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Captulo 84 Biologa de Cncer y Angiognesis Biologa de la clula cancergena -Cncer: Crecimiento celular sin regulacin, invasin de tejidos, metstasis.

. -Benigna: Sin invasin de tejido con crecimiento sin regulacin. -Maligna: Ambas. Carcinomas: Tejido epitelial. Sarcomas: Tejido mesenquimal Leucemia/Linfoma: Tejido hematopoytico. -La mayora se originan como consecuencia de alteracin gentica (excepto coriocarcionoma). -La mayora por mltiples anormalidades genticas, cada una contribuye a la falta de control de la proliferacin y diferenciacin o a la adquisicin de capacidad de diseminacin, como invasin tisular y angiognesis. -Algunos por alteracin en slo un gen dominante que lleva a proliferacin celular sin control: Leucemia mieloide crnica (abl) y Linfoma de Burkitt (c-myc). -Oncogen: Gen que promueve proliferacin celular al alterarse. -Secuencia: Hiperplasia adenoma displasia carcinoma in situ cncer invasivo (no se ve en clulas normales)

Ciclo celular normal: -G1: Se prepara para la replicacin de material gentico. Check-point antes de fase S con freno modulado por la protena retinoblastoma, Rb. Al activarse kinasas dependientes de ciclinas se inactiva el Rb por fosforilacin, que libera el factor de transcripcin regulador de la fase S: E2F/DP1 y se expresan los genes requeridos para la progresin de la fase. -Si la clula no est lista para la fase S, se expresan inhibidores de las kinasas dependientes de ciclinas: p21, p16 y p27. -Casi todos los canceres tienen una o ms lesiones genticas en el check-point de la fase G1 (Rb) que permite la progresin a la fase S. -S: Al final hay otro check-point que evala si hay dao celular. Si se detecta, se activa p53, factor de transcripcin presente en bajas concentraciones (rpida degradacin). Se une a mdm2, que transporta a P53 fuera del ncleo para degradacin. Si hay dao, ATM (Ataxia-Telangiectasiamutated) fosforila mdm2 para soltar p53, que detiene la progresin del ciclo al activar p21, sintetiza enzimas de reparacin o bien, apoptosis si hay mucho dao ceullar. -Otra va es activar p53 a travs de p14ARF, protena que compite con p53 para unirse a mdm2, que al soltarse libera p53. -El 50% de los canceres tienen mutaciones en p53 (Cromosoma 17p). Lo ms comn es que un alelo se mute y el otro se borra, dejando al DNA desprotegido. -Exposicin a aflatoxina*: muta arginina-serina en codn 249 de p53 y lleva a carcinoma hepatocelular. -p53 en lnea germinal (Li-Fraumeni) con cncer familiar. -Su ausencia permite inestabilidad cromosmal y acumulacin de dao del ADN, incluyendo la adquisicin de propiedades que le confieren ventajas proliferativas y de supervivencias. -Igual que Rb, la mayora de los tumores tienen mutaciones que deshabilitan al p53 -VPH: Oncogen E7 inactiva Rb y oncogen E6 incrementa degradacin de p53, suficiente para neoplasia. -Telofase: Si hay alteracin de los husos cromosmicos (centrmeros no alineados, no hay 4) se inicia cascada de apoptosis. Si no se desencadena se facilita la aneuploidea. -Algunos tumores tienen como caracterstica aneuploidia y otros inestabilidad satelital por defectos en genes de reparacin de DNA (tienen uno u otro pero NO ambos)
*Nota, la aflatoxina es producida por aspergillius, e incrementa la probabilidad de desarrollar carcinoma hepatocelular en pacientes infectados por Hepatitis B puesto que no la pueden metabolizar de forma adecuada y daan al p53

Cncer como un rgano que ignora su nicho. -rganos que no tienen funcin especializada y que no responden a seales que limitan su crecimiento. -Se detectan clnicamente cuando crecen a ms de 1 cm de dametro (109), la mayora se detectan en 1010 y un tumor letal es de 1012 clulas. -Se dividen por cintica Gompertziana La primera clula se divide en un 100% y en el paciente se divide el 2-3% cuando se encuentra por el tamao (similar a mdula sea y epitelio intestinal, que son los tejidos ms proliferativos en el cuerpo, y explica la toxicidad de la quimioterapia)

Senescencia in vitro -Slo los fibroblastos crecen in vitro, se dividen de 30-50 veces y tienen una crisis por incremento en p21. -La DNA polimerasa no puede duplicar las puntas de cromosomas, perdiendo telomeros con cada ciclo. -El nacimiento son de 15 a 20 mil pares compuestas por TTAGGG que al asociarse a protenas forman una estructura en T que protege a los cromosomas. -Cuando se acortan en exceso se activa la secuencia p53 por dao al DNA y se arresta el ciclo. -Aunque se replique la clula senescente por disfuncin de p53 y rb, la clula muere por dao gentico. Sin embargo, algunas clulas malignas reactivan la telomerasa, y se cree que es un paso crtico en la activacin de las clulas malignas. -Telomerasa: Enzima que agrega TTAGGG en el extremo 3 de cromosoma, con subunidad cataltica con accin de transcriptasa reversa (hTERT, puede ser objeto de vacunas) y un componente de ARN. -La mayora de las clulas expresan muy poca y no se previene el acortamiento, con excepcin de las clulas madre (tejidos hematopoyticos, intestino, epidermis, clulas germinales). -El 90% de los canceres expresan niveles altos de telomerasa, y su inhibicin lelva a apoptosis celular. -Telremos cortos = Alzheimer, DM2, CAD. Vas de sealizacin celular en cncer -Como resultado final hay fosforilacin o des-fosforilacin -Las protein kinasas son de dos clases: Unas que actan en residuos de tiroosina y otras que actan en residuos de serina y threonina. -En muchos tumores hay activacin por mutacin, amplificacin o traslocacin de protein kinasas o sus seales. -Inhibicin de la actividad kinasa es til: Ca pulmonar con mutaciones en el receptor de factor de crecimiento epidermoide son muy sensibles a erlotinib y geftinib. Ca pulmonar con activacin de kinasa de linfoma anaplstico responden a crizotinib (inhibidor de ALK) Mielomas y CA tiroideo bloqueador de BRAF Bloqueador de JAK2 en sndromes mieloproliferatibos. Imatinib (y los de segunda generacin, dasatinib y nilotinib) efectivo en tumores que sobreexpresan c-Abl (LMC), c-lkit (tumor GI del estroma) o PDGFR (LC mielomonoctica)
*Imatininb es de eleccin en leucemias con chromosoma philadelhpia positivo.

Sorafenib y sunitinib, inhibien kinasas, en CA renal y hepatocelular. o Sunitib se usa para GIST resistentes a imatinib o intolerantes de imatinib. Temsirolimus, inhibidor de blanco mamfero de rapamicina (mTOR) en Ca renal. Rituximab anti CD20 para pacientes con linfoma de clulas B, aumenta cura en 15-20% Trastuzumab anti HER2 para CA de mama HER2-positivo reduce recidiva en 50%

NF-kB + IkB-kinasa = No hay transcripcin, inhibidores de proteosoma bloquean la protelisis del inhibidor y esto slo es txico a cncer. (Bortezomib para mieloma mltiple). Tamoxifeno: Agonista parcial y antagonista del receptor de estrgeno para CA de mama. Inhibe actividad de receptor en mama pero promueve en hueso y tero. -No son curativas, algunos tumores tienen mutaciones en las kinasas blancos. -Muchos inhibidores actan como inhibidores competitivos del sitio de unin a ATP que dona el fosfato. Ejemplo, mutacin en gen BCR-ABL en LMC para evitar la unin de Imatinib. Influencias epigenticas en la transcripcin -La estructura de la cromafina regula la transcripcin de genes, y su disrupcin causa expresin de genes aberrantes con proliferacin de clulas no diferenciadas. -Epigentica: Cambios que alteran la expresin de genes que persisten en ms de una divisin celular sin cambios en el cdigo. Incluye alteraciones de la estructura mediada por: Metilacin de residuos de cistosina en dinucletidos CpG. Estas islas de CpG estn normalmente no metiladas, y al metilarse no inhiben su secuencia y se silencian epigenticamente. Puede ocurrir que un alelo se modifique por mutacin y el otro por metilacin. o Droga que reduce metilacin: 5-aza-2-deoxicitidina, aunque es mielosupresor. Modificacin de histonas por acetilacin o metilacin: Al acetilar H3 y H4 se abre la cromafina y hay transcripcin. Hay acetilasas y des-acetilasas. Adems, hay residuos de citosina que al metilarse reclutan des-acetilasas. Cambios en la estructura del cromosoma. o Leucemias con protenas enzimticas diferentes: PML-RAR por t(15;17) en leucemia promieloctica, que reclutan HDAC y silencian los genes responsables de la diferencin. Al dar cido retinoico se activa el receptor, se inhibe HDAC y se permite la diferenciacin. o AML -- ETO o MLL en AML y ALL Regulacin de microRNAs. RNa de 22 nucletidos que silencian la expresin gentica al unirse y promover la degradacin de mRNA transcripta. Hay 1,000 en el genoma. Cada uno tiene un patrn diferente y cambia en algunos CA. No hay nada establecido entre cierto cncer y tumor y no hay terapias actuales que acten aqu. Algunos tumores tienen cambios epigenticos que son potencialmente reversibles y responden a tratamiento: Mieloma mltiple y CA de pncreas: Metilacin de promotor p16 con expresin sin regulacin de CDK4/ciclina D y volviendo pRb obsoleta. Formas espontneas de Ca Renal (VHL), Ca de Mama (BRCA1) y Ca de colon (STK11). Otros: p15 inhibidor de CDK, glutatin-S-transferasa y E-cadherina. MLH1 en ca de colon hereditario no-polipsico (sndrome de linch) que repara bases incorrectamente pareadas.

O6-metilguanina-DNA metiltransferasa en CA de colon, pulmn y tumores linfoides. Inhibidor de HDAC: Vorinostat para linfoma de clulas T.

Apoptosis: -En ocasiones la activacin de oncogenes o prdida de supresores, que usualmente lleva a proliferacin, puede activar sealizaciones que bloquean la proliferacin aberrante, mediante apoptosis o senescencia (arresto del crecimiento irreversible), pues las seales adems de afectar a la maquinaria celular, tambin afectan al mecanismo enzimtico que media la vida o muerte. -La apoptosis se activa por dos vas: 1. Extrnseca: Receptores superfamiliares de TNF: CD95/FAS (Activado por FasL) y receptores de muerte DR4 y DR5, activados por TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Se induce asociacin de FADD (Fas-associated death domain) y procaspasa-8 a los receptores. La caspasa-8 se activa y activa a caspasas-3 y -7, que activan DNAsas, ocasionando karyorrhexis. a. Medicamentos (TRAIL soluble o con actividad agonsita para DR4 o 5) inducen apoptosis de CA sin afectar a clulas normales, probablemente por que las clulas expresan receptores falsos o inhibidore intracelulars, por ejemplo, FLIP, que compite con caspasa-8 para FADD. 2. Intrnseca: Liberacin del citocromo c y SMAC (second mitocondrial activator of caspases) de las mitocondrias en respuesta a dao de ADN, falta de adherencia a la matriz extracelular, por oncogen y falta de factor de crecimiento. El citocromo c se asocia con dATP, procaspasa-9 y la protena APAF-1, con activacin secuencial de las caspasas. Por otra parte, SMAC se une y bloquea el inhibidor de las protenas apoptsicas. a. La liberacin de las protenas mitocondriales apoptsicas se regula por protenas pro y anti apoptsicas de la famila Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-KX y Mcl1) se pegan a la membrana exponiendo homologa BH1, 2 y 3 . Si se activan dominios slo de BH3 (Bad, Bim, Bid, Puma, etc.) que alteran Bax y Bak que al oligomerizarse forman poros para liberar citocromo C. Pero si las protenas se secuestran por Bcl-2, BclXL o Mcl-1 no se forman los poros. Es un balance entre los buenos (Bcl-2) y los malos (BH3). b. El exceso de Bcl-2 evita apoptosis: T(14:18) en linfoma folicular. Tambin en prstata, mama, ca de mama y melanoma. c. Ya hay medicamentos que se asocian a Bcl-2 o a Bcl-XL y bloquean su habilidad para asociarse con BH3 -En resumen, las clulas tumorales: A. Tienen activacin incrementada de PI3K/Akt B. Tienen amyores niveles de NF-kB C. Silenciacin epigentica de APAF-1 y caspas-8 -Algunos tumores resisten la apoptosis inducida por drogas al expresar uno o ms miembros de la familia ABC de bombas dependientes de ATP que median el fenotipo Multi-drug resistance. -El prototipo es la P-glucoproteina (PGP) que expulsa drogas hidrofobias (antraciclinas y vincristina).

-Estudios clnicos han demostrado que NO SIRVE dar inhibidores de PGP para la MDR. Metstasis -Las tres caractersticas de la invasin tisular son, de nicho a circulacin: A. Adhesin celular a la membrana basal B. Protelisis local C. Movimiento de la clula a travs del agujero y la matriz extracelular -Luego de circulacin a otro nicho, evitar deteccin inmunolgica e inducir angiognesis. -Pocos medicamentos son dirigidos contra la metstasis: -Los inhibidores de las metaloproteinasas intentan inhibir la migracin de los tumores a la sangre y vasos linfticos. -El paso limitante en la metstasis es la habilidad de las clulas tumorales de sobrevivir y expanderse en el nuevo nicho. -Slo unas cuantas clulas pueden metastatizar, pues expresan receptores de quimosinas por prdida de funcin de genes represores de metstasis. -Las metstasis seas suelen ser muy dolorosas, causando fracturas de huesos axiales, pueden llevar a hipercalcemia y son causa de morbilidad mayor en pacientes oncolgicos. -Osteoclastos y sus precursores monocticos expresan RANK (receptor activator of NF-kB) que se requiere para diferenciacin y activacin de osteoblastos. Osteoblastos secretan RANK y las clulas estromales, Osteoprotegerina. -Los tumores secretan PTH-rp, IL-1 o MIP1 que incrementan la activacin de Rank (Mieloma mltiple con lesiones seas lticas). -La inhibicin de Rank-L por un anticuerpo (denosumab) puede impedir mayor destruccin sea. -Bifosfonatos para inhibir funcin osteoclstica en metstasis seas. Clulas germinales/madres de cncer. -Slo una pequea proporcin de clulas tumorales pueden iniciar colonias in vitro. -LMA y LMC tienen 1% de clulas madre, que tienen auto-renovacin ilimitada y causar leucemia al ser trasplantadas. -Tienen fenotipo no diferenciado: Thy1- CD34 + CD38- sin control homeosttico. -Tienen capacidad proliferativa ilimitada y atraviesan el ciclo celular muy lento. -El crecimiento del tumor es por expansin de las clulas madre, la proliferacin de la poblacin y la falla de apoptosis. -Las clulas madre tienen: Alta expresin de Bcl-2 Bombas de MDR Progresin celular lenta Por lo que son poco afectadas por la quimioterapia o radioterapia. Y si no se matan no se cura el cncer nunca. Adicin oncognica y letalidad sinttica

-Las clulas tumorales se vuelven dependiente en cadenas de sealizacin dependientes en oncogenes: 1. Proliferacin (Ras, BRAF, Myc, tirosina kinasas activadas) 2. Supervivencia (sobre expresin de Bcl-2 o NF-kB) 3. Metabolismo celular (Hipoxemia-induced factor y Akt incrementado por gluclisis) 4. Angiognesis (Produccin de VEGF en Ca renal) -Es ms sencillo inhibir una va que reemplazarla (se borra el gen). -Se buscan genes que tengan una relacin letal sinttica a las vas de sealizacin: Protena supresora de tumores VHL inactivada en el 60% de los cnceres renales con sobreexpresin de HIF-1a y genes proliferativos. La expresin de HIF-1a requiere mTOR. Al inhibir mTOR se bloquea HIF-1a con actividad anti-tumoral. Por lo tanto, mTOR es sinttico-letal a la prdida de VHL Angiognesis tumoral --El crecimiento requiere vasos sanguneos y endotelio. -El lmite de difusin de oxgeno es de 100 mm. -Switch angiognico: Abilidad del tumor para crear nuevos capilares de vasos pre-existentes. Hay un ambiente pro-angiognico estimulado por el tumor, que a su vez es estimulado por hipoxemia, inflamacin y lesiones genticas en oncogenes o supresores de tumores. -Pasos: 1. Estimulacin de clulas endoteliales por factores de cercimiento 2. Degradacin de la matriz extracelular por proteasas 3. Proliferacin de clulas endoteliales y migracin hacia el tumor 4. Formacin de nuevos capilares. -Los vasos sanguneos tumorales tienen arquitectura y flujo sanguneo catico por imbalance de VEGF y angiopoietinas, con dilatacin, tortuosos, dimetro irregular, exceso de ramificacin y de shunts. Esto crea un sistema de seleccin natural a tumores resistentes a apoptosis inducida por hipoxemia y acidosis (mutacin de p53). -Como no hay vasos linfticos, existe mucha presin intersticial tumoral que impide la distribucin de quimioterapia. Tampoco tienen pericitos que regulen el flujo en respuesta al estado metablico. Mecanismos de formacin de vaso -Los tumores secretan molculas angiognicas trficas (VEGF) que inducen proliferacin y migracin de clulas endoteliales adentro del tumor. -Se regula por tirosin-kinasas transmembranas y sus ligandos. -El crecimiento original del tumor est limitado por hipoxemia y falta de nutrientes. La hipoxemia induce VEGF al estabilizar HIF-1a protena usualmente desturida por la protena del gen VHL., aumentar sus concentraciones y provocar la transcripcin de VEGF, NOS y Ang2. La falta de VHL resulta en estabilizacin permanente de HIF-1a e induccin de VEGF, con densidad microvascular elevada.*

*VHL da hemangiomas!

-VEGF y sus receptores se requieren para vasculognesis y angiognesis. Se une a los receptores VEGFR1 y VFGFR2 endoteliales y media su proliferacin, migracin y supervivencia, mientras que VEFG1 es antagonista de R2 en clulas epiteliales, pero media diferenciacin de angioblastos. -Los tumores secretan Ang2 que antagonisa a Ang1, volviendo a las clulas ms sensibles a VEGF y menos adherente al estroma. De esta forma se desestabiliza la vasculatura, convirtindolos en vasos con fugas, hemorragia y sin asociacin con el estroma. -Por otra parte, el endotelio tumoral es poco afn a las clulas inmunitarias puesto que no expresan niveles adecuados de sus receptores de quimiotaxis. Por tanto, los tumores pueden escapar la vigilancia inumnolgica. -Existen pocos vasos linfticos en los tumores, asociados con la expresin de VEGFR3 y sus ligandos VEGF-C y VEGF-D, aunque no existe un papel definido para su expresin. Sin embargo, los niveles altos de VEGF-C correlacionan significativamente con la metstasis a ganglios linfticos regionales en pulmn, prstata y CA colorectal. Terapia antiangiognica: -Las clulas endoteliales son genticamente normales y no pueden ser afectadas por quimioterapia contra genes anormales. -Sin embargo, al bloquear un solo factor de crecimiento, VEGF, se puede inhibir el crecimiento vascular asociado a tumor. -Los tumores usan diferentes vas de sealizacin para activar el swith angiognico, por tanto, una sla estrategia antiangiognica no ser suficiente para todos los tumores. Se requieren mltiples agentes individualizados. -Bevacizumab (Avastin), anticuerpo contra VEGF, potencia los efectos de mucha quimioterapias. -Elimina el VEGF producido localmente, aunque no es tan efectivo como un bloqueador de receptor. -Se administra IV cada 2-3 semanas, causa hipertensin en el 10% por decremento en la produccin de xido ntrico. -Otros efectos: EVC, infarto agudo, en pacientes mayores de 65 aos con historia cardiovascular. -Hemorragia en pacientes con CA pulmonar escamoso y tumores centrales cerca de mediastino, por lo que est contraindicado. En realidad, es demasiado efectivo. -Otras: Perforacin intestinal en 1-3% de CA colon y ovario.

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