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Anti Anti--inflamatrios inflamatrios
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A inflamao (phlogosis em Grego, e inflammatioem Latim =
atear fogo) ou processo inflamatrio uma reao de um
organismo e de sua microcirculao a uma leso patognica.
Caracterizada pela produo de mediadores inflamatrios e
INFLAMAO INFLAMAO
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Caracterizada pela produo de mediadores inflamatrios e
movimentao de lquidos e leuccitos do sangue para os
tecidos extravasculares.
A inflamao pode tambm ser considerada como parte do
sistema imunitrio, o chamado sistema imune inato, assim
denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta
inespecfica contra padres de agresso.
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INFLAMAO: pontos cardeais INFLAMAO: pontos cardeais
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CALOR CALOR
RUBOR RUBOR
(Eritema) (Eritema)
INCHAO INCHAO
(Edema) (Edema)
DOR DOR
(Algia) (Algia)
PERDA DA PERDA DA
FUNO FUNO
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LESO TECIDUAL
Traumatismo
Isquemia
Neoplasia
Agentes infecciosos
(bactria, fungos, parasitas)
Partculas estranhas (asbesto)
MEDIADORES VASOATIVOS
Histamina
C3a
Serotonina
Bradicinina
Anafilatoxinas
Leucotrienos/Prostaglandinas
Fator ativador de plaquetas (PAF)
FATORES QUIMIOTTICOS
C5a
Leucotrienos (LTB
4
)
Peptdeos (TNF- ; IL-1, IL-8)
Quimiocinas
INFLAMAO INFLAMAO
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xido ntrico
Produo de
mediadores
inflamatrios
vasodilatao
Permeabilidade vascular
EDEMA
Recrutamento e estimulao
das clulas inflamatrias
INFLAMAO AGUDA
PMN
Plaqueta
Mastcitos
INFLAMAO CRNICA
Macrfagos
Linfcitos
Plasmcitos
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Metablitos do cido Metablitos do cido
Araquidnico Araquidnico
O cido araquidnico (AA) um
cido graxo insaturado com 20
tomos de carbono e quatro
ligaes duplas, derivado do
cido linolico diettico ou
presente nos fosfolipdeos de
QUMICA DO PROCESSO INFLAMATRIO
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presente nos fosfolipdeos de
membrana celular.
Aps estmulo, seja fsico,
qumico ou hormonal, o AA ser
mobilizado da membrana pela
ao de fosfolipases A
2
, as
quais sofrem ativao direta
pelo estmulo, ou so ativadas
por concentraes citoslicas
aumentadas de Ca
+2
.
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A quebra dos fosfolipdios se faz pela ao cataltica das fosfolipases.
A fosfolipase A
1
e A
2
, hidrolisam as ligaes ster dos glicerofosfolipdeos;
A fosfolipase C e D, hidrolisam ligaes fosfodister.
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Esfingoglicolipdeo
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Existem diversas fosfolipases, porm a PLA
2
citoslica tipo IV,
por ter maior afinidade pelo cido araquidnico, a principal enzima
envolvida na liberao deste substrato.
Aps a liberao, cido araquidnico ser metabolizado por um dos vrios
sistemas de enzimas, como (i) o das ciclooxigenases (COX), que catalisa
a formao de prostaglandinas; (ii) o das lipooxigenases (5-LO), que
formam os leucotrienos; ou, (iii) o das isoenzimas citocromo P450, que
produzem cidos epoxieicosatrienico.
Metablitos do cido Araquidnico Metablitos do cido Araquidnico
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Tais produtos oxigenados so denominados eicosanides devido
possurem 20 carbonos
(5-HPETE)
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Alimentos saturados
Mono
insaturados
Poli
insaturados 14:1 16:1 18:1 20:1
18:2
n-6
18:3
n-3 20:4 20:5 22:5 22:6
Gorduras e leos (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g)
Azeite, de dend 43,1 40,1 16,6 0,14 39,86 0,24 15,69 0,83
Azeite, de oliva,
extra virgem 14,9 75,5 9,5 1,09 74,01 0,25 8,74 0,75
cido linolico (18:2, W6)
Composio lipdica de gorduras e leos da alimentao.
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extra virgem 14,9 75,5 9,5 1,09 74,01 0,25 8,74 0,75
Manteiga, com sal 49,2 20,4 1,2 0,81 0,98 17,94 0,13 0,89 0,27
Manteiga, sem sal 51,5 21,9 1,5 0,78 0,98 19,80 0,12 1,22 0,27
Margarina, com sal 21,9 15,0 27,6 0,06 14,70 0,26 24,85 2,64
Margarina, sem sal 20,9 14,4 26,5 0,05 14,07 0,25 23,79 2,58
leo, de babau 50,9 18,6 30,2 18,51 0,25 27,17 2,86
leo, de canola 7,9 62,6 28,4 0,20 61,14 1,11 20,87 6,78
leo, de girassol 10,8 25,4 62,6 0,08 25,15 0,18 62,22 0,39
leo, de milho 15,2 33,4 50,9 0,12 33,04 0,23 49,94 0,96
leo, de pequi 39,9 55,8 4,2 0,83 54,73 0,14 3,74 0,51
leo, de soja 15,2 23,3 60,0 0,09 22,98 0,60 53,85 5,72
Fonte: http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela.php?ativo=tabela&PHPSESSID=3b95717526a56e9cb78b8ee29df51050
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Produtos das Ciclooxigenases
As prostaglandinas e os tromboxanos so os produtos da via da
ciclooxigenase e so os produtos mais bem conhecidos do cido
araquidnico.
Esses compostos so classificados em vrias categorias principais e
designados por letras A, B, C, D , E e F.
A identificao de cada prostaglandina feita atravs da estrutura diferente
do anel ciclopentano.
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do anel ciclopentano.
As principais categorias ainda so subdivididas de acordo com o nmero
de insaturaes nas cadeias laterais, o que indicado pelo nmero
subscrito 1 (uma ligao dupla), 2 (duas ligaes duplas) e 3 (trs ligaes
duplas).
tramboxana A
2
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Metablitos do cido Araquidnico Metablitos do cido Araquidnico
As prostaglandinas (PGs), formadas pela ao da prostaglandina G/H
sintetase (COX) a partir do cido araquidnico, contm duas ligaes
duplas (bisenicas), indicadas por um subscrito 2.
Essas prostaglandinas so as principais nos mamferos.
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As prostaglandinas e os tromboxanos ativam receptores de membrana
ligados protena G. Devido a sua pequena meia-vida (segundos a
minutos), eles atuam como autacides em vez de hormnios
circulantes, ou seja, ativam os receptores de membrana prximo do
stio de sua formao.
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A atividade de ciclooxigenase da
COX oxigenase cicliza o cido
aracdnico, formando
endoperxido cclico instvel, a
PGG, e atividade de
hidroxiperoxidase, que converte
PGG em PGH, tambm instvel.
A via segue com esses
Ciclooxigenase (COX)
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A via segue com esses
endoperxidos cclicos instveis
sendo prontamente
transformados, por reaes
enzimticas, em vrios outros
produtos estveis como
prostaciclina (PGI),
tromboxanos (TXA),
prostaglandina E (PGE),
prostaglandina F (PGF),
prostaglandina D (PGD).
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Tromboxanas A
2
Prostaglandinas D
2
Prostaglandinas E
2
Msculo liso
Rins
Crebro
Vias areas
Crebro
Rins
Metablitos do cido Araquidnico Metablitos do cido Araquidnico
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Prostaglandinas F
2
Rins
Macrfagos
Plaquetas
Vias areas Rins
Msculo liso
Plaquetas
tero
Vias areas
Olho
Msculo liso
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Tromboxanas (TxA
2
): sintetizado por plaquetas (via COX-1), tem sua
produo acionada pela ativao plaquetria, levando a agregao
plaquetria, vasoconstrio, broncoconstrio e proliferao de msculo liso.
Prostaglandinas: PGE
2
, PGD
2
e PGI
2
: induz vasodilatao e
broncodilatao; inibe a funo da clula inflamatria;
Metablitos do cido Araquidnico Metablitos do cido Araquidnico
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PGI
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, ou prostaciclina, o principal produto das clulas do endotlio
vascular, cuja produo ativada pela COX-2; um potente vasodilatador
e inibidor da agregao plaquetria e da proliferao de msculo liso
vascular.
Assim, alguns autores sugerem que a prostaciclina um eucosanide
antiproliferativo, e a relativa deficincia dessa prostaciclina, derivada de
COX-2, pode predispor aterognese (formao de placas de aterona).
PGF
2
: produzida pela COX-1, age no estmago: [H
+
] e muco gstrico
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(5-HPETE)
Lipooxigenase
Leucotrienos Leucotrienos
So lipdios da famlia dos
eicosanides.
So extremamente potentes na
constrio da musculatura lisa,
participam nos processos de
inflamao crnica, aumentando a
permeabilidade vascular e favorecendo,
portanto, o edema da zona afetada.
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portanto, o edema da zona afetada.
Leucotrienos:
LTB
4
so quimiosttico para as
clulas fagocitrias, estimula a adeso
e potencializa a permeabilidade
microvascular.
LTC
4
, LTD
4
e LTE
4
so substncias
de reao lenta da anafilaxia.
Anafilaxia: reao imunolgica que ocorre em indivduo sensibilizado por exposio a antgeno especfico, e que
resulta, clinicamente, em urticria, prurido, angioedema, colapso vascular, estado de choque e disfuno
respiratria freqente e, eventualmente, letal.
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Mediadores do processo inflamatrio. Mediadores do processo inflamatrio.
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FAP = fator ativador de plaquetas
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A Ciclooxigenase (COX) ou Prostaglandina H-sintetase foi
inicialmente purificada em 1976 e clonada em 1988.
A COX possui trs isoformas: ciclooxigenase 1, 2 e 3. Os genes para
COX-1 e COX-2 esto localizados nos cromossomos humanos 9 e 1,
respectivamente.
A COX-1 expressa constitutivamente na maioria das clulas, j a
COX-2 pensava-se estar presente apenas em situaes inflamatrias
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COX-2 pensava-se estar presente apenas em situaes inflamatrias
(indutiva). No entanto hoje, estudos tm indicado que essa enzima
medeia uma variedade de respostas fisiolgicas do organismo, sendo
expressa fisiologicamente nas clulas endoteliais, ovrios, tero,
crebro, medula espinhal, rins e outros rgos. A COX-1 e a COX-2
possuem alto grau de similaridade (enzimas COX 2 e 1, diferenciam
pelos aminocidos valina e isoleucina, respectivamente).
Os resduos de aminocidos destas enzimas so essenciais para a
transformao do cido araquidnico em PGG
2
. Inibidores seletivos de
COX-2 no se ligam a Argenina 121, stio de ligao do cido
araquidnico e dos cidos carboxlicos dos inibidores de COX-1,
gerando um antagonismo no competitivo.
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COX-1
* Expressa constitutivamente em muitas clulas.
* Sintetiza prostanides envolvidos em processos fisiolgicos que contribuem
para a manuteno da homeostasia no rim, trato gastrointestinal e plaquetas.
* No SNC encontra-se em todos os neurnios, mas mais abundante na
parte anterior do crebro, onde as PGs podem estar envolvidas nas funes
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* No SNC encontra-se em todos os neurnios, mas mais abundante na
parte anterior do crebro, onde as PGs podem estar envolvidas nas funes
complexas integrativas.
* expressa nas clulas fetais e amniticas, podendo contribuir com PGs
para manter a gravidez saudvel.
* Tambm expressa no epitlio uterino no incio da gravidez e pode ser
importante na implantao do ovo e para a angiognese necessria para
estabilizar a placenta.
* Na posio 523 do local ativo possui uma isoleucina.
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COX-2
* Extremamente induzida por citoquinas pr-inflamatrias e mitognicas:
- interleucina-1 (IL-1 );
- interfero ;
- factor necrosante tumoral (TNF-).
* A expresso nos macrfagos pode tambm ser estimulada pelo fator ativador
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* A expresso nos macrfagos pode tambm ser estimulada pelo fator ativador
de plaquetas (PAF) e PGE
2
.
* O seu papel na inflamao sugerido atravs da up-regulation da sua
expresso pelas citoquinas, no s nos moncitos e macrfagos, mas tambm
nos condrcitos, osteoblastos e clulas endoteliais microvasculares sinoviais.
* A diminuio da expresso ocorre depois da exposio s citoquinas anti-
inflamatrias (IL-4; IL-10; IL-13).
* Na posio 523 do local activo possui uma valina. A pequena molcula de
valina nesta enzima leva a uma abertura na parede do canal, permitindo o
acesso ao side-pocket, que se pensa que o local de ligao de muitos
frmacos selectivos.
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A COX-1 e COX-2 apresentam uma
homologia de 60% na sequncia de
aminocidos do seu DNA.
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http://ejb-eliezer.blogspot.com.br/2012_05_01_archive.html
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Diferenas entre os aa do stio ativo da COX-2, comparados com a COX-1
Arg513 um resduo
chave para os inibidores
heterociclo de diarilo, tais
como os coxibes
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Substituio de Ile434 na
COX-1 por Val523, Arg 513
e Val434 na COX-2
aumenta a regio
hidroflica. Val523 menos
volumosa do que Ile523, o
que aumenta o espao da
bolsa no do stio ativo.
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Participao da COX-2 nos diferentes tecidos e rgos
1) Sistema Nervoso Central:
1.1) Na percepo da dor:
A COX-2 expressa constitutivamente no corno dorsal do cordo espinhal
e torna-se levemente aumentada aps um trauma. Evidncias sugerem
que a expresso da COX-2 neste local pode facilitar a transmisso de
impulsos nociceptivos.
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1.2) Na Doena de Alzheimer:
Estudos epidemiolgicos mostraram recentemente um risco reduzido no
desenvolvimento da doena de Alzheimer em pacientes usurios de
AINES, especialmente aqueles com mais de dois anos de uso. Isso
sugere que a COX possa estar envolvida em mecanismos
neurodegenerativos. Na doena de Alzheimer a COX-2 est aumentada
em reas do crebro envolvidas com a memria. Somado a isso, a COX-2
est relacionada com o depsito de protena beta-amilide, o que
intensifica as suspeitas de sua participao em processos
neurodegenerativos.
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Participao da COX-2 nos diferentes tecidos e rgos
2) No Rim:
A COX-1 constitutivamente expressa em diversos tipos celulares, no
rim expressa abundantemente no ducto coletor, pouco expressa no
tbulo proximal e na ala de Henle.
A expresso de COX-2 induzida e especfica em determinados tipos
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A expresso de COX-2 induzida e especfica em determinados tipos
celulares. Nos rins de mamferos pode ser detectado altos nveis de
COX-2, principalmente na regio da mcula densa e crtex renal.
Os prostanide tem atividade vasodilatadora e natriurtica e
tambm interfere na ao do ADH. O resultado final do estmulo da
secreo de prostaglandinas no rim pode levar a vasodilatao,
aumento na perfuso renal, natriurese e diurese.
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FIGURA: Expresso da ciclooxigenase, prostanoide sintase e receptores prostanoides no rim
(retirado de HAO & BREYER, 2008)
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Danos renais com a inibio da COX-1
As prostaglandinas so importantes moduladores fisiolgicos do tnus
vascular e equilbrio hdrico nos rins (modulao da hemodinmica
glomerular, reabsoro tubular de sdio e gua e regulao da secreo
de renina).
Ocorrendo a queda do volume sanguneo, o sistema renina-
angiotensina-aldosterona renal activado, o que contribui para
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angiotensina-aldosterona renal activado, o que contribui para
vasoconstrio sistmica com aumento na reabsoro de sdio e gua
na tentativa de manter a PA em nveis satisfatrios.
Por outro lado, a angiotensina provoca sntese de prostaglandinas
renais vasodilatadoras, que so sintetizadas mediante COX-1(presente
no endotlio, glomrulo e ductos coletores renais).
Na presena de FAINES, e consequente inibio de prostaglandinas,
este mecanismo protetor falha, podendo dar isquemia e com isso
irreversveis danos renais.
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Danos renais com a inibio da COX-2
A medula renal o local da maior sntese de prostaglandinas e apresenta
importante expresso de COX-1 e tambm COX-2.
A produo de prostaciclina renal, derivada da COX-2, possivelmente na
vasculatura renal, contribuindo para o balano de sdio, apresentando
importante papel na homeostase hidroeletroltica.
Novos relatos apontam para possvel ao da COX-2 na filtrao
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Novos relatos apontam para possvel ao da COX-2 na filtrao
glomerular. PGs medulares intersticiais podem modular reabsoro de
soluto e gua tambm atravs de efeitos diretos na absoro de sdio no
ramo ascendente da ala de Henle e ducto coletor. A perda do efeito
inibitrio tnico da PGE2 (derivada da COX-2) na reabsoro de sdio em
tais segmentos pode contribuir para a reteno deste on e consequente
falha a teraputicas anti-hipertensivas.
Retardo na cicatrizao de lceras gstricas com os ICox-2: Diante de
lceras gstricas pr-existentes, observou-se maior expresso de COX-2
nas clulas epiteliais do estmago, induzindo a formao de
prostaglandinas, dentre elas a PGE2, que contribuem para a cicatrizao
destas leses.
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Participao da COX-2 nos diferentes tecidos e rgos
3) No Sistema Cardiovascular:
A COX-2 localizada no endotlio confere vasoproteo e ao
anti-aterognica graas a seu maior produto, a prostaciclina,
que um potente vasodilatador e inibidor da agregao
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que um potente vasodilatador e inibidor da agregao
plaquetria.
4) No Trato Gastrintestinal (TGI):
A enzima COX-2 foi demonstrada no tecido gstrico normal em
humanos. Mas, as prostaglandinas derivadas da enzima COX-1
so as que realmente conferem citoproteo ao TGI.
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A inibio de COX1, nas clulas da
mucosa gastrintestinal, causa reduo
das PGs vasodilatadoras (PGE
2
e
PGI
2
) e induz o cido araquidnico a
produzir, via lipoxigenase, excesso de
leucotrienos (LTC
4
e LTD
4
), que so
potentes vasoconstritores e, por outro
TOXICIDADE
GASTROINTESTINAL dos
FAINEs
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potentes vasoconstritores e, por outro
lado, a gerar radicais perxido livres,
resultantes da clivagem peroxidativa de
cidos hidroxieicosatetranicos.
Os FAINEs tambm inibem a produo
de ATP nas clulas da mucosa,
aumentando AMP, que ativa a forma
desidrogenase da xantina, passando
esta forma oxidase e gerando mais
espcies reativas do oxignio (ERO).
A vasoconstrio e o aumento de ERO, conduzem isquemia tecidual e inibio ou
diminuio da produo de muco, contribuindo para a necrose tecidual.
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Os anti-inflamatrios so frmacos com a finalidade de
controlar o processo inflamatrio, quando este encontra-se
exacerbado, uma vez que tal processo fisiolgico nada mais
do que um processo de defesa de nosso organismo contra
algo danoso.
ANTI ANTI--INFLAMATRIOS INFLAMATRIOS
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CLASSIFICAO.
Segundo os diferentes mecanismos de ao.
Frmacos antiinflamatrios no esteroidais (AINES);
Frmacos antiinflamatrios esteroidais (AIES).
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EFEITO ANTIPIRTICO:
Reduz a temperatura corporal elevada
Bloqueia a produo de prostaglandinas induzida pelos
pirognios
Bloqueia a resposta no SNC interleucina-1
ANALGSICOS E ANTI ANALGSICOS E ANTI--INFLAMATRIOS INFLAMATRIOS
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Bloqueia a resposta no SNC interleucina-1
EFEITO ANALGSICO:Inibio da ao sensibilizante das
PG
EFEITOS SOBRE AS PLAQUETAS: Inibio da sntese do
tromboxano Inibem a agregao plaquetria e prolongam
o tempo de sangramento
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ANTI ANTI--INFLAMATRIOS No INFLAMATRIOS No Esteroidais Esteroidais (AINE) (AINE)
cidos
Carboxlicos
cido
Saliclico e
cido cido cido
Classificao Qumica (I) Classificao Qumica (I)
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Indometacina
Etodolac
Diclofenaco
Saliclico e
steres
cido
Actico
cido
Propinico
cido
Fenmico
Aspirina
cido
Fenilactico
cidos
Carbo e
Heterocclico
Cetoprofeno
Naproxeno
Ibuprofeno
c.
Mefenmico
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Classificao Qumica (II) Classificao Qumica (II)
cidos
Enlicos
Pirazolonas Oxicams
No
Acdicos
Nabumetona
Nimesulida
Coxibs
Celecoxib
Rofecoxib
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Pirazolonas Oxicams
Meloxicam
Piroxicam
Fenilbutazona
Nimesulida Rofecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
Parecoxib
Lumiracoxib
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REA ou SAR dos FAINES.
Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade anti-
inflamatria, baseado na estrutura dos cidos acticos indis, tendo
como prottipo a indometacina.
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A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem
em comum:
1 cido central;
1 anel aromtico ou hetero-aromtico;
1 centro lipoflico adicional (de cadeia aliftica ou outro anel aromtico).
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Ibuprofeno
Inibidor de COX
no seletivo
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Salicilatos: So analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios.
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cido saliclico: cido orto-hidrxibenzico
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Difluninsal
(Dolodid

)
Salicilato de sdio
(Enterosalicil

)
Salicilamida
(Benesal

)
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(Dolodid

) (Benesal

)
Benorilato
(Benoral

)
salsalato
tiosalicilato
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Utilizado desde o sc. XIX, descoberto em
1838 e sintetizado em 1860.
Usado localmente para retirada de calos e
verrugas.
Toda a estrutura necessria para seus
efeitos farmacolgicos.
cido acetilsaliclico
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Reduzindo sua acidez, diminui-se a
atividade antiinflamatria.
OH em para ou meta, gera perda de
atividade.
Halognios no anel aromtico, gera
aumento de atividade e toxicidade.
Substituies no C
5
no c. Saliclico, gera
um aumento da atividade antiinflamatria.
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Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar podem ser
obtido por:
Formao de sais, steres ou amidas no grupo carboxila;
Substituio do gp OH;
Modificao de ambos os gps funcionai;
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cido Acetilsaliclico:
Possui atividade Anti-inflamatria, analgsica e antipirtica.
o mais utilizado dentre os salicilatos.
antiagregante plaquetrio devido poder doar o gp acetil.
Possui um metablito ativo (salicilato)
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Mecanismo da reao:
Sntese do cido acetilsaliclico a partir do cido
saliclico e do anidrido actico
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AAS atua ligando-se na poro Ser-530
da COX-1 e Ser-516 da COX-2.
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Derivados do p-aminofenol.
Tem como principal representante o paracetamol, metablito da
acetanilida e da fecacetina.
O paracetamol um analgsico e antipirtico, devido inibir a COX-1.
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cidos cidos Aril Aril e e Heteroarilactico Heteroarilactico
A atividade anti-inflamatria aumenta com a acidade e diminui com a
substituio do grupo carboxlico por outro grupo menos cido. Onde
anlogos com amida so inativos.
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anel indlico
A presena do
anel indlico,
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cidos cidos Fenmicos Fenmicos ((NN--arilantranlico arilantranlico). ).
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Derivados do pirazol. Derivados do pirazol.
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Inibidores Seletivos de COX Inibidores Seletivos de COX--2: 2: COXIBs COXIBs
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Os volumoso grupos sulfonamida, metanossulfonamida e metanossulfona,
impedem a molcula de entrar no canal de COX-1.
parecoxib
valdecoxib
(CYP2C9, CYP3A4)
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Retirado do mercado europeu por ter
srias evidncias de hepatotoxicidade.
Inibidores No Inibidores No Acdicos Acdicos
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nimesulida = inibidor relativo de COX-2