro Barcenilla.
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En condiciones normales tanto el calcio del hueso como el de
LEC se mantienen en cantidades fjas, pero en circunstancias pato-
lgicas se produce una alteracin de este balance. Los rganos que
intervienen en el balance de calcio son: intestino, hueso y rin (3).
a) Intestino: El intestino no regula la concentracin de calcio, pero
en el individuo sano adulto, si existe el aporte adecuado, se absor-
ber la cantidad necesaria para mantener la masa sea. Es precisa
una ingesta diaria de al menos 600 mg para que no exista dfcit
ya que diariamente existe una prdida obligada por heces y orina.
b) Hueso: En ayunas, la concentracin de calcio en LEC depende
del liberado por el hueso, por lo que si la ingesta no es adecuada,
esta concentracin se va a mantener a expensas de una progresiva
prdida de los depsitos seos.
c) Rin: En el individuo sano adulto se eliminar por orina una
cantidad similar a la absorbida por intestino.
As, el hueso y el rin regulan la concentracin de calcio en
sangre en un punto de equilibrio durante las fases de ayuno. En
este equilibrio intervienen varios sistemas hormonales (7,8,10) que
trabajan en conjunto para mantener las concentraciones de calcio
en un rango muy estrecho.
1- Paratirina (PTH)
2- Vitamina D
3- Calcitonina
1. PTH. Descensos del 1-2 % del calcio en el LEC estimulan
su liberacin por las glndulas paratiroides. La PTH estimula la
liberacin rpida de calcio desde el tejido seo mediante su unin
con receptores en osteoblastos y osteocitos para bombear iones
calcio al LEC. En una segunda fase, a nivel seo se produce una
activacin de osteoclastos que origina un nuevo aumento de calcio
en das posteriores. En el rin, la PTH bloquea la reabsorcin de
calcio y fosfato en el tbulo proximal y promueve la reabsorcin
de calcio en la rama ascendente del asa de Henle, tbulo distal y
tbulo colector, consiguiendo un efecto neto de reabsorcin de calcio.
Adems, a nivel renal la PTH facilita la conversin de 25-OH- D
3

en su metabolito activo: 1,25- (OH)
2
- D
3
.
2. Vitamina D. Se sintetiza en la piel a partir del 7-dehidrocoles-
terol por exposicin a la luz ultravioleta, dando lugar a colecalciferol
o Vitamina D
3
. Tambin se ingiere por la dieta como Vitamina D
2

(ergocalciferol) o Vitamina D
3
. Es transportada al hgado por una
protena transportadora de Vitamina D, donde se hidroxila para
convertirse en Calcidiol (25-(OH)-D
3
). Despus, en el rin a nivel
de tbulo proximal, se convierte en Calcitriol (1,25- (OH)
2
- D
3
), por
accin de la 1a-hidroxilasa (CYP27B1) en el tbulo proximal. La
accin principal del calcitriol es estimular la absorcin de calcio y,
en menor medida de fsforo, en el intestino delgado mediante el
aumento de protena transportadora de calcio a nivel de las clulas
intestinales. Tambin inhibe la secrecin de PTH por las glndulas
paratiroides. En el hueso favorece, entre otras acciones el recambio
del hueso y la diferenciacin celular.
3. Calcitonina. Es producida por las clulas parafoliculares del
tiroides, en respuesta al estmulo provocado por una concentracin
alta de calcio ionizado o por el aumento de ciertas hormonas gastro-
intestinales (gastrina, glucagn, etc). Tiene una accin de proteccin
frente a la hipercalcemia inhibiendo la resorcin sea de calcio por
los osteoclastos y la reabsorcin tubular renal de calcio y de fosfato,
pero ni el exceso ni el dfcit de calcitonina parecen ser causa de
patologa aparente por lo que algunos autores son escpticos sobre
su papel fsiolgico (3,8,11).
El aumento de calcio en el LEC originado por los mecanismos
anteriores hace que cese el estmulo sobre PTH y Vitamina D
(fgura 1). Asimismo, el aumento de calcitriol inhibe la secrecin
de PTH. De este modo se consigue mantener la concentracin de
calcio ionizado en un punto de equilibrio, dentro de los lmites del
intervalo de referencia, que se sita habitualmente entre 1,15 y 1,30
mmol/L (4,6-5,2 mg/dL).
3. INDICACIONES PARA LA MEDIDA DE
CALCIO IONIZADO
El calcio ionizado es mejor indicador del estado fsiolgico de
calcio del individuo que su concentracin total, en especial en
situaciones en las que existen modifcaciones en la composicin
de las protenas y/o cambios en el equilibrio cido-base, en los
que el calcio libre no se modifca, pero s las concentraciones de
calcio total. Las indicaciones para su medida son bsicamente el
diagnstico de hipercalcemias, en especial confrmacin de sos-
pechas de hiperparatiroidismo e hipercalcemias del paciente con
enfermedad renal terminal, e hipocalcemias como la neonatal o la
del hipoparatiriodismo y la monitorizacin de cambios en pacientes
crticos (9,12).
Los conceptos de hiper e hipocalcemia se defnen en base al
aumento o disminucin de la concentracin de calcio libre. Sin
embargo, algunas guas de prctica clnica no recomiendan la
medida rutinaria de calcio libre para la confrmacin de la hiper-
calcemia, ya que los analizadores de calcio ionizado no siempre
estn disponibles (13). Por el contrario, la determinacin de calcio
total es sencilla, menos costosa y vlida como cribado inicial (11).
La concentracin de calcio total corregido con albmina y otras
frmulas similares (5) se han utilizado como parmetro subrogado
a la medida de calcio ionizado. Hoy en da el acceso a analizadores
de calcio libre es habitual, por lo que siempre que se sospeche hiper
o hipocalcemia debe confrmarse con la medida de calcio libre si
la prueba est disponible.
Dentro de las hipercalcemias (tabla I), los orgenes neoplsicos
y el hiperparatiroidismo constituyen entre el 80% (7) y el 90 % de
todos los casos (14). Existen mltiples causas de hipercalcemia que
Figura.1. Efecto de la concentracin de calcio libre sobre los distintos
sistemas hormonales. PTH: Paratirina.
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Recomendaciones para la medida de calcio ionizado
ser preciso descartar una vez excluidas estas dos (7,15). Entre la
poblacin general es ms frecuente el hiperparatiroidismo primario
que la neoplasia y suele deberse a adenoma de una nica glndula
paratiroides, aunque, en ocasiones, forma parte de una neoplasia
endocrina mltiple de tipo 1 (MEN 1).
La hipercalcemia tumoral puede originarse por la existencia de
metstasis osteolticas, por produccin tumoral o local de factores
circulantes que estimulan la resorcin osteoclstica del hueso (pp-
tido relacionado con PTH: PTH-rP), o por produccin ectpica o
generacin extrarenal de calcitriol (actividad a-1 hidroxilasa de ma-
crfagos activados) de algunos linfomas y granulomas (sarcoidosis)
(14,15). Se presenta en un 10-20 % de los pacientes neoplsicos.
Habitualmente los pacientes presentan poliuria, polidipsia, es-
treimiento, deshidratacin e incluso arritmias cardiacas. Pueden
presentar osteoporosis y predispone a la litiasis renal.
Las hipocalcemias (Tabla II) son ms frecuentes en la clnica
que las hipercalcemias, especialmente en pacientes crticos y,
con frecuencia, originadas por movimientos en la fraccin libre
debidas a modifcaciones de pH, administracin de bicarbonato o
tras transfusiones de sangre citratada en cantidades signifcativas.
Tambin pueden aparecer en pacientes sometidos a hemofltra-
cin venovenosa si se utiliza citrato como anticoagulante (9). La
hipomagnesemia puede inducir hipocalcemia al ocasionar una
resistencia a la accin de la PTH. Dentro de las hipocalcemias de
causa clnica, las ms frecuentes son el dfcit de Vitamina D, el
hipoparatiroidismo y el consumo tisular de calcio por pancreatitis,
neoplasias osteoblsticas o por el sndrome del hueso hambriento
debido al exceso de captacin de calcio y fsforo por el hueso, que
se produce tras el descenso brusco de PTH que sigue a una parati-
roidectoma por hiperparatiroidismo. Tras una rabdomiolisis y en
el sndrome de lisis tumoral, el exceso de fsforo liberado puede
dar lugar a la formacin de complejos con calcio libre que ocasiona
hipocalcemia. En la sepsis se produce con frecuencia hipocalcemia
por un mecanismo no claramente identifcado (7).
La concentracin de calcio libre superior a 1,70 mmol/L
(6,8 mg/dL) o inferior a 0,9 mmol/L (3,6 mg/dL) pueden constituir
una emergencia vital con manifestaciones gastrointestinales, neu-
rolgicas (confusin, coma) y arritmias cardiacas en el primer caso
y, en el segundo, irritabilidad neuromuscular, tetania, convulsiones,
espasmo larngeo y cambios elctricos cardiacos que pueden pro-
ducir parada cardiaca.
En cualquier caso, siempre que se detecte hiper o hipocalcemia,
es preciso confrmarla con una segunda determinacin, a la que se
aadirn las pruebas que se precisen para completar el diagnstico
y que, con frecuencia, no pertenecen al catlogo de pruebas que se
realizan en el laboratorio de urgencias.
4. MEDIDA DE CALCIO IONIZADO
4.1. Mtodos de medida
La IFCC recomienda, como mtodo de referencia para la deter-
minacin de la concentracin de sustancia de calcio ionizado, la
potenciometra directa con electrodo selectivo-in calcio combinado
con un electrodo externo de referencia (16). No es objeto de este
documento profundizar en la metodologa precisa para la determi-
nacin de calcio libre, aunque es necesario indicar cules son los
mtodos empleados.
Los analizadores de calcio libre son sistemas que incorporan
microprocesadores y mecanismos de bombeo de soluciones, que
permiten el transporte de soluciones de calibracin, muestras y
soluciones de lavado a travs de una clula de medida que contiene
electrodos in-selectivo de calcio, de pH y de referencia. Mediante
potenciometra se mide la diferencia de potencial entre el electrodo de
calcio o pH y el electrodo de referencia para la muestra o calibrador
analizado. La medida de pH realizada permite calcular el valor de
calcio corregido a pH 7,4. Estos sistemas suelen estar incorporados
en analizadores de pH y gases, permitiendo la medida simultnea
de otros parmetros precisos en el paciente crtico.
El coefciente de variacin (CV) deseable basado en criterios de
variabilidad biolgica es de 0,9% y el error sistemtico (ES) deseable
es de 0,7%. Estos objetivos son difciles de alcanzar por lo que se
podra trabajar con las especifcaciones mnimas permisibles que
son: CV: 1,3%, ES: 1%, error total: 3,1% (17).
4.2. Aspectos relacionados con el paciente
que inuyen en la concentracin de calcio
ionizado
Existen variables preanalticas relacionadas con el paciente (12)
que pueden infuir en la concentracin de calcio ionizado medido y
que deben tenerse en cuenta a la hora de valorar una determinacin:
1- La actividad fsica: El ejercicio moderado previo a la toma de
muestra ocasiona un incremento de hasta 0,11mmol/L (0,44 mg/dL)
Tabla I. Causas de hipercalcemia (Moe S. Prim Car Offce
Pract, 2008)
Neoplasias
Por osteolisis local
Hipercalcemia humoral neoplsica (PTH-related peptide)
Neoplasias hematolgicas (produccin ectpica de calcitriol)
Hiperparatiroidismo
Tirotoxicosis
Enfermedades granulomatosas
Inducidas por frmacos
Vitamina D
Diurticos tiazdicos
Estrgenos y antiestrgenos
Andrgenos (terapia cncer de mama)
Vitamina A
Litio
Inmovilizacin
Nutricin parenteral total
Enfermedad renal (aguda o crnica)
Modifcacin de fraccin libre de calcio
Tras transfusiones (exceso de citratos)
Administracin aguda de bicarbonato
Alcalosis respiratoria aguda
Dfcit de Vitamina D
Hipoparatiroidismo
Pseudohipoparatiroidismo
Consumo tisular de calcio
Pancreatitis aguda
Metstasis osteoblsticas
Sndrome del hueso hambriento
Hiperfosfatemia aguda
Sndrome de lisis tumoral
Rabdomiolisis
Tabla II. Causas de hipocalcemia
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10 Documentos de la SEQC 2010
de calcio ionizado, que est relacionada con cambios en otros
componentes (descenso de pH, bicarbonato, aumento de lactato)
2- La postura: El cambio de decbito a bipedestacin ocasiona
variaciones en la concentracin de macromolculas como las pro-
tenas y compuestos unidos a stas: aumento del 4,6% en el calcio
total, 12% en las protenas totales y albmina, 2,9% en el pH y 1,2%
en in calcio. Son cambios rpidamente reversibles.
3- La ingesta de alimentos: Reduce temporalmente en un 5,4% el
in calcio por diversas causas: aumento del pH y de la concentracin
de protenas, bicarbonato y fsforo, que inducen la formacin de
complejos de calcio y albmina y otros iones.
4- La respiracin: La alcalosis respiratoria inducida por hiper-
ventilacin reduce el calcio ionizado en 0,05 mmol/L (0,2 mg/dL)
por cada 0,1 unidades de aumento de pH.
5- El ritmo circadiano: La concentracin de in calcio vara a
lo largo del da entre un 4% y un 10%, posiblemente por las comi-
das, cambios en el equilibrio cido-base, sueo e incluso factores
hormonales sexuales.
Es preciso, a la hora de interpretar un resultado, considerar la
variabilidad biolgica que presenta esta magnitud. Segn las bases
de datos de la Comisin de Garanta de la Calidad de la SEQC(17), la
variacin intraindividual para calcio ionizado en suero es de un 1,7%
y la interindividual de un 2,2%. Considerando las especifcaciones
de imprecisin deseables, se sugiere (18) casi un 12% de diferencia
entre dos determinaciones en un paciente para considerarlo como un
cambio clnicamente signifcativo (diferencia crtica), aunque este
valor debe recalcularse en cada centro en funcin de las especifca-
ciones analticas alcanzadas. El ndice de individualidad es de 1,71
(18), por lo que la comparacin frente a los valores de referencia
poblacionales es til a la hora de establecer el diagnstico.
4.3. Tipos de muestras
Segn el estado clnico del paciente o la urgencia de la medicin,
pueden utilizarse dos tipos de muestras: sangre total, para pacientes
crticos que requieren resultados inmediatos y en los que se precisa
la medida de otros parmetros analizados habitualmente en este tipo
de muestras (estado de oxigenacin y equilibrio cido-base, iones,
lactato, etc...), y suero recogido anaerbicamente para anlisis de
rutina e investigacin (12).
Si se utiliza sangre total, se recomienda emplear heparinas balan-
ceadas con calcio, zinc o zinc-litio (12,19). Con esto, se ocupan los
puntos de unin en la molcula de heparina y se evita la captacin
del calcio presente en la muestra por la molcula de heparina, lo que
ocasionara una falsa reduccin en la muestra de la concentracin
real de calcio del paciente. Si es preciso utilizar heparina de sodio
o de litio, la concentracin debe ser menor a 10 IU/mL y debe estar
lioflizada. La muestra debe mezclarse para distribuir homognea-
mente la heparina y evitar la formacin de microcogulos.
Debe analizarse en los 30 minutos siguientes a la extraccin; si
no fuese posible, la muestra se colocar en una mezcla de agua y
hielo, siendo estable en condiciones anaerobias hasta cuatro horas.
Si se utiliza suero, el tubo de extraccin debe llenarse completa-
mente y no destaponarse hasta el momento del anlisis para mantener
la anaerobiosis. Si en la muestra se realizan otras determinaciones,
la medida de calcio libre ser siempre la primera en realizarse. Si el
suero se expone al aire ms de 10 minutos, se produce un aumento
progresivo en el pH de la muestra debido a la prdida de CO
2
que
ocasionar un descenso progresivo en la concentracin de calcio
libre. En algunos centros se informa el calcio corregido a pH 7,4,
que puede compensar las modifcaciones en la concentracin de
calcio ionizado que se producen si el manejo de la muestra no es
el ptimo y que pueden conducir a aumento de pH. Esta prctica
no es recomendable.
Tanto en suero como en sangre total debe evitarse la hemlisis.
Una hemlisis mayor a 300 mg/dL de hemoglobina implica rechazo
de la muestra para el anlisis ya que ocasiona descensos in vitro en
la concentracin de calcio libre.
4.4. Toma de muestras
El tipo de muestra arterial, venosa o capilar no infuye en la con-
centracin de in calcio, siempre que se utilicen los anticoagulantes
y volmenes adecuados.
Si se utilizan tubos de vaco es indistinto el empleo de tubos con o
sin gel separador, pero en, cualquier caso, se llenarn completamente,
dejando una cmara de aire de menos de 1 cm. Si se extraen varios
tubos el utilizado para calcio libre debe ser el primero.
Para muestras extradas de catter de va, es necesario despreciar
entre 3 y 7 veces el volumen del catter para asegurar que la muestra
sea representativa de la sangre del paciente.
Si se utiliza torniquete, debe mantenerse hasta que se haya llenado
el tubo de extraccin, pero nunca ms de 3 minutos. No aumentar
la congestin con el ejercicio de la mano.
4.5. Transporte y almacenamiento
Sangre total: Si no puede procesarse la muestra inmediatamente
(30 minutos), se transportar a 4 C, evitando el calentamiento a
temperatura ambiente. La concentracin de calcio libre en estas
circunstancias es estable 4 horas (12).
Suero: Si no se centrifuga inmediatamente, la muestra es estable
en las primeras 4 horas tras la extraccin a 4C. No son recomen-
dables las oscilaciones de la temperatura de centrifugacin, que
debe mantenerse en 2,5 C. Una vez centrifugados son estables
sin destaponar hasta 70 h a 4 C. Si debe almacenarse ms tiempo,
separar anaerbicamente y congelar a -70 C en contenedores no
permeables a gases. Si hay que enviar muestras, hacerlo en fro. No
se recomienda la nieve carbnica por la posible contaminacin de
la muestra por CO
2
que reduce el pH y aumenta el calcio libre (12).
4.6. Manejo de la muestra durante el anlisis
Es preciso asegurar la anaerobiosis durante el anlisis para ga-
rantizar la estabilidad del pH y del calcio ionizado tanto en sangre
total como en suero.
Cuando se use sangre total deben seguirse las recomenda-
ciones habituales para el manejo de gasometras, homogeneizar
bien la muestra y evitar las burbujas de aire. Si fuese preciso
puede centrifugarse una parte de la muestra para descartar la
hemlisis (12).
En caso de utilizar suero es necesario garantizar la integridad del
espcimen no destaponando el tubo hasta el anlisis. Una vez abierto,
es estable varios minutos. Se recomienda analizar la muestra prxima
al fondo del tubo (antes del cogulo o del gel separador) donde los
cambios por la apertura del tubo tardan ms en producirse (12).
5. RECOMENDACIONES
Se recomienda la medida de calcio total como mtodo de cribado
de alteraciones en el metabolismo del calcio.
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Documentos de la SEQC 2010 11
Recomendaciones para la medida de calcio ionizado
Se recomienda la medida de calcio libre para confrmar la
presencia de hiper o hipocalcemias.
En pacientes con hipoalbuminemia (o hipoproteinemia), uremia
y/o alteraciones del equilibrio cido-base, se recomienda la medida
de calcio ionizado en lugar de la de calcio total debido a la inexac-
titud de las estimaciones de calcio total corregido con las diversas
frmulas existentes, en este tipo de pacientes.
Observar escrupulosamente las condiciones de extraccin,
conservacin, transporte y manipulacin de la muestra para calcio
ionizado, ya que si no son correctas pueden conducir a valores
falsamente reducidos de calcio libre.
Es preferible la medida de calcio ionizado en sangre total en
pacientes crticos pues permite la medicin simultnea en la muestra
de otros parmetros de manejo habitual en el enfermo crtico.
Se recomienda informar el valor de calcio ionizado medido
que refeja el estado actual del paciente y no el corregido a pH 7,4.
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