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volume do diluente: comprimidos devem ser ingeridos com gua para facilitar a dissoluo.
pH do meio
Anestesia geral
!g/ml
Sedao
Fim da anestesia geral: queda da concentrao
no SNC pela redistribuio para rgo menos
vascularizados. Ainda no h metabolizao.
Tempo
Tempo
Anestesia geral
!g/ml
Sedao
Fim da anestesia geral: queda da concentrao
no SNC pela redistribuio para rgo menos
vascularizados. Ainda no h metabolizao.
Tempo
Tempo
Agonista x Agonista Parcial: os frmacos devem agir em um mesmo receptor celular, analisando-
se os seus efeitos. Ex: Morna e nalorna agem ambas no receptor opiide , no entanto, a
partir de certa dose de morna antige-se um estado de analgesia completa enquanto que a
nolarna nunca atinge esse nvel mesmo com o aumento da sua concentrao. Assim, pode-se
dizer que a morna um agonista enquanto a nolarna agonista parcial.
- Eccia: determinada pelo efeito mximo de um frmaco. Logo, para que ela seja alterada o
efeito mximo precisa ser aumentado ou diminuido.
- Potncia: um conceito comparativo sempre. Determinada pela concentrao ecaz mdia
(concentrao que permite ser atingido 50% do efeito).
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Efeito %
E100% x
E100% y
=
E50% x
CE50x CE50y
Frmaco x = agonista
Frmaco y = agonista parcial
O grfico mostra como dois
f r macos di f er ent es podem
apresentar potncias semelhantes
(valores de CE50 prximos) para
ef i cci as di f erent es (ef ei t os
mximos distantes)
log [ ]
Quanticao do Efeito
Obs: para essas nomenclaturas serem vlidas todos os compostos devem agir no mesmo
receptor.
Antagonista Competitivo
A primeira curva (extrema esquerda) indica a variao do
efeito do frmaco A em funo do log da sua concentrao.
A partir da segunda curva adicionado um composto B que
um antagonista competitivo, ou seja, um composto que
compete pelo mesmo receptor de A mas que no apresenta
atividade intrnseca. Consequentemente, a potncia de A na
presena de B menor porque concentraes maiores de A
so requeridas para que se atinja 50% do seu efeito mximo,
ou seja, a CE50 de A aumenta. No entanto, a eccia de A
inalterada pois mesmo na presena de B possvel atingir o
efeito mximo, apesar de serem necessrias concentraes
mais altas. A prova de que B um antagonista competitivo reversvel que mesmo com
quantidades maiores de B a eccia de A no alterada, mostrando que caso a concentrao de
A seja aumentada ele conseguir deslocar B e se ligar ao seu receptor.
Antagonista Competitivo Irreversvel
Quando o antagonista se liga de modo irreversvel ao receptor
do frmaco, tambm ocorre o desvio da curva resposta para a
direita como no caso anterior. No entando, nesse caso, h
ainda uma reduo da eccia do principio ativo, pois quando
a maioria dos seus receptores ocupada irreversivelmente
pelo antagonista de modo a impedir que o efeito mximo seja
atingido, a eccia comprometida. Assim, h reduo da
potncia e da eccia. Em um primeiro momento, a presena
do antagonista pode no representar uma reduo da eccia
de maneira considervel pela presena de receptores de
reserva. Ento, para conrmar que o antagonista irreversvel
deve-se aumentar a sua concentrao de modo a observar a queda da eccia. Esse padro de
resposta tambm chamado de antagonismo no-competitivo.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Agonista total: efeito mximo, ligao
apenas a receptores ativos.
Agonista parcial: efeito menor que o mximo, ligao
a mais receptores ativos que inativos.
Composto Inativo: sem efeito, ligao igual a recepetores
ativos e inativos. Seu padro de resposta ser igual ao de um
inibidor competitivo, mas com mecanismos de ao diferente.
Agonista Inverso: efeito inverso (inibio), ligao
apenas a receptores inativos.
Efeitos Alostricos
O antagonista alostrico no compete
pelo mesmo stio de ligao do
frmaco, mas ao se ligar no seu
prprio stio altera a anidade do
frmaco pel o seu receptor. No
entanto, alguns efeitos alostricos
podem potencializar a ao do
agonista.
Outros
O composto B age no seu prprio receptor, diferente do de A. No entanto, ao se ligar ao seu
receptor, B gera um efeito que reduz o de A. Assim, a anidade e a potncia de A no so
alteradas pois todos os seus receptores esto disponveis. Contudo, sua eccia menor porque
o efeito mximo produzido por A estar reduzido. Vale ressaltar que o composto B no
considerado um agonista inverso porque cada composto age em um receptor diferente.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
A + Ra ARa ! E = 1
B + Rb BRb ! E = -0,3
A + B ! E = 0,7
CE50 A = CE50 B
Efeito %
log [ ]
A
A + B
E50% A
E50% A + B
ADRENRICOS E AMINAS SIMPATOMIMTICAS
O sistema nervoso autnomo no apresenta nenhum neurnio com origem no crtex cerebral,
tendo uma inervao autonmica/involuntria. Assim, esses neurnios respondem de acordo com
as nossas demandas, sem qualquer controle consciente, constituindo reaes automatizadas. O
sistema nervoso autnomo se divide em sistema nervoso simptico, neurnios com origem na
medula e sinpse ganglionar longe dos rgos alvo - neurnio ps-ganglionar maior, e
parrassimptico, neurnios emitidos do tronco enceflico e sinapse ganglionar prxima dos
rgos alvo - neurnio pr-ganglionar maior. Esses dois sistemas so acionados em situaes
diferentes e funcionam de acordo com um equilbrio, sendo o desequilbrio entre eles responsvel
por doenas, nas quais a farmacologia ser usada para reestabelec-lo.
Obs: a medula adrenal funciona como neurnio ps-ganglionar e libera adrenalina no sangue.
Assim, enquanto a noradrenalina um neurotransmissor, a adrenalina um neurohormnio.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
SISTEMA SOMTICO
Corno Posterior
da Medula
Acetilcolina
Msculo
SISTEMA AUTONMO
PARASSIMPTICO
Nervos Cranianos
Medula Sacral
Acetilcolina
Gnglio
Receptor Nicotnico
Acetilcolina
Clulas Efetoras
Parrasimpticas
Receptor Muscarnico
SISTEMA AUTONMO
SIMPTICO
Medula Acetilcolina
Gnglio
Receptor Nicotnico
Noradrenalina
Clulas Efetoras
Simpticas
Receptor Adrenrgico
Acetilcolina
Medula Adrenal
Adrenalina
Receptor Nicotnico
Sangue
Receptor Nicotnico
Sntese Adrenrgica
No citoplasma das clulas adrenrgicas, a tirosina sofre ao da enzima tirosina hidroxilase para
que seja convertida em dopa, a qual, por ao da dopa descarboxilase, origina dopamina. A
dopamina apresenta grande anidade por transportadores presentes na membrana de vesculas
citoplasmticas, os quais a transportam para dentro desses compartimentos, onde sofre
converso noradrenalina por ao da dopamina hidroxilase. A noradrenalina, ento, ca
armazenada e concentrada, com gasto de ATP, nas vesculas, as quais so retidas na parte mais
funda do terminal nervoso por meio da actina do citoesqueleto. No momento correto essas
vesculas sero liberadas na fenda sinptica. No entanto, no caso da medula adrenal, onde existe
a enzima fenil-n-metil transferase, a noradrenalina origina a adrenalina que secretada no
sangue.
Transmisso Adrenrgica
Estmulos relacionados ao estresse geram uma despolarizao do terminal nervoso, o que
aumenta a condutncia ao clcio pela abertura de canais dependentes de voltagem, causando um
inuxo do on. Forma-se, ento, o complexo clcio-calmodulina que ativa uma protena quinase
capaz de fosforilar a actina do citoesqueleto para que as vesculas contendo noradrenalina sejam
soltas. As vesculas so mobilizadas e se dirigem orientadamente ao terminal sinptico, onde
ocorre seu ancoramento membrana plasmtica e contrao para liberao do contedo na
fenda sinptica. Ao nal as vesculas so reaproveitadas.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
TIROSINA (aminocido)
DOPA (aminocido)
DOPAMINA (amina)
NORADRENALINA
ADRENALINA
Tirosina hidroxilase
Dopa descarboxilase
Dopamina hidroxilase
Fenil-n-metil transferase
Citoplasma
Vescula
Medula Adrenal
Programa de Graduao em Farmacologia ICB - UFRJ
Curso de Farmacologia Geral e do SNA - Medicina M1
2013/2 - Seminrio de Adrenrgicos e aminas
Prof. Roberto Takashi Sudo e Gisele Zapata Sudo
1. Discutir as etapas da transmisso adrenrgica da figura abaixo.
Como voc interfere farmacologicamente nestas etapas.
Contrarregulao
A liberao das vesculas no pode ocorrer sem necessidade e, para isso, existem mecanismos
contrarreguladores que impedem sua secreo fora do momento correto ou de forma exagerada.
Primeiramente, a despolarizao que origina todo o processo no constante, ela pontual e,
assim, os canais de clcio tendem a se mater fechados. Alm disso, na fenda sinptica no
liberado somente o neurotransmissor, mas todo o contedo da vescula, e o ATP e o ADP
liberados se ligam a receptores para adenosina na membrana pr-sinptica inibindo a liberao
de mais vesculas e impedindo uma secreo exagerada.
Destinos da Noradrenalina
- Captao 1 ou Neuronal: 80% da noradrenalina secretada retorna para o citoplasma da clula
secretora via carreadores presentes na membrana plasmtica. A cocana e os tricclicos so
competidores deste carreador e aumentam a quantidade de noradrenalina na fenda sinptica,
sendo o ltimo utilizado como antidepressivo por no causar dependncia qumica. Essa parcela
da noradrenalina pode ser recaptada pelas vesculas (captao vesicular) pelo mesmo carreador
da dopamina ou metabolizada por enzimas mitocondriais.
- Captao Vascular: uma pequena parte captada pelos vasos e sofre metabolizao heptica.
- Captao 2: carreadores de membrana presentes na clula ps-sinptica transportam o
neurotransmissor para o citoplasma da clula, onde ele metabolizado.
- Interao com Receptores Pr-Sinpticos
Metil-ergonovina (IM, aps retirada da placenta): utilizada no ps-parto com o intuito de reduzir o
sangramento ao promover vasoconstrio e favorecer a retrao uterina a partir de uma
contrao espstica do tero.
Ergotamina: utilisada no tratamento de enchaqueca, a qual causada por uma dor pulstil
decorrente da vasodilatao central. Ao promover uma vasocontrio leve/moderada h melhora
dos sintomas. No possvel utilizar um agonista # total porque reduziria o aporte sanguneo no
SNC e causaria uma isquemia.
Antagonistas # no seletivos - fenoxibenzamina; fentolamina
Uso Teraputico
Disfuno Sexual (fenoxibenzamina): pouco utilizado hoje em dia mas ainda uma opo para
pacientes refratrios ao tratamento com inibidores da PDE5 (sildenal). A inconvenincia que
torna o uso atual baixo a necessidade de administrao intracavernosa para que ocorra a
vasodilatao, sendo o procedimento realizado apenas em ambiente mdico.
Taquicardia
Hipotenso Ortosttica: mudana do decbito para posio ortosttica causa sbita hipotenso
por reduo do retorno venoso, o que pode causar sncope.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Importncia Clnica
Em situaes fisiolgicas, a noradrenalina age em receptores $! e " pr e ps-sinpticos. Ao se fazer uso de
um bloqueador " no seletivo (fenoxibenzamina, por exemplo), todos receptores " so bloqueados e
permanecem apenas os efeitos $ da noradrenalina que, por bloqueio do receptor " pr-sinptico, encontra-
se em maior quantidade (ausnsia da regulao). Assim, h um grande risco de taquicardia e taquiarritmia
graves por exagerada estimulao $. Por outro lado, ao se utilizar um bloqueador "! seletivo (prazosin, por
exemplo), a noradrenalina ainda pode agir tanto nos receptores $ quanto "# pr-sinptico, mantendo a
regulao da secreo e evitando uma liberao exagerada do neurotransmissor. Assim, os riscos de
taquicardia grave so consideravelmente menores.
Miose
Cefaleia
Impotncia: promove a ereo (funo sexual), mas causa impotncia ao inibir a ejaculao.
Contraindicaes
lcera Pptica: o bloqueio # no trato gastrointestinal prmove contrao da sua musculatura lisa,
o que estimula o aumento da secreo gstrica (enzimas, muco e cido) o que piora a lcera
pptica. Alm disso, ainda h uma maior tendncia a hemorragia ao promover vasodilatao.
Antagonistas # seletivos - prazosin (#&); ioimbina (#')
Tm as mesmas indicaes clnicas dos anteriores, sendo priorizados no caso de pacientes que
tenham condies que no sejam passveis de tolerar os efeitos colaterais dos antagonistas no
seletivos. Nesse caso destacam-se pacientes que no possam apresentar crises de taquicardia e
portadores da Doena de Reynaud, condio que causa vasoconstrio perifrica que seria
agravada por um bloqueador no seletivo.
Bloqueadores #-Adrenrgicos - propanolo, timolol (no-seletivos); metoprolol, atenolol ($& selet.)
Assim como os #, podem ser seletivos ou no e, dentro dessa diviso, ainda podem apresentar
atividade intrnseca # ou no. Alm daqueles que so bloqueadores tanto $ quanto #. A
preferncia o uso pelos bloqueadores sem atividade intrnseca #, pois apresentam menos
efeitos colaterais.
Uso Teraputico
Leso medular
AVC
Imobilidade
Esclerosemltipla
Miastenia Gravis
Uso de Acetilcolinestersicos
Frmulas estruturais da tubocurarina e
do atracrio. Notar que os bloqueadores
competitivos so molcuals simtricas e
rgidas
Despolarizantes - Succinilcolina
Bloqueio de Fase 2: o longo perodo de interao entre succinilcolina e receptor nicotnico causa
uma dessensibilizao do receptor, de modo que, aps a sada do bloqueador, o reconhecimento
da acetilcolina ca prejudicado, o que reduz o efeito do neurotransmissor e prolonga o bloqueio
da transmisso neuromuscular e a paralisia cida.
Reverso
Os anticolinestersicos podem ser usados para reverter os bloqueios competitivo e despolarizante
de fase 2. A inibio da acetilcolinesterase aumenta a disponibilidade de acetilcolina na placa
motora, o que desloca os bloqueadores competitivos e supre a reduo de anidade gerada pela
dessensibilizao no caso do bloqueio de fase 2. No entanto, no caso do bloqueio de fase 1, os
anticolinestersicos pioram a condio, pois o aumento da acetilcolina na placa motora prolongar
ainda mais o perodo de despolarizao da membrana, prolongando a paralisia cida.
Indicaes
Intubaes traqueais
Eletroconvulsoterapia (esquizofrenia)
Assistncia ventilatria
Posologia (incompleto)
Apneia prolongada
Taqui ou bradicardias
Hipotenso arterial
Crises alrgicas
Broncoespamso
Hipercalemina (succinilcolina)