1.- Aceites aromticos usados por los griegos 2.- Sofisticados aparatos y formulaciones 3.

- Chips de computadora conduciendo equipos aspersantes 4.- Novedosas formulaciones en polvo para la liberacin sistmica de polipptidos.

1984

1988

Beta agonistas $121,000,000 $238,000,000 Cromolin sodico $12,000,000 $56,000,000

Technology and Product Focus

Drug Delivery Systems
All Other 2% Transdermal 8%

Implant 10%

Oral CR 60%
Inhalation 27%

Source: IMS America - Drug delivery based products

DRUG DELIVERY SEGMENTS WORLDWIDE MARKET / GROWTH ($ IN BILLIONs)

TECHNOLOGY CONTROLLED RELEASE PULMONARY, INHALATION TRANSNASAL DELIVERY TRANSMUCOSAL TRANSDERMAL DELIVERY INJECTABLE/IMPLANTABLE NEEDLE-LESS INJECTION RECTAL LIPOSOMAL CELL/GENE THERAPY MISCELLANEOUS TOTAL 2000 14.2 11.7 8.2 2.4 6.7 3.8 0.4 0.5 1.2 0 1.5 50.6 2005 26.3 22.6 16.0 6.5 12.7 7.2 1 1.2 3.3 5 2.5 104.3 GROWTH 85% 93% 95% 171% 90% 89% 150% 140% 175% 0% 67% 106%

Terapia local .- Tratamiento y profilaxis de las enfermedades de las vas respiratorias (asma) .- Rapidez y disminucin de la dosis Terapia sistmica (ergotamina, protenas, etc.) .- Gran superficie (80 m2- 2 a 6 x 108 alvolos) .- Abundancia de capilares .- Mnimo espesor de la barrera aire-sangre (1m0.1m)

Tratamiento sistmico .- Polipptidos Ventajas: .- El frmaco comienza a actuar rpidamente .- Se necesitan menores dosis que por va oral o intravenosa

Otros .- Frmacos que no se absorben va oral .- Activos que sufren metabolismo presistmico .- Se consigue una biodisponibilidad relativamente alta del frmaco .- Son necesarias bajas dosis .- Es una ruta no invasiva

Mtodo de Dosis administracin hipottica Oral Intravenoso 100 100

% disponible % disponible Relacin al cuerpo a los teraputica pulmones 50 100 100 100 100 1 2 10 10 10 1:50 1:50 1:10 1:10 1:10

MDI (Metered 100 dose inhaler) Inhalador polvo seco Nebulizador de 100 100

Relacin teraputica pulmonar segn diferentes modos de administracin de frmacos.

.- A veces, la cantidad del activo que llega al pulmn es poca y dependiente del proceso de inhalacin, consiguindose un 20% final de deposicin. .- Los frmacos inhalados son de corta duracin, lo cual conlleva a que la mayora de los medicamentos deban de ser administrados tres o cuatro veces al da.

>30 mm: fosas nasales, faringe, laringe

Z

Traquea

< 20-30 mm

Zona transicional y respiratoria

Prodigiosa rea superficial (aproximadamente 80 m2) sobre la cual puede ocurrir la absorcin del principio activo.

Zona de conduccin

Bronquio

< 10-20 mm
3 4 5 16 17

Bronquiolos Bronquiolos terminales

< 2-10 mm

Bronquiolos respiratorios
T3

18 19 20 21 22 23

Ductos alveolares Sacos alveolares

< 1-5 mm

T2 T1 T

Ramificaciones 1-16 .- Recubiertas por mucus que cubre una capa de epitelio ciliar cuya principal funcin es regresar el mismo desde las vas areas bajas hacia la laringe y faringe. .- El mucus tiene accin protectora contra las partculas inhaladas y la deshidratacin y puede, en algunas ocasiones, inactivar el frmaco mediante enzimas Generacin 17 a la 23 .- El mucus es sustituido por tensoactivos pulmonares. .- Su funcin es mediar el equilibrio cido-base del cuerpo y realizar el intercambio gaseoso entre las clulas epiteliales del pulmn y la sangre (capilares pulmonares)

Los aerosoles son dispersiones de partculas slidas o lquidas en el aire o en otro gas
Principal caracterstica Dimetro aerodinmico Producto del diametro fsico y la raiz cuadrada de la densidad

Ventajas .- Mnima contaminacin .- Mxima estabilidad .- Fcil control: forma fsica, tamao de partcula, dosis

Task (1966) .- Tracto respiratorio superior (fosas nasales hasta la laringe) .- Regin traqueo-bronquial (desde la traquea a los bronquolos terminales) .- Regin pulmonar (bronquolos respiratorios y alvolos)
Tracto respiratorio inferior

Partculas del aerosol Molienda Dimetro medio: monodispersos Secado por atomizacin . Tamao < 5 m . Pueden sufrir procesos de cohesin adhesin cargarse

Agregacin (humedad)

Meta Conseguir finas partculas de principio activo con una mnima posibilidad de agregacin.

Procesos generales de deposicin Impacto inercial Ocurre cuando una partcula en rpido movimiento es incapaz de cambiar su direccin debido a la inercia y se impacta contra la pared. Esto ocurre preferentemente en la nariz, boca, faringe y laringe. Partculas entre 5 y 10 m

Sedimentacin por gravedad Ley de Stokes

gd vt = 18

Vas areas menores y alvolos Partculas de 0.5 a 3 m las que eludieron el impacto inercial

Partculas menores, velocidad de sedimentacin demasiado baja, a no ser que permanezcan mucho tiempo en las vas respiratorias.

Factores que pueden incrementar la deposicin por sedimentacin: a) Incremento en el tamao de partcula b) Disminucin del flujo de aire (respiracin sostenida o larga respiracin lenta)

Difusin browniana Partculas < 0.5 m, susceptibles al movimiento browniano, difunden desde reas de altas concentraciones a reas de baja concentracin, es decir desde la nube de aerosol a las paredes del tracto respiratorio. La velocidad de difusin es proporcional al tamao de partcula inversamente

Otras Intercepcin Mecanismo fsico que se da preferentemente en aquellas reas cuya forma y dimensiones se parecen a las de la partcula, as se observa este tipo de deposicin en el vello nasal, vas de pequeo tamao y alvolos. Precipitacin electrosttica Carga sobre la partcula induce una carga de signo contrario en las paredes de las vas areas, lo cual llevar a una atraccin electrosttica.

Flujo de aire

5 m (vas aereas altas)

Impacto intersticial

< 1m (vas aereas bajas)

1-5 m (vas aereas bajas)

Sedimentacin

Difusin

Flujo de aire

Flujo de aire

< 0.5 m se exhalan fcilmente

Lugar de deposicin De quin depende? .- Tamao de partcula .- Patrn de respiracin .- Presencia o ausencia de enfermedad .Aparato administracin utilizado para la

Patrn respiratorio .- A > volumen inhalado > distribucin perifrica .- A > velocidad de flujo > reparto en las vas superiores (inercia) .- > Sedimentacin y difusin cd se contiene la respiracin dp de inhalar .- Mejor reparto: inhalar lento y profundo hasta mxima capacidad pulmonar, dp contener la respiracin

Enfermedades pulmonares y su efecto sobre la deposicin de frmacos Afeccin de la fisiologa y anatoma del pulmn. .- Bajo ndice de penetracin se asocia con la broncoconstriccin .- Mayor grado de deposicin central en pacientes con enfermedad crnica pulmonar. .- Fibrosis qustica, sobreproduccin de moco en el tracto respiratorio, (50% de la dosis necesaria que si se administrase por otra va con finalidad sistmica)

Dependen del lugar de deposicin .- En el caso de desear terapia local, la absorcin es el mayor mecanismo de eliminacin del frmaco. .- Las partculas que sufran impacto inicial sern eliminadas de las vas respiratorias mediante el transporte mucociliar, tos y expectoracin. (1 mm/min en los bronquolos a 12 mm/min en la traquea)

.- La difusin de aquellas partculas, principalmente macromolculas o polmeros, que alcancen vas profundas puede ser restringida por el efecto de tamiz molecular de los hidratos de carbono que se encuentran junto con la capa de tensoactivos sobre la superficie epitelial de los alvolos. .- Un alto porcentaje de las clulas pulmonares son macrfagos, los cuales reconocen partculas extraas, por ejemplo de principios activos, y son desactivadas por los mismos. Esto va a depender del tamao y nmero de partculas.

.- Metabolismo pulmonar (enzimas o macrfagos)

Cmo modificar tales efectos, los cuales conllevan a una vida media corta en el pulmn? .- Alterar pH, viscosidad del mucus, permeabilidad epitelial, transporte mucociliar y fagocitosis a nivel del pulmn. .- Realizar los cambios a nivel de la forma de dosificacin: .- Frmaco (solubilidad, carga superficial, pKa, coeficiente de particin, configuracin estrica y peso molecular) .-Vehculo (tamao de partcula y tipo de formulacin)

Clasificacin segn sistema de funcionamiento

.- Nebulizadores (aspersor) .- Insufladores o inhaladores de polvo seco (IPS o DPI) .- Inhaladores dosificadores (MDI)

Nebulizadores Basados en el principio de Bernouilli, producen la dispersin mecnica del lquido.

Caractersticas
Proporcionan volmenes altos de disoluciones y suspensiones Se usan con frmacos que no se pueden formular como MDI o IPS por necesitarse altas dosis Se inhalan mediante la respiracin normal con una mascarilla

Tipos de nebulizadores .- A chorro La conversin del lquido en aerosol se da por un compresor elctrico o un chorro de gas comprimido

.- Ultrasnicos Alta frecuencia sobre el lquido

Formulacin de los lquidos Disolvente: agua, cosolventes, tensoactivos Disoluciones isoosmticas (broncoconstriccin) No conservadores: broncoespasmo Dosis unitarias Pptidos y liposomas (de chorro)

.- A < Tsuperficial < tamao de las partculas .- A > Viscosidad < tamao de las gotas en N. de chorro y > en ultrasnico

Gran variabilidad entre diferentes tipos de nebulizadores e incluso en el mismo

Aerosoles de polvo seco ( Insufladores o IPS) Sistemas liberadores de polvos micronizados activados por la respiracin del paciente Ventajas .- No necesitan propelentes .- No contiene excipientes (lactosa) .- No necesitan simultanear la presin-aspiracin .- Pueden administrarse grandes dosis

Inconvenientes

.- Alergia a alguno de los diluyentes .- El polvo puede adsorber humedad y apelmazarse .- Poco efectivo en crisis agudas si el paciente es incapaz de controlar su respiracin .- No hay sensacin de que el producto penetre en los pulmones (no efecto placebo, repeticin de dosis)

Caractersticas
.- Contienen frmaco micronizado solo o con excipientes tipo lactosa .- Los excipientes se adicionan con el fin de reducir la cohesin entre las partculas, partiendo del hecho que la adhesin entre ellos desaparecer por la aerosolizacin y que el diluyente impactar con la faringe debido a su gran tamao de partcula, mientras que el frmaco continuar su camino hacia el pulmn. .- Habitualmente son multidosis, ya que stos son de mayor aceptacin por parte del paciente. Sin embargo, suponen un problema de formulacin, ya que deben ser estables durante el tiempo que dura el inhalador (cpsulas o dispositivos sellados)

Aerosoles presurizados (MDI)

Productos envasados bajo presin, que contienen los principios activos disueltos, en suspensin o emulsionados en un propelente o mezcla de propelente-disolvente, diseados para ejercer accin local o sistmica y destinados a la aplicacin tpica en la piel o mucosas y para la inhalacin oral y nasal

Ventajas
< Hermticos: protegen al frmaco de la humedad, luz, oxidacin < Se puede usar en pacientes intubados < Pequeos y cmodos para el paciente < El propelente ayuda a la penetracin del frmaco (no necesita flujos inspiratorios altos) < Dosificacin muy exacta. < Percepcin de la inhalacin

Inconvenientes: .- Necesitan propelentes .- La tcnica es esencial: coordinacin presin-aspiracin .- No hay control de las dosis restantes .- Efecto fren fro (detencin de la inspiracin al impactar el propelente fro en la faringe)

Caractersticas
.- Contienen los frmacos disueltos o suspendidos en el propelente .- Las suspensiones necesitan el uso de estabilizantes para producir una suspensin homognea .- La mezcla se envasa presurizada en un envase metlico sellado y con una vlvula de medida, la cual se llena de la mezcla al tiempo de liberarse y posteriormente el propelente se vaporiza dejando el frmaco libre para llegar a los pulmones. .- La fraccin que alcanza el pulmn es mayor que en el resto de los aparatos, dependiendo del tamao de partcula del frmaco, de la presin de vapor del o de los propelentes y del dimetro del orificio de la vlvula.

.- Cuando el principio activo no es soluble en el propelente se usan cosolventes, solubilizacin con tensoactivos, etc. (Inestabilidad yaumento de la presin de vapor del propelente, lo cual lleva a un aumento en el tamao de la gota) .- El cambio de los clorofluorocarbonos por los hidrofluorocarbonos ha hecho resurgir el desarrollo de este tipo de formulaciones

Futuro Mejorar la deposicin del frmaco en los alvolos: .- Tensoactivos en la formulacin de propelente .- Disminucin del tamao de partcula para conseguir suspensiones estables y similares a las disoluciones

Componentes
Base: disolvente y sustancias auxiliares Propulsor o propelente Recipiente Vlvula Difusor

Producto Farmacutico 1. Principios activos 2. Antioxidantes 3. Tensoactivos 4. Disolvente 5. Otros

The pressure of an Aerosol is critical to its performance. It can be controlled by: 1. The type and amount of propellant 2. Nature/Amount of the product concentrate

Base
Tensoactivos: aninicos: cido olico Catinicos: cloruro de cetilpiridinio Zwiterinicos: fosfatidilcolina No inicos: trioleato de sorbitn Cosolventes -disolventes Agua Alcoholes: etanol, isopropanol Propilenglicol

Otros Conservantes Antioxidantes Soluciones Buffer

Propulsores o propelentes
Gases comprimidos
Dixido de carbono xido nitroso Nitrgeno < Ventajas - Baja toxicidad - Estabilidad qumica - Baratos - No causan problemas ambientales < Desventajas - Requieren cosolventes no-volatiles - Dispersin poco eficaz - Prdida de presin durante el uso

Gases Licuados
Hidrocarburos saturados: Butano Isobutano Propano

< Hidrocarburos halogenados - Clorofluorocarbonos CFC - Hidrofluorocarbonos HFC

< Ventajas - Baratos - Inertes - peores disolventes - Mnimo efecto capa ozono

< Desventajas - Inflamables - Mal sabor - Toxicidad poco estudiada

AEROSOL SYSTEMS Two-Phase Systems Liquid Phase 1. Liquified Propellant 2. Product Concentrate Vapor Phase

Three-Phase Systems 1. Water immiscible liquid propellant 2. Highly aqueous product concentrate 3. Vapor phase.

Envases
< Vidrio recubierto de plstico - Peligro de roturas - Pesados - Dejan ver el contenido < Metlicos < Aluminio y acero inoxidable: - Envases ligeros y sin costuras - Se recubren interiormente con resinas vinlicas o epoxi < Acero estaado - Presentan costuras - Aadir agentes anticorrosin o recubrir

Vlvulas y difusores
Vlvula: regula el flujo del producto y asegura el cierre hermtico

- No dosificadoras : la salida del producto es continua mientras se presiona el difusor - Dosificadoras : cada pulsacin se libera una Dosis < Difusor: proporciona la salida al producto al actuar sobre la vlvula

Aerosoles de gas comprimido

Ventajas: Presin interior vara poco con temperatura. Bajo riesgo de explosin Propelente: bajo costo inerte No txicos para las mucosas No producen sensacin de fro Solamente es expulsado el producto activo Inconvenientes: Dispersin mecnica poco eficaz Necesario el llenado del envase con un 50% de gas. Prdida de potencia propelente con el uso Si se aprieta el difusor con el recipiente invertido se inutiliza en segundos el aerosol.

Aerosoles de gas licuado

< Ventajas: - Mecanismo de dispersin ms eficaz. - Permite mayor volumen de llenado con la base. (25% de gas). - La presin se mantiene constante durante el uso (gracias al equilibrio entre el gas licuado y la fase gaseosa) - Si el aerosol se invierte y se aprieta el difusor, tarda ms tiempo en inutilizarse < Inconvenientes: - La presin interior vara mucho con la temperatura. - Por encima de 50C , peligro de explosin. - Al aplicar sobre los tejidos producen sensacin de fro. - Se pulveriza tanto el producto activo como el gas licuado

Cabe destacar que los propelentes utilizados antiguamente eran clorofluoroalcanos, los cuales se consideraban no txicos hasta el principio de los aos 70s. Sin embargo, su vida media en la atmsfera oscila de 50 a 500 aos y no se degradan hasta que son sujetos a fotlisis ultravioleta en la estratosfera, lo cual genera radicales cloruro, cada uno capaz de destruir 100000 molculas de ozono. As, varias alternativas a los CFA han sido propuestas, la incorporacin de tomos de hidrgeno a las molculas de CFA reduce su vida media entre 20 y 200 veces, pero estos hidroclorofluoroalcanos siguen destruyendo la capa de ozono. Sin embargo, la total sustitucin de los cloruros por fluoruros o tomos de hidrgeno llevan a molculas que no afectan la capa de ozono, HFA-134a (CF3CFH2) y HFA 227 (CF3CFHCF3) (Tabla II).

Ruptura de la capa de ozono

Vida media en la atms fera (aos) 60 125 200 16 33

Calentamiento global

Presin de vapor a 20 C (kPa)

P. ebullicin (C)

CFC 11 (CFCl3) CFC 12 (CF2Cl2) CFC 114 (CF2ClCF2Cl) HFA 134a (CF3CH2F) HFA 227 (CF3CHFCF3)

1 1 0.7 Cero Cero

1 3 3.9 0.3 0.7

106 651.6 215 661.9 402.9

24 -30 4 -26.5 -16.5

Propiedades fsicas y ambientales de algunos propelentes

Partculas suspendidas en el propelente

vlvula

Cmara

FILLING OPERATIONS Cool below their boiling points Compress the gas at room temp.

 Cold Filling: The product concentrate & the propellant must be cooled to -300 to -400 deg F Disadvantage Aqueous systems cannot be filled, water turns to ice at this low temp.

 Pressure Filling:
The product concentrate is quantitatively placed in the aerosol container. This method is used for most Pharmaceutical formulations (aerosols)

Advantages:
1. Less danger of moisture contamination 2. Less propellant is lost

Ensayos especficos
< Verificacin del llenado < Control de la dosis de principio activo < Funcionamiento de la vlvula y difusor: ensayos de su rociado y dispersin < Estudio granulomtrico de la dispersin (Impactor de cascada) < Control de la presin interna < Control de impermeabilidad < Inocuidad de los componentes < Inflamabilidad < Ausencia de grmenes: principalmente Staphylococus aureus y Salmonella sp. < Etiquetado: - no calentar >50C, no aplastar, no exponer al sol, no pulverizar sobre superficies calientes etc.

.- Liposomas .- Micropartculas .- Nanopartculas .- Ciclodextrinas

Liposomas
.- La ms estudiada a nivel pulmonar (ts endgenos del pulmn) .- Amplia variedad de tamaos .- Se pueden incorporar frmacos hidroflicos y lipoflicos .- (Finales de los 70`s) Accin tpica y accin sistmica .Tipos de frmacos: agentes citotxicos, broncodilatadores, antiasmticos, antibiticos, agentes antioxidantes, pptidos y protenas, etc.

Frmaco libre Rpido aclaramiento

Frmaco enliposomado Tiempo de permanencia prolongado < 10-50 veces 100 veces ms activo

Efectos secundarios

Accin local

Frmaco enliposomado

Gran permanencia del efecto hipoglucmico Penetracin profunda en los pulmones (paso a circulacin sistmica) Velocidad de liberacin controlada

Accin sistmica: insulina

Absorcin del frmaco .-[fosfolpidos] a > [] > velocidad de absorcin .- Tamao de partcula Permanencia en el pulmn, estabilidad y liberacin Composicin Colesterol y fosfolpidos con cadenas hidrocarbonadas saturadas aumentan el tiempo de residencia y la estabilidad, disminuyendo la velocidad

Micropartculas y Nanopartculas

.- Pueden producirse a partir de polmeros naturales o sintticos .- Se pueden encapsular frmacos hidrofbicos o lipofbicos .- Son ms estables in vivo e in vitro que los liposomas .- Son biodegradables .- Pueden ser no inmunognicas .- Albmina y el copolmero poli (lctico-gliclico) .- Son capaces de alcanzar los alvolos, aunque sufren en las vas altas un proceso de digestin debido al mucus (Recubrimiento con ciertos tensoactivos o como parte del propelente)

Complejos con ciclodextrinas

.- Capacidad de incluir, total o parcialmente, una gran cantidad de molculas con caractersticas diferentes .-. A mayor interaccin con los frmacos mayor control de la liberacin .- Poder de modificacin, al tener grupos que sean ms especficos a la superficie pulmonar, se consigue un mayor tiempo de permanencia

Conjugacin con macromolculas Absorcin a travs del epitelio pulmonar: difusin pasiva (frmacos lipoflicos se absorbern ms fcilmente que los lipofbicos, y stos se absorbern ms rpido a ms pequeos sean) Presencia de estearasas en el pulmn (formacin de steres con molculas grandes y frmacos, liberacin controlada de los mismos) Macromolculas: dextrano, polietilenglicol (PEG) y poli(2-hidroxietil) aspartamida. (hidroflicos y con capacidad de formar enlace ster)

Conclusiones .- La liberacin controlada de frmacos va pulmonar tiene muchas ventajas en comparacin a la administracin del frmaco libre .- El vehculo utilizado como sistema de liberacin debe de ser retenido en el pulmn durante un tiempo prolongado (evitar aclaramiento).

Cmo evitar el aclaramiento pulmonar? .- Evitar deposicin en la parte alta del pulmn (movimiento mucociliar que eliminar la formulacin administrada en una alta proporcin) .-Evitar la accin de los macrfagos, los cuales se encuentran principalmente en el tracto respiratorio bajo. (sustancias poco inmunognicas) .- Absorcin sistmica (evitar la llegada del activo a alvolos terminales si efecto local y viceversa)

Cmo conseguir eficiencia en tiempo y espacio? .- Tamao de partcula (lugar de deposicin) .- Eficiencia de carga .- Velocidad de liberacin .- Naturaleza de los equipos utilizados .- Caractersticas de las formulaciones tales como si son polvos secos, suspensiones, etc.

Bibliografa .- Hickey, Anthony J.; 1992, Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Marcel Dekker, New York .- Hickey, Anthony J.; 1996, Inhalation aerosols. Physical and biological basis for therapy, Marcel Dekker, New York .- Bisgaard, H.; 1996, Drug Delivery from Inhaler Devices, British Medical Journal. 313(Oct 12): pp 895-896. .- Byron, P. ; 1987, Pulmonary Targeting with Aerosols. Pharmaceutical Technology. 11(May): p 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56. .- Moren, F.; 1987, Dosage Forms and Formulations for Drug Administration to the Respiratory Tract. Drug Development & Industrial Pharmacy. 13(4-5): pp 695-728. .- Zeng, X. M.Martin, G. P.Marriott, C.; 1995, The Controlled Delivery of Drugs to the Lung, International Journal of Pharmaceutics, 124, 2, pp149-164.