Universidad Autnoma Metropolitana DIVISIN DE CIENCIAS BIOLGICAS Y DE LA SALUD PROTOCOLO DE INVESTIGACIN: Elaboracin de tabletas de clorhidrato de Ranitidina Trimestre No.

8 Evaluacin experimental de medicamentos PROFESORA: Ma. De Lourdes Garzn Serra EQUIPO No. 1: Bonilla Avelar Dulce Mara Hernndez Daz Sandra Nicolat Cruz Ma. Cristi na Ruiz Hernndez Jacqueline Salinas Ocampo Carlos Febrero 2009

OBJETIVO GENERAL Desarrollar una formulacin para la elaboracin de tabletas de Clor hidrato de Ranitidina por el mtodo de granulacin hmeda que cumpla con las especific aciones de las pruebas oficiales de control de calidad. OBJETIVOS ESPECFICOS 1. Realizar las pruebas de preformulacin al principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) para conocer sus propiedades fisicoqumicas. 2. Hacer las tabletas de clorhidrato de Ranitidina 3. Desarrollar las pruebas de control de calidad a las tabletas de Clorhidrato d e Ranitidina para verificar que estas cumplan con las normas oficiales.

Propiedades fisicoqumicas del p.a. Clorhidrato de Ranitidina HCl Clorhidrato de N-[2[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N -metil -2-nitro-1,1etenodiamina Formula condensada: C13H22N4O3SHCl Peso molecular: 350.8 7 Contiene no menos de 97.5% y no ms de 102.0% de clorhidrato de Ranitidina calcu lado con referencia a la sustacia seca. Descripcin: Polvo cristalino blanco o ama rillo claro. Es sensible a la luz y a la humedad; presenta polimorfismo. Solubil idad: Fcilmente soluble en agua y Metanol, muy soluble en Etanol, poco soluble en cloruro de Metileno. pH: entre 4.5 y 6 determinar en una solucin (1 en 100) Punt o de fusin: 140 - 143C

Pruebas de preformulacin p.a. Clorhidrato de Ranitidina NGULO DE REPOSO Material necesario: y y y y y 1 embudo adecuado para ngulo de reposo 1 Soporte un iversal 1 anillo de soporte para el embudo 1 regla o escuadra 1 hoja de papel cu adriculado (cuadro de 5mm por lado) Procedimiento: 1. Colocar el anillo en el soporte universal, insertar el embudo en el anillo. 2. Colocar debajo del embudo la hoja de papel cuadriculado una alt ura de 7cm aproximadamente. 3. Depositar el polvo en el embudo, dejar caer el po lvo sobre la hoja hasta que no quede nada en el embudo. El polvo depositado en l a hoja de papel forma un cono. Medir la altura del cono y su dimetro, para conoce r a su vez el radio. Realizar el clculo mediante la siguiente ecuacin. h = altura del cono formado por el p. a. r = radio de la base del cono

RANGOS DE NGULO DE REPOSO ngulo de reposo < 30 buen flujo, 30 50 flujo difcil, > 50 no hay flujo libre

Clculo de densidad aparente La densidad de un polvo se determina como la relacin que existe entre su masa y e l volumen ocupado. Como los polvos estn formados por partculas de tamaos diferentes , cada una de las cuales dependiendo de la afinidad que posean tendr diferente gr ados d empaquetamiento. Esto da lugar a e dos tipos de densidades: - Densidad ap arente: El volumen aparente, incluye los espacios que existen entre las partculas y las b urbujas de aire que hayan incrustadas en estas. Material y y 30g de p. a. clorhi drato de Ranitidina 1 probeta de 100 mL 1 malla para tamiz #40 Procedimiento: 1. Pasar 30g del polvo por una malla para tamiz #40 para retirar los aglomerados. 2. Verter el polvo en la probeta de 100mL y medir el volumen de la muestra. Dividir el peso de la muestra entre el volumen obtenido.

Clculo de densidad compactada La densidad compactada o verdadera mide realmente la cantidad de material ocupad o por todas las partculas sin tener en cuenta los espacios vacos (volumen aparente ) an en las partculas ms porosas. La densidad aparente depende fuertemente de las c aractersticas de empaquetamiento. El valor de densidad aparente del polvo depende de la densidad verd adera, elasticidad, propiedades de superficie, mtodo de medi da, tamao, distribucin y forma de la partcula. Los polvos con baja densidad aparent e y de volumen aparente alto se catalogan como polvos ligeros y viceversa.

1. Antes de vaciar el polvo de la probeta del mtodo anterior golpearla contra la mesa 300 veces en un minuto a una distancia entre la probeta y la mesa de 1.5 cm aproximadamente. Medir el volumen de la muestra. Dividir el peso calculado entr e el volumen obtenido.

NDICE DE CARR: Es una prueba muy sencilla para valorar la capacidad de flujo de un polvo, compa rando las densidades aparente y compactada del polvo en este caso elp.a. clorhid rato de Ranitidina. El ndice de Carr (o de compresibilidad) constituye una gua de utilidad. ndice de Carr como indicativo de la capacidad de flujo de un polvo ndice de Carr (%) Tipo de Flujo De 5-15 Excelente De 12-16 Bueno De 18-21 Aceptable D e 23- 35 Malo De 33-38 Muy malo 40 Extremadamente malo El ndice de Carr esta definido por la siguiente ecuacin: INDICE DE HAUSNER: Prueba utilizada para medir la capacidad de flujo de los polvos. Muy parecido al ndice de Carr con la diferencia que el cociente de Hausner indica que un fraccin inferior a 1.25 es un flujo aceptable

(-20% de Carr), mientras que un valor por encima de 1.25 indica un flujo inadecu ado ( 33% de Carr) normalmente entre 1.25 y 1.5 se puede mejorar el flujo aadiend o un deslizante. Se calcula por medio de la siguiente expresin:

ndice de Hausner: <,= 1.2 friccin interparticular baja >,= 1.6 material cohesivo NGULO DE MOJADO El ngulo de mojado se define como el ngulo de contacto mnimo necesar io para que un lquido moje. Un ngulo de contacto igual a 0 significara mojado perfec to, mientras que si el ngulo fuera igual a 180 el lquido no moja en absoluto. Norma lmente se considera que si un ngulo es < 90, el lquido moja. CALCULO DEL NGULO DE MO JADO Esta prueba no es aplicable al clorhidrato de Ranitidina ya que es muy solu ble en agua.

ELABORACION DE TABLETAS FORMULACIN MATERIA PRIMA Clorhidrato de Ranitidina Estearato de magnesio Aerosil (dixido de Silicio) Goma Guar Lactosa FUNCIN % CANTIDAD EN mg (para 1 tableta de 350 mg) 167 .37 equivalente a 150 mg de Ranitidina 5.25 Cantidad en g (para 150 tabletas) 25 .1055 Principio activo 47.82 Antiadherente y Lubricante Deslizante Desintegrante Diluyente 1.5 2 5 43.68 0.7875 1.05 2.625 22.932 7 17.5 152.88 TOTAL SOLUCIN AGLUTINANTE (3%) Carbopol 940 ------ 1.5 g Etanol 96%--------- cbp 50 mL 100.0 % 350 mg 52.5 g Procedimiento para elaborar la solucin aglutinante: 1. Agregar en un vaso de prec ipitados de 100 mL el Carbopol 940, adicionar etanol 96% hasta llegar a un volum en de 50 mL 2. Dejar hidratando durante 15 min, despus de este tiempo, colocar un agitador magntico mezclar hasta total disolucin del Carbopol 940 (ausencia de gru mos). Procedimiento para la elaboracin del granulado por va hmeda y compactacin: 1. Pesar todas las materias primas por separado. 2. Tamizar cada una por malla #40 para eliminar posibles aglomerados. 3. Mezclar durante 5 min a 25 rpm en mezclad or cbico Erweka AR400 (capacidad 3.5 L) el clorhidrato de Ranitidina, la mitad de goma guar y la Lactosa. Pasar la mezcla de polvos a una charola. 4. A esta mezc la de polvos agregar poco a poco solucin aglutinante suficiente para mojar por co mpleto; amasar con la mano (protegida con guante) hasta obtener una pasta unifor me que al comprimirla entre la mano nos de algo similar a aglomerados firmes (co ntabilizar la cantidad de solucin aglutinante).

5. Los aglomerados formados se introducirn en un granulador oscilante Erweka AR40 0 con una malla con luz de 2.2 mm. 6. Al accionar el granulador, se deben recoge r los grnulos con la charola a modo de que estos se encuentren dispersos para opt imizar el tiempo de mezclado y evitar que se queden pegados entre si. 7. Secar e l granulado a 61C en estufa (modelo Napco 430) durante 24min. 8. Sacar el granula do de la estufa y calcular porcentaje de humedad por medio de un analizador de h umedad mb45 (99C,11min). 9. Tamizar el granulado por una malla con luz un poco me nor de la que se uso en el granulador, con el fin de homogeneizar el tamao de los granulos. 10. Introducir en el mezclador cbico Erweka AR400 (capacidad 3.5L), el granulado, el Aerosil, el Estearato de Magnesio y la goma guar restante. 11. Co locar esta mezcla en una charola. 12. Compactar. CONDICIONES DE TABLETEO Maquina: tableteadora rotativa con 10 pares de punzones Peso: 350 mg 5% ( 332.5mg 367.5mg) Dureza: 5- 7 kg/cm2

PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD ORGANOLEPTICAS PARMETRO Aspecto Olor Textura ESPECIFICACIN no moteado, ausencia de grietas, color uniforme Caracterstico al p.a. y los excipientes Liso al tacto RE SULTADO COEFICIENTE DE VARIACIN Mtodo utilizado para determinar la variacin de peso para un a muestra establecida, en el cual se pesa cierta cantidad de tabletas, con los v alores obtenidos se calcula e promedio y la desviacin l estndar, para luego utiliz ar la siguiente ecuacin: %CV= (promedio del peso de las tabletas/desviacin estndar) *100 El %CV no debe ser mayor del 6% FRIABILIDAD Este ensayo se emplea para dete rminar que las tabletas sometidas a estrs mecnico no se daen ni muestren evidencias de laminacin o ruptura. Procedimiento 1. Pesar en tabletas lo suficiente para co mpletar 6 g aproximadamente. Eliminar polvos sueltos con ayuda de una brocha sua ve. 2. Introducir las tabletas en el compartimento del friabilometro el cual ser sometido a rotacin (25 rpm/4 min). 3. Determinar la perdida de peso en los compri midos, no debe ser mayor del 0.8% DUREZA Para comprobar la resistencia delos comprimidos a la presin se ejerce sobr e ellos una fuerza diametral mediante diferentes dispositivos denominados durmetr os. Procedimiento 1. Colocar la tableta en el aparato 2. Impartir fuerza hasta l a fractura 3. Determinar la resistencia de la tableta Las tabletas deben cumplir con la dureza antes establecida en el rango de 5 7 Kg/cm2

DESINTEGRACIN Este mtodo se basa en el tiempo requerido por una forma farmacutica sl ida, para desintegrarse en un medio lquido y en un tiempo determinado, bajo condi ciones de operacin establecidas. Esta prueba no se basa en la disolucin sino en la condicin en la que no quedan ms que residuos insolubles de la cubierta de la mues tra sobre la malla del aparato de prueba. Procedimiento 1. El aparato est compues to por una canastilla que contiene 6 tubos. En cada uno de los cuales se va a in troducir una tableta. 2. Poner el aparato en operacin utilizando agua como lquido de inmersin a 37C 2C. 3. Ajustar el aparato a 30min. Observar constantemente las ta bletas a fin de determinar el tiempo exacto en que se lleve a cabo la total desi ntegracin. Interpretacin: transcurrido el tiempo especificado (no ms de 30min), tod as las tabletas deben haberse desintegrado completamente, si no ha sucedido as co n una o dos tabletas repetir la prueba , con otras 12; de un total de 18 unidade s ensayadas, cuando menos 16 deben desintegrarse completamente.

REPORTE Y ANALISIS DE RESULTADOS NGULO DE REPOSO Datos: h = __3.3cm___ = 9.6cm _ r = __ 4.8cm __ De acuerdo a la expresin de ngulo de reposo: Sustituyendo los valores: Despejando: Resolviendo: RANGO: ngulo de reposo < 30 buen flujo, 30 50 flujo difcil, > 50 no hay flujo libre Se gn el rango establecido, el flujo del clorhidrato de Ranitidina tiene un flujo un difcil.

DENSIDAD APARENTE Datos: Peso calculado= 30 g Volumen calculado= 52 ml Por medio de la siguiente ecuacin se determin la Densidad Aparente: Sustituyendo los valores encontrados: Resolviendo obtenemos: DENSIDAD COMPACTADA Datos: Peso calculado= 30 g Volumen calculado= 45 ml Por med io de la siguiente ecuacin se determino la Densidad Compactada: Sustituyendo los valores encontrados: Resolviendo obtenemos:

NDICE DE CARR Datos: Con los datos obtenidos y la siguiente ecuacin se obtuvo el ndice de Carr

Sustituyendo los valores encontrados:

Resolviendo obtenemos: De acuerdo a la tabla de ndice de Carr, y al resultado obtenido que es 13.5135% l a capacidad de flujo es buena. INDICE DE HAUSNER Datos: Con los datos obtenidos y la ecuancin se obtuvo el ndice de Hausner

Sustituyendo los valores encontrados:

Resolviendo obtenemos: RANGO: <,= 1.2 friccin interparticular baja >,= 1.6 material cohesivo Comparando el resultado con el rango establecido de ndice de Hausner, indica que tiene friccin interparticular baja. RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD A PRODUCTO TERMINADO FRIABILIDAD Se pesaron 10 tabletas que son equivalentes a 6g: Peso inicial: 6.02 15g Peso despus de 4 minutos: 6.0043g Peso inicial Peso despus de 4minutos 6.0215g 6.0043g= 0.0172g 6.0215g---------------- 100% 0.0172g---------------- X _______ _______________ X= 0.2856%

El rango marcado es de un mximo de 0.8%. Por lo tanto nuestro valor de porcentaje de friabilidad se encuentra dentro de este dato. VARIACIN DE PESO Se pesaron 20 tabletas por separado, anotando el pesode cada una para poder determinar el peso promedio. 1) 0.6134g 2) 0.5946g 3) 0.5804g 4) 0.6004g 5) 0.6048g 6) 0.5964g 7) 0.6113g 8) 0.6125g 9) 0.6013g 10) 0.6268g 11) 0.5783g 12) 0.6022g 13) 0.5856g 14) 0.6022g 15) 0.6005g 16) 0.5890g 17) 0.58 17g 18) 0.5841g 19) 0.5967g 20) 0.5808g Se suman todos los valores y se dividen entre 20 que es el nmero de tabletas pesa das Peso Promedio: 0.5971g Desviacin estndar: 0.01307 Se saco la desviacin estndar p ara determinar la variacin de peso y poder sacar la constante de variacin. %CV= (p romedio del peso de las tabletas/desviacin estndar)*100 X 100% = 2.1891% El rango establecido por la (FEUM 2004) para CV es que no debe ser mayor al 6%. Por lo tanto nuestro valor esta dentro del rango establecido. D UREZA A 10 tabletas se les determino la dureza por medio de un DUROMETRO STOKES manual . 1) 5.2 2)5.3

3) 5.1 4) 5.4 5) 5.1 6) 5.3 7) 5.1 8) 5.5 9) 5.3 10) 5.2 = 5.25 Se saca el promedio de la dureza que mostraron la 10 tabletas de muestra El inte rvalo establecido es de 5 a 7Kg/cm2, por lo tanto el valor valor obtenido est den tro de el rango. DESINTEGRACIN Las tabletas se desintegraron en 22 minutos en las condiciones descritas en el a partado donde se explica la metodologa para esta prueba. Por lo tanto las tableta s pasaron la prueba de desintegracin la cual no debe sobrepasar 30 minutos de des integracin, rango establecido por la (FEUM 2004).