Revista de Cincias Farmacuticas Bsica e Aplicada

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(3):361-371 ISSN 1808-4532

Cpsulas gelatinosas duras de nimesulida: a influncia do amido glicolato de sdio, e sua concentrao, na dissoluo do frmaco
Gabriela Santos de Oliveira Muniz1; Antnio Zuza de Oliveira Jnior1; Maria Teresa Junqueira Garcia1*
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Universidade de Uberaba - UNIUBE, Curso de Farmcia, Bairro Universitrio, Uberaba, Minas Gerais, Brasil.

RESUMO O presente trabalho avaliou a influncia do Amido Glicolato de Sdio (AGS) na dissoluo da nimesulida veiculada em cpsulas gelatinosas duras. Para tanto, foram caracterizados alguns parmetros fsico-qumicos da nimesulida; e formulaes, contendo diferentes concentraes de AGS, foram preparadas para compor as cpsulas gelatinosas duras de nimesulida. As cpsulas obtidas, bem como o medicamento referncia, foram submetidos aos ensaios de dissoluo in vitro. Determinou-se, para o tempo de dissoluo mximo farmacopeico, a quantidade da substncia ativa dissolvida, bem como traou o perfil de dissoluo a partir da quantidade de substncia dissolvida em cada intervalo de tempo. A comparao dos perfis de dissoluo foi realizada pelo Mtodo Modelo Independente Simples, pela avaliao estatstica dos dados dos perfis de dissoluo para cada intervalo de tempo e pela Eficincia de Dissoluo (ED). Os resultados mostram que o AGS, utilizado como desintegrante, tem caractersticas que interferem positivamente na dissoluo da nimesulida, facilitando a desintegrao da forma farmacutica, aumentando a superfcie de contato do ativo com a gua e, com isso, a velocidade de dissoluo. As cpsulas N3, que possuem 13% (p/p) de AGS, cumprem com as especificaes farmacopeicas para os testes de dissoluo, e ensaios comparativos de perfis de dissoluo mostram que as cpsulas N3 apresentam dissoluo rpida e perfil de dissoluo in vitro semelhante ao medicamento referncia. Logo, as cpsulas N3 podem ser consideradas como alternativas farmacuticas aos comprimidos referncia. Palavras-chave: Cpsulas gelatinosas duras. Nimesulida. Estudos de dissoluo. Excipientes. Amido glicolato de sdio.

INTRODUO Devido sua versatilidade, facilidade de produo, aceitabilidade pelo paciente e ao custo, as cpsulas gelatinosas duras constituem uma das formas farmacuticas mais comercializadas nos estabelecimentos de manipulao de medicamentos (Allen Jr, 2002; Ferreira, 2006). Entretanto, para se obter uma adequada biodisponibilidade do frmaco, expressa pela extenso e velocidade que a substncia ativa absorvida, faz-se necessrio avaliar os aspectos de notvel impacto sobre a mesma, pois qualquer fator que altere os processos de desestruturao, desagregao e dissoluo da preparao farmacutica poder afetar a biodisponibilidade (Dressman et al., 1998; Storpirtis & Consiglieri, 1995; Azevedo et al., 2008). Os excipientes so adicionados a uma formulao para fornecer determinadas propriedades funcionais como fluxo e estabilidade e controlar a velocidade de liberao (Shargel et al., 2005). A variao qualitativa e quantitativa dos adjuvantes farmacotcnicos em uma formulao pode interferir no desempenho da forma farmacutica (Kalasz & Antal, 2006). Como exemplo, podemos citar os lubrificantes e deslizantes que so incorporados em baixas concentraes e na etapa final de fabricao, pois apresentam caractersticas hidrofbicas que dificultam a dissoluo do frmaco. Adicionalmente, alguns compostos, administrados em pequenas quantidades, podem ficar adsorvidos na superfcie de algum diluente ou desintegrante, ocasionando a reduo da biodisponibilidade destes frmacos (Oliveira & Manzo, 2009). Por outro lado, a incorporao de adjuvantes como: desintegrantes, tensoativos e diluentes hidroflicos, pode favorecer a velocidade de dissoluo de frmacos pouco solveis e hidrofbicos, pois promove a penetrabilidade dos fluidos corpreos no contedo da cpsula, favorecendo a disperso e a subsequente dissoluo dos mesmos (Aulton, 2005). Alm dosexcipientes,fatores relacionados s propriedadesfsico-qumicas do frmaco (forma cristalina, o estado fsico e a dimenso das partculas) eao processo de produodevem ser considerados duranteo planejamentoda formulao,com o objetivo de desenvolver um medicamento efetivo e seguro (Storpirtis et al., 1999). A nimesulida um frmaco antiinflamatrio no esteride, que possui efeito antipirtico e analgsico.

Autor correspondente: Maria Teresa Junqueira Garcia - Curso de Farmcia Universidade de Uberaba - UNIUBE - Av. Nen Sabino, n 1801 - Bairro Universitrio - CEP.38055-550 - Uberaba - Minas Gerais - Brasil - e-mail: mtjgarcia@yahoo.com

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um inibidor seletivo da enzima ciclooxigenase -2 (COX-2) com incidncias de efeitos colaterais gstricos moderados (Biscarini et al., 1988). De acordo com o sistema de classificao biofarmacutica, a nimesulida pertence categoria II, apresentando baixa solubilidade e alta permeabilidade, ou seja, a dissoluo pode vir a ser o passo limitante da absoro oral do frmaco (Amidon et al., 1995; Meriani et al., 2003) Adicionalmente, a nimesulida tem a capacidade de se cristalizar em diferentes formas, cada uma com diferentes propriedades fsico-qumicas (Kapooretal., 1998; DiMartinoetal., 2007). A existncia de formas polimrficas de um mesmo frmaco influencia a solubilidade e, portanto, a velocidade de dissoluo de muitos frmacos. A composio das formas farmacuticas slidas orais consiste em um dos maiores desafios no desenvolvimento farmacotcnico, particularmente quando se veiculam frmacos com baixa hidrossolubilidade e com provveis problemas de dissoluo e de biodisponibilidade (Viosa et al., 2009), como a nimesulida. A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), por meio da promulgao da Resoluo de Diretoria Colegiada n 67, de 08 de outubro de 2007 (Brasil, 2007), e suas alteraes (Brasil, 2008), regulamentou as Boas Prticas de Manipulao (BPM), fixando os requisitos mnimos exigidos para exerccio das atividades de manipulao de preparaes magistrais. Segundo o regulamento, devem ser realizados os ensaios de controle de qualidade da matria prima, respeitando suas caractersticas fsicas, como propriedades organolpticas, solubilidade, pH, volume, ponto de fuso e densidade; e das preparaes magistrais slidas, como: descrio, aspectos, propriedades organolpticas e peso mdio. Os adjuvantes utilizados na manipulao de medicamentos devem ser padronizados pela farmcia de acordo com embasamento tcnico. A resoluo preconiza ainda o monitoramento do processo magistral atravs da realizao de anlises bimestrais, de pelo menos uma frmula, de teor e uniformidade de contedo dos princpios ativos de frmulas, cuja unidade farmacotcnica contenha frmaco(s) em quantidade igual ou inferior a 25 mg. O anexo II, desta mesma resoluo, preconiza que as farmcias devem apresentar comprovao da formulao para os produtos slidos manipulados, quando da utilizao de substncias de baixo ndice teraputico, por meio de perfil de dissoluo. Considerando ser de 100 mg a dose teraputica da nimesulida, ensaios de teor, uniformidade e dissoluo no so aplicados preparao como forma de monitoramento da qualidade. Entretanto, a qualidade destas formas farmacuticas tem sido questionada. Estudo recente mostra que algumas cpsulas magistrais no cumprem com alguns parmetros de qualidade, particularmente no que se refere aos estudos de dissoluo, em que a quantidade de nimesulida dissolvida encontra-se bem inferior aos parmetros farmacopeicos e ao comprimido referncia. Fatores relacionados s propriedades fsico-quimicas do frmaco e dos excipientes foram apontados como possveis causas que culminaram na ineficincia das preparaes farmacuticas (Oliveira et al., 2010). Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a influncia dos excipientes, particularmente do AGS, em diferentes concentraes, na dissoluo da nimesulida veiculada em cpsulas gelatinosas duras, caracterizando

o perfil de dissoluo e a quantidade da substncia ativa dissolvida para o tempo de dissoluo mximo farmacopeico; e comparando-os com o medicamento referncia. O desintegrante Amido Glicolato de Sdio (AGS), tambm denominado superdesintegrante, foi introduzido em tempos mais recentes, em substituio ao amido, para a ruptura do cilindro de p em cpsulas dura (Aulton, 2005). De acordo com a literatura, os superdesintegrantes podem intumescer por absoro de gua, aumentando vrias vezes o seu volume original; promovendo a desagregao do cilindro de p da cpsula (Aulton, 2005), favorecendo, assim, a liberao, bem como a dissoluo dos frmacos. MATERIAIS E MTODOS Materiais Foram utilizados os seguintes componentes: nimesulida (Galena, ndia), Nisulid 100 mg (Ach, Guarulhos, SP, Brasil), fosfato de potssio monobsico (Nuclear, Brasil), polissorbato 80 (tween 80) (Synth, Brasil), hidrxido de sdio (F. Maia, Brasil), acetona (Dinmica, Brasil), celulose microcristalina (Pharma Special, Taiwan), Dixido de silcio coloidal - Aerosil (Henrifarma, Alemanha), estearato de magnsio (Henrifarma, Brasil), amido (Henrifarma, Brasil), amido glicolato de sdio (Henrifarma, ndia), lauril sulfato de sdio (Nuclear, Brasil) e gua destilada. Equipamentos utilizados: Espectrofotmetro UV/ Vis (PG Instruments); balana analtica (Gehaka) com 0,0001g de preciso; balana semi-analtica (Gehaka); estufa (Nova tica); analisadores de ponto de fuso (PF1000-Gehaka); dissolutor (Nova tica). Mtodos Caracterizao fsica da Nimesulida A nimesulida utilizada no presente trabalho foi caracterizada quanto s propriedades organolpticas (aspecto, cor e odor), solubilidade em gua, lcool e acetona; ao espectro de absoro em espetrofotmetro UV/Vis, presena de componentes volteis por perda por dessecao, e ao ponto de fuso, de acordo com os procedimentos descritos na Farmacopeia Brasileira (2010) e British Pharmacopoeia (2001). Para a caracterizao das propriedades organolpticas, as amostras foram visualmente analisadas quanto ao aspecto e cor, bem como olfativamente depois de expostas ao ar, por 15 minutos, a embalagem recentemente aberta contendo o frmaco (Farmacopeia Brasileira, 2010). A solubilidade da nimesulida em gua, lcool e acetona foi determinada pela dissoluo de 1 g do slido no nmero de mililitros do solvente estabelecido no nmero de partes, como descrito na Farmacopeia Brasileira (2010). Para a caracterizao quanto ao espectro de absoro, utilizando a espectrofotometria UV/Vis, o

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frmaco foi dissolvido em acetona (1g/10mL) e a soluo obtida foi submetida leitura em espectrofotmetro UV/ Vis operando em 450 nm (British Pharmacopoeia, 2001). A fim de caracterizar a presena de componentes volteis de qualquer natureza, foi determinada a perda por dessecao. Para tanto, pesou-se em balana analtica, exatamente, 1g de nimesulida, que foi transferida para pesafiltro chato previamente dessecado, durante 30 minutos em estufa a 105C. Aps resfriamento em dessecador, o pesafiltro, tampado, contendo a amostra, foi pesado. Agitouse o pesa-filtro brandamente para distribuir a amostra de maneira o mais uniforme possvel. O pesa-filtro foi colocado na estufa, sua tampa foi retirada e mantida na estufa. Secou-se a amostra a 105 C, por 1 hora. Aps esfriada, temperatura ambiente, em dessecador, esta foi, tambm, pesada. O procedimento foi repetido at a obteno do peso constante (British Pharmacopoeia, 2001; Farmacopeia Brasileira, 2010). O ponto de fuso, que corresponde temperatura na qual a substncia se encontra completamente fundida, foi determinado em analisadores de ponto de fuso. Amostras de nimesulida, previamente dessecadas em estufa a 105C por 2 horas (Farmacopeia Brasileira, 2010), foram introduzidas em capilares e dispostos nos analisadores de ponto de fuso. Empregou-se razo de aquecimento de 1C/min. Os ensaios para a caracterizao da nimesulida foram conduzidos em triplicatas. Distribuio de tamanho de partcula A determinao da distribuio de tamanho de partcula da nimesulida foi baseada no mtodo proposto pela Farmacopeia Brasileira (2010), com algumas modificaes. Para determinao da distribuio de tamanho de partcula da nimesulida, um conjunto de tamises, com orifcios de 850 m (N ABNT 20), 425 m (N ABNT 40), 250 m (N ABNT 60) e 212 m (N ABNT 70), foi empregado (ABNT, 2010). Os tamises, bem como o coletor, foram pesados individualmente para a determinao da massa. Os tamises foram dispostos em distribuio decrescente de tamanho de abertura (ou seja, tamis n 20, 40, 60 e 70), seguido do coletor. Foram colocados 20g de nimesulida sobre a malha n 20 e movimentos alternados foram conferidos ao conjunto de tamises por 1 minuto. Aps a tamisao, os tamises foram pesados individualmente e a determinao da massa de nimesulida retida em cada malha foi determinada pela diferena dos tamises antes e aps a tamisao da mesma. Os ensaios para determinao da distribuio de tamanho de partcula da nimesulida foram conduzidos em triplicatas. Manipulao das cpsulas magistrais de nimesulida Composio das formulaes Empregou-se, para composio das formulaes, o ativo nimesulida, na dose teraputica de 100 mg. Partindo do comprimido referncia (Nisulid), para compor a formulao, alguns excipientes foram

selecionados. A composio quantitativa foi baseada na literatura (Aulton, 2005; Prista et al., 2003). A Tabela 1 apresenta a composio qualitativa e quantitativa dos excipientes selecionados para compor as cpsulas magistrais de nimesulida.
Tabela 1. Composio das cpsulas magistrais de nimesulida.
Formulao Lauril Sulfato de Sdio Estearato de Magnsio Dixido de Silcio Coloidal - Aerosil Amido Glicolato de Sdio Celulose Microcristalina N1 1% p/p 1% p/p 1% p/p _ qsp 100g N2 1% p/p 1% p/p 1% p/p 5% p/p qsp 100g N3 1% p/p 1% p/p 1% p/p 13% p/p qsp 100g

Determinao da quantidade de excipiente A quantidade de excipientes foi determinada a partir da densidade aparente do frmaco e das misturas. A densidade aparente (densidade bruta) corresponde ao volume ocupado por uma determinada massa de slido (p ou granulado), incluindo a porosidade (poros intragranulares) (Aulton, 2005). Para determinar a densidade aparente da nimesulida e das misturas de excipientes (N1, N2 e N3), uma quantidade conhecida de nimesulida (10 g) ou das misturas de excipiente foi pesada e transferida para uma proveta de 25 mL e movimentos alternados da proveta contra a bancada (30 vezes) foram conferidos, objetivando a compactao do sistema (Prista, 2003). O volume aparente ocupado pelo componente foi verificado, sendo a densidade aparente determinada pela diviso da massa (g) pelo volume (mL). Os ensaios foram realizados em triplicatas. Cpsulas de tamanho nmero 2, com capacidade volumtrica igual a 0,37 mL, foram empregadas. Pela diferena do volume total da cpsula (0,37 mL) e o volume do ativo correspondente a 100 mg, obteve-se o volume de excipiente para compor as cpsulas. Com a densidade aparente de excipiente, determinou-se a massa da mistura de excipientes para compor 1 cpsula. Preparo e Encapsulao Os valores de massa do frmaco e de excipientes, para uma cpsula, foram proporcionalmente calculados para a obteno de 20 cpsulas. As cpsulas foram preenchidas em encapsuladores manuais. Depois de efetuados os clculos, os ps foram pesados em balana semi-analtica. Procedeu-se mistura dos ps em gral de vidro, empregando-se a tcnica de diluio geomtrica, de modo a garantir a sua homogeneidade. O p foi distribudo sobre as cpsulas com a utilizao de esptula plstica, para facilitar a uniformidade do espalhamento entre estas. Movimentos alternados do encapsulador contra a bancada foram efetuados, objetivando a compactao do p dentro das cpsulas. Esse processo foi repetido at que todo o p fosse acondicionado. Aps serem fechadas, removidas do encapsulador e devidamente limpas, as cpsulas foram contadas e acondicionadas.

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Quantificao da nimesulida por espectrofotometria UV/ Vis A metodologia analtica por espectrofotometria UV/ Vis operando em 398 nm foi empregada para a quantificao da nimesulida nos ensaios de dissoluo. O mtodo por espectrofotometria UV/Vis foi previamente validado por nossa equipe (dados no publicados), de acordo com a Resoluo RE n 899, de 29 de maio de 2003 da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA, (Brasil, 2003), quanto aos parmetros linearidade, intervalo, preciso e exatido. O mtodo apresentou proporcionalidade entre as absorbncias e as concentraes de 30,7; 15,35; 6,14; 3,07 e 1,23 g/mL. A anlise de regresso linear pelo mtodo dos mnimos quadrados demonstrou um coeficiente de correlao superior ao preconizado pela legislao (r> 0,99). O mtodo demonstrou, ainda, reprodutibilidade, estando dentro dos critrios de aceitao para os parmetros exatido e preciso inter- e intra-dia, em que o DPR (Desvio Padro Relativo) no ultrapassou o valor de 5% (dados no publicados). Considerando que o mtodo analtico quantitativo no seletivo, fez-se o branco de excipiente, a fim de verificar possveis interferncias dos excipientes na quantificao, por espectrofotometria, da nimesulida. Assim, foram feitas 6 cpsulas, sendo que cada uma foi preenchida individualmente com a massa e composio qualitativa e quantitativa correspondente s cpsulas contendo o ativo. Estas foram submetidas aos estudos de dissoluo, empregando as mesmas condies experimentais. As amostras foram filtradas, diludas e analisadas por espectrofotometria UV/Vis operando em 398 nm, utilizando como branco, o lquido de dissoluo. A partir das leituras, determinou-se a mdia. A quantidade de ativo em soluo foi obtida pela subtrao das cpsulas contendo o ativo e excipiente, o valor referente ao excipiente. Teste de dissoluo e estudo do perfil de dissoluo Os ensaios de dissoluo foram realizados de acordo com o mtodo preconizado por Silva & Volpato (2002), com algumas modificaes. Foram empregadas, para o ensaio de dissoluo, 6 cpsulas de cada formulao. Cada cpsula foi colocada na cuba do dissolutor contendo 900 mL do meio de dissoluo tampo fosfato (pH 7,4) e polissorbato 80 (Tween 80) 2,5% (p/v). Empregou-se aparato 1, cesto, velocidade de 100 rpm. O sistema foi mantido temperatura de 37C 0,5 C (Silva & Volpato, 2002). Em tempos pr-determinados (5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 e 60 minutos) foram amostrados 10 mL da soluo receptora e o mesmo volume da soluo receptora foi adicionado ao meio. O mesmo procedimento foi empregado para o ensaio de dissoluo dos comprimidos referncias - Nisulid, objetivando-se reproduzir as condies experimentais. As amostras foram filtradas, diludas e analisadas por espectrofotometria UV/ Vis operando em 398 nm, utilizando como branco o meio de dissoluo. O critrio de aceitao, de acordo com a Farmacopeia Brasileira (2010), estabelece que no menos que 85% (Q) da substncia ativa devem ser liberados em 45 minutos. Os perfis de dissoluo foram traados a partir da quantidade de substncia dissolvida em cada intervalo de
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tempo. A comparao dos perfis de dissoluo das cpsulas magistrais, em relao ao medicamento referncia, foi realizada a partir das mdias da concentrao da dissoluo em cada intervalo de tempo. Estes resultados foram submetidos aos testes estatsticos de Anlise de Varincia (ANOVA), seguido do teste de Tukey. Os resultados foram tambm analisados pelo mtodo de modelo independente simples, propostos pela RDC 31/2010 (Brasil, 2010), que emprega fatores de diferena (F1) e de semelhana (F2). Esta mesma resoluo preconiza que os perfis de dissoluo comparativos so avaliados utilizando-se apenas o clculo de fator de semelhana (F2), que corresponde a uma medida de semelhana entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis (Brasil, 2010). O F2 foi determinado pela seguinte equao (Brasil, 2010):

Onde: n = nmero de tempos de coleta; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento de referncia; Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste no tempo t. Eficincia de dissoluo A ED expressa matematicamente pela razo entre a rea sob a curva (ASC) do perfil de dissoluo do ativo em relao a rea total sob a curva para 100% de dissoluo pelo tempo total de ensaio. A eficincia de dissoluo (ED) foi calculada a partir dos valores obtidos de rea sob a curva (ASC) do perfil de dissoluo da nimesulida no intervalo de tempo (t), atravs do mtodo dos trapezides (Khan & Rhodes, 1975). Determinou-se a ED atravs da razo entre a rea sob a curva de dissoluo da nimesulida no intervalo de tempo compreendido entre zero e 60 minutos (ASC ) e a rea total do retngulo (ASCTR) definido pela 0-60minutos ordenada (100% de dissoluo) e pela abcissa (tempo igual a 60 minutos). A ED foi expressa em porcentagem e pode ser definida pela equao:

Os resultados referentes ED foram submetidos anlise de varincia (ANOVA) seguida do teste de Tukey. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos (Bolton, 1997; Montgomey, 1991; Serra & Storpirtis, 2007). RESULTADOS Caracterizao fsica da Nimesulida A nimesulida empregada no presente trabalho se apresentou na forma de cristais amarelo plido, sem odor, solubilidade em acetona (1:10), pouca solubilidade em lcool (1:200) e insolubilidade em gua. A nimesulida apresentou absorbncia em 450 nm, de 0,25; e ponto de fuso em 148C (1,0C). A perda por dessecao apresentou valor de 0,049% (0,019%).
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Distribuio de tamanho de partcula A Tabela 2 apresenta a distribuio de tamanho de partcula atravs da porcentagem de nimesulida retida nos conjuntos de tamises. Observa-se uma pequena quantidade de nimesulida retida nos orifcios dos tamises, estando a maior parte da matria prima, junto ao fundo do tamis. Considerando-se que a menor abertura utilizada foi de 212 m, podemos inferir que as partculas de nimesulida, em sua maioria, possuem dimenso inferior a 212 m.
Tabela 2. Distribuio de tamanho de partcula.
N do tamis (ABNT) Tamis 20 Tamis 40 Tamis 60 Tamis 70 Coletor Orifcio do tamis 850 m 425 m 250 m 212 m Porcentagem retida (DP) 1,03 (0,36) 4,70 (1,94) 6,40 (1,60) 9,68 (1,76) 79,35 (4,35)

Tabela 3. Valores de mdia desvio padro da porcentagem de nimesulida dissolvida em funo do tempo, para as cpsulas e o comprimido referncia.
Tempo (min) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 % de nimesulida dissolvida Referncia 0,00 93,93 102,15 102,06 104,91 103,62 106,19 101,51 100,96 101,79 103,85 105,00 (0,00) (0,58) (6,53) (3,85) (7,52) (7,79) (6,85) (6,93) (4,43) (9,37) (1,75) (2,78) N1 0,00 28,28 60,46 70,72 72,13 68,91 70,47 69,22 68,27 67,75 67,38 68,97 (0,00) (3,44)* (5,45)* (4,59)* (1,87)* (3,19)* (2,22)* (1,75)* (2,10)* (4,70)* (2,18)* (3,40)* N2 0,00 26,72 70,70 78,23 78,49 78,68 78,49 75,52 80,30 79,52 79,93 79,75 (0,00) (0,19)* (1,36)* (0,19)* (4,65)* (2,66)* (3,93)* (4,48)* (1,55)* (2,53)* (1,29)* (1,10)* N3 0,00 74,55 93,35 95,27 95,56 96,77 94,99 91,49 95,22 97,39 97,82 98,61 (0,00) (1,16)* (3,50) (4,48) (4,86) (6,81) (4,86) (4,28) (0,00) (9,35) (8,37) (7,79)

*Significantemente diferente, em relao ao respectivo tempo, do medicamento referncia.

Teste de dissoluo e estudo do perfil de dissoluo A Tabela 3 apresenta a porcentagem de nimesulida dissolvida em funo do tempo das cpsulas N1, N2 e N3, bem como do medicamento referncia (Nisulid). A quantidade de nimesulida dissolvida em 45 minutos para as cpsulas em estudos, bem como para os comprimidos referncia, pode ser observada na Tabela 3. A dissoluo da nimesulida nas cpsulas N3 superior s cpsulas N1 e N2, e prxima ao medicamento referncia. A Tabela 3 exibe tambm a comparao estatstica dos perfis de dissoluo das cpsulas magistrais, em relao ao medicamento referncia, a partir das mdias da concentrao da dissoluo para cada intervalo de tempo. As formulaes N1 e N2 apresentam diferena significativa, em relao ao comprimido referncia, para cada intervalo de tempo. A Figura 1 ilustra o perfil de dissoluo do comprimido referncia 100 mg (Nisulid) e das cpsulas gelatinosas duras de nimesulida 100 mg, com diferentes concentraes de AGS (Tabela 1). Os resultados mostram que as formulaes produzem distintos perfis de dissoluo, em funo da quantidade de AGS no sistema.

As Tabelas 4 e 5 apresentam os valores referentes ao Fator de Semelhana e Eficincia de Dissoluo (ED), respectivamente. Para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes, o valor do fator de semelhana (F2) deve estar compreendido entre 50 a 100 (Brasil, 2010). Os resultados referentes ao Fator de Semelhana (Tabela 4) mostram que as cpsulas N1 e N2 apresentam valor inferior a 50. As cpsulas N3, por outro lado, apresentam valor de F2 entre 50 e 100. Os resultados de ED apresentados na Tabela 5 foram submetidos anlise de varincia (ANOVA) seguida do teste de Tukey e mostram que as cpsulas N1 e N2 so significantemente diferentes do comprimido referncia.
Tabela 4. Fator de Semelhana (F2) entre as cpsulas (N1, N2 e N3) e o comprimido referncia (CR).
F2 Cpsula (N1) x CR Cpsula (N2) x CR Cpsula (N3) x CR 20,60 25,02 51,02

Tabela 5. Eficincia de dissoluo (ED)

% ED Cpsula (N1) Cpsula (N2) Cpsula (N3) Comprimido referncia 64,50(0,39)* 71,74(3,68)* 91,37(0,12) 102,12 (4,02)

* Significantemente diferente em relao ao comprimido referncia (p < 0,05).

DISCUSSO Com o objetivo de estabelecer uma especificao para o processo e impor a mesma na qualificao de fornecedor, para que a eficincia produtiva e a qualidade sejam alcanadas, caracterizou-se a nimesulida quanto aos seguintes parmetros: propriedades organolpticas, solubilidade, absorbncia, perda por dessecao e ponto de fuso.

Figura 1. Perfil de dissoluo do comprimido referncia 100 mg (Nisulid) e das cpsulas gelatinosas duras de nimesulida 100 mg, com diferentes concentraes de AGS.

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Os resultados referentes s propriedades organolpticas da nimesulida condizem com as especificaes farmacopeicas (British Pharmacopoeia, 2001), apresentando aspecto, cor e odor caractersticos. A solubilidade da nimesulida tambm se harmoniza com as especificaes compendiais, demonstrando baixa solubilidade em gua. Logo, a dissoluo pode vir a ser o passo limitante da absoro oral do frmaco. As amostras de nimesulida analisadas por espectrofotometria UV/Vis encontram-se de acordo com parmetros farmacopeicos, apresentando valores de absorbncia, para o comprimento de onda especificado (450 nm), inferiores ao valor de referncia mximo de 0,5 (British Pharmacopoeia, 2001). A presena de componentes volteis de qualquer natureza foi caracterizada pela tcnica de perda por dessecao. Os resultados encontram-se dentro do limite permitido, apresentando valores abaixo do valor de referncia mximo de 0,5% (British Pharmacopoeia, 2001). A nimesulida possui habilidade de cristalizar-se em diferentes formas, cada uma com propriedades fsicoqumicas diferentes (Kapooretal., 1998; DiMartinoetal., 2007). A existncia de formas polimrficas de um mesmo frmaco influencia a solubilidade e, portanto, a velocidade de dissoluo. Desta forma, so de fundamental importncia a identificao e controle de polimorfos, tanto na fase de desenvolvimento e produo, bem como durante a fase de comercializao do produto (Raw et al., 2004; Bonamici, 2009) Diferentes tcnicas fsico-qumicas tm sido empregadas para caracterizar e diferenciar os polimorfos, tais como: microscopia eletrnica, difrao de raios X, espectroscopia no infravermelho, mtodos termoanalticos (termogravimetria, calorimetria exploratria diferencial) e ressonncia magntica nuclear (Lachman et al., 2001; Brando, 2006; Cuffini et al., 2009). Entretanto, estes mtodos requerem equipamentos sofisticados e com custo alto, o que inviabiliza o uso em farmcias magistrais. Por outro lado, metodologias analticas mais simples, tais como a determinao do ponto de fuso, associadas ao emprego da literatura de apoio, como a Farmacopia ou outro compendio oficial, que descrevem especificaes tcnicas, permitem caracterizar a forma polimrfica mais estvel (Brando, 2006). De acordo com a literatura, possvel estabelecer uma correlao do ponto de fuso com o polimorfismo (Aulton, 2005). A forma mais cristalina de um polimorfo a mais estvel, apresentando baixa energia livre e alto ponto de fuso (Das & Das, 2006). A forma mais estvel, com elevado ponto de fuso, dificilmente ceder uma molcula durante a dissoluo, resultando em uma baixa velocidade de dissoluo (Aulton, 2005). Como exemplo, podemos mencionar a nifedipina que apresenta trs formas polimrficas. A forma polimrfica I apresenta ponto de fuso de 172 C. Por outro lado, a forma II apresenta ponto de fuso de 163 C e a forma III de 140 C. A forma polimrfica I a mais estvel, com maior ponto de fuso e menor solubilidade em gua (Durn et al., 2010) Assim, o ponto de fuso da nimesulida, temperatura na qual a substncia se encontra completamente fundida, foi determinado, apresentando valor igual a 148C (1,0C). O valor obtido condiz com as especificaes

da British Pharmacopeia (2001). Considerando a falta de especificao dos compndios oficiais (British Pharmacopoeia, 2001; Farmacopeia Brasileira, 2010) no que se refere ao polimorfismo da nimesulida, no se pode afirmar a forma cristalina encontrada. Sumarizando, as propriedades fsicas (propriedades organolpticas, solubilidade, ponto de fuso, absorbncia, perda por dessecao) da nimesulida encontram-se dentro das especificaes farmacopeicas, e tais especificaes so prova de identificao e caracterizao da pureza da matria prima, podendo ser empregadas como especificaes para a qualificao da matria prima, bem como do fornecedor. O tamanho da partcula de importncia indiscutvel em relao a sua velocidade de dissoluo, particularmente quando a dissoluo inferior velocidade de absoro. Um aumento na rea de superfcie total do frmaco em contato com os fluidos corpreos ocasiona um aumento da velocidade de dissoluo. Em outras palavras, quanto menor o tamanho da partcula, maior a superfcie de contato entre o slido e os fluidos corpreos, favorecendo a sua dissoluo e, por conseguinte, a sua biodisponibilidade (Prista et al., 2003; Storpirtis et al., 1999; Aulton, 2005; Fincher, 1968 apud Storpirtis et al., 1999). Um estudo realizado por Brando et al. (2008) mostra que a matria prima procedente de diferentes fornecedores apresenta forma, tamanho e distribuio de tamanho de partculas distintos. Outro estudo mostra, para diferentes lotes de um mesmo fornecedor, diferenas significativas em faixas mais estreitas de perfil de distribuio granulomtrica (Nery et al., 2008) Logo, o conhecimento e o controle de tamanho de partculas so fundamentais, particularmente para os frmacos pouco solveis, e o estabelecimento de especificaes torna-se necessrio para que a qualidade seja alcanada (Marson & Da Rosa, 2011). Diferentes tcnicas so empregadas na caracterizao da distribuio do tamanho de partcula. A tamisao constitui-se, na atualidade, como um procedimento simples, verstil e de baixo custo na caracterizao da distribuio do tamanho de partcula. A tcnica consiste no emprego de pelo menos quatro tamises, com aberturas das malhas distintas. O conjunto montado com o tamis de maior abertura sobre o de menor abertura. Uma quantidade conhecida da substncia adicionada no tamis de abertura maior. O conjunto submetido vibrao, objetivando promover a mobilidade das partculas. Partculas com dimenso maior que a abertura da malha ficam retidas e partculas com dimenso menor que a abertura da malha atravessam a mesma. Partculas no retidas pelo conjunto de tamises so retidas no coletor de tamises (Farmacopeia Brasileira, 2010; Aulton, 2005). Os ensaios para a caracterizao granulomtrica da nimesulida (Tabela 2) por tamisao demonstram que as partculas de nimesulida ficam, em sua maioria, retidas no coletor (79,35%). A Farmacopeia Brasileira (2010) classifica como: p semifino aquele cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de 355 m e, no mximo, 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 180 m; p fino aquele cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de

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180 m; e p finssimo aquele cujas partculas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 125 m. Considerando que aproximadamente 79% das partculas passam pela abertura de 212 m, com abertura menor que a preconizada pela farmacopeia (355 m), podese inferir que a nimesulida em estudo possui caractersticas de p semifino, ou mesmo fino e finssimo, visto que a menor abertura empregada no presente estudo foi de 212 m. De modo geral, as cpsulas de gelatina desintegramse rapidamente, expondo seu contedo aos lquidos do trato gastrintestinal, entretanto, a tecnologia de fabricao e os excipientes presentes na formulao podem fazer com que a dissoluo no ocorra to rapidamente quanto o esperado (Gibaldi, 1991; Oliveira et al., 2009; Marcolongo, 2003). Embora sejam considerados inertes, os excipientes podem influenciar na biodisponibilidade farmacolgica de frmacos, quando adicionados na formulao. A magnitude do efeito depender das caractersticas do frmaco e da propriedade e quantidade dos excipientes (Jackson et al., 2000). Em geral, os excipientes contidos na formulao exercem alguma influncia na dissoluo. Excipientes com caractersticas hidrofbicas e/ou pouco hidrossolveis, tais como: estearato de magnsio, aerosil e celulose microcristalina, podem dificultar a umectao e, conseqentemente, a dissoluo da formulao (Scheshowitsch et al., 2007). Por outro lado, a presena de tensoativos (lauril sulfato de sdio, polissobato 80, ducosato de sdio) em uma formulao pode facilitar a dissoluo de frmacos pouco solveis em gua. Os diluentes, como: amido, lactose, celulose microcristalina, sorbitol, manitol, dextrose, por sua vez, podem aumentar ou diminuir a taxa de dissoluo do frmaco conforme suas prprias caractersticas fsico-qumicas (Banakar, 1992; Gibaldi, 1991). Um episdio australiano demonstra a influncia dos excipientes, particularmente dos diluentes, sobre a dissoluo do frmaco, bem como na biodisponiblidade deste. Um quadro clnico de intoxicao com difenil hidantona foi desenvolvido em pacientes epilticos em consequncia da substituio do diluente sulfato de clcio por lactose, embora a dosagem do ativo em ambas as formulaes fosse a mesma (Ashford, 2005). Segundo os autores, a lactose por ser mais solvel em gua do que o sulfato de clcio, favorece a dissoluo do frmaco nos fluidos biolgicos e por conseguinte a sua biodisponibilidade, conduzindo a um aumento dos efeitos colaterais. Relatos semelhantes foram evidenciados para outros frmacos (Ashford, 2005). Assim, para a obteno de uma liberao adequada do frmaco, so necessrios que a composio e a escolha dos excipientes sejam devidamente fundamentadas em estudos de pr-formulao. O medicamento referncia, segundo a literatura, um medicamento inovador, registrado no pas, cuja eficcia, segurana e qualidade so comprovadas cientificamente, no momento do registro junto ANVISA (Farmacopeia Brasileira, 2010). Na composio do medicamento de referncia (comprimido) constam os seguintes excipientes: celulose

microcristalina, lactose monoidratada, hiprolose, estearato de magnsio, leo vegetal hidrogenado, ducosato de sdio e AGS. De acordo com a literatura, os excipientes podem influir de diversas maneiras nas propriedades de um material particulado, por isso podem ser entendidos como multifuncionais (Aulton, 2005). A celulose microcristalina tem sido comumente empregada como material de enchimento e possui boas propriedades compressionais e de desintegrao. insolvel em gua e higroscpica, dependendo do grau de cristalinidade. Associada celulose, tem-se empregado a lactose que possui uma srie de propriedades adequadas, tais como: boa solubilidade em gua, sabor agradvel, no higroscpica; entretanto seu uso inadequado para pessoas intolerantes lactose (Aulton, 2005). A hiprolose, tambm conhecida como hidroxipropilcelulose, solvel em gua e pode ser empregada como aglutinante ou desintegrantes em comprimidos (Villanova et al., 2010). O estearato de magnsio e o leo vegetal hidrogenado so lubrificantes amplamente utilizados para o bom desempenho da mquina de enchimento, entretanto podem retardar a desintegrao, bem como a dissoluo, devido s suas caractersticas de hidrofobicidade. O AGS um superdesintegrante que favorece a desestruturao e dissoluo da forma farmacutica (Aulton, 2005). O ducosato de sdio um tensoativo que reduz a tenso superficial, favorecendo a penetrao da gua, bem como a molhabilidade das partculas. Diante do contexto apresentado, foram propostos, para preparar as cpsulas gelatinosas duras de nimesulida, os seguintes excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnsio, dixido de silcio coloidal (Aerosil), lauril sulfato de sdio, bem como o AGS, nas diferentes concentraes (Tabela 1). Considerando a baixa solubilidade da nimesulida em gua e a insolubilidade da celulose microcristalina em gua, associou-se preparao o desintegrante AGS, nas diferentes concentraes (Tabela 1). O desintegrante associado a sua concentrao, solubilidade do ativo e do diluente vai, de certa forma, definir a fora de desagregao da forma farmacutica (Aulton, 2005), repercutindo na dissoluo, bem como na absoro do componente ativo. Com objetivo de melhorar as propriedades de enchimento durante o encapsulamento, empregou-se o estearato de magnsio. Considerando a baixa molhabilidade da nimesulida (Fonseca et al., 2009) e a presena do lubrificante hidrofbico estearato de magnsio, o tensoativo lauril sulfato de sdio foi adicionado formulao. O dixido de silcio coloidal (Aerosil), que tem propriedades de soro, foi incorporado preparao, objetivando melhorar a estabilidade da celulose microcristalina frente umidade. Para que o frmaco seja absorvido e alcance o sistema circulatrio, o mesmo deve ser liberado da sua forma farmacutica, dissolvido ou solubilizado sob condies fisiolgicas e permear o trato gastrointestinal (Chowdary & Rajyalakshmi, 1987; Marcolongo, 2003; Pita et al., 2004; Malesuik et al., 2006). Desse modo, os testes de dissoluo in vitro constituem um dos instrumentos essenciais para avaliao das propriedades

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biofarmacotcnicas das formulaes, de modo a assegurar a biodisponibilidade e promover a homogeneidade entre os lotes (Pinho & Storpirtis, 2001) O ensaio de dissoluo mede a velocidade e a extenso do frmaco que se dissolve, em um meio aquoso, na presena de um ou mais excipientes contidos na forma farmacutica avaliada (CDER/FDA, 2002). Em outras palavras, o teste determina a quantidade de frmaco dissolvida no meio de dissoluo, em funo do tempo, quando o produto submetido ao de aparelhagem especfica, sob condies experimentais definidas (Farmacopeia Brasileira, 2010; United States Pharmacopeia, 2002; Viosa et al., 2009). Assim, ensaios foram conduzidos, objetivando caracterizar as cpsulas de nimesulida em estudo quanto quantidade da substncia ativa dissolvida no tempo de dissoluo mximo farmacopeico e ao perfil de dissoluo. Os resultados referentes quantidade da substncia ativa dissolvida no tempo de dissoluo mximo farmacopeico das cpsulas magistrais desenvolvidas e dos comprimidos referncia esto apresentados na Tabela 3. Os resultados mostram que a formulao isenta de AGS liberou 67,75% em 45 minutos. As formulaes contendo 5 e 13% de AGS liberaram, em 45 minutos, 79,52 e 97,39%, respectivamente. O comprimido referncia de nimesulida liberou, em 45 minutos, 105,09%. Segundo a Farmacopeia Brasileira (2010), no menos que 85% da substncia ativa devem ser liberados em 45 minutos. Com base neste parmetro, as cpsulas magistrais N1 e N2 no cumprem com as especificaes farmacopeicas, enquanto as cpsulas magistrais N3 e os comprimidos referncia cumprem com as especificaes farmacopeicas. Os resultados de perfis de dissoluo (Figura 1) mostram que as cpsulas em estudo apresentam distintos perfis de dissoluo. A formulao N1, que isenta de AGS, apresenta uma baixa porcentagem de nimesulida dissolvida em funo do tempo, em relao ao comprimido referncia. A incorporao do desintegrante AGS na formulao ocasiona um aumento progressivo da porcentagem de nimesulida dissolvida, dependente da concentrao do AGS no sistema, aproximando-se da porcentagem de nimesulida dissolvida do medicamento referncia. Em outras palavras, o AGS tem caractersticas que interferem positivamente na dissoluo da nimesulida. A comparao de perfis de dissoluo constitui um procedimento vlido a fim de se conhecer o comportamento dos medicamentos antes dos testes clnicos de biodisponibilidade/bioequivalncia (Brasil, 2010). Para a comparao dos perfis de dissoluo (Figura 1), de acordo com a RDC 31/2010 (Brasil, 2010), devese avaliar a curva como um todo empregando o Mtodo Modelo Independente Simples, que utiliza um fator de diferena (F1) e um fator de semelhana (F2). Esta mesma resoluo preconiza que os perfis de dissoluo comparativos so avaliados utilizando-se apenas o clculo do fator de semelhana (F2), que corresponde a uma medida de semelhana entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis (Medicamentos Teste e de Referncia). Para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes, os Medicamentos Teste e de Referncia devem apresentar tipos de dissolues correspondentes e o valor do fator de semelhana (F2) deve estar compreendido entre 50 a 100.

Os resultados (Tabela 4) mostram que as cpsulas N3 cumprem com as especificaes, apresentando valor de F2 entre 50 e 100, entretanto as cpsulas N1 e N2 no cumprem com as especificaes, apresentando valor inferior a 50. Por outro lado, a RDC 31/2010 (Brasil, 2010) estabelece que na formulao de liberao imediata, que apresenta dissoluo muito rpida para ambos os medicamentos (Medicamentos Teste e de Referncia), o fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, no necessrio calcul-lo. Nesses casos, deve-se comprovar a dissoluo muito rpida dos produtos por meio do grfico da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. O coeficiente de variao no ponto de 15 minutos no pode exceder 10%. Considerando a liberao rpida da nimesulida nas cpsulas N3 e no comprimido referncia, em que mais de 95% do ativo foram liberados em 15 minutos, avaliaramse estatisticamente os dados dos perfis de dissoluo das cpsulas N3, e adicionalmente das cpsulas N1e N2, por meio dos testes de ANOVA e Tukey. A comparao estatstica dos perfis de dissoluo das cpsulas magistrais, em relao ao medicamento referncia, a partir das mdias da concentrao da dissoluo em cada intervalo de tempo (Tabela 3), mostra que as formulaes N1 e N2 so significantemente diferentes em relao ao medicamento referncia, para cada intervalo de tempo. A formulao N3, por sua vez, no apresenta diferena significativa, em relao ao medicamento referncia, para os intervalos de tempo de 10 a 60 minutos. Com o objetivo de complementar o estudo comparativo dos perfis de dissoluo das cpsulas de nimesulida, calculou-se a eficincia de dissoluo (ED) e os dados foram estatisticamente avaliados por meio dos testes de ANOVA e Tukey (Tabela 4). A ED expressa matematicamente pela razo entre a rea sob a curva (ASC) do perfil de dissoluo do ativo em relao a rea total sob a curva para 100% de dissoluo pelo tempo total de ensaio. A comparao entre as preparaes farmacuticas empregando a eficincia de dissoluo tem sido defendida por alguns pesquisadores, uma vez que a biodisponibilidade tambm determinada pelo clculo da ASC de concentraes plasmticas (Khan & Rhodes, 1975; Serra & Storpirtis, 2007) Os resultados de eficincia de dissoluo (Tabela 5) mostram que no h diferena significativa entre as cpsulas N3 e o comprimido referncia. Por outro lado, os resultados de eficincia de dissoluo mostram que h diferena significativa entre as cpsulas N1 e N2, em relao ao comprimido referncia. Diante do contexto apresentado, pode-se concluir que as cpsulas N3 podem ser consideradas como alternativas farmacuticas, pois so de dissoluo rpida e apresentam uma grande semelhana com o comprimido referncia quanto ao perfil de dissoluo in vitro. Entretanto, para assegurar a bioequivalncia, faz-se necessria a realizao de ensaios in vivo, verificando a velocidade e extenso de absoro do frmaco para as amostras em estudo, demonstrando desta forma a sua biodisponibilidade (Marzo & Balant, 1995; Storpirtis & Consiglieri, 1995; Benet, 1999; Chorilli et al., 2010).

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Conclui-se, ainda, que os excipientes empregados influenciam na dissoluo da nimesulida. A celulose microcristalina, a slica coloidal e o estearato de magnsio (Cpsulas N1), por possurem caractersticas hidrofbicas e/ou pouco hidrossolveis, dificultam a umectao e, conseqentemente, a dissoluo da nimesulida. Entretanto, a adio do AGS, com funo farmacotcnica superdesintegrante, resultou na otimizao gradativa da dissoluo do frmaco (Cpsulas N2 e N3). A adio de 13% do AGS (Cpsulas N3) resultou na dissoluo condizente com os parmetros farmacopeicos e em um perfil de dissoluo similar ao comprimido referncia. De acordo com a literatura, os superdesintegrantes podem intumescer-se por absoro de gua, aumentando vrias vezes o seu volume original; ou podem atuar como pontos de atrao de gua para o interior do cilindro de p, promovendo a desagregao do cilindro de p da cpsula (Aulton, 2005), facilitando a desagregao da forma farmacutica, bem como o contato do ativo com os fluidos corpreos. Alm da escolha criteriosa dos excipientes, outros procedimentos tm sido utilizados, objetivando promover a dissoluo de frmacos pouco solveis. Nanocompsitos feitos de nimesulida e crospovidona tm sido empregados para promover a solubilidade da nimesulida. A microestrutura e o polimorfismo dos compsitos afetam a razo de dissoluo do frmaco e a cintica de absoro (Bergese et al., 2003). Adicionalmente, os resultados mostram que os estudos de dissoluo in vitro so essenciais no controle de qualidade e no desenvolvimento farmacotcnico para assegurar a qualidade das preparaes farmacuticas slidas de uso oral, bem como para permitir a otimizao das mesmas quando em desenvolvimento, particularmente quando se trabalha com frmacos pertencentes classificao biofarmacutica II (Banakar, 1992; Adams et al., 2001; Manadas et al., 2002; Nery et al., 2007; Chorilli et al., 2010; Serra & Storpirtis, 2007). AGRADECIMENTOS Os autores agradecem Universidade de Uberaba, particularmente Profa. Renata Cristina da Cunha Frange, pelo incentivo e apoio para a realizao deste trabalho e aos revisores, pela dedicao e pelas valiosas sugestes. ABSTRACT Hard gelatin capsules of nimesulide: the influence of sodium starch glycolate, and its concentration, on the dissolution of the drug This article reports a study of the influence of sodium starch glycolate (SSG) on the dissolution of nimesulide carried in hard gelatin capsules. Somephysicochemical parameters of nimesulide were characterized and formulations containing three different contents of SSG were prepared, to compound the hard gelatin capsules of nimesulide. The capsules obtained, as well as the reference drug, were subjected to in vitro dissolution tests.During the maximum pharmacopoeial dissolution time, the amount of drug substance dissolved was

determined and the dissolution profile was traced from the amount of drug dissolved in each time interval. The dissolution profiles were compared by the simple ModelIndependent Method, by statistical assessment of the dissolution profile data for each time interval and by the dissolution efficiency (DE). The results show that SSG, used as a disintegrant, has a positive influence on the dissolution of nimesulide, facilitating the disintegration of the dosage form, increasing the contact surface of the drug with water and with it the dissolution rate. The N3 capsules, which had the highest content of SSG, 13% (w/w), complied with the pharmacopoeial specification for dissolution tests and the comparative tests of dissolution profiles showed that the N3 capsules exhibited rapid dissolution and an in vitro dissolution profile similar to that of the reference drug. Thus, the N3 capsules can be considered as a pharmaceutical alternative to the reference drug. Keywords: Hard gelatincapsules. Nimesulide. Dissolution studies. Excipients. Sodium starch glycolate. REFERNCIAS Adams E, Coomans D, Smeyers-Verbeke J, Massart D. L. Application of linear mixed effects models to the evaluation of dissolution profiles. Int J Pharm. 2001;226:107-25. Allen Jr LV. The art, science and technology of pharmaceutical compounding. 2nd ed. Washington, DC: American Pharmaceutical Association; 2002. Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12:413-20. Ashford M. Biodiponibilidade: fatores fsico-qumicos e relacionados forma farmacutica. In: Aulton ME. Delineamento de formas farmacuticas. 2. ed. Porto Alegre: Artmed; 2005. Associao Brasileira de Normas Tcnicas - ABNT. NBR NM ISO 3310/1: Peneiras de ensaio. Requisitos tcnicos e verificao. Parte 1: Peneiras de ensaio com tela de tecido metlico; 2010. Aulton ME. Delineamento de formas farmacuticas. 2. ed. Porto Alegre: Artmed; 2005. Azevedo RCP, Ribeiro GP, Arajo MB. Desenvolvimento e validao do ensaio de dissoluo para captopril em cpsulas magistrais por CLAE. Rev Bras Cienc Farm. 2008;44(2):261-9. Banakar UV. Pharmaceutical dissolution testing. New York: Marcel Dekker; 1992. Benet LZ. Understanding bioequivalence Transplant Proc. 1999; 31(suppl.3):75-95. testing.

Bergese P, Bontempi E, Colombo I, Gervasoni D, Depero LE. Microstructural investigation of nimesulide

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(3):361-371

369

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crospovidone composites by X-ray diffraction and thermal analysis. Comp Sci Technol. 2003;63(8):1197-1201. Biscarini L, Patoia L, Favero AD. Nimesulide a new non-steroidal antiinflammatory agent. Drugs Today. 1988;24:23-7. Bolton S. Pharmaceutical statistics, practical and clinical applications. New York: Marcel Dekker; 1997. Bonamici D. Sistemas de classificao biofarmacutica e bioisenes [Dissertao]. So Paulo: Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo; 2009. Brando ALA. Influncia do Polimorfismo na Farmacotcnica de Cpsulas no Setor Magistral. Revista Racine [Internet]. 2006;91. Disponvel em: http:// www.intecq.com.br/files/artigos/polimorfismo_e_ farmacocinetica.pdf Brando FC, Berti LF, Silva MAS, Stulzer HK. Avaliao da qualidade e caracterizao fsico-qumica de piroxicam matria-prima. Lat Am J Pharm. 2008;27(4):560-7. Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RE n 899 de 29 de maio de 2003. Guia para Validao de Mtodos Analticos e Bioanalticos. Dirio Oficial da Unio, 2 de junho de 2003. Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n 67 de 08 de outubro de 2007. Dispe sobre Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmcias. Dirio Oficial da Unio, 09 de outubro de 2007. Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n 87 de 21 de novembro de 2008. Altera o Regulamento Tcnico sobre Boas Prticas de Manipulao em Farmcias. Dirio Oficial da Unio, 24 de novembro de 2008. Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n 31 de 11 de agosto de 2010. Dispe sobre a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo. Dirio Oficial da Unio, 12 de agosto de 2010. British Pharmacopoeia. London: The Stationery Office; 2001. 2 v.

Cuffini SL, Pitaluga A, Tombari D. Polimorfismo em frmacos. In: Storpirtis S, Gonalves JE, Chiann C, Gai MN, editors. Biofarmacotcnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2009. p. 21-31. Das NG, Das SK. Formulation of poorly solubledrugs. Drug Deliv Rep. 2006:52-5 Di Martino P, Censi R, Barthlmy C, Gobetto R, Joiris E, Masic A, Odoub P, Martelli S. Characterization and compaction behaviour of nimesulide crystal forms. Int J Pharm. 2007;342:137-44. Dressman JB, Amidon GL, Reppas C, Shah VP. Dissolution testing as prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms. Pharm Res. 1998;15(1):11-22. Durn N, Durn M, Tasic L, Marcato, PD. Tecnologia de nanocristais em frmacos. Quim Nova. 2010;33(1):151-8. Farmacopia Brasileira. 5. ed. So Paulo: Ed. Atheneu; 2010. v. 1. Ferreira AO. Desenvolvimento magistral de cpsulas gelatinosas duras de liberao entrica [Dissertao]. Rio de Janeiro: Faculdade de Farmcia, Universidade federal do Rio de Janeiro; 2006. Fincher JH. Particle size of drugs and its relationship to absorption and activity. J Pharm Sci. 1968;57(11):1825-35. Fonseca LB, Labastie M, Sousa VP, Volpato NM. Development and Validation of a Discriminative Dissolution test for Nimesulide Suspensions. AAPS PharmSciTech. 2009;16:1-8. Gibaldi M. Biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics. 4th ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1991. Jackson K, Young D, Pant S. Drug-excipient interactions and their affect on absorption. PSTT. 2000;3(10):336-45. Kalasz H, Antal I. Drug excipients. Curr Med Chem. 2006;13(21):2535-63. Kapoor A, Majumdar DK, Yadav MR. Crystal forms of nimesulideasulfonamide (non-steroidal anti-inflammatory drug). Ind J Chem. 1998;37B:572-5. Khan KA, Rhodes CT. The concept of dissolution efficiency. J Pharm Pharmacol. 1975;27:48-9. Lachman L, Lieberman HA, Kaning JL. Teoria e prtica na indstria farmacutica. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian; 2001. 2v. Malesuik MD, Cardoso SG, Bajerski L, Lanzanova FA. Determination of amlodipine in pharmaceutical dosage forms by liquid chromatography and UVspectrophotometry. J AOAC Int. 2006;89(2):359-64. Manadas R, Pina ME, Veiga F. A dissoluo in vitro na previso da absoro de frmacos em formas farmacuticas de liberao modificada. Rev Bras Cinc Farm. 2002;38(4):375-99.

CDER/FDA. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release of solid oral dosage forms. 2002. Disponvel em: http://www.fda.gov/cder/guidance/ index.htm.
Chorilli M, Souza AA, Corra F, Salgado HRN. Estudo de perfil de dissoluo dos medicamentos de referncia, genrico e similar contendo cefalexina na forma farmacutica cpsula. Rev Cinc Farm Bsica Apl. 2010;31(1):69-73. Chowdary KPR, Rajalakshmi Y. Dissolution rate in modern pharmacy. East Pharm. 1987;30(350):51-4.

370

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(3):361-371

Cpsulas gelatinosas duras de nimesulida

Marcolongo R. Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes, aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica [Dissertao]. So Paulo: Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo; 2003. Marson BM, Rosa MF. Importncia do controle das caractersticas fsico qumicas de insumos farmacuticos na qualificao de fornecedores. Rev Anal. [Internet]. 2011;52:86-92. Disponvel em: http://www.revistaanalytica. com.br/paginas/artigos-6.pdf Marzo A, Balant LP. Bioequivalence: an updated reappraisal addressed to applications o interchangeable multi-source pharmaceutical products. Arzneim Forsch Drug Res. 1995;45(2):109-15. Meriani F, Coceani N, Sirotti C, Voinovich D, Grassi M. Characterization of a quaternary liquid system improving the bioavailability of poorly water soluble drugs. J Colloid Interface Sci. 2003;263:590-6. Montgomey DC. Diseo y anlisis de experimentos. Mxico: Iberoamrica; 1991. Nery CGC, Pianetti GA, Pires MAS, Moreira-Campos LM, Vianna-Soares CD. Teste de dissoluo para avaliao de liberao de glibenclamida em comprimidos. Rev Bras Cinc Farm. 2007;43(3):413-9. Nery CGC, Pires MAS, Pianetti GA, Vianna-Soares CD. Caracterizao do frmaco hipoglicemiante glibenclamida. Rev Bras Cienc Farm. 2008;44(1):61-71. Oliveira EFS, Azevedo RCP, Bonfilio R, Oliveira DB, Ribeiro GP, Arajo MB Dissolution test optimization for meloxicam in the tablet pharmaceutical form. Braz J Pharm Sci.2009;45(1):67-73. Oliveira GC, Ferreira RS, Barcelos CV, Frange RCC, Bortocan R, Garcia MTJ. Controle de Qualidade FsicoQumico de Cpsulas Magistrais de Nimesulida. In: XI Seminrio de Iniciao Cientfica; 2010; Uberaba. Uberaba; Uniube; 2010. p. 111. Olivera ME, Manzo RH. O sistema de classificao biofarmacutica e as bioisenes. In: Storpirtis S, Gonalves JE, Chiann C, Gai MN, editors. Biofarmacotcnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2009. p. 186-203. Pinho JJRG, Storpirtis S. Estudo comparativo in vitro das propriedades biofarmacotcnicas de comprimidos de cloridrato de metformina comercializados no Brasil. Rev Bras Cienc Farm. 2001;37(1):95-105. Pita NOG, Prates EC, Ferraz HG. Avaliao do perfil de dissoluo de comprimidos de ciprofloxacino 250 mg comercializados como similares no Brasil. Rev Bras Cienc Farm. 2004;40(3):309-45.

Prista LN, Alves AC, Morgado R. Tecnologia farmacutica. 6. ed. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian; 2003. v.1. Raw AS, Furness MS, Gill DS, Adams RC, Holcombe FO, Yu LX. Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in abbreviated new drug applications (ANDAs). Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(3):397-414. Scheshowitsch K, Pereira A, Cruz A, Silva MAS, Stulzer HK. Avaliao da qualidade e perfil de dissoluo de cpsulas manipuladas de piroxicam. Lat Am J Pharm. 2007;26(5):645-51. Serra CHR, Storpirtis S. Comparao de perfis de dissoluo da cefalexina atravs de estudos de cintica e eficincia de dissoluo (ED%). Braz J Pharm Sci. 2007; 43(1):79-88. Shargel L, Yu ABC, Pong SW. Applied biopharmaceuticals & pharmacokinetics. 5th ed. New York: Appleton & Lange Reviews/MacGraw-Hill; 2005. 892 p. Silva RL, Volpato NM. Meios para dissoluo de comprimidos de nimesulida: ao dos tensoativos. Rev Bras Cinc Farm. 2002;38(2):163-72. Storpirtis S, Consiglieri VO. Biodisponibilidade e bioequivalncia de medicamentos: aspectos fundamentais para o planejamento e execuo de estudos. Rev Farm Bioqum Univ S Paulo. 1995;31(2):63-70. Storpirtis S, Oliveira PG, Rodrguez D, Maranho D. Consideraes biofarmacotcnicas relevantes na fabricao de medicamentos genricos: fatores que afetam a dissoluo e a absoro de frmacos. Rev Bras Cienc Farm. 1999;35(1):1-16. United States Pharmacopeia. 25th ed. Rockville: USP Convention; 2002. Cap. 711. Dissolution. Viosa AL, Chatah EM, Santos TC, Jones Jr LF, Dantas CB, Dornelas CB, Rodrigues CR, Castro HC, Sousa VP, Dias LRS, Cabral LM. Bioequivalence studies and sugarbased excipients effects on the properties of new generic ketoconazole tablets formulations and stability evaluation by using direct compression method. Pharm Dev Technol. 2009;14:530-9. Villanova JCO, Orfice RL, Cunha AS. Aplicaes farmacuticas de polmeros. Polmeros. 2010;20(1):51-64.

Recebido em 30 de novembro de 2011. Aceito para publicao em 7 de maro de 2012.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(3):361-371

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