UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS CARRERA DE QUMICA FARMACUTICA

TESIS INFLUENCIA DEL ALMIDN PREGELATINIZADO COMO DESINTEGRANTE EN EL PERFIL DE DISOLUCIN Y ESTABILIDAD DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Autor: Luis Ricardo Racines Bermeo ricky17194@hotmail.com

Para optar por el Ttulo Profesional de QUMICO-FARMACUTICO

Tutora: Dra Liliana Naranjo lilia_naranjo@hotmail.com

Quito Enero, 2013

Racines Bermeo, Luis Ricardo (2012). Influencia del almidn pregelatinizado como desintegrante en el perfil de disolucin y estabilidad de comprimidos de acetaminofn.Trabajo de investigacin para optar por el ttulo profesional de Qumico Farmacutico Carrera de Qumica Farmacutica. Quito: UCE. 155 h.

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DEDICATORIA

Durante mucho tiempo he pensado en que frase compartir en esta ocasin, sin embargo creo que no sera justo olvidar las frases que han cambiado mi vida mucho antes de saber que tendra esta inmejorable oportunidad para poder plasmarlas.

Si buscas resultados distintos, no siempre hagas lo mismo Albert Einstein No podemos resolver problemas pensando de la misma manera que cuando los creamos Albert Einstein

Si quieres conseguir algo que nunca has tenido tendrs que hacer algo que nunca has hecho Annimo

As pues dedico esta obra a mi familia en especial a mi hermana Erika, que con su comprensin y ayuda me permitieron que este sueo se convierta en realidad

Ricardo.

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AGRADECIMIENTO A Dios por darme la oportunidad de llegar a este punto e iluminar mi mente para lograr mis objetivos.

A mi madre Elvia, por su incondicional apoyo en toda mi educacin acadmica y de vida por todo su amor, su paciencia y comprensin.

A mi padre Alberto por hacer todo lo posible para que yo llegue a cumplir este objetivo.

A mis hermanas, por todo lo que hicieron para ayudarme a conseguir este logro.

A la Dra. Liliana Naranjo, mi directora de tesis por su gran apoyo y motivacin para la culminacin de mis estudios profesionales y la elaboracin de esta tesis y sobre todo porque durante los aos que tuve el orgullo de ser su estudiante siempre me demostr el mejor ejemplo como profesional, profesora y persona.

Al BF. Miguel de la Cadena y la Dra. Janeth Montalvo, por su apoyo y tiempo ofrecido para el desarrollo de este trabajo y por permitirme conocer lo que es ser un buen maestro.

A la Facultad de Ciencias Qumicas de la Universidad Central del Ecuador, por darme la oportunidad de ingresar al sistema de educacin superior y cumplir este gran sueo.

A mis amigos y amigas que me brindaron su amistad y compaerismo y con quien tuve la suerte de poder compartir algunos de los mejores momentos de mi vida as como, alegras, penas, triunfos y tristezas en muchos momentos de nuestras vidas.

Gracias a cada uno de ustedes!!!

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS CARRERA DE QUMICA FARMACUTICA

Yo, Luis Ricardo Racines Bermeo en calidad de autor del trabajo de investigacin o tesis realizada sobre INFLUENCIA DEL ALMIDN PREGELATINIZADO COMO DESINTEGRANTE EN EL PERFIL DE DISOLUCIN Y ESTABILIDAD DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN, por la presente autorizo a la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los contenidos que me pertenecen o de parte de los que contienen esta obra, con fines estrictamente acadmicos o de investigacin.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepcin de la presente autorizacin, seguirn vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artculos 5, 6, 8, 19 y dems pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.

Quito, a 25 de Enero del 2013

Ricardo Racines B. C.C: 1719455881

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS CARRERA DE QUMICA FARMACUTICA

Por la presente, dejo constancia que he ledo la tesis presentada por el Seor Ricardo Racines B para optar por el ttulo profesional cuyo tema es; INFLUENCIA DEL ALMIDN PREGELATINIZADO COMO DESINTEGRANTE EN EL PERFIL DE DISOLUCIN Y ESTABILIDAD DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN la misma que rene los requerimientos, y los mritos suficientes para ser sometida a evaluacin por el tribunal calificador

En la ciudad de Quito, a los 25 das del mes de Enero

del 2013

Dra: Lliana Naranjo CC: 0601545213

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

INFORME DEL TRIBUNAL CALIFICADOR

Quito, Dr. Wilson Parra DECANO DE LA FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Presente

Seor Decano: El Tribunal encargado de calificar la Tesis INFLUENCIA DEL ALMIDN PREGELATINIZADO COMO DESINTEGRANTE EN EL PERFIL DE DISOLUCIN Y ESTABILIDAD, DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Presentada por: Farmacutica.

Luis Ricardo Racines Bermeo estudiante de la Carrera de: Qumica

Luego del estudio y revisin correspondiente, resolvi: APROBAR la Tesis con la NOTA de: .. y autorizar para que la escriba definitivamente. REPROBAR la Tesis.

Es cuanto podemos informar. Atentamente,

PROFESOR

PROFESOR

PROFESOR

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CONTENIDOS

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CAPTULO I ..................................................................................................................... 1 1. EL PROBLEMA ....................................................................................................................... 1 1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA............................................................................... 1 1.2 FORMULACION DEL PROBLEMA...................1 1.3 JUSTIFICACIN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACION ................................... 1 1.4 OBJETIVOS: .......................................................................................................................... 2 1.4.1OBJETIVO GENERAL: ....................................................................................................... 2 1.4.2 OBJETIVOS ESPECFICOS: .............................................................................................. 2 1.5 HIPTESIS ............................................................................................................................. 2 CAPTULO II ................................................................................................................... 3 2. MARCO TERICO......................................................................................................... 3 2.1 ANTECEDENTES.................................................................................................................. 3 2.2 MARCO REFERENCIAL TERICO .................................................................................... 3 2.2.1 FORMAS FARMACUTICAS........................................................................................... 3 2.2.1.1 GENERALIDADES ........................................................................................................ 3 2.2.1.2 FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ...................................................................... 4 2.2.1.2 .1 DEFINICIN ............................................................................................................... 4 2.2.1.2.2 PROPIEDADES ............................................................................................................ 4 2.2.1.2.3 CLASIFICACIN ........................................................................................................ 5 2.2.1.3 COMPRIMIDOS NO RECUBIERTOS ........................................................................... 5 2.2.1.3.1 COMPONENTES PRINCIPALES ............................................................................... 5 2.2.1.3.3 CONTROL DE CALIDAD DE COMPRIMIDOS ........................................................ 9 2.2.2 PREFORMULACIN DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ........................... 11 2.2.2.1 DEFINICIN .................................................................................................................. 11 2.2.2.2 PREFORMULACIN ................................................................................................... 12 2.2.2.2.3 ESTUDIOS A REALIZARSE AL PRINCIPIO ACTIVO PARA LA PREFORMULACIN ............................................................................................................... 12 2.2.2.3 PRINCIPIO ACTIVO .................................................................................................... 13 2.2.2.4 EXCIPIENTES .............................................................................................................. 13 2.3. ALMIDN DE MAZ ......................................................................................................... 14 2.3.1 OBTENCIN DEL ALMIDN ....................................................................................... 15 2.3.2 COMPOSICIN QUMICA DEL ALMIDN _ .............................................................. 15 2.3.3 DIFERENCIAS FSICAS Y QUMICAS DE LOS ALMIDONES _ ................................ 16 2.3 ALMIDN PREGELATINIZADO ...................................................................................... 17

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pg. 2.3.1 PROPIEDADES: ............................................................................................................... 17 2.3.2 PRODUCCIN DE ALMIDN PREGELATINIZADO ................................................ 18 2.3.3 USOS COTIDIANOS DEL ALMIDN PREGELATINIZADO..................................... 20 2.4 INFLAMACIN Y AINES .................................................................................................. 22 2.4.1PROCESO INFLAMATORIO _ ......................................................................................... 22 2.4.2 GENERALIDADES DE LOS AINES _............................................................................. 22 2.4.3 CLASIFICACIN DE LOS AINES ................................................................................. 23 2.4.4 EFECTOS FARMACOLGICOS DE LOS AINES _ ...................................................... 24 2.4.5 MECANISMO DE ACCIN DE LOS AINES _ ............................................................... 24 2.4.6 EFECTOS ADVERSOS MS COMUNES DE LOS AINES_ ......................................... 24 2.4.7 ACETAMINOFN ............................................................................................................ 25 2.4.7.1 CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS __ ............................................................... 25 2.4.7.2 SNTESIS INDUSTRIAL .............................................................................................. 26 2.4.7.3 CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS ............................................................. 26 2.5. ESTABILIDAD ................................................................................................................... 29 2.5.1 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DETERIORO DE MEDICAMENTOS ............. 30 2.5.1.1 FACTORES FSICOS Y FISICOQUMICOS .............................................................. 30 2.5.1.2 FACTORES QUMICOS................................................................................................ 30 2.5.1.3 FACTORES MICROBIOLGICOS Y ENZIMTICOS .............................................. 31 2.5.2 PRUEBAS DE ESTABILIDAD _ ..................................................................................... 31 2.5.2.1 PRUEBAS DE ESTABILIDAD NATURAL ................................................................. 31 2.5.2.2 PRUEBAS DE ESTABILIDAD ACELERADA ............................................................ 31 2.5.3 MTODO DE ARRHENIUS ............................................................................................ 32 2.5.4 BIOEQUIVALENCIA IN VITRO .................................................................................... 33 2.5.4.1 GENERALIDADES _ .................................................................................................... 33 2.5.4.2 CRITERIOS DE LA FDA PARA ESTABLECER BIOEQUIVLENCIAS...34 2.6 PERFILES DE DISOLUCIN _ ........................................................................................... 35 2.7 ESTUDIO DE COSTOS ENTRE LOTES.. 358 2.8. MARCO LEGAL... 40 2.9 DEFINICIONES CONCEPTUALES ................................................................................... 41 CAPTULO III ................................................................................................................ 42 3. METODOLOGA .......................................................................................................... 42 3.1 UBICACIN............................................................................................................... 42 3.2 DISEO DE LA INVESTIGACIN ................................................................................... 42

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3.6 PROCEDIMIENTO PARA LA RECOLECCIN DE DATOS ........................................... 46 pg. 3.7.-INSTRUMENTOS DE LA INVESTIGACIN: MTODOS ............................................ 46 CAPTULO IV ................................................................................................................ 59 4 ANLISIS E INTERPRETACIN DE RESULTADOS ................................................... 59 4.1 ANLISIS DE MATERIAS PRIMAS .......................................................................... 59 4.1.1 ANLISIS DE EXCIPIENTES ......................................................................................... 59 4.1.1.1 ALMIDN DE MAZ .................................................................................................... 59 4.1.1.2 ALMIDN PREGELATINIZADO ............................................................................... 60 4.1.1.3 TALCO ........................................................................................................................... 61 4.1.1.4 ESTEARATO DE MAGNESIO ..................................................................................... 62 4.1.1.5 LACTOSA ANHIDRA ................................................................................................... 63 4.1.1.6 ANLISIS DE PRINCIPIO ACTIVO ............................................................................ 64 4.2 ANLISIS DE LAS DIFERENTES FORMULACIONES .................................................. 66 4.2.1 FORMULACIN CON ALMIDN DE MAZ ................................................................ 66 4.2.2 FORMULACIONES CON ALMIDN PREGELATINIZADO...................................... 72 4.2.2.1 FORMULACIN UNO: ................................................................................................. 72 4.2.2.2 FORMULACIN DOS: ................................................................................................. 75 4.2.2.3 FORMULACIN TRES:................................................................................................ 78 4.2.2.4 FORMULACIN CUATRO: ......................................................................................... 81 4.2.2.5 FORMULACIN CINCO: ............................................................................................. 84 4.2.3 ANLISIS DEL MEDICAMENTO DE REFERENCIA .................................................. 86 4.3 PERFILES DE DISOLUCIN (TIEMPO: 0 MESES)......................................................... 88 4.3.1 MEDICAMENTO DE REFERENCIA: TEMPRA 500 mg .......................................... 88 4.3.2 LOTE DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN CON ALMIDN DE MAIZ........ 92 4.3.3LOTE DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% ................................................................................................. 90 4.4 RESULTADOS DEL PERFIL DE DISOLUCIN .............................................................. 94 4.5 ANLISIS E INTERPRETACIN ESTADSTICA DE RESULTADOS .......................... 99 4.5.1 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DUREZA .......................................................... 99 4.5.2 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA FRIABILIDAD ............................................... 103 4.5.3 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DESINTEGRACIN ...................................... 105 4.5.4 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA VALORACIN .............................................. 108 4.5.5 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DISOLUCIN ................................................ 110 4.6 PERFILES DE DISOLUCIN (TIEMPO: 3 MESES)....................................................... 113 4.7 RESULTADOS DEL PERFIL DE DISOLUCIN (3 MESES)......................................... 119

4.8. ANLISIS DE RESULTADOS (3 MESES) ..................................................................... 123 pg. 4.8.1 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA VALORACIN .............................................. 123 4.8.2 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DISOLUCIN ................................................ 126 4.9 ESTUDIO DE ESTABILIDAD .......................................................................................... 128 4.9.1 CLCULO DEL PERODO DE VIDA TIL ................................................... .128 4.10 RESULTADOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD CAPTULO V................................................................................................................ 140 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES .................................................................. 140 5.1.CONCLUSIONES .............................................................................................................. 140 5.2.RECOMENDACIONES ..................................................................................................... 142 BIBLIOGRAFA............................................................................................................. 143 ANEXOS........................................................................................................................ 145

LISTA DE TABLAS

pg.
TABLA 2.1 EXCIPIENTES Y SU FUNCIN .......................................................................... 14 TABLA 2.2 DIFERENCIAS ENTRE AMILOSA Y AMILOPECTINA ................................... 15 TABLA 2.3 CONTENIDO DE AMILOSA................................................................................ 16 TABLA 2.4 COMPOSICIN QUMICA DE LOS ALMIDONES MS COMUNES ............. 16 TABLA 2.5 VISCOSIDAD Y TEMPERATURA DE GELIFICACIN DE ALGUNOS ALMIDONES ............................................................................................................................. 16 TABLA 2.6 CLASIFICACIN DE LOS AINES ...................................................................... 23 TABLA 2.7 EFECTOS ADVERSOS MAS COMUNES DE LOS AINES ............................... 25 TABLA 2.8 DOSIS DEL ACETAMINOFN ............................................................................ 28 TABLA 2.9 CONSTANTES FARMACOCINTICAS DEL ACETAMINOFN .................... 29 TABLA 2.10. ZONAS CLIMTICAS Y CONDICIONES DE CONSERVACIN ................ 32 TABLA 3.1.VARIABLES DEPENDIENTES QUMICAS.......44 TABLA 3.2. VARIABLES DEPENDIENTES FSICAS ........................................................... 45 TABLA3.3 TAMAO DEL TAMIZ DE ACUERDO AL DIMETRO DEL COMPRIMIDO...49 TABLA 3.4 CUADRO DE NDICE DE CARR......................................................................... 52 TABLA 3.5 ESPECIFICACIN DE VARIACIN PARA CADA PESO DE COMPRIMIDOS ........ 52 TABLA 3.6 ACEPTACIN SEGN LA USP XXXIII PARA EL ENSAYO DE DISOLUCIN..55

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pg.
TABLA 4.1.ETIQUETA IDENTIFICACION TEMPRA.86 TABLA 4.2 PERFILES DE DISOLUCIN TEMPRA .......88 TABLA 4.3.PERFILES DE DISOLUCIN COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ... 90 TABLA 4.4 PERFILES DE DISOLUCION COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO ...92 TABLA 4.5. ECUACIONES Y MODELO ESQUEMTICO DEL ADEVA...99 TABLA 4.10.PERFILES DE DISOLUCION TEMPRA .......113 TABLA 4.11PERFILES DE DISOLUCION COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ115 TABLA 4.12 PERFILES DE DISOLUCION COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO 117 LISTA DE GRFICAS

pg.
GRFICA 2.1 CURVA LnK vs 1/TX1000 ................................................................................ 33

GRFICA 4.1 CURVA %DISUELTO vs TIEMPO TEMPRA .............................................. 89

GRFICA 4.2 CURVA %DISUELTO vs TIEMPO COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ .......................................................................................................................................... 91

GRFICA 4.3 CURVA %DISUELTO VS TIEMPO COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% ................................................................................................. 93

GRFICA 4.4 PERFIL DE DISOLUCIN TEMPRA vs COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ..95

GRFICA 4.5 PERFIL DE DISOLUCIN TEMPRA vs COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% ................................................................................................. 97

GRFICA 4.6 PERFIL DE DISOLUCIN COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ vs COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% ....................................... 98

GRFICA 4.7 CURVA % DISUELTO vs TIEMPO TEMPRA ........................................... 114

GRFICA 4.8 CURVA % DISUELTO vs TIEMPO COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ .. 116

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pg. GRFICA 4.9 CURVA %DISUELTO vs TIEMPO COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% ............................................................................................... 118

GRFICA 4.10 PERFIL DE DISOLUCIN TEMPRA vs COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ .............................................................................................................. 120

GRFICA 4.11 PERFIL DE DISOLUCIN TEMPRA vs COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% ........................................................................... 121

GRFICA 4.12 PERFIL DE DISOLUCIN COMPRIMIDOS CON ALMIDN DE MAZ vs COMPRIMIDOS CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% .................................. .1233

LISTA DE FIGURAS

pg.
FIGURA 2.1 DIAGRAMA ESQUEMTICO QUE ILUSTRA LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN LA DISOLUCIN DE PREPARADOS SLIDOS.35 FIGURA 2.2 ELEMENTO DE AGITACIN PARA CANASTILLA..37 FIGURA 3.1 PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA.50

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RESUMEN DOCUMENTAL

Esta investigacin se realiz para demostrar que el almidn pregelatinizado que proviene de una modificacin qumica del almidn de maz puede ser utilizado como agente desintegrante en la elaboracin de comprimidos por el mtodo de granulacin hmeda, y que puede sustituir al de Maz que es el ms utilizado con estos fines. Se escogi al acetaminofn como principio activo y para comprobar la intercambiabilidad entre los dos almidones, fue necesario seguir un completo proceso de elaboracin de comprimidos para posteriormente a la formulacin de varios lotes con el almidn en estudio a diferentes concentraciones y la formulacin de un lote con el almidn de maz a la mejor concentracin conocida determinar, la intercambiabilidad. El control de calidad se realiz en la materia prima, en proceso y en producto terminado para todos los lotes y se escogi el que mejores resultados present para compararlo con el lote que posee el almidn de maz. Para saber si los dos tipos de comprimidos eran iguales se determin en base a la comparacin del tipo fsico, qumico y microbiolgico. Posteriormente se compararon los dos lotes entre s y con un medicamento genrico de Acetaminofn desde el punto de vista bioqumico ya que se realiz la prueba de Biodisponibilidad in Vitro para cada medicamento y al final con los datos obtenidos se procedi a determinar la similitud entre los comprimidos con almidn de maz, los comprimidos con almidn pregelatinizado y el medicamento genrico. Adems se realiz un estudio de estabilidad acelerada entre los comprimidos con almidn de maz, los comprimidos con almidn pregelatinizado y el medicamento genrico, determinando la estabilidad de los mismos. El lote de comprimidos de acetaminofn con almidn pregelatinizado present mejores resultados tanto fsicos como qumicos y una mejor biodisponibilidad en comparacin con el lote con almidn de maz, sin embargo en comparacin con el lote del medicamento de referencia, el mismo present mejores resultados.

PALABRAS CLAVES.- ACETAMINOFN, COMPRIMIDOS (MEDICINA), ALMIDN DE MAZ, DROGAS-BIODISPONIBILIDAD, MEDICAMENTOS ENSAYOS, CONTROL DE CALIDAD - MEDICAMENTOS

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SUMMARY

This research was undertaken to demostrate that the pregelatinized starch as disintegrating agent used in preparing tablets by the wet granulation method can replace corn starch is the most widely used for this purpose.

Acetaminophen was chosen as the active ingredient and to verify the interchangeability between the two starches was necessary to follow a complete process of making tablets and later to the formulation of several lots with starch studied at different concentrations and the formulation of a batch with the cornstarch best known concentration to determine the interchangeability.

Quality control was performed on the raw material, in process and finished product for all lots and chose the one best result presented for comparison with the batch that has corn starch.

To determine whether the two types of tablets were equal was determined based on the comparison of the physical, chemical and microbiological. Subsequently, two batches were compared between themselves and with a generic drug acetaminophen from the biochemical standpoint since the test was performed in vitro bioavailability for each drug and end with the data we proceeded to determine the similarity between the tablets with corn starch, pregelatinized starch tablets and the generic drug.

We also carried out a study of accelerated stability among tablets with corn starch, pregelatinized starch tablets and the generic drug, determining their stability.

The batch of tablets of acetaminophen with pregelatinized starch showed better physical and chemical results and better bioavailability compared to the lot with corn starch, but compared to the batch of the reference product, it had better results.

KEYWORDS. - Disintegrant, Acetaminophen, Bioavailability, Dissolution, Tablets

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CAPTULO I 1. EL PROBLEMA 1. EL PROBLEMA 1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La fabricacin de comprimidos en la industria farmacutica implica el uso de varias sustancias que son utilizadas como agentes desintegrantes, aglutinantes, y diluyentes, sin embargo la que ms se utiliza con estos propsitos es el almidn de maz; esto se debe en gran medida a sus propiedades fsicas y qumicas; una de las caractersticas que influye en esto es que el almidn de maz no presenta incompatibilidades con la gran mayora de los principios activos y adems influye positivamente en la biodisponibilidad. Los comprimidos son la forma farmacutica que se elabora con mayor frecuencia en el Ecuador, razn por la cual se utiliza mucho el almidn, pero debido a la falta de investigacin nacional se utiliza solo el almidn de maz sin embargo pueden existir varias alternativas para este, dentro de las cuales otro tipo de almidones que podran ser utilizados con este fin y que son producidos a nivel nacional como es el caso del almidn pregelatinizado, que a su vez al ser utilizado en la elaboracin de comprimidos podra ser una alternativa en el proceso de manufactura como sustituyente del almidn de maz.

1.2 FORMULACIN DEL PROBLEMA En el Ecuador las empresas farmacuticas utilizan el almidn de maz como agente aglutinante, desintegrante diluyente, siempre y cuando el principio activo no sea incompatible con este excipiente; sin embargo existe la opcin de reemplazar al almidn por otro tipo de compuestos que poseen las mismas o mejores propiedades y esto se ve demostrado en la biodisponibilidad in vitro que poseen los productos elaborados con estos agentes. Siendo la biodisponibilidad in vitro una de las pruebas ms importantes y determinantes a la hora de obtener un producto de calidad y eficacia comprobada es necesaria que se realice siempre y ms an cuando se cambian uno o ms componentes de una formulacin, ya que dicho cambio puede producir resultados positivos o negativos en cuanto a mejorar la biodisponibilidad in vitro de los frmacos. Esto se podr comprobar al formular comprimidos con una variacin en el porcentaje del almidn pregelatinizado.

1.3 JUSTIFICACIN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIN Los problemas que presentan las formas farmacuticas slidas y en este caso los comprimidos estn relacionados principalmente con su proceso de formulacin, elaboracin, control de calidad y que varias veces dan como resultado medicamentos que no poseen actividad teraputica; con efecto teraputico mnimo; con accin intensa pero que solo acta por un corto periodo de tiempo; o a su vez producir medicamentos con alta toxicidad para el paciente; etc.

Por esta razn es necesario asegurarnos que el medicamento elaborado sea seguro y que garantice el efecto teraputico deseado por el periodo de tiempo requerido, para esto es importante realizar una adecuada formulacin, junto con un adecuado proceso de elaboracin y un riguroso control de calidad del tipo fsico, qumico y microbiolgico.

1.4 OBJETIVOS: 1.4.1 Objetivo general: Determinar la influencia del almidn pregelatinizado como desintegrante, a diferentes concentraciones en comprimidos de acetaminofn, 1.4.2 Objetivos especficos:

a) Preformular, formula y elaborar comprimidos de acetaminofn utilizando como agente

desintegrante, almidn de maz y almidn pregelatinizado.

b) Realizar los controles de calidad organolpticos, fsicos, qumicos y microbiolgicos de

los comprimidos elaborados, adems del medicamento de referencia, tomando en cuenta las especificaciones de la Farmacopea XXXIII de los Estados Unidos.

c) Realizar el estudio de estabilidad de las formas farmacuticas elaboradas y el del

medicamento de referencia para determinar el periodo de vida til de las mismas mediante el mtodo de Arrhenius.

d) Determinar la bioequivalencia in Vitro de las diferentes formulaciones de comprimidos de

acetaminofn en relacin con el medicamento de referencia.

e) Demostrar si el almidn pregelatinizado puede ser utilizado como agente desintegrante en

la elaboracin de comprimidos de acetaminofn.

f) Estudio de costos entre lotes utilizando almidn de maz y almidn pregelatinizado.

1.5 HIPOTESIS La utilizacin del almidn pregelatinizado influye en las caractersticas fisicoqumicas y en la disolucin de los comprimidos de acetaminofn formulados

CAPTULO II 2. MARCO TERICO

2.1 ANTECEDENTES El uso de excipientes en la manufactura de comprimidos, es necesario ya que estos ofrecen las condiciones adecuadas para que los comprimidos cumplan con las especificaciones. Los excipientes que pueden ser usados como alternativas de otros o que pueden ser usados de manera combinada estn detallados en los libros oficiales, sin embargo en el pas estas otras alternativas an no han sido ensayadas ampliamente para poder definir su factibilidad de uso, ya que podran ofrecer grandes ventajas en la elaboracin de comprimidos o a su vez dar resultados negativos en la formulacin, sin que esto sea una razn para no realizar una investigacin sobre el tema. Los agentes desintegrantes se emplean especialmente en la elaboracin de granulados para comprimir o encapsular, la adicin de desintegrantes puede ejercer una notoria influencia en las caractersticas de desintegracin y disolucin de los comprimidos (Goodman, 1996) Gracias a las investigaciones que afirman que existe correlacin entre la velocidad de desintegracin y la disolucin, podemos evidenciar una rpida disgregacin del comprimido en sus grnulos constitutivos y posteriormente la disgregacin de stos para la liberacin total del principio activo, es una etapa fundamental en el proceso de disolucin. Un producto desintegrado presenta una mayor superficie de contacto con el lquido de disolucin, favoreciendo este proceso. Algunos almidones como el de papa, as como el pregelatinizado pueden ser utilizados en la industria farmacutica como materia prima para la fabricacin de dextrosa (suero), o excipiente para la manufactura de comprimidos, cpsulas y otros productos de la industria farmacutica. (Gennaro, 2003) Tambin se utilizan este tipo de almidones en la industria de edulcorantes para la obtencin de, jarabes de glucosa, dextrosa y fructosa. Cada uno de estos jarabes tiene sus propias caractersticas y aplicaciones. Los jarabes slidos obtenidos por evaporacin de los jarabes de hidrolizados de almidn son ampliamente usados en alimentos dietticos debido a su bajo valor calrico. (Goodman, 1996)

2.2 MARCO REFERENCIAL TERICO 2.2.1 FORMAS FARMACUTICAS 2.2.1.1 GENERALIDADES La Organizacin Mundial de la Salud define al medicamento como una sustancia o producto de accin farmacolgica comprobada. Ahora no podemos considerar al medicamento como una mera sustancia, puesto que adems de cumplir con una funcin farmacolgica se espera que sea un producto, con una garanta de calidad que va mucho ms all de la cantidad y el grado de

pureza de la sustancia declarados como contenido del producto en cuestin y que su administracin sea ptima. Como es lgico la forma farmacutica que llega al paciente y que contiene el principio activo, depende del tipo de tratamiento farmacolgico al cual va a someterse, as como la edad y el estado del enfermo, y tomando en cuenta esto factores podemos elegir entre las diversas formas farmacuticas, entre las que tenemos principalmente comprimidos, adems de grageas, cpsulas, ampollas o viales inyectables, jarabes o soluciones orales, supositorios, pomadas, etc. La aparicin de efectos secundarios adems de depender del tipo de forma farmacutica tambin depende de la liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin del principio activo, ya que estas propiedades pueden influir sobre la actividad del mismo (Hess, 1994)

2.2.1.2 FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS 2.2.1.2 .1 Definicin Son aquellas que cuentan con un grado de humedad muy bajo y que por sobre todo cumplen con las propiedades especficas que caracterizan al estado slido, es decir poseen lo siguiente: a. Forma definida.- Las molculas son rgidas, esto es que no fluyen y que sus desplazamientos son mnimos debido a que la fuerza de cohesin es grande. b. Volumen constante.- Las molculas de los slidos se encuentran unidas por fuertes fuerzas de atraccin y como consecuencia de esto su volumen a temperatura ambiente es constante. c. Incompresibles.- Dado que las molculas se encuentran muy juntas, los espacios intermoleculares se han reducido al mnimo, no existe la posibilidad de que los slidos se compriman ms. d. No se difunden.- Esta se da ya que las molculas, tomos o iones no poseen movimiento de desplazamiento. (Armendariz, 2002)

2.2.1.2.2 Propiedades Las formas farmacuticas slidas estn a la cabeza de todas las formas farmacuticas y este predominio se debe a las siguientes propiedades: Modo de aplicacin sencillo y prctico. Buenas posibilidades para controlar la absorcin, por ejemplo, en formas retard o resistentes al jugo gstrico. Dosificacin exacta. Gran estabilidad qumica, fsica y microbiolgica. Fabricacin y envasado racionales. Precios favorables.

La gran variedad de estas formas farmacuticas permite adems que stas sean formuladas de modo ptimo con casi cualquier principio activo segn sean sus caractersticas fsicas, qumicas y biolgicas desde el punto de vista tcnico y biofarmacutico. (Armendariz, 2002)

2.2.1.2.3 Clasificacin Dentro de las formas farmacuticas de tipo slido tenemos la siguiente clasificacin:

2.2.1.3 COMPRIMIDOS NO RECUBIERTOS Son formas farmacuticas slidas que se obtienen por compresin mecnica de granulados o mezclas pulverulentas y se administran de esa forma. En el grupo de comprimidos normales sin recubrimiento tenemos a los comprimidos masticables, sublinguales, vaginales, implantados y microcomprimidos segn sea el lugar de aplicacin y tamao. Desde la antigedad se elaboraban formas farmacuticas anlogas a los comprimidos y que estos se han ido perfeccionando con el transcurso del tiempo para asegurar as su dosis y mejorar sus propiedades farmacocinticas. Diversas circunstancias favorecen el desarrollo de esta forma farmacutica y su generalizacin, por lo cual se ha conseguido que el comprimido se convierta en el de mayor eleccin. Los comprimidos se siguen elaborando por mtodos y con mquinas que son bsicamente los mismos que a principios del siglo XX; recin en los ltimos lustros se aprecia la tendencia a perfeccionamientos ms sustanciales que van hasta la automatizacin de su produccin. (Helman, 1992)

2.2.1.3.1 Componentes principales Los componentes principales que se mezclan con el frmaco y que hasta el producto final forman parte de l, necesitan poseer una serie de cualidades fsicas y tcnicas para que puedan ser calificados como tales. Entre las funciones ms relevantes estn; el contribuir a resolver los problemas que puedan presentarse en la integracin mecnica y fsica del compacto; en cuanto al objetivo teraputico del frmaco no slo deben poseer una biodisponibilidad aceptable, sino tambin actuando positivamente en tal sentido. Adems poseern actividad biolgica y/o teraputica, adems su toxicidad debe estar en los parmetros adecuados. (Helman, 1992)

Los componentes de una formulacin de comprimidos se dividen en tres categoras que son las siguientes:

1.- Frmaco Principios Activos

2.- Excipientes Aglutinantes Desintegrantes Lubricantes Diluyentes Absorbentes Geusiolpticos (colorantes, saborizantes)

3.- Agua

As tenemos:

Principios activos.- Es la materia a la cual se le atribuye una actividad farmacolgica

comprobada. Estos debern considerarse desde distintos puntos de vista: dosis, estabilidad, punto de fusin, tamao de partcula, solubilidad, etc., tomando en cuenta que todas estas propiedades estn interrelacionadas. Cabe mencionar adems que existen algunos frmacos que son capaces de comprimirse sin necesidad de ningn componente adicional, y a menudo con muy escasa cantidad de lubricante o desintegrante. No son muchos, y se ha observado que la facilidad con que la sustancia genera su deformacin plstica por ejemplo depende en cierta manera del sistema cristalino que adopta. La mejor cohesin se obtiene para los polimorfos menos estables, debido a que son los que sufren con mayor facilidad deformacin plstica y crean mayores irregularidades, con lo que el rea de contacto grnulo-grnulo es mayor, esto se ha confirmado para los casos de aspirina, sulfatiazol y fenobarbital.

Aglutinantes.- Un aglutinante tiene la funcin de provocar la unin entre las partculas

de la mezcla o granulado. En la industria farmacutica se utilizan diversos tipos de aglutinantes y dentro de los ms utilizados tenemos: almidn de maz, goma arbiga, gelatina, goma tragacanto, agar-agar, pectina, derivados de celulosa, alginato de sodio, dextrinas, zena, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinlico, carbopol, polietilenglicoles 4000 y 6000, silicatos coloidales como bentonita, caoln, hectorita, etc.

Desintegrantes.- Como su nombre lo indica es el componente encargado de desintegrar

al comprimido ya que la compactacin de los grnulos del mismo de ninguna manera puede ser definitiva, por tanto estos debern desintegrarse una vez que estn en contacto con los lquidos biolgicos del estmago. Los desintegrantes que se han ensayado son muchos sin embrago pocos son los realmente tiles para tales fines y adems de bajo costo entre los cuales figuran: almidn de maz seco, veegun, caoln, alginato de calcio, cido algnico, agar, celulosa microcristalina (Avicel), resinas (Amberlites IRP 88), etc., a pesar que algunos de ellos tienen ciertas limitaciones como la celulosa microcristalina que es sensible a la humedad; por eso es de gran importancia elegir de manera correcta el tipo de desintegrante de acuerdo al medicamento que se quiere preparar.

Lubricantes.- Una vez colocado el granulado en la tolva de alimentacin de la

tableteadora este debe fluir por la parte inferior en forma libre, ya que suele existir friccin slida entre grnulo y grnulo que hace perder carga gravitacional al granulado y por tanto hace que el flujo de este sea equivocado. Para evitar que esto suceda se recurre al empleo de agentes lubricantes en la formulacin del granulado. Entre los excipientes antifriccin o tambin llamados lubricantes en la manufactura de comprimidos pueden citarse: Deslizantes.- Estos aseguran el flujo uniforme y rpido del lecho granular. Se emplean en una concentracin entre 1 y 3 % del total y los ms utilizados son: almidn seco, xido de magnesio, talco, etc. Antiadherentes.- Estos impiden que el comprimido se adhiera a la matriz o a los punzones. Los ms utilizados son: talco, almidn de maz, estearatos de calcio, magnesio, zinc y aluminio, leucina, etc. Lubricantes propiamente dichos.- Facilitan el juego mecnico de las piezas metlicas (punzones y matrices), los ms utilizados son: parafina, manteca de cacao, grasas hidrogenadas, cido esterico, triacetina, etc.

Diluyentes.- Su funcin es la de aumentar el volumen de granulado final diluyendo as

al principio activo, esto debido a que es difcil para la maquinaria comn y ms an si no es actualizada el mantener una constancia de peso y por lo tanto de dosis en comprimidos de menos de 50 mg de peso. A ms de la necesidad por el peso y de la conveniencia de diluir los frmacos muy potentes, la necesidad eventual de usar una fraccin de comprimido impone una dilucin, ya que es difcil fraccionar a mano un comprimido pequeo. Los ms utilizados son: almidn y derivados, sacarosa en polvo, lactosa y sus formas, hexitoles (manitol, sorbitol, inositol), celulosa y relacionados, sales de calcio, cloruro de sodio, caoln, silicatos varios, urea, etc.

Absorbentes.- En algunas ocasiones se desea comprimir una mezcla slida, con alto

contenido de lquido o punto de fusin bajo. Para lo cual se debe efectuar las mezclas primero y luego las diluciones. En casos como estos se debe utilizar una sustancia absorbente, o tambin utilizar la microencapsulacin. Los absorbentes comnmente empleados cumplen casi siempre otra funcin (diluyente, disgregante, etc.) y son los siguientes: almidn, lactosa, fosfatos de calcio, carbonato de magnesio, azcar en polvo, lpidos y azcar, trisilicato de magnesio y aerosil.

Geusiolpticos.- Son agentes cuya funcin es la de dar sabor, color y otro tipo de

propiedades netamente organolpticas a los comprimidos.

Agua.- En vista de que se ha comprobado que los granulados secos no comprimen bien

o lo hacen con dificultad, es importante que se tome en cuenta el agua como componente de los comprimidos bien sea esta propia de los frmacos y excipientes o sea producto de la incorporacin de agua en el proceso de granulado ya que siempre tendremos en slidos un porcentaje de humedad o agua residual. (Helman, 1992)

2.2.1.3.2 Mtodos de manufactura Para la elaboracin de comprimidos se debe conocer cuatro operaciones bsicas tecnofarmacuticas como son: Separar Unir Dar forma Transmitir calor Para la elaboracin de comprimidos se utilizan 2 mtodos principalmente; por va seca entre los cuales est la compresin directa y la doble compresin, y por va hmeda entre los cules resalta la granulacin hmeda. (Cadena, 2009)

a) Compresin directa: La principal caracterstica de este mtodo es que no necesita que los componentes de la formulacin sean tratados previamente y se utiliza para principios activos que presentan las siguientes caractersticas: buena densidad, buenas propiedades de compresibilidad y cohesin, forma cristalina definida, no debe ser un polvo fino, debe ser un granulado y su tamao de partcula debe ser homogneo. Los componentes bsicos para este tipo de compresin son:

1. Principio activo 2. Desintegrantes 3. Lubricantes 4. Diluyentes

b) Doble Compresin: Se la conoce tambin como precompresin, doble compresin, aglomeracin. Se la realiza con la ayuda de un compactador y es la alternativa a la granulacin hmeda. Los componentes bsicos para este mtodo son: 1. Principio activo 2. Lubricantes 3. Diluyentes 4. Desintegrantes Para este mtodo los aglutinantes no son necesarios

c) Granulacin Hmeda: Este es el mtodo tradicional y el ms antiguo para la fabricacin de comprimidos, aqu se procede a humedecer los componentes para aglutinarlos y mejorar sus propiedades como densidad y fluidez a ms de darle buenas caractersticas de cohesin. Este procedimiento consta de dos etapas: Fase intragranular, fase hmeda o proceso de granulacin. Fase extragranular o fase seca La primera fase abarca desde la pesada de las materias primas hasta el secado del granulado. La segunda fase comienza con el tamizado del grnulo seco y termina con el proceso de compresin y la obtencin del producto final. Los componentes bsicos para este tipo de granulacin son: 1. Principio activo 2. Desintegrantes 3. Aglutinantes 4. Lubricantes 5. Diluyentes

2.2.1.3.3 Control de calidad de comprimidos La calidad de un medicamento se define como el conjunto de caractersticas que posee un producto, que define y determina su aceptabilidad. Para que un producto terminado sea liberado y sea distribuido al mercado debe pasar por una serie de controles que son de tipo organolptico, fsico, qumico y microbiolgico. El

departamento de control de calidad de cada industria es el encargado de dar la orden para que el producto pueda ser distribuido y vendido. Para los controles de calidad se utilizan diferentes mtodos analticos y estos controles se realizan en tres fases o estadios: En materias primas y excipientes En procesos En producto terminado (Cadena, 2009)

Control en materias primas y excipientes:

Donde se realizan los ensayos especificados en la farmacopea para cada una de las sustancias, adems de los adicionales del propio fabricante, estos asegurarn la pureza y calidad de las materias primas a utilizar. Control en procesos:

El control en procesos se realiza en el granulado y durante el proceso de compresin.

En el granulado.- Se realizan estos controles: Ensayos organolpticos:

Color Olor Sabor Aspecto del granulado

Ensayos fsicos:

Determinacin del tamao del grnulo Determinacin de la humedad Determinacin del grado de fluidez
Ensayos qumicos:

Uniformidad de contenido
Ensayos microbiolgicos:

Recuento de bacterias, mohos y levaduras.

En los comprimidos.- Durante el proceso de compresin se realizan estos controles a determinados periodos de tiempo: Ensayos organolpticos:

Color Olor Sabor Aspecto del comprimido 10

Ensayos fsicos:

Control de variacin de peso (peso medio) Dureza Desintegracin. Friabilidad

Control en producto terminado:

Finalizado el proceso de compresin del lote se realiza un muestreo y se procede a analizar el producto en cuestin. El muestreo se lo realiza de acuerdo al mtodo estadstico correspondiente y se realizan los siguientes ensayos que se describen a continuacin: Ensayos organolpticos:

Color Olor Sabor Aspecto del comprimido

Ensayos geomtricos:

Dimetro Espesor Forma

Ensayos fsicos:

Peso medio Dureza Desintegracin Friabilidad

Ensayos qumicos:

Identificacin del principio activo Valoracin de principio activo Prueba de disolucin (Cadena, 2009)
2.2.2 PREFORMULACIN DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS 2.2.2.1 DEFINICIN Esta es la primera fase en la elaboracin de comprimidos y su objetivo principal es poner en prctica toda la informacin bibliogrfica que se ha recogido previamente, con los datos de posologa y as poder fijar la cantidad de frmaco por comprimido. (Goodman, 1996)

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2.2.2.2 PREFORMULACIN Se realiza una preformulacin farmacutica para: Mejorar las caractersticas organolpticas en algunos principios activos. Proteger al frmaco de una degradacin acelerada al pasar por el tracto gastrointestinal; para lo cual se elaboran grageas gastroresistentes. Evitar la degradacin del frmaco por accin de agentes externos. Controlar el proceso de liberacin de los principios activos.

2.2.2.2.3 ESTUDIOS A REALIZARSE AL PRINCIPIO ACTIVO PARA LA PREFORMULACIN Pureza La pureza de un principio activo que va a ser utilizado para formular un medicamento debe estar dentro de los lmites que se especifican en la farmacopea. Sin embargo existen casos en los cules pueden presentarse los siguientes tipos de impurezas: Impurezas inorgnicas Residuos de algunos disolventes Productos intermedios de la sntesis del principio activo Agua o humedad residual que en exceso representa un problema

Solubilidad y capacidad de absorcin La solubilidad de un principio activo tiene relacin con las propiedades biofarmacuticas como la velocidad de disolucin. La capacidad de absorcin del principio activo es esencial para determinar la cantidad de frmaco disuelto que es capaz de absorberse en el medio y para as poder seleccionar la va de administracin adecuada.

Estabilidad La estabilidad del producto y por lo tanto de todos sus componentes es el objetivo principal de la preformulacin. La inestabilidad es causada por la alteracin del principio activo principalmente, dicha alteracin puede ser desencadenada por procesos de transformacin y degradacin de tipo qumico, fsico o microbiolgico que sufre el principio activo. (Goodman, 1996) Dentro de los procesos de degradacin de tipo qumico tenemos: Hidrlisis Oxidacin

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Reduccin Fotlisis Racemizacin Dentro de los procesos de degradacin de tipo fsico tenemos: Alteracin de la estructura cristalina del principio activo Alteracin de la homogeneidad de distribucin Alteracin en la consistencia (para cremas, ungentos, etc.) Precipitacin de frmacos en medicamentos lquidos Dentro de los procesos de degradacin de tipo microbiolgico tenemos: Contaminacin con microorganismos que generalmente provienen de los excipientes, de la mano de obra, de los equipos, utensilios y del ambiente. La contaminacin microbiana a ms de representar un problema para el paciente, tambin puede desencadenar procesos de degradacin del principio activo ya sean de tipo qumico y fsico.

2.2.2.3 PRINCIPIO ACTIVO El principio activo es la materia prima con propiedad teraputica cuya dosis y caractersticas estn descritas en las farmacopeas oficiales. Para que un principio activo pueda ser utilizado en una formulacin para comprimidos se debe tener en cuenta lo siguiente: Lugar de absorcin Densidad aparente Punto de fusin Dosis Estabilidad del principio activo Compatibilidad con otras sustancias qumicas Pureza, potencia o contenido de frmaco Tamao de partcula 2.2.2.4 EXCIPIENTES Los excipientes son sustancias que sirven para completar el peso del producto farmacutico, adems sirven para mejorar sus caractersticas organolpticas, fsicas, qumicas y facilitar el proceso de manufactura a la vez que aseguran la estabilidad de la forma farmacutica. Las caractersticas ms importantes que deben cumplir estas sustancias son: Deben ser inertes tanto fsica como farmacolgicamente. No deben poseer actividad teraputica. No deben poseer una elevada toxicidad. (Helman, 1992) En la Tabla 2. 1 se muestra una lista de los excipientes con su respectiva funcin

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Tabla 2. 1 Excipientes y su funcin

Diluyentes:

Humectantes o agentes tensioactivos: Lubricantes:

Ayudan a completar la diferencia de volumen que existe entre lo ocupado por el principio activo y el volumen de la forma farmacutica (generalmente cpsulas gelatinosas). Por ejemplo: lactosa, almidn, sacarosa en polvo. Aumentan la solubilidad del principio activo. Por ejemplo: Lauril sulfato sdico, Tween 80R, monoesterato de polietilenglicol, etc.

Incrementan la fluidez del polvo y facilitan la elaboracin ms sencilla de determinadas formas farmacuticas, tales como las cpsulas gelatinosas. Por ejemplo: talco, estearato magnsico, etc. Ayudan a encapsular sustancias liquidas o semilquida Por ejemplo: talco, Adsorbentes caoln, etc. Se usan para asegurar la ausencia de microorganismos en las soluciones Conservantes o inyectables u oftlmicas Por ejemplo: clorobutanol, tiomersal, cloruro de antispticos: fenil mercurio, etc. Previenen la oxidacin de ciertos principios activos que se oxidan Antioxidantes: fcilmente. Sirven, al igual que el caso anterior, tanto para las soluciones inyectables como oftlmicas Se usan por ejemplo bisulfito de sodio, sulfito sdico, etc. Bloquean determinados iones que favorecen reacciones de oxidacin Agentes Igualmente se usan para las soluciones inyectables u oftlmicas. El ms secuestrantes o usado es el E.D.T.A. quelantes: Disminuyen el dolor que produce al ser inyectado una solucin parenteral Anestsicos en una zona determinada. Entre los ms usados tenemos alcohol benclico, locales clorhidrato de piperocaina, clorhidrato de procaina, etc. Estabilizan las soluciones inyectables u oftlmicas contra la degradacin Tampones o qumica que ocurrira si el pH se alterara. Los ms empleados son: las bffers sales de cidos dbiles. Sirven para facilitar la aplicacin subcutnea de soluciones, ya que son Agentes de enzimas que altera el tejido conjuntivo para que se absorba mejor el difusin principio activo. Los ms usados son la hialuronidasa y la tiomucasa. Se emplean para que la concentracin salina en las soluciones inyectables Isotonizantes: u oftalmolgicas sea igual a la de la sangre. El ms usado es el cloruro sdico (NaCl). La mayor parte de los inyectables estn muy diluidos, el vehculo es el Vehculos: componente que se encuentra en mayor proporcin. Y no debe ser txico ni irritante, su viscosidad no debe dificultar su manejo, su punto de ebullicin ha de ser lo suficientemente elevado para resistir las temperaturas de esterilizacin y debe ser preferentemente soluble en agua. Nota: Farmacopea Argentina, Excipientes Clasificacin y funcin (Argentina, 2002).

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2.3. ALMIDN DE MAZ 2.3.1 Obtencin del almidn En la obtencin del almidn de maz se pueden utilizar varios mtodos, aunque principalmente se utiliza el mtodo de la molienda hmeda con este fin. (Argentina, 2002)

2.3.2 Composicin qumica del almidn El almidn est compuesto por dos tipos de molculas que son la amilosa y la amilopectina. La amilosa constituye el 20% del almidn, consiste en cadenas lineales de glucosa no ramificadas y unidas por enlaces glucosdicos -1,4; es ligeramente soluble en agua y con el yodo da un color azul caracterstico. Por otra parte amilopectina se presenta como una ramificacin lateral de la molcula principal, es un polmero de glucosa muy ramificado que da color rojo prpura al reaccionar con yodo; todas las ramificaciones estn unidas por enlaces glucosdicos 1,6. Como se muestra en la tabla 2.2 (Corpoica, 2011) -1,3 -

Tabla 2.2 Diferencias entre amilosa y amilopectina PROPIEDADES Estructura general Coloracin con yodo Estabilidad Solubilidad en agua Grado de polimerizacin Conversin en maltosa con amilasa Conversin en maltosa con amilasa 70% 55% 110 % 90% AMILOSA Lineal Azul Inestable Variable 100-1000 AMILOPECTINA Ramificada Prpura Estable Soluble 10000-100000

Nota: SAWYER R., HAROLD E., Composicin y anlisis de alimentos (Corpoica, 2011)

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2.3.3 Diferencias fsicas y qumicas de los almidones Las diferencias ms notables entre los almidones ms conocidos se detallan en las siguientes tablas 2.3 y 2.4

Tabla 2.3 Contenido de amilosa Tipo de almidn Maz Trigo Arroz Papa Yuca % de Amilosa 26 a 36 17 a 29 8 a 37 18 a 23 16 a 19

Nota: (Sawyer, 2001)

Tabla 2.4 Composicin qumica de los almidones ms comunes Almidn % Humedad (20 OC) 13 19 13 13 % Lpidos % Protenas % Fsforo

Yuca Papa Trigo Maz

0.1 0.1 0.9 0.8

0.1 0.1 0.4 0.35

0.01 0.08 0.06 0.02

Nota:(Sawyer, 2001)
En cuanto a la viscosidad es muy variable y se resume en la tabla 2.5: Tabla 2.5 Viscosidad y temperatura de gelificacin de algunos almidones

Almidn 95 C 20 min. Yuca Papa Maz Trigo

0

Temperatura de gelificacin en C a 20 min. 54-66 56-66 70-80 75-85

0

Rango pico viscosidad (Unidades Brabender) 800-1500 1000-2500 300-600 200-500

Nota:(Corpoica, 2011) 16

2.2.4 Interaccin del almidn con otros constituyentes Entre los constituyentes que pueden influir en las propiedades del almidn se encuentran el agua, las sales, las protenas, etc., quienes podran modificar, la velocidad de gelatinizacin entre otras de sus propiedades.

El agua es uno de los principales agentes que afecta las propiedades del almidn produciendo hinchamiento del mismo. Por otra parte una elevada cantidad de agua permitir la proliferacin de microorganismos que degradarn al principio activo, al almidn y varios de los componentes del medicamento produciendo su inestabilidad. Los azcares y las sales son otro factor a tomar en cuenta. Por ejemplo la glucosa y sacarosa compiten por el agua de hidratacin y esto trae consigo cambios en las propiedades reolgicas del polmero que reduce su velocidad de gelatinizacin y su viscosidad final.

A pesar de que el almidn no posee grupos ionizables, se ha demostrado que este es sensible a la presencia de sales y a los cambios de pH. Los valores de pH menores a 5 o 7 tienden a reducir la temperatura de gelatinizacin, mientras que en condiciones muy alcalinas aumenta la temperatura de gelatinizacin. En condiciones muy cidas se favorece la hidrlisis del enlace glucosdico con la consecuente prdida de viscosidad. Las protenas por su parte afectan a la textura de los productos elaborados con almidn. Los emulsionantes que contienen cidos grasos de cadena larga forman complejos con la amilosa; cuando los cidos grasos contienen ms de 16 tomos de carbono reducen la velocidad de hinchamiento de los grnulos y aumentan su temperatura de gelatinizacin. Por otra parte los hidrocarburos de cadena corta y los triglicridos reducen la temperatura de gelatinizacin sin importar el tipo de cido graso que contengan. (Helman, 1992)

2.3 ALMIDN PREGELATINIZADO El almidn pregelatinizado es el almidn que ha sido procesado qumica y/o mecnicamente para romper todos los grnulos o parte de ellos en presencia de agua y posteriormente secado. Algunos tipos de almidn pregelatinizado pueden modificarse para que puedan comprimirse y mejorar su capacidad de flujo. (FarmacopeaXXXIII, 2010)

2.3.1 Propiedades: Se han estudiado las caractersticas de viscosidad y gelatinizacin de los almidones pregelatinizados. El efecto del cloruro de sodio, en concentraciones crecientes es el de disminuir la velocidad de hinchamiento durante la gelatinizacin.

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El mismo efecto se observa con el sulfato de magnesio, mientras que la adicin de pequeas cantidades de hidrxido de sodio, cido clorhdrico o sulfrico, producen el efecto contrario. En el caso del almidn de pregelatinizado, se observa una reduccin de la viscosidad de la pasta por la adicin de iones di y trivalentes lo que se interpreta como una reaccin de estos iones con grupos fosfatos inicos, disminuyendo as el efecto electroviscoso, los iones monovalentes aumentan la viscosidad de las pastas, al desplazar las trazas de los iones di y trivalentes.

Cada almidn pregelatinizado aparte de su reconstitucin en agua fra, muestra menor poder espesante y menor tendencia a formar gel que las pastas de almidn comn.

Las caractersticas de un almidn pregelatinizado, son principalmente el tamao de partcula. Los productos finalmente molidos proporcionan la mayor viscosidad cuando son reconstituidos en agua fra, y las pastas preparadas adecuadamente muestran un brillo superficial. Sin embargo tales productos son difciles de dispersar en agua ya que tienden a hidratarse rpidamente, dando grumos que pueden contener almidn sin tratar en el centro. Los productos molidos groseramente se reconstituyen ms fcilmente en agua fra, pero las pastas son de menos viscosidad.

Otra caracterstica es la reasociacin molecular que ocurre en un almidn pregelatinizado. Cuando sta es grande o ha tenido suficiente tiempo para producirse generalmente a bajas revoluciones por minuto (rpm) del cilindro las partculas se comportan del mismo modo que los grnulos de almidn crudos y tienden a dar una pasta espesa y grnulosa que puede ser inaceptable para uso alimenticio. (FarmacopeaXXXIII, 2010)

2.3.2 PRODUCCIN DE ALMIDN PREGELATINIZADO El origen de este tipo de almidones fundamentalmente son los cereales, de los cuales se obtienen las harinas nativas a partir de las cuales se aslan los almidones nativos que pueden ser convertidos en almidones modificados tras la aplicacin tratamientos como acidificaciones, oxidaciones, introduccin de grupos qumicos, tratamientos enzimticos, etc. Estas modificaciones permiten adecuar las propiedades a la finalidad tecnolgica que se requiera, as por ejemplo tenemos que el uso de la:

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Gelatinizacin: permite obtener almidones que no requieren un posterior calentamiento para adquirir sus propiedades espesantes. Hidrlisis: acorta algunas cadenas del polisacrido obteniendo pastas que en caliente presentan poca viscosidad mientras que se logran texturas gomosas por los geles dbiles que se forman en fro. Eterificacin: reduce la temperatura de gelatinizacin as como la retrogradacin. Cross-linking: permite obtener pastas de alta estabilidad ante el calentamiento, la agitacin y el bajo pH. No presentan gelificacin ni retrogradacin. Oxidacin: disminuye la temperatura de gelatinizacin y la viscosidad. Se obtienen pastas fluidas y transparentes. Una de las modificaciones ms utilizadas es el entrecruzado, que consiste en la formacin de puentes entre las cadenas de azcar que forman el almidn. Si los puentes se forman utilizando: trimetafosfato, tendremos el fosfato de dialmidn; si se forman con epiclorhidrina, obtenemos el ter glicrido de dialmidn y si se forman con anhdrido adpico, obtenemos el adipato de dialmidn. Estas reacciones se llevan a cabo fcilmente por tratamiento con el producto adecuado en presencia de un lcali diluido y modifican muy poco la estructura, ya que se forman puentes solamente entre 1 de cada 200 restos de azcar como mximo. (Badui, 1998) Estos almidones entrecruzados tiene como ventajas que dan geles mucho ms viscosos a alta temperatura que el almidn normal y se comportan muy bien en medio cido, resisten el calentamiento y forman geles que no son pegajosos, sin embargo tienen limitaciones como: no resisten la congelacin ni el almacenamiento muy prolongado adems que cuanto ms entrecruzado sea el almidn, mayor cantidad hay que aadir para conseguir el mismo efecto, resultando por esta razn ms caros. Otra modificacin posible es la formacin de steres o teres de almidn (substitucin). Cuando se hace reaccionar el almidn con anhdrido actico se obtiene el acetato de almidn hidroxipropilado y si se hace reaccionar con tripolifosfato el fosfato de monoalmidn. Estos derivados son muy tiles para elaborar alimentos que deban ser congelados o enlatados, formando adems geles ms transparentes Estas modificaciones se logran a travs de los sistemas de produccin que en su mayora se basan en el calentamiento, a temperaturas mayores que la de gelatinizacin, de suspensiones de almidn, con o sin aditivos, seguidas del secado.

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Entre algunos mtodos tenemos un proceso en el cual se coloca el almidn de maz de alto contenido de amilopectina y con un 30% de humedad en un transportador sobre el cual se dirigen chorros de vapor. La temperatura se mantiene alrededor de 77C durante 0.25-1 min., mientras que la humedad del producto asciende de 38-45%. El tiempo total de paso del almidn a lo largo del transportador es de 1.5-5.0 minutos. El pH inicial debe ser de 5.5-7.0. El producto pasa luego a una combinacin de secador instantneo y molino.

Un mtodo diferente es la preparacin inicial del almidn por un sistema continuo en el que se mezcla una suspensin de almidn no modificado, con otra suspensin que se ha mantenido en un calentador durante dos segundos o ms. La mezcla se reinyecta al calentador, sale de l a 6282C y finalmente se seca mediante un filtro de tambor rotatorio al vaco.

De igual forma en algunos casos el almidn se gelatiniza y se seca en la misma operacin con aire seco caliente o sobre cilindros rotatorios calientes (100-180C). Se puede tambin pasar las suspensiones de almidn a travs de un calentador que eleva su temperatura rpidamente a 8791C. Despus de 10 a 15 segundos se enfra la pasta en un tiempo similar pasndola por un intercambiador de calor que contiene agua, y otro medio refrigerante. En este caso se obtiene una pasta de almidn que puede ser de buena uniformidad, estable y de calidad superior.

Se pueden procesar los almidones a presin, en este caso el calor generado por el paso de la suspensin de almidn a travs del orificio es suficiente para producir la gelatinizacin. En este tipo de equipo es posible operar almidones nativos o modificados en el curso del proceso de admisin de los reactivos a la suspensin inicial. Las temperaturas llegan a un mximo de 180C con presiones del orden de 408.16 atm y tiempos de residencia de 0.5-5 minutos, el agua se elimina por evaporacin instantnea a la salida del orificio. (Badui, 1998)

2.3.3 USOS COTIDIANOS DEL ALMIDN PREGELATINIZADO La FDA slo permite almidones con bajo grado de substitucin por lo que pueden obtenerse derivados que tengan las ventajas de los dos tipos efectuando los dos tratamientos, entrecruzado y substitucin. Tambin se utilizan mezclas de los diferentes tipos. En la industria Farmacutica: Entre los principales usos que tiene este tipo de almidn en la industria farmacutica podemos mencionar los siguientes:

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 Materia prima para la fabricacin de dextrosa (suero) Excipiente o mezcla para los comprimidos, capsulas y otros productos de la industria farmacutica. Tambin se utilizan este tipo de almidones en la industria de edulcorantes para la obtencin de, jarabes de glucosa, dextrosa y fructosa. Cada uno de estos jarabes tiene sus propias caractersticas y aplicaciones. Los jarabes slidos obtenidos por evaporacin de los jarabes de hidrolizados de almidn son ampliamente usados en alimentos dietticos debido a su bajo valor calrico. Absorbente, en la preparacin de jabones y detergentes para aumentar su efectividad y poder de limpieza. (Badui, 1998) Es necesario mencionar que el uso del almidn pregelatinizado aun no est difundido en gran medida en la industria farmacutica aun cuando posee mejores caractersticas que el almidn de maz debido a su mayor costo econmico. En productos alimenticios Para extender la utilizacin del almidn en aplicaciones industriales, se estn desarrollando almidones granulares solubles en agua fra. stos confieren propiedades funcionales importantes a muchos alimentos instantneos, tales como una mayor viscosidad, textura suave y propiedades similares a las de los almidones pregelatinizados y gelatinizados. Los que se pueden producir por un tratamiento del almidn en una solucin acuosa de alcohol, con alta temperatura y presin, mediante un proceso de secado por aspersin en un sistema de doble boquilla y por un tratamiento alcohlico-alcalino, el cual es eficaz con una gran variedad de almidones, resultando viscosidades ms altas y una mejor estabilidad al congelamiento-deshielo. As tenemos: Se pueden mencionar la fabricacin de esponjas comestibles de almidn gelatinizado a -20C y 0C, temperatura a la que se lleva a cabo una reorientacin parcial del almidn. Se descongela la masa y se seca para obtener una masa rgida, porosa y quebradiza la que se puede aadir colores o sabores, u otros materiales comestibles.

Se preparan mezclas secas pregelatinizadas de almidn de maz y sacarosa, secando una mezcla hmeda de los ingredientes a 170C sobre tambores rotatorios. Los slidos secos pulverizados se emplean para preparar una amplia variedad de productos alimenticios.

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Igualmente se preparan mezclas con otros azcares, como melaza, miel, caramelo, que tratados con bajas proporciones de almidn pregelatinizados fluyen libremente; agentes estabilizantes para tortas de frutas, mezclas para panadera, polvos para preparar salsas o pudines, crema de leche espumosa, alimentos en los que se pregelatiniza la mezcla de almidn con los ingredientes amilceos y recubrimiento para alimentos. (Badui, 1998)

En la industria en General

Se utiliza el almidn en general, como aditivo de cementos y adhesivos, en impresin de tejidos, en agentes floculadores, lubricantes, agentes farmacuticos, (como desintegrante, diluyente) en la industria del papel, como estabilizante de dispersiones, agente de refuerzo en cauchos naturales, y sintticos, aunque el uso del almidn pregelatinizado tiene mayor incidencia en la industria farmacutica.

2.4 INFLAMACIN Y AINES

2.4.1 PROCESO INFLAMATORIO Este proceso incluye una serie de fenmenos que pueden ser desencadenados por diversos estmulos como agentes infecciosos, interacciones antgeno-anticuerpo, lesiones trmicas o fsicas. A nivel microscpico, la respuesta por lo general se acompaa con signos clnicos como: eritema, edema y dolor. (Goodman, 1996) Las respuestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada una es mediada por mecanismos distintos: Una fase transitoria aguda caracterizada por vasodilatacin local y mayor permeabilidad capilar. Una fase subaguda tarda que se identifica por infiltracin de leucocitos y fagocitos. Una fase proliferativa crnica en que se presenta degeneracin y fibrosis titulares.

2.4.2 GENERALIDADES DE AINES AINES son las siglas asignadas para identificar a los Antiinflamatorios no Esteroides; este grupo est formado por diversos frmacos que casi nunca comparten sus caractersticas qumicas pero que comparten importantes actividades teraputicas y algunos efectos colaterales. Los AINES se absorben bien a travs del tracto gastrointestinal y se metabolizan en el hgado dando como resultado derivados activos o inactivos, usualmente de menor potencia que el producto original. (Goodman, 1996)

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Tienen gran afinidad por ligarse a las protenas plasmticas y un volumen de distribucin pequeo; se excretan principalmente por va renal y en menor proporcin por las vas biliares. Su tiempo de vida media plasmtica es variable: algunos tienen vida media corta, intermedia o larga. La mayora de los AINES, son cidos dbiles. Por esta razn la proporcin del frmaco no ionizado (forma liposoluble que puede atravesar membranas celulares) se incrementa a medida que el pH disminuye. La proporcin del frmaco no ionizado a determinado pH influencia en la distribucin tisular y esto explica porque se concentran mejor en reas de mayor acidez como el estmago, mdula renal y tejidos isqumicos o inflamados. Los AINES ms liposolubles tienen la capacidad de penetrar la barrera hematoenceflica y llegar con mayor eficiencia al sistema nervioso central. (Goodman, 1996) 2.4.3 CLASIFICACIN DE AINES Se los clasifica de acuerdo a su estructura qumica como se describe en la tabla 2.6 Tabla 2.6 CLASIFICACIN DE AINES Derivados del cido saliclico Derivados del paraaminofenol Indol y cidos indolceticos Indometacina, Sulindac, Etodolac Aspirina, Salicilato de sodio, Diflunisal, Acido saliclico, Olsalazina Acetaminofn

cidos heteroarilacticos cidos arilpropinicos

Tolmetin, Diclofenaco, Ketorolaco Ibuprofeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno, Fenoprofeno y Naproxeno

cidos antranlicos (fenamatos) cidos enlicos

cido mefenmico, Acido meclofenmico, cido flufenmico Oxicam (piroxicam, tenoxicam, meloxicam) Pirozalidindionas (fenilbutazona, oxifenbutazona)

Sulfoanilidas Alcanonas Coxibs

Nimesulida Nabumetona Celecoxib, Parecoxib ,Etoricoxib

Nota: Farmacologa Practica, Jos Ahumada 23

2.4.4 EFECTOS FARMACOLGICOS DE AINES En general todos los efectos farmacolgicos estn relacionados con la accin primaria de estos frmacos que es la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) y por tanto la inhibicin de la produccin de prostaglandinas y tromboxanos. Los AINES son antipirticos y analgsicos, pero existen diferencias importantes en sus actividades; por ejemplo, el acetaminofn es antipirtico y analgsico pero slo dbilmente antiinflamatorio. Los efectos farmacolgicos ms relevantes de este tipo de frmacos son: Analgsico.- Ayudan contra el dolor de intensidad media o moderada. Tambin se los emplea en ciertos tipos de cefaleas vasculares, en dolores de origen dentario, en la dismenorrea, etc. Antiinflamatorio.- Como resultado del descenso de PGE 2 y PGI 2 disminuir el eritema y el edema. Antipirtico.- La elevacin de la temperatura corporal o pirexia, puede producirse de dos maneras, hipertermia y fiebre. Estos frmacos son efectivos en ambos casos. Otros efectos.- Algunos AINES disminuyen la agregacin plaquetaria y con excepcin de la aspirina, este efecto es reversible. La induccin de la contraccin uterina fue una de las primeras observaciones de los efectos de las prostaglandinas. Este efecto puede ser suprimido por los AINES y por ello se los indica en algunos casos de labor de parto prematuro. (Goodman, 1996)

2.4.5 MECANISMO DE ACCIN DE AINES Se puede decir de manera general que el mecanismo de accin de los antiinflamatorios no esteroidales es la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa que cataliza el primer paso de la ruta biosinttica en la que se generan las diversas prostaglandinas y tromboxanos a partir del cido araquidnico que es el sustrato. La ciclooxigenasa posee dos isoenzimas la COX-1 y la COX-2 codificadas por distintos genes. La COX-1 es la forma no inducible (constitutiva) tiene una secuencia ms corta de aminocidos y favorece la produccin de prostaciclina (PGI) la cual tiene un efecto antitrombognico y citoprotector sobre la mucosa gstrica. La COX-2 es la forma inducible de la enzima, aparece en los tejidos inflamados y sus niveles crecen inducidos por la presencia de fibroblastos, citocinas, etc., la COX-2 es la que promueve la sntesis de prostaglandinas proinflamatorias. (Wikipedia, 2011)

2.4.6 EFECTOS ADVERSOS MS COMUNES DE LOS AINES A ms de compartir muchas actividades teraputicas los AINES tambin comparten algunos efectos indeseables.

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El ms frecuente de estos efectos es la formacin de lceras gstricas e intestinales que a veces se acompaan de anemia. Sin embargo existen otros efectos adversos que deben ser mencionados y que se clasifican de acuerdo a su origen como se describe en la tabla 2.7 (Wikipedia, 2011) Tabla 2.7 Efectos adversos ms comunes de los AINES

Efectos adversos causados por inhibicin de prostaglandinas:

Toxicidad gastrointestinal Reacciones de hipersensibilidad Inhibicin de la funcin renal (nefrotxico) Bloqueo de la agregacin plaquetaria

Efectos adversos relacionados a inhibicin de prostaglandinas:

Hepatotoxicidad Manifestaciones neurolgicas Discrasias hemticas

Nota:Farmacologa Prctica, Jos Ahumada

2.4.7 ACETAMINOFN 2.4.7.1 Caractersticas fisicoqumicas

HOOC CH

CH3

H3OC

cido 6-metoxi--metil-2-naftalenactico Descripcin: Es un frmaco con propiedades analgsicas, sin propiedades antiinflamatorias clnicamente significativas. Acta inhibiendo la sntesis de prostaglandinas. Nombre qumico: N-(4-hidroxifenil)acetamida (IUPAC) Nombre genrico: Acetaminofn

Frmula molecular: C8H9NO2

Peso molecular: 151.17 g/mol Punto de fusin: 169 C (336 F) Densidad: 1,263 g/cm Solubilidad: En agua 12,78 mg/mL (20 C)

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2.4.7.2 Sntesis industrial

Las reaccin del p-aminofenol con anhdrido actico, produce la acetilacin del primero, obtenindose como productos el paracetamol y cido actico. Aunque conviene proteger el grupo hidroxilo fenlico debido a su mayor poder nuclefilo, respecto al nitrgeno anilnico. (Wikipedia, 2011)

2.4.7.3 Caractersticas farmacolgicas El Acetaminofn est clasificado como un frmaco derivado del para-aminofenol, frmaco con propiedades analgsicas, sin propiedades antiinflamatorias clnicamente significativas. Acta inhibiendo la sntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparicin del dolor. Adems, tiene efectos antipirticos Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado comn y la gripe. A dosis estndar es casi seguro, pero su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado frecuentes casos de sobredosificacin. En las dosis indicadas el paracetamol no afecta a la mucosa gstrica ni a la coagulacin sangunea o los riones, pero s al hgado, severamente A diferencia de los analgsicos opioides, no provoca euforia ni altera el estado de humor del paciente. Al igual que los antiinflamatorios no esteroideos no se asocia con problemas de adiccin, tolerancia y sndrome de abstinencia. Mecanismo de accin.- el mecanismo de accin del paracetamol es similar al del cido acetilsaliclico (AAS). Es decir, que acta reduciendo la sntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX). Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del cido acetilsaliclico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Adems, la COX tambin participa en la

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sntesis de tromboxanos que favorecen la coagulacin de la sangre; el AAS tiene efectos anticoagulantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINEs son perjudiciales para la mucosa gstrica, donde las prostaglandinas desempean un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro. De esta forma, mientras el AAS acta como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es intil en presencia de perxidos.3 Esto podra explicar por qu el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en clulas endoteliales, pero no en plaquetas y clulas del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de perxidos. (Goodman, 1996) Hay evidencia que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3.4 Su mecanismo de accin exacto no es bien comprendido an, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo. Efectos adversos.- El paracetamol (acetaminofn) es un frmaco seguro y bien tolerado y sus efectos adversos son raros y habitualmente leves y transitorios. Se pueden presentar nuseas, reacciones de hipersensibilidad (rash, exantemas, urticaria, hipotensin, disnea, angioedema, necrlisis epidrmica txica y muy raramente anafilaxis). Raramente se pueden producir alteraciones hematolgicas (trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, neutropenia y agrnulocitosis), nefropata (usualmente por uso excesivo o prolongado), pancreatitis (en pacientes que superaron las dosis recomendadas), alteracin de la funcin heptica y hepatotoxicidad. (Goodman, 1996) El riesgo de toxicidad con acetaminofn se puede incrementar al suministrar concomitantemente con otros frmacos potencialmente hepatotxicos o que induzcan las enzimas microsomales hepticas. La absorcin del paracetamol se puede acelerar con la metoclopramida. La administracin de probenecid puede alterar las concentraciones plasmticas del paracetamol. La colestiramina disminuye la absorcin del paracetamol. Se ha descrito hepatotoxicidad en pacientes que reciben isoniazida. Se puede incrementar el riesgo de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes. Se han descrito casos de hepatotoxicidad o neutropenia en pacientes que reciban zidovudina, aunque estos hallazgos no han sido consistentes. El paracetamol aumenta la eliminacin urinaria de la lamotrigina

Dosis y va de administracin.- La dosis depende del individuo: Adultos: La dosis normal para analgesia y el control de la fiebre es de 325 a 1,000 mg cada cuatro horas, hasta un mximo de 4 gramos al da.

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Nios: Se determina encontrando el peso del nio y se repite cada 4-6 horas cuando sea necesario. No se da ms de 5 veces al da como se observa en la tabla 2.8 Tabla 2.8 Dosis del Acetaminofn El peso del nio(a) (libras) 713 1420 2127 1.2 1 2841 1.6 1 2 4255 2.4 1 3 5683 -2 4 84111 -2 5-6 112+ libras

Gotas Infantiles 80 mg/0.8 ml 0.4 0.8 Jarabe: 160 mg/5 ml (1 tsp) - --

-4 8

ml cucharita tabletas

Tabletas masticables de 80 mg -Tabletas masticables de 160 mg Tabletas de adulto de 325 mg Tabletas de adulto de 500 mg

--

--

--

tabletas

---

---

---

---

---

1 --

1 1

2 1

tabletas tabletas

Nota: Farmacopea Argentina, Dosis Acetaminofn

Contraindicaciones.- Hipersensibilidad debido a que se metaboliza en el hgado, se debe administrar con precaucin en pacientes con dao heptico, al igual que en aquellos que estn recibiendo medicamentos hepatotxicos o que tienen nefropata, tampoco se debe administrar por periodos prolongados ni en mujeres embarazadas. (Goodman, 1996) La ingestin de 3 o ms bebidas alcohlicas por periodos prolongados, puede aumentar el riesgo de dao heptico o sangrado del tubo digestivo asociado a su uso por lo que se deben considerar estas condiciones al prescribir el medicamento. 2.4.7.4 Caractersticas farmacocineticas El acetaminofn se absorbe rpida y completamente por va oral, y bastante bien por va rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso heptico. Existen tambin preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en funcin de la forma farmacutica, con un tiempo, hasta la concentracin mxima, de 0,5-1 horas. El paracetamol se distribuye rpidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unin a las protenas plasmticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100%), siendo la biodisponibilidad por va oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hgado. Las dos principales rutas

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metablicas son la glucuro y sulfuroconjugacin. Esta ltima va se satura rpidamente con dosis superiores a las teraputicas. Solamente una pequea proporcin se metaboliza mediante el sistema enzimtico del citocromo P-450 en el hgado, por accin de las oxidasas mixtas, generando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reaccin con los grupos sulfhidrilo del glutatin y eliminado en la orina conjugado con cistena y cido mercaptrico. Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito txico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vas metablicas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepticos de glutatin. Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminocidos de las enzimas y protenas hepticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis heptica aguda. Los nios tienen una menor capacidad de glucuronidacin, lo que los hace ms susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminacin es principalmente urinaria. El 90% de la dosis ingerida la elimina el rin en 24 horas, principalmente como glucurnidos (60 a 80%) y sulfoconjugados (20 a 30%). Menos del 5% se elimina sin modificar. La semi-vida de eliminacin del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la funcin heptica normal, siendo prcticamente indetectable en el plasma 8 horas despus de su administracin. En los pacientes con disfuncin heptica la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis heptica.5 Algunas de estas constantes se detallan en la tabla 2.9. (Goodman, 1996) (Avendao, 2001)

Tabla 2.9 Constantes farmacocinticas del Acetaminofn . Constante Concentracin mxima (Cmax) Vida media (t 1/2) Valor De 30-60 minutos 2 horas 0.85 L/Kg Volumen de distribucin (En individuos de aproximadamente 60 Kg) Clearance renal 10-30 ml/hora

Nota: SAMANIEGO Edgar, Fundamentos de la Farmacologa Mdica

2.5. ESTABILIDAD Aptitud de un principio activo o producto medicamentoso para mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones establecidas, en relacin a su identidad, concentracin

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o potencia, calidad, pureza y apariencia fsica. Esta ltima caracterstica es especialmente til cuando es una manifestacin de cambios en las otras caractersticas. (Arias, 1999) 2.5.1 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DETERIORO DE MEDICAMENTOS 2.5.1.1 Factores fsicos y fisicoqumicos pH.- La velocidad de degradacin de muchas drogas est estrechamente relacionada con el pH; quiz es el factor ms importante a tener en cuenta para asegurar la mxima estabilidad de un frmaco. Algunos frmacos pueden ser estables a un pH determinado, pero en contacto con regiones del organismo de diferente pH pueden descomponerse; sin embargo es preciso elegir un pH que pueda adecuado para el organismo y que a la vez asegure una adecuada estabilidad del producto. Temperatura.- Al aumentar la temperatura se produce frecuentemente un notable aumento de la velocidad de reaccin, la velocidad de reaccin se duplica por cada 10 C que se aumenta la temperatura. La degradacin ocasionada por la temperatura disminuye gradualmente por un proceso de primer orden o de orden superior. Catlisis.- En la mayora de las ocasiones se produce la catlisis por la presencia de metales pesados. Estas trazas de metales puede tener su origen en: la misma droga, el solvente o el excipiente. Luz.- La exposicin a la luz a una determinada longitud de onda puede dar como resultado reacciones de degradacin tales como oxido-reduccin, cambios o modificaciones en los anillos y polimerizacin de las molculas. La energa absorbida por mol es mayor a cortas longitudes de onda de la luz, por lo tanto; las radiaciones absorbidas en la zona del ultravioleta y son ms activas para iniciar una reaccin qumica que las de mayor longitud de onda. (Avendao, 2001)

2.5.1.2 Factores qumicos Oxigeno-aire.- La degradacin por efecto del oxgeno es un caso comn en las drogas de uso farmacutico y es producida por radicales libres o por oxgeno molecular. Una forma comn de descomposicin oxidativa que ocurre en preparaciones farmacuticas es la autooxidacin, que consiste de reacciones en cadena producidas por radicales libres o el oxigeno molecular. Como producto de la oxidacin se desarrollan compuestos que modifican el aroma y sabor, sobre todo, si se considera que se forman buena cantidad de productos voltiles. Humedad-hidrlisis.- Es otra causa importante del deterioro de los medicamentos ya que un porcentaje mnimo de humedad puede traducirse en un dao muy grande. Trazas de agua, debido a una incompleta deshidratacin, son suficientes para promover el desarrollo de microorganismos y la humedad del aire puede alterar rpidamente al estado fsico de los medicamentos. Debido a que muchos de los medicamentos se degradan a travs de este proceso de hidrlisis, se han estudiado muchas alternativas para evitar esta degradacin entre las cuales destacan la

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formacin de complejos y el cambio del tipo de solvente. La hidrlisis se produce con frecuencia en frmacos con funcin ster, amidas, imidas, lactonas, y molculas anhidras. Incompatibilidades.- Generalmente las incompatibilidades son entre principio activo y excipiente, aunque tambin se puede dar entre principio activo, excipientes y el material de envase, el resultado de estas incompatibilidades puede ser la degradacin del principio activo o el cambio en el aspecto fsico del producto final. (Avendao, 2001)

2.5.1.3 Factores microbiolgicos y enzimticos Hay que tomar muy en cuenta los problemas que crean los microorganismos, ms an en un medio hmedo como es el granulado en su primera fase cuando los comprimidos son elaborados por granulacin hmeda. Si el grado de contaminacin del medicamento supera ciertos lmites, se producen efectos que atentan contra su conservacin y por lo tanto a su estabilidad. Por otra parte si son microorganismos patgenos de hecho constituyen un riesgo para el individuo.

2.5.2 PRUEBAS DE ESTABILIDAD 2.5.2.1 Pruebas de estabilidad natural Cuando se realizan este tipo de pruebas se somete las muestras a condiciones normales de almacenamiento, pero tratando de evitar variaciones ambientales excesivas y se va determinando en forma peridica la degradacin del principio activo. Con este tipo de pruebas se obtienen resultados mucho ms confiables siendo esto una gran ventaja, pero por otra parte el tiempo que se requiere para este estudio es mayor y esto representa una desventaja para este procedimiento. (Avendao, 2001)

2.5.2.2 Pruebas de estabilidad acelerada Para la realizacin de estas pruebas se somete las muestras durante algunos meses a temperatura constante, se ha determinado que el deterioro que sufre un medicamento al ser expuesto por un mes a 45 C es el mismo que sufre a 20 C en un ao; esto se ha determinado ya que est comprobado que la velocidad de reaccin varia en forma directa con respecto a la temperatura, y se afirma que cuando la temperatura se incrementa en 10 C, la velocidad de reaccin se incrementa de 2 a 4 veces. En algunos casos se puede obtener resultados errneos, como es el caso de los frmacos que se descomponen por fotlisis, que son poco sensibles a la temperatura, entonces habr diferencias mnimas entre el porcentaje de degradacin a 20C y a 45C y por consiguiente se sobreestimara el tiempo de vida til del producto. Lo contrario sucede con los frmacos que se descomponen por reacciones de pirrlisis. Estos son sensibles a las altas temperaturas por tanto la profunda degradacin que se produce a alta

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temperatura, quizs sea insignificante a temperatura normal, lo que tambin llevara a subestimar el tiempo de vida til. Este tipo de pruebas no son aplicables a todos los frmacos ni productos, como es el caso de principios termolbiles o formas farmacuticas como supositorios que tienen un bajo punto de fusin. Cuando se van a realizar pruebas aceleradas se deber tener en cuenta la zona climtica en donde se va a llevar a cabo el estudio de estabilidad, para esto se han determinado las diferentes zonas climticas, y las condiciones de conservacin de los productos para dicha prueba. (Avendao, 2001). Como se indica en la tabla 2.10. Tabla 2.10 Zonas climticas y condiciones de conservacin Zona climtica I II III IV Tipo de clima Templado Subtropical Clido y seco Clido y hmedo Condiciones de conservacin 21C / 45% HR 25C / 60% HR 30C / 35% HR 30C / 70% HR

Nota: HELMAN Jos, Farmacotecnia teora y prctica

2.5.3 MTODO DE ARRHENIUS Este mtodo se utiliza con la finalidad de establecer el periodo de vida til de un producto que en este caso ser un medicamento, se basa en que dentro de una reaccin qumica, solo las molculas que tienen energa en exceso sobre un determinado nivel de energa conocido como energa de activacin, son las que intervienen en la reaccin. Este es un mtodo exacto que me permite saber con alto grado de exactitud cul es tiempo de vida til del producto que est en estudio. La ecuacin de Arrhenius es:

ln K
Donde:

ln A

E RT

K = Constante de velocidad(dependiente de la temperatura) A = Frecuencia de colisin molecular E = Entalpa o energa de activacin (J/mol) R = Constante de los gases (8,3143 JK-1mol-1 ) T = Temperatura absoluta (K)

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Los parmetros mencionados se obtienen al Graficar la constante de velocidad de degradacin versus el inverso de la temperatura, como se observa en la Grfica 2.1: (Avendao, 2001)

Grfica 2.1 Curva lnK vs 1/T x 1000

12

ln A
10 8

ln K

m = E/R

6 4 2 0

0
2.5.4 BIOEQUIVALENCIA IN VITRO 2.5.4.1 GENERALIDADES

1/T 5 x 1000

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Un ensayo clnico o no clnico, cuyo objetivo sea la comparacin de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de bioequivalencia. Dos medicamentos son teraputicamente equivalentes si ellos son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y despus de la administracin en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, sern esencialmente los mismos cuando sean administrados a pacientes por la misma va de administracin bajo las condiciones especificadas en el inserto. La Autoridad Reguladora de Medicamentos debe exigir a los productos multifuentes (genricos) documentacin que asegure que el producto farmacutico rene los requisitos de: BPM Especificaciones de control de calidad Intercambiabilidad (equivalencia teraputica con el producto de comparacin que incluye los estudios de equivalencia + indicaciones e instrucciones para el uso)

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El Informe 937 de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), recomienda de forma general, para los 192 Estados Miembros de OMS, tender a la demostracin de Equivalencia Teraputica y declaracin de intercambiabilidad de todos los productos multifuentes y establecer los criterios bsicos para la realizacin de los estudios (in vivo e in Vitro) para asegurar la intercambiabilidad de los productos multifuentes sin comprometer la seguridad, calidad y eficacia de los productos farmacuticos. Asimismo se adoptaron los criterios para la exencin de los estudios in vivo con base en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB). Existen varios tipos de estudios para demostrar la equivalencia entre los cules tenemos: o o o o

Estudios de Bioequivalencia Estudios Farmacodinmicos Estudios Clnicos Comparativos Estudios in vitro

Los tres primeros son estudios in vivo y solo el ltimo es in vitro. (Avendao, 2001)

2.5.4.2 CRITERIOS DE LA FDA PARA ESTABLECER BIOEQUIVALENCIAS Los criterios de la FDA para el establecimiento de bioequivalencias entre medicamentos tienen como objetivo establecer cules son los frmacos y por ende los medicamentos que requieren un estudio de Bioequivalencia y cules no lo requieren. La variabilidad de hasta un 20% entre genricos y marca de referencia (medicamento innovador) carece de relevancia clnico-teraputica para medicamentos cuyos principios activos poseen una amplia ventana teraputica, por ejemplo, muchos antibiticos, anticidos, algunos antihistamnicos H1, vitaminas y algunos analgsicos. En agosto de 2000, el Centro para la Evaluacin de Medicamentos e Investigacin (CDER), de la FDA, public el documento "Dispensa y estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata", aplicable en general para modificaciones de productos ya registrados. Estas dispensas o excepciones se basan en la "Clasificacin Biofarmacutica", que estratifica a los principios activos en las siguientes categoras, de acuerdo a su solubilidad y permeabilidad (absorcin): Clase A: alta solubilidad y alta permeabilidad. Clase B: baja solubilidad y alta permeabilidad. Clase C: alta solubilidad y baja permeabilidad. Clase D: baja solubilidad y baja permeabilidad.

La demostracin de bioequivalencia puede no ser necesaria para medicamentos con principios activos comprendidos en la Clase A.

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Sin embargo, en el caso de otros frmacos que poseen un margen teraputico reducido, o que sufren un metabolismo presistmico importante, o que necesitan un ajuste de dosis frecuente, la demostracin rigurosa de que existe bioequivalencia entre el preparado de referencia y el genrico reviste la mxima importancia clnica. Lo mismo ocurre con algunos frmacos de las reas cardiovasculares, de los sistemas nervioso, endocrino y tambin con algunos broncodilatadores, diurticos y anticoagulantes. En casos donde existen dificultades para medir las concentraciones en sangre u orina de un frmaco, o cuando la concentracin srica no es un buen indicador de eficacia, como ocurre con las formulaciones tpicas, se requieren estudios farmacodinmicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de establecer la bioequivalencia de dos formulaciones farmacuticas. Los frmacos que se administran ya disueltos, o los que se administran por va parenteral (excepto las formas intramusculares depot) no requieren, en general, estudios de bioequivalencia.

2.6 PERFILES DE DISOLUCIN La disolucin escribe un sistema en el cual una o ms sustancias estn mezcladas o disueltas en forma homognea en otra sustancia. Una forma farmacutica de liberacin modificada es una preparacin cuya velocidad de liberacin del frmaco es diferente de la de una forma farmacutica de liberacin convencional destinada a la misma va. Esta modificacin se realiza voluntariamente usando una tcnica adecuada y reproducible, en la figura 2.1 se muestra este proceso: (Avendao, 2001)

Figura 2.1 Diagrama esquemtico que ilustra los procesos involucrados en la disolucin de preparados slidos. COMPRIMIDO O CPSULA

Disolucin
DISGREGACIN

GRNULOS

disolucin

FRMACO EN SOLUCIN

absorcin

DISGREGACIN

FRMACO EN EL TORRENTE SANGUNEO

Disolucin
GRNULOS DISGREGADOS

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Cuando se habla de Perfiles de Disolucin, estamos hablando de un estudio de Bioequivalencia este es el nico estudio que se lo puede realizar in vitro y a un bajo costo con relacin a los otros mtodos existentes. Los Perfiles de Disolucin (estudio in vitro) determinan la velocidad (cantidad/tiempo) y extensin (cantidad total), a la cual un frmaco se libera de la forma farmacutica. En la prctica, ayudan a asegurar la calidad y su uniformidad lote a lote de un producto farmacutico y a optimizar la forma de dosificacin.

Este estudio consiste en la realizacin de una prueba de disolucin en la cual se toman diferentes muestras del medio a diferentes tiempos, con la finalidad de realizar comparaciones ms valederas o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberacin del principio activo de acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberacin programada o prolongada. (Avendao, 2001)

Un perfil de disolucin posee varias ventajas, ya que nos permite determinar una serie de parmetros como son:

El orden cintico del proceso La constante de velocidad del proceso El tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del frmaco, tn%, (t50%, t90%, etc). Detectar y cuantificar tiempos de latencia. Detectar cambios cinticos durante el proceso de disolucin

Mediante una prueba de intercambiabilidad, como los Perfiles de Disolucin, es factible demostrar que un medicamento genrico, es equivalente al medicamento innovador u original, es decir, que en la prescripcin y uso se podrn intercambiar los medicamentos, sin necesidad de ajustar la dosis y con la certeza de que la eficacia del producto est garantizada. Los perfiles de disolucin de dos medicamentos pueden considerarse similares en razn de: Similitud global de los perfiles Similitud en cada punto temporal de disolucin de la muestra.

Se puede realizar la comparacin de perfiles de disolucin utilizando un mtodo independiente de modelo (el ms utilizado) o dependiente de modelo.

Se puede utilizar un disolutor para este anlisis, aparato que se puede observar en la Figura 2.2.

36

Figura 2.2 Elemento de agitacin para canastilla

Nota: Canastilla tipo 2, http://www.ingenieria.com.ar/es/equipo/disolutor-de-solucion

Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de diferencia (f1) y un factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de disolucin (Moore 1996). El factor de diferencia (f1) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas. El factor de similitud (f2) es una transformacin de raz cuadrada recproca logartmica de la suma del error cuadrado y es una medicin de la similitud en la disolucin porcentual (%) entre las dos curvas. Las ecuaciones para el clculo de f1 y f2 son:

f1

R T R

100

f2

50 log 1

1 n

0.5

R T

100

37

En donde: R = porcentaje de frmaco disuelto del medicamento de referencia T = porcentaje del frmaco disuelto del medicamento de muestra n = nmero de determinaciones Para que los medicamentos se consideren similares, los valores de f1 debern estar cerca de 0, y los valores de f2 debern estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto del rendimiento de los productos de prueba y referencia. Este mtodo independiente de modelo es ms conveniente para la comparacin de los perfiles de disolucin cuando hay de tres a cuatro o ms puntos temporales de disolucin disponibles.

2.7 ESTUDIO DE COSTOS ENTRE LOTES UTILIZANDO ALMIDN DE MAZ Y ALMIDN PREGELATINIZADO.

El estudio de costos es una de las etapas centrales de la evaluacin de proyectos por el impacto que estos tiene sobre la rentabilidad del proyecto en conjunto y por la diversidad de los mismos. Para poder calcular los egresos se deber estimar una situacin futura probable, sobre hiptesis de niveles de ventas, precios de materias primas y otros insumos, valor de mano de obra, y muchos otros rubros.

Sin embargo como este estudio se trata sobre la produccin de comprimidos de acetaminofn, con un desintegrante distinto se tom en cuenta nicamente los valores de los excipientes en cuestin, para poder realizar el estudio puesto que para la fabricacin del lote, este es el nico cambio que se realiza.

Se tom como referencia un lote regular de 30000 comprimidos de acetaminofn de 500 mg de ARISTON Cia. Ltda. Usando para la comparacin pero con las formulaciones motivo de nuestro estudio adems de los precios econmicos de FARMA INTERNACIONAL como proveedor certificado de las materias primas como se puede observar en las tablas 2.11 y 2.12 para los lotes A y B que corresponden al almidn de maz y almidn pregelatinizado respectivamente.

38

Tabla 2.11 Lote A

Componentes Acetaminofn Almidn de Maz Talco Estearato de magnesio

Cantidad para el lote 15 kg 0.9 kg 0.72 kg 0.14 kg

Precio en el mercado de 1 kg 3.15 $ 0.80 $ 0.60 $ 1.45 $

Valor Final 47.25$ 0.72$ 0.43$ 0.20$

PVP Lactosa (Diluyente) Sumatoria:

0.9 kg 0.33 kg

7.50 $ 1.15 $

6.75$ 0.37$

14.65 $

55.72 $

Tabla 2.12 Lote B

Componentes

Cantidad para el lote

Precio en el mercado de 1 kg 3.15 $ 5.11$

Valor Final 47.25$ 4.59$

Acetaminofn Almidon pregelatinizado Talco Estearato de magnesio PVP Lactosa (Diluyente) Sumatoria:

15 kg 0.9 kg

0.72 kg 0.14 kg 0.9 kg 0.33 kg

0.60 $ 1.45 $ 7.50 $ 1.15 $

0.43$ 0.20$ 6.75$ 0.37$

14.65 $

59.59 $

39

2.8 FUNDAMENTO LEGAL CONSTITUCION DE LA REPUBLICA DEL ECUADOR 2008 Art. 32. Establece que la salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realizacin se vincula al ejercicio de otros derechos que sustentan en buen vivir. Numeral 7 del Art. 363, El estado ser responsable de: Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su comercializacin y promover la produccin nacional y la utilizacin de medicamentos genricos que respondan a las necesidades epidemiolgicas de la poblacin

LEY ORGNICA DE SALUD Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423 22 de Diciembre del 2006 Art 6, Numeral 18, Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pblica: Regular y realizar el control sanitario de la produccin, importacin, distribucin, almacenamiento, transporte, comercializacin, dispensacin y expendio de alimentos procesados, medicamentos y otros productos para uso y consumo humano; as como los sistemas y procedimientos que garanticen su inocuidad, seguridad y calidad, a travs del Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical Dr. Leopoldo Izquieta Prez y otras dependencias del Ministerio de Salud Pblica

Art. 154.- El Estado garantizar el acceso y disponibilidad de medicamentos de calidad y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pblica sobre los econmicos y comerciales. Promover la produccin, importacin, comercializacin, dispensacin y expendio de medicamentos genricos con nfasis en los esenciales, de conformidad con la normativa vigente en la materia. Su uso, prescripcin, dispensacin y expendio es obligatorio en las instituciones de salud pblica.

Art. 157.- La autoridad sanitaria nacional garantizar la calidad de los medicamentos en general y desarrollar programas de frmaco vigilancia y estudios de utilizacin de medicamentos, entre otros, para precautelar la seguridad de su uso y consumo. Adems realizar peridicamente controles post registro y estudios de utilizacin de medicamentos para evaluar y controlar los estndares de calidad, seguridad y eficacia y sancionar a quienes comercialicen productos que no cumplan dichos estndares, falsifiquen o adulteren los productos farmacuticos.

40

REGISTR OFICIAL N 486 rgano del Gobierno del Ecuador Ao II. Quito, martes 19 de julio de 1994 Art. 14. El Qumico Farmacutico o Bioqumico Farmacutico es el responsable de velar por la aplicacin de las normas vigentes de inters en salud pblica, en lo que respecta a la fabricacin, acondicionamiento, almacenamiento, control y distribucin de los medicamentos, es decir, vigilar el cumplimiento del presente Reglamento de Buenas Prcticas de Manufactura.

2.9 DEFINICIONES CONCEPTUALES

a) Control de Calidad.- Sistema planificado de actividades cuyo propsito es asegurar que un producto sea de calidad. El sistema incluye todas las medidas requeridas para asegurar la produccin de lotes uniformes de medicamentos que cumplan con las especificaciones establecidas (Avendao, 2001)

b) Caractersticas Farmacotcnicas.- Son todos los aspectos fsicos y qumicos que intervienen en el control de calidad de los comprimidos como vienen a ser: I. Dureza.- Es la resistencia que los comprimidos tienen ante el resquebrajamiento o a la desintegracin cuando son sometidos a presin. II. Desintegracin.- Es la propiedad en la cual una forma farmacutica slida llega a convertirse en fragmentos solubles en un tiempo determinado. III. Friabilidad.- Caracterstica de los comprimidos o tabletas a mostrar la abrasin producida durante las operaciones de transporte y almacenamiento por el contacto entre ellas o con el recipiente (Avendao, 2001)

b) Prueba de disolucin.- Es una prueba in vitro, que evala el porcentaje del frmaco que se disuelve a un tiempo determinado, a una temperatura adecuada, en un medio pre-establecido por la farmacopea oficial.

c) Perfiles de disolucin.- Consiste en la realizacin de una prueba de disolucin en la cual se toman diferentes muestras del medio a diferentes tiempos, con la finalidad de realizar comparaciones ms valederas o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberacin del principio activo de acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberacin programada o prolongada. (Avendao, 2001)

41

CAPTULO III 3. METODOLOGA

3.1 UBICACIN El proceso de preformulacin, formulacin y control de calidad, de los lotes de comprimidos, materias primas, producto en proceso, producto terminado, el estudio de estabilidad, prueba de disolucin y perfiles de disolucin, fueron realizados en Qumica Ariston Ca. Ltda.

3.2 DISEO DE LA INVESTIGACIN La formulacin de comprimidos de acetaminofn utilizando como desintegrante almidn pregelatinizado es un estudio que puede ser por sus resultados considerado de tipo bibliogrfico y experimental ya que para llegar a obtener una formulacin que tenga las mejores caractersticas organolpticas, fsicas, qumicas y microbiolgicas, es necesario tener una etapa de preformulacin del producto a elaborar, variando la concentracin del agente desintegrante que para este caso es el almidn pregelatinizado con concentraciones de 5-7.5-10-12.5-15 %.

La investigacin consta de tres etapas:

1. Preformulacin y elaboracin de un lote utilizando como agente desintegrante el almidn de maz dentro del rango que seala la farmacopea, adems incluye la elaboracin de 5 lotes utilizando el almidn pregelatinizado como agente desintegrante, variando su porcentaje dentro y fuera de los rangos que seala la farmacopea.

2. En esta etapa se estudi y compar el comportamiento del lote elaborado con almidn de maz y el elaborado con almidn pregelatinizado (L1 [5%], L2[7.5%], L3[10%], L4[12.5%], L5[15%],), adems del medicamento de referencia Tempra 500 en cuanto a sus propiedades fsicas y qumicas (Dureza, friabilidad, desintegracin, valoracin del principio activo, prueba de disolucin).

3. Para realizar los perfiles de disolucin se tom en cuenta los lotes que hayan presentado mejores resultados, y hayan sido aprobados en el boletn de producto terminado.

Sin embargo par el estudio de estabilidad se tom en cuenta nicamente al medicamento de referencia Tempra, el lote con almidn de maz, y el mejor de los lotes con almidn pregelatinizado, para poder determinar su intercambiabilidad.

42

3.3 POBLACIN Y MUESTRA Para esta clase de investigaciones en donde se trabaja con lotes que tienen un nmero de unidades experimentales alto, se debe estudiar una muestra de toda la poblacin involucrada por lo que se trabaja con un Muestreo Aleatorio Simple. Poblacin: Lotes de comprimidos de acetaminofn (7 lotes) Muestra: Medicamento de referencia Tempra, comprimidos de Acetaminofn elaborados con diferentes concentraciones 5% - 7.5% - 10% -12.5% - 15% de almidn pregelatinizado, y un lote con almidn de maz.

3.4 DISEO EXPERIMENTAL El tipo de diseo es completamente al azar (DCA), con su respectivo anlisis de varianza (ADEVA), donde se relacionan las variables independientes con las variables, dependientes que son los ensayos necesarios para determinar la calidad de los comprimidos de acetaminofn y su intercambiabilidad con el medicamento de referencia.

3.5 VARIABLES

3.5.1 Variables independientes A. Medicamento de referencia Tempra 500 mg B. Comprimidos de acetaminofn con almidn pregelatinizado al: 5% - 7.5% - 10% 12.5% - 15% y comprimidos de acetaminofn con almidn de maz como desintegrante.

3.5.2 Variables dependientes A. Desintegracin B. Dureza C. Friabilidad D. Valoracion del principio activo. E. Prueba de disolucin (Q)

Todas las variables dependientes se tomaron en cuenta para el anlisis estadstico, tal como se detalla en la tabla 3.1:

43

Tabla N 3.1 Variables Dependientes (Qumicas) Ensayos Qumicos Repeticiones Tratamientos T1 Tempra T2 Comprimidos con almidn de maz T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 5% T4 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 7.5% T5 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% T6 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 12.5% T7 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 15% Valoracin pa(%) 1 X11 2 X12 3 X13
1

Disolucion(%)

X X X
1

1 X11

2 X12

3 X13
1

X X X
1

X21

X22

X23

X21

X22

X23

X31

X32

X33

X31

X32

X33

X41

X42

X43

X41

X42

X43

X51

X52

X53

X51

X52

X53

X61

X62

X63

X61

X62

X63

X71

X72

X73

X71

X72

X73

X
Nota: Tratamientos (T):7

X
Repeticiones(R):3

44

Tabla N 3.2 Variables Dependientes (Fsicas)

Ensayos Fsicos Repeticiones Tratamientos T1 Tempra T2 Comprimidos con almidn de maz T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 5% T4 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 7.5% T5 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% T6 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 12.5% T7 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 15% Desintegracin(min) 1 X11 2 X12 3 X13
1

Dureza(kgf)

Friabilidad(mg)

X X X
1

1 X11

2 X12

3 X13
1

X X X
1

1 X11

2 X12

3 X13
1

X X X
1

X21

X22

X23

X21

X22

X23

X21

X22

X23

X31

X32

X33

X31

X32

X33

X31

X32

X33

X41

X42

X43

X41

X42

X43

X41

X42

X43

X51

X52

X53

X51

X52

X53

X51

X52

X53

X61

X62

X63

X61

X62

X63

X61

X62

X63

X71

X72

X73

X71

X72

X73

X71

X72

X73

45

3.6 PROCEDIMIENTO PARA LA RECOLECCIN DE DATOS Todos los resultados se obtuvieron a travs de los anlisis especificados en la Farmacopea USPXXXIII de los Estados Unidos y del instrumento de medicin propio para cada variable en estudio.

3.7.-INSTRUMENTOS DE LA INVESTIGACIN: Mtodos 3.7.1 CONTROL EN MATERIA PRIMA: 3.7.1.1 Excipientes

ALMIDN DE MAZ Identificacin Mtodo A.- Preparar una solucin uniforme de 1 g con 2 ml de agua helada, mezclar con 15 ml de agua hirviendo, calentar suavemente por 2 minutos y enfriar, el producto es translucido, jalea blancuzca. Mtodo B.- Suspensin de almidn en agua, ms solucin de yodo da una coloracin violeta o azulada. pH Preparar una suspensin con 20 0.1 g de almidn, transferir a un recipiente no metlico y agregar 100 ml de agua. Agitar continuamente a velocidad moderada durante 5 minutos, e inmediatamente determinar el pH con un decimal de unidad.

ALMIDN PREGELATINIZADO Identificacin Una suspensin espesa acuosa de esta sustancia se colorea de color rojo anaranjado a azul intenso por el agregado de yodo estndar. pH Preparar una suspensin espesa en 10 ml de alcohol: pesar 10.0 0.1g, y diluir con agua a 100 ml. Agitar continuamente a una velocidad moderada durante 5 minutos, luego dejar de agitar y determinar inmediatamente el pH con una aproximacin de 0.1 unidades: el pH est comprendido entre 4.5 y 7.0 determinado potenciomtricamente.

PVP (POLIVINILPIRROLIDONA) Identificacin Disolver en 2 ml de agua, 75 mg de nitrato de cobalto y 300 mg de tiocinato de amonio. Agregar a esta solucin 5 ml de una solucin de PVP (1 en 50) y acidificar la solucin resultante agregando cido clorhdrico 3N: se forma un precipitado azul plido.

46

pH Entre 3.0 y 7.0 en una solucin (1 en 20) TALCO Identificacin Mezclar aproximadamente 200 mg de carbonato de sodio anhidro con 2 g de carbonato de potasio, y derretir en una cuchara de deflagacin. Al derretido agregar 100 mg de la sustancia que est siendo analizada y continuar calentando hasta que la fusin sea completa. Enfriar y transferir la mezcla fundida a un plato con la ayuda de 50ml de agua caliente. Agregar cido clorhdrico al lquido hasta cesar la efervescencia, entonces agregar 10 ml ms de cido y evaporar la mezcla en un bao de vapor hasta secarla. Enfriar, agregar 20 ml de agua, calentar y filtrar la mezcla. Disolver en el filtrado aproximadamente 2 g de cloruro de amonio y agregar 5 ml de hidrxido de amonio 6N. Filtrar, si es necesario y agregar fosfato dibsico de sodio al filtrado. Se obtiene precipitados blancos de fosfato de magnesio.

ESTEARATO DE MAGNESIO Identificacin Mezclar 5 g con 50 ml de perxido libre de ter, 20 ml de acido ntrico diluido, y 20 ml de agua en un frasco con tapa. Completar la disolucin. Enfriar y transferir los contenidos a un frasco. Sacudir, y dejar que las fases se separen y transferir la fase acuosa a un frasco. Extraer la fase etrea con dos porciones de 4 ml de agua y agregar este filtrado acuoso a la fase acuosa principal. Lavar la fase acuosa con 15 ml de perxido libre de ter, transferir la fase acuosa a un frasco volumtrico de 50 ml, diluir con agua hasta el volumen y mezclar. Conservar estas soluciones para la prueba del lmite de cloruro y el lmite de sulfato. Estas soluciones responden a la prueba para identificacin de magnesio.

LACTOSA ANHIDRA Identificacin Disolver 250 mg en 5 ml de agua. Agregar 3 ml de hidrxido de amonio, y calentar en un bao de agua a 80 grados centgrados por 10 minutos. Se revela un color rojo. 3.7.1.2 Principio activo Identificacin (Acetaminofn Mtodo A) Se toma el acetaminofn como materia prima y preparar una solucin cuya concentracin aproximada ser de 5 microgramos por mililitro (Para preparar la solucin se utiliza metanol como solvente). Realizar un barrido espectral con dicha solucin en el rango del UV-Visible. El pico mximo de absorcin se presenta a los 272 nm.

47

Valoracin espectrofotomtrica de Acetaminofn. La valoracin es de tipo espectrofotomtrico de acuerdo al siguiente procedimiento: Disolver 120 mg de acetaminofn en 10 ml de metanol, agitar fuerte hasta lograr una completa disolucin del principio activo. Llevar a un matraz de 500 ml y aforar con agua y mezclar Tomar una alcuota de 5 ml de la solucin anterior y colocar en un matraz aforado de 100 aforar con agua y homogenizar. Colocar la solucin en una celda para espectrofotmetro y leer su absorbancia a 244 nm, usando como blanco el agua. Realizar el mismo procedimiento para el estndar o principio activo patrn. Luego se calcula con las absorbancias obtenidas los mg de principio activo presentes en la muestra (grado de pureza); para lo cual se utiliza la siguiente ecuacin:

mg p.a en la muestra
En donde: Am = Valor de absorbancia de la muestra Ast = Valor de absorbancia del estndar FD = Factor de dilucin Cst = Concentracin terica del estndar

Am Cst FD Ast peso muestra

Para finalizar se realiza el clculo para expresar el resultado en porcentaje de principio activo en la muestra (pureza). El principio activo debe estar entre el 98.0 y 102.0 % de pureza.

3.8 PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA: Para la elaboracin de los comprimidos se escogi el Mtodo de Granulacin Hmeda, que implica seguir los siguientes pasos: a) Pesar cada uno de los componentes de la formulacin. b) Tamizar todos los componentes anteriormente pesados, utilizando una malla o tamiz nmero 16. Moler si es necesario. c) Se realiza la mezcla preliminar con el objetivo de conseguir la homogenizacin de los componentes de la formulacin, que se logra incorporando todos los componentes de la formulacin a excepcin de los lubricantes y el aglutinante con una duracin de 15 a 20 minutos.

48

d) Preparar el aglutinante aadiendo agua caliente a este excipiente con la finalidad de formar una pasta de consistencia adecuada. e) Para la granulacin o amasado, consiste en incorporar la pasta antes formada a la mezcla preliminar con equipos inmviles, que estn constituidos de agitadores de distintos tipos, la velocidad de agitacin de estos equipos es variable y regulable. La agitacin e incorporacin del aglutinante termina cuando se llega a obtener el punto de escarcha en el granulado (cuando los grnulos tienen un tamao uniforme y no existe polvo fino suelto). f) Posterior a esto se realiza la tamizada del grnulo hmedo con el fin de conseguir uniformidad en el tamao de grnulo y lo importante en este paso es escoger el nmero de malla de acuerdo al tamao de comprimido que vamos a fabricar; por lo general se utiliza una malla nmero 14. g) Una vez tamizado el grnulo se debe secar en una estufa a una temperatura de 40 a 45
o

C durante 12 a 16 horas para eliminar el vehculo incorporado en el proceso de

granulacin. Se debe llegar a una humedad entre 2-4% dependiendo del principio activo. Para el secado se pueden utilizar estufas de bandejas o rejillas o se puede proceder a secar por el mtodo de lecho fluido. h) Luego se procede a tamizar el grnulo seco para igualar el tamao del grnulo. En la tabla 3.3 se observa que nmero de tamiz se debe utilizar.

Tabla 3.3 Tamao del tamiz de acuerdo al dimetro del comprimido Dimetro del comprimido (mm) Hasta 6 Entre 7 9 Entre 10 12 Mayor a 12 # de Tamiz 20 18 16 12-14-15

Nota: DE LA CADENA Miguel, Memorias de Tecnologa Farmacutica I

i)

Para la realizacin de la mezcla final para lo cual se aade los lubricantes (previamente tamizados por malla nmero 60) al granulado tamizado y se mezcla durante 5 minutos.

j)

Se realiza el control de calidad en el granulado y se procede a la compresin final con la ayuda de una tableteadora la cual permite obtener el producto final como producto de la compresin del granulado. En el esquema 3.1 podemos observar un resumen de lo anteriormente expuesto

49

Figura 3.1 Procedimiento de Manufactura

Manufactura

Granulacin Humeda Pesar componentes

Tamizar

Malla #16 o #18

Mezclar hasta homogenizar

sin lubricantes ni aglutinante

aglutinante + H2O caliente=pasta de buena consistencia

Agregar a la mezcla el aglutinante en forma de pasta

Agitacion hasta el punto de escarcha

tamizar el grnulo por malla #14

Secar a 45oC por 16 horas

Humedad Relativa entre 2-4%

grnulo seco tamizar y aadir lubricantes= mezcla final

Mezclar por 5 minutos

Compresin

50

3.9 CONTROL EN PROCESOS: 3.9.1 CONTROL EN EL GRANULADO 3.9.1.1 Ensayos organolpticos: Color.- Se toman varias muestras del granulado, tanto de la parte baja, media y superior y se observa si el color es uniforme. Olor.- caracterstico del principio activo. Sabor.- Inspido. Aspecto.- Los grnulos deben ser uniformes en tamao.

3.9.1.2 Ensayos fsicos: Determinacin del tamao de grnulo.- se utiliza un tamiz y una o varias muestras del granulado. La especificacin aclara que el mximo de polvo fino no debe sobrepasar el 15% del total del granulado. Determinacin de la humedad.- para determinar la humedad se pesa una muestra de granulado en una balanza de precisin y luego se coloca la muestra en una estufa a 105 oC por 2 horas a 45 oC hasta que el peso sea constante. La humedad residual debe estar entre 1 y 4%; y se calcula de acuerdo a la siguiente ecuacin:

% de Humedad

Peso granulado hmedo Peso granulado sec o 100 Peso granulado hmedo

O de igual forma se puede utilizar el determinador halgeno de humedad, el cual determina el % de humedad, al colocar una muestra de al menos 3 gramos de peso. Luego alcanza una temperatura de 45 oC, y calcula el % de humedad automticamente. Determinacin del grado de fluidez.- se lo determina con el ndice de Carr (IC), el mismo que se lo determina con la ayuda de las densidades mnima aparente y mxima apisonada del granulado.

IC

Densidad mnima aparente Densidad mxima apisonada 100 Densidad mxima apisonada

De acuerdo al valor obtenido la interpretacin del IC con relacin a la fluidez del granulado muestra en la tabla 3.4:

51

Tabla 3.4 Cuadro de ndice de Carr IC 5-12 12-18 18-21 23-28 29-38 >40 Tipo de flujo del granulado Excelente Bueno Regular Pobre Muy pobre Extremadamente pobre

Nota: DE LA CADENA Miguel, Memorias de Tecnologa Farmacutica I

3.9.1.3 Ensayos qumicos: Uniformidad de contenido.- se toman varias muestras del granulado tratando en lo posible que sean de diferentes secciones del mismo y se realiza la valoracin del principio activo.

3.9.2 CONTROL EN LOS COMPRIMIDOS

3.9.2.1 Ensayos organolpticos: Color.- Se debe observar que los comprimidos posean un color uniforme, tengan brillo, sus superficies sean lisas y sus bordes y filos sean uniformes.

3.9.2.2 Ensayos fsicos: Control de la variacin de peso.- para esto se toma una muestra de 10 comprimidos a un tiempo determinado, se pesan y se calcula el peso medio o peso promedio para de acuerdo a este establecer los lmites de variacin segn la especificacin como se observa en la tabla 3.5.

Tabla 3.5 Especificacin de variacin para cada peso de comprimidos Peso (mg) Hasta 130 131-324 Ms de 324 Variacin (%) 10 7.5 5.0

Nota: DE LA CADENA Miguel, Memorias de Farmacutica I

52

Dureza.- Para determinar la dureza se toma una muestra de 6 comprimidos a un tiempo determinado, la misma debe estar entre 5 y 20 kgf para que pueda cumplir con las especificaciones.

Friabilidad.- para este ensayo se toma una muestra de 10 comprimidos si cada uno de los mismos posee un peso final de 650 mg o superior, caso contrario se debe tomar una muestra equivalente a 6.5 gramos. Se coloca la muestra en friabilador y se lo programa para un tiempo de 4 minutos con el objetivo de completar 100 revoluciones. Una vez transcurrido este tiempo se saca la muestra y se vuelve a pesar todos los comprimidos para as obtener el peso final. Con estos datos se procede a calcular la friabilidad de acuerdo a la siguiente ecuacin:

Friabilidad (%)

Peso inicial Peso final 100 % Peso inicial

El porcentaje mximo que se acepta de acuerdo a la especificacin es 0.8 %.

Desintegracin.- Se utiliz un desintegrador adecuado. Lo primero que se debe hacer es llevar el medio de inmersin sealado hasta una temperatura de 37 oC y en el momento en que el medio est a la temperatura sealada, colocar una muestra de 6 comprimidos, uno en cada uno de los tubos de la canastilla; seguido a esto colocar el disco. Accionar el equipo y esperar hasta que se hayan desintegrado los 6 comprimidos por completo y no exista residuo en la canastilla, cuando esto haya ocurrido tomar el tiempo. La especificacin indica que para la mayora de comprimidos el tiempo mximo de desintegracin es de 30 minutos.

3.10 EN PRODUCTO TERMINADO: 3.10.1 Ensayos organolpticos: Los ensayos organolpticos que se realizan en el producto terminado son los mismos que se realizaron en los comprimidos durante el proceso de compresin y las especificaciones se mantienen.

3.10.2 Ensayos geomtricos: Altura.-Para determinar la altura de los comprimidos se utiliza un calibrador con una apreciacin de 0.1 mm y la muestra analizada es de 6 comprimidos tomados al final del proceso de compresin.

53

Dimetro.- Para la medicin del dimetro se utiliza el mismo instrumento utilizado para medir la altura y la misma muestra de 6 comprimidos.

3.10.3Ensayos fsicos: Los ensayos fsicos de dureza, friabilidad y desintegracin para producto terminado se realizan de la misma manera que se realizaron para los comprimidos durante el proceso de compresin y las especificaciones tambin son las mismas. Control de la variacin de peso.- Para este ensayo se toma una muestra de 20 comprimidos luego que finaliza el proceso de compresin, se pesan y se calcula el peso medio, para comprimidos con un peso mayor a 324 mg la variacin de peso debe estar comprendida entre 5%.

3.10.4 Ensayos qumicos: Identificacin del principio activo.- Para este ensayo se debe tomar una muestra de 5 comprimidos, triturarlos en un mortero hasta conseguir un polvo fino. Luego se sigue el mismo procedimiento utilizado para la identificacin del principio activo como materia prima. Uniformidad de contenido.- Se toman 10 comprimidos y se determina la cantidad de principio activo en cada uno mediante el mtodo espectrofotomtrico indicado anteriormente. Valoracin del principio activo.- La valoracin para el Acetaminofn en comprimidos es espectrofotomtrica al igual que en materia prima, con las especificaciones que seala la farmacopea USP XXXIII. Tomar una muestra de 10 comprimidos y triturarlos en un mortero. Realizar los clculos respectivos y pesar la cantidad de polvo equivalente a 50 mg de principio activo en un matraz aforado de 50 ml; colocar 25 ml de metanol y agitar fuerte hasta lograr una completa disolucin del principio activo. Llevar el matraz al aforo con metanol y homogenizar. Tomar una alcuota de 10 ml de la solucin anterior y colocar en un matraz aforado de 50 ml. Colocar la solucin en una celda para espectrofotmetro y leer su absorbancia a 244 nm, usando como blanco el agua. Realizar el mismo procedimiento para el estndar. Se calcula con las absorbancias obtenidas, con los mg de principio activo presentes en el polvo para lo que se utiliza la misma ecuacin que se us para la valoracin de materia prima. Por ltimo se realiza los clculos para representar el resultado en porcentaje de principio activo por comprimido.

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 La especificacin para el Acetaminofn en tabletas es de 90 a 110 % de principio activo.

Prueba de disolucin.- Segn la USP XXXIII para esta prueba se debe utilizar el aparato 2 (mtodo de paleta); el medio de disolucin es una solucin buffer de fosfatos cuyo pH es de 5.8 y la velocidad indicada es de 50 rpm. El procedimiento es el siguiente: Encender el bao del equipo y colocar el medio en cada uno de los vasos. Esperar varios minutos hasta que la temperatura del medio est en 37 oC. Luego colocar un comprimido en el fondo de cada vaso e iniciar el giro de las paletas. Se toma una muestra de cada vaso al final del tiempo especificado que es de 30 minutos para este caso. Se realizan las diluciones correspondientes para llegar a una concentracin aproximada de 50 ug/l, a la vez que preparamos una solucin estndar con esta concentracin terica. Leer la absorbancias de las muestras y las del estndar para realizar los clculos respectivos.

Tabla 3.6 Aceptacin segn la USP XXXIII para el ensayo de disolucin

Nmero de Etapa o nivel muestras a ensayar S1 6 Cada unidad no debe ser inferior a Q + 5% El promedio de las 12 unidades S2 6 (S1+S2) es igual o mayor que Q, ninguna unidad es menor que Q-15% El promedio de las 24 unidades (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q S3 12 y no ms de 2 unidades pueden ser inferiores a Q-15% y ninguna unidad menor a Q-25%. Criterio de aceptacin

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Q viene a ser la cantidad de principio activo que debe estar disuelto en el medio indicado y a un determinado tiempo. Se expresa en porcentaje y es especfico para cada principio activo segn la USP, que en caso del Acetaminofn. En comprimidos seala que el valor de Q es igual al 80%.

3.10.5 Ensayos microbiolgicos: Este ensayo se basa en el recuento total de microorganismos aerobios, recuento total combinado de hongos y levaduras y en la identificacin de microorganismos especficos. El control microbiolgico se realiz una vez terminado el proceso de compresin y luego de tres meses solo a los lotes involucrados en el estudio de estabilidad.

Recuento de bacterias de aerobias totales, mohos y levaduras: Preparar los medios de cultivo y esterilizar. Colocar 10 gramos de muestra en 90 ml de TSB y agitar suavemente por 10 minutos bajo condiciones estriles. Pipetear 1 ml de la solucin para sembrar por vertido en TSA y Agar Sabouraud. Mezclar con movimientos rotatorios suaves y dejar solidificar. Incubar las cajas de TSA a 37 C por 24 y 48 horas y las cajas de Agar Sabouraud a 25C por 7 das. Se debe incubar un blanco de cada medio, los cuales no contienen la solucin con la muestra. Si existe crecimiento realizar el conteo de las colonias realizando los clculos correspondientes y expresar el resultado en ufc/g de muestra.

Pruebas especficas para la identificacin de microorganismos objetables en la industria farmacutica:

Identificacin de Staphylococcus aureus y Pseudomona aeruginosa Preparar los medios de cultivo y esterilizar. Colocar 10 gramos de muestra en 90 ml de TSB y agitar suavemente por 10 minutos bajo condiciones estriles e incubar durante 24 horas (esto con la finalidad de enriquecer el cultivo). Tomar un inculo del medio con el producto disuelto y sembrar por estra en el medio Agar Baird Parker para identificar Staphylococcus aureus y en Agar Cetrimida para identificar Pseudomona aeruginosa. Incubar las cajas por 24 horas y observar los resultados

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Identificacin de Escherichia coli Preparar los medios de cultivo y esterilizar. Colocar 10 gramos de muestra en 90 ml de caldo lactosado y agitar suavemente por 10 minutos bajo condiciones estriles e incubar durante 24 horas. Tomar un inculo del medio con el producto disuelto y sembrar por estra en el medio Agar MacConkey Incubar las cajas por 24 horas y observar los resultados.

Identificacin de Salmonella spp Preparar los medios de cultivo y esterilizar. Colocar 10 gramos de muestra en 90 ml de caldo tetrationato y agitar suavemente por 10 minutos bajo condiciones estriles e incubar durante 24 horas. Tomar un inculo del medio con el producto disuelto y sembrar por estra en el medio Agar Bismuto Sulfito. Incubar las cajas por 24 horas y observar los resultados.

En caso de existir crecimiento en las cajas de Baird Parker, MacConkey, Cetrimida, o Bismuto Sulfito comparar la morfologa y el color de las colonias con un blanco positivo o a su vez comparar con la bibliografa. (Manual de Microbiologa de Merck).

3.11 ENSAYO DE ESTABILIDAD DE ACUERDO AL MTODO DE ARRHENIUS. El estudio fue desarrollado durante 3 meses y los anlisis fsicos y qumicos del producto se realizaron a los 0, 30, 60 y 90 das.

Se mantuvieron bajo las siguientes condiciones: Condicin 1: temperatura y humedad relativa del ambiente. Condicin 2: 30 oC de temperatura y 705% de humedad relativa. Condicin 3: 35 oC de temperatura y 705% de humedad relativa.

El control microbiolgico de los lotes para el estudio de estabilidad se los realiz a los 0 y 90 das.

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Se sigue el siguiente procedimiento: Se realizan los controles fsicos, qumicos y microbiolgicos de los productos que van a ser estudiados, con la finalidad de obtener los datos de estos a un tiempo de 0 das de estudio. Se procede a colocar una solucin saturada de cloruro de sodio en los desecadores que sern utilizados para las condiciones descritas y un higrmetro dentro de cada desecador para medir la humedad relativa. Se introduce los desecadores dentro de las estufas y esperar a que el valor de la temperatura y humedad relativa se mantengan estables dentro del rango establecido. Colocar las muestras que sern objeto del estudio de estabilidad a las condiciones 2 y 3 antes sealadas dentro de los desecadores; y colocar las muestras de la condicin 1 en un lugar fresco. Ajustar si es necesario peridicamente la temperatura y la humedad relativa de los desecadores con el fin de que se mantengan dentro del rango establecido. Tomar las muestras necesarias para el anlisis a los 30, 60 y 90 das tanto de cada desecador como de los productos que se encuentran en el ambiente. Analizar y obtener los resultados respectivos. Realizar los clculos necesarios para determinar el periodo de vida til de los productos por el mtodo de Arrhenius, determinando el orden que sigue la cintica del frmaco.

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CAPTULO IV 4 ANLISIS E INTERPRETACIN DE RESULTADOS 4.1 ANLISIS DE MATERIAS PRIMAS 4.1.1 ANLISIS DE EXCIPIENTES 4.1.1.1 ALMIDN DE MAZ BOLETN DE CONTROL DE MATERIA PRIMA Producto: Almidn de maz No. Lote: 000 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: pH Solubilidad Qumicos: Identificacin Cdigo: A.L.M.1 Fecha de entrega: 05/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco amarillento Inodoro Caracterstico Polvo fino RESULTADOS Blanco amarillento Inodoro Caracterstico Polvo fino

Entre 4.5 y 7.0 Insoluble en agua y alcohol Mtodos USP XXXIII: Por el mtodo A se produce una jalea blanquecina Por el mtodo B se produce un color violeta azulado

4.72 Insoluble en agua y alcohol

Jalea blanquecina

Color violeta azulado

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( ) Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines

_____________________ Analista

59

4.1.1.2 ALMIDN PREGELATINIZADO BOLETN DE CONTROL DE MATERIA PRIMA Producto: Almidn Pregelatinizado No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: pH Solubilidad Qumicos: Identificacin Cdigo: A.P.1 Fecha de entrega: 05/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Inodoro Caracterstico Polvo fino RESULTADOS Blanco Inodoro Caracterstico Polvo fino

Entre 4.5 y 7.0 Insoluble en agua y alcohol Mtodo USP XXXIII: Con una suspensin acuosa de esta sustancia la misma se colorea de color rojo anaranjado a azul intenso por el agregado de yodo estndar.

6.51 Insoluble en agua y alcohol

Suspensin de color azul intenso

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( ) Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines

_____________________ Analista

60

4.1.1.3 TALCO BOLETN DE CONTROL DE MATERIA PRIMA Producto: Talco No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsico-qumicos: Identificacin pH del filtrado Residuo Cdigo: T.1 Fecha de entrega: 05/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Inodoro Caracterstico Polvo fino RESULTADOS Blanco Inodoro Caracterstico Polvo fino

Precipitado Blanco Neutro Mximo 5 mg

Precipitado Blanco Neutro 3 mg

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( ) Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines

_____________________ Analista

61

4.1.1.4 ESTEARATO DE MAGNESIO BOLETN DE CONTROL DE MATERIA PRIMA Producto: Estearato de Magnesio No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Acidez o alcalinidad Cdigo: E.M.1 Fecha de entrega: 05/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Inodoro Caracterstico Polvo fino RESULTADOS Blanco Inodoro Caracterstico Polvo fino

Mximo 0.05 ml de HCl o NaOH 0.1N para cambiar el color del indicador

0.04 ml de HCl

Qumicos: Identificacin

Positivo al test de Magnesio

Positivo

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( ) Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines

_____________________ Analista

62

4.1.1.5 LACTOSA ANHIDRA BOLETN DE CONTROL DE MATERIA PRIMA Producto: Lactosa Anhidra No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Prdida por secado Qumicos: Identificacin Cdigo: L.A.1 Fecha de entrega: 05/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Dulce caracterstico Polvo fino RESULTADOS Blanco Caracterstico Dulce caracterstico Polvo fino

Peso perdido no mayor a 0.5%

0.4 % de peso perdido

Color rojo al final del test

Color rojo al final del test

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( ) Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines

_____________________ Analista

63

4.1.1.6 ANLISIS DE PRINCIPIO ACTIVO Identificacin de Acetaminofn. Identificacin por el mtodo A de la USP XXXIII Valoracin de Acetaminofn Clculo de la concentracin del estndar: Pureza del estndar = 99.7% Clculo de la concentracin de la primera solucin:

50 .3 mg 50 ml

1.006 mg / ml

Clculo de la concentracin de la solucin estndar final:

C1 V1

C 2 V2

C2

C1 V1 V2 0.2012 mg / ml

C2
Correccin de pureza:

1.006 mg / ml 10 ml 50 ml

0.2012 mg/ml ---------------- 99.70% X ----------------- 100% X = 0.202 mg/ml Clculo de la concentracin del principio activo:

Cm = x Am = 0.988 Cst = 0.202 mg/ml Ast = 0.990

Cm

Am Cst Ast

Cm

0.988 0.202 0.990

0.201 mg / ml

0.202 mg/l ----------------------- 100 % 0.201 mg/l ----------------------- x X = 99.50 %

64

BOLETN DE CONTROL DE MATERIA PRIMA

Producto: Acetaminofn. No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto

Cdigo: A.M.1 Fecha de entrega: 05/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Irritante Caracterstico Polvo fino RESULTADOS Blanco Irritante Caracterstico Polvo fino

Fsicos: Solubilidad

Insoluble en agua con pH inferior a 4 Soluble en agua con pH superior a 6 Soluble en aceite mineral

Insoluble Soluble Soluble

Qumicos: Identificacin por el mtodo A de la USP Valoracin

Presencia positiva 97 102 %

Positivo 99.50 %

OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( ) Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

65

4.2 ANLISIS DE LAS DIFERENTES FORMULACIONES 4.2.1 FORMULACIN CON ALMIDN DE MAZ Tamao del lote: 300 comprimidos, con 500 mg de Acetaminofn y un peso final de 600 mg cada uno. Formula unitaria: Acetaminofn...500 mg Almidn de maz (5%)..30 mg Talco (4%).24 mg Estearato de Magnesio (0.8%)........4.8 mg PVP (5%)......30 mg Lactosa (cs)...11 mg CONTROL EN PROCESO EN EL GRANULADO: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Granulado de Acetaminofn Cdigo: AL.M.1 No. Lote: 001 Fecha de entrega: 05/03/2012 ENSAYOS A ESPECIFICACIONES RESULTADOS REALIZARSE Organolpticos: Blanco Blanco Color Irritante Irritante Olor Caracterstico Caracterstico Sabor Granulado homogneo Granulado homogneo Aspecto Fsicos: Tamao de grnulo No debe existir ms del 15% de polvo fino malla #60 100 % del grnulo pasa por malla #16 8 % del grnulo pasa por malla #60 1.8 %

Humedad Grado de fluidez (ndice de Carr) OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X )

Del 1 al 4 % Entre 5-12 flujo excelente 12-18 flujo bueno

12.82 flujo bueno

Rechazado ( )

Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

66

Determinacin de la humedad: Peso del granulado hmedo: 3.056 g Peso del granulado seco: 3.001 g

% de Humedad

Peso granulado hmedo Peso granulado sec o 100 Peso granulado hmedo

% de Humedad

3.056 3.001 100 3.056

% de Humedad 1.8%
Determinacin del grado de fluidez: Clculo de la densidad mnima aparente Masa Volumen (g) (ml) 70 39

Densidad (g/ml) 1.7948

Clculo de la densidad mxima apisonada Masa Volumen (g) (ml) 70 34

Densidad (g/ml) 2.0588

Determinacin del ndice de Carr

IC

Densidad mnima aparente Densidad mxima apisonada 100 Densidad mxima apisonada

IC

1.7948 2.0588 100 2.0588

IC 12.82

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EN LOS COMPRIMIDOS: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Cdigo: AL.M.1 Fecha de entrega: 12/03/2009 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo RESULTADOS Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo

0.570 - 0.630 g 5 20 kfg Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.610 g 6.9 kgf 0.1044 % 1215

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

Determinacin de la Friabilidad: Peso de 10 comprimidos: Peso inicial de comprimidos = 6.0356 Peso final de comprimidos = 6.0293

Friabilidad %

peso inicial peso final peso inicial

100

Friabilidad %

6.0356 6.0293 100 6.0356

Friabilidad %

0.1044 %

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CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Geomtricos: Dimetro Espesor Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Qumicos: Identificacin Valoracin Prueba de disolucin ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo Cdigo: AL.M.1 Fecha de entrega: 17/03/2012 RESULTADOS Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo

13.0 13.2 mm 4.9 5.2 mm

13.1 mm 5.1 mm

0.570 - 0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.610 g 6.9 kgf 0.1044 % 1215

Presencia 90-110% S1=Q+ 5% (no menos de 80% se disuelve en 30 min) < 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

Positiva 100.9 % 95.30 %

Microbiolgicos: Mesfilos aerobios totales Mohos y levaduras Objetables

< 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

69

Clculo para la valoracin qumica del principio activo:

Principio activo (%) R1 R2 R3

99.11 101.86 101.73 302.7 100.9

Clculo del peso equivalente a 50 mg de principio activo: 603.154 mg de polvo -------------- 500 mg principio activo X ---------------- 50 mg de principio activo X = 60.3154 mg de polvo Clculo del factor de dilucin: 50 mg 50 ml 10 ml 50 ml

FD

AFORO ALICUOTA

FD

50 50 10

250

Clculo de la concentracin del estndar: Clculo de la concentracin de la primera solucin:

50 .3 mg 50 ml

1.006 mg / ml

Clculo de la concentracin de la solucin estndar final:

C1 V1
C2

C 2 V2

C2

C1 V1 V2 1.006 mg / ml 10 ml 50 ml

0.2012 mg / ml

Correccin de pureza: 0.2012 mg/ml -------------- 99.70 % X -------------- 100 % X = 0.202 mg/ml

70

Clculo de la concentracin de la muestra:

mg p.a / comp

mg p.a / comp

mg p.a / comp
500 mg -------------- 100% 500.21mg -------- X X = 100.04 % Clculo para la prueba de disolucin

Am C st PP FD Ast peso muestra 0.991 0.202 mg / l 610 .09 mg 250 1.012 60 .3154 mg 30532.26 500.208 mg / comprimido 61.0391

Tiempo Principio activo disuelto (%) (min) R1 R2 R3 X 96.31 95.11 94.47 285.9 95.30 30

Concentracin terica del estndar = 50 ug/ml Correccin de pureza: 50 ug/ml ---------------- 99.70 % X ----------------- 100 % X = 50.15 ug/ml

Clculo de la concentracin del principio activo: Cm = x Am = 0.339 Cst = 50.15 ug/ml Ast = 0.352

Cm

Am Cst Ast

Cm

0.339 50.15 0.352

48.30 ug / l

50.15 mg/l ----------------------- 100 % disuelto 48.30 mg/l ----------------------- x X = 96.31 % disuelto

71

4.2.2 FORMULACIONES CON ALMIDN PREGELATINIZADO 4.2.2.1 FORMULACIN UNO: Tamao del lote: 300 comprimidos, con 500 mg de Acetaminofn . y un peso final de 600 mg cada uno. Formula unitaria: Acetaminofn.... 500 mg Almidn Pregelatinizado (5%).......30 mg Talco (4%)...24 mg Estearato de Magnesio (0.8%).......4.8 mg PVP (5%).........30 mg Lactosa (cs)...cs mg CONTROL EN PROCESO EN EL GRANULADO: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Granulado de Acetaminofn No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Tamao de grnulo Cdigo: AL.P.1.1 Fecha de entrega: 17/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Irritante Caracterstico Granulado homogneo No debe existir ms del 15% de polvo fino malla #60 Del 1 al 4 % Entre 5-12 flujo excelente 12-18 flujo bueno RESULTADOS Blanco Irritante Caracterstico Granulado homogneo 100 % del grnulo pasa por malla #16 8 % del grnulo pasa por malla #60 1.8 %

Humedad Grado de fluidez (ndice de Carr) OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

12.82 flujo bueno

Cuarentena (

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _______________ Analista

72

EN LOS COMPRIMIDOS: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 Cdigo: AL.P.1.1 mg No. Lote: 0111 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Fecha de entrega: 17/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico Homogneo

0.570-0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.5993 g 6.3 kgf 0.122 % 1803

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

73

CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Geomtricos: Dimetro Espesor Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Qumicos: Identificacin Valoracin Prueba de disolucin ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo Cdigo: AL.P.1.1 Fecha de entrega: 18/03/2012 RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico Homogneo

13.0 13.2 mm 4.9 5.2 mm

13.2 mm 5.1 mm

0.5700-0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos, sin discos

0.5993 g 6.3 kgf 0.122 % 1803

Positiva 90 110 % S1=Q+ 5% (no menos de 80% se disuelve en 30 min) < 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

Positiva 101.37 % 68.23%

Microbiolgicos: Mesfilos aerobios totales Mohos y levaduras Objetables

< 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

OBSERVACIONES: El ensayo de disolucin se rechaza, el % de principio activo no est dentro de los niveles establecidos en el mtodo 2. DISPOSICIN: Aprobado ( ) Rechazado (X) Cuarentena ( )

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74

4.2.2.2 FORMULACIN DOS: Tamao del lote: 300 comprimidos, con 500 mg de Acetaminofn. y un peso final de 600 mg cada uno. Formula unitaria: Acetaminofn...500 mg Almidn Pregelatinizado (7.5%)...45 mg Talco (4%)..24 mg Estearato de Magnesio (0.8%)......4.8 mg PVP (5%)........30 mg Lactosa (cs)..cs mg CONTROL EN PROCESO EN EL GRANULADO: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Granulado de Acetaminofn No. Lote: 0112 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Tamao de grnulo Cdigo: AL.P.1.2 Fecha de entrega: 10/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Irritante Caracterstico Granulado homogneo RESULTADOS Blanco Irritante Caracterstico Granulado homogneo, spero 100 % del grnulo pasa por malla #16 8 % del grnulo pasa por malla #60 1.8 % 12.82 flujo bueno

No debe existir ms del 15% de polvo fino malla #60

Humedad Grado de fluidez (ndice de Carr) OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X )

Del 1 -4 % Entre 5-12 flujo excelente 12-18 flujo bueno

Rechazado ( )

Cuarentena ( )

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75

EN LOS COMPRIMIDOS: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 002 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Cdigo: AL.P.1.2 Fecha de entrega: 18/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico Bordes irregulares

0.570 - 0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.608 g 6.10 kgf 0.172 % 1743

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

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76

CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 002 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Geomtricos: Dimetro Espesor Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Qumicos: Identificacin Valoracin Prueba de disolucin ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo Cdigo: AL.P.1.2 Fecha de entrega: 19/03/2012 RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico Homogneo

13.0 13.2 mm 4.9 5.2 mm

13.2 mm 5.1 mm

0.570-0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.608 g 6.10 kgf 0.172 % 1743

Presencia 90 110 % S1=Q+ 5% (no menos de 80% se disuelve en 30 min) < 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

Positiva 98.23 % 86.77%

Microbiolgicos: Mesfilos aerobios totales Mohos y levaduras Objetables

< 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

77

4.2.2.3 FORMULACIN TRES: Tamao del lote: 300 comprimidos, con 500 mg de Acetaminofn y un peso final de 600 mg cada uno. Formula unitaria: Acetaminofn.500 mg Almidn Pregelatinizado (10%).....60 mg Talco (4%)...24 mg Estearato de Magnesio (0.8%).......4.8 mg PVP (5%).........30 mg Lactosa (cs)..cs mg CONTROL EN PROCESO EN EL GRANULADO: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Granulado de Acetaminofn Cdigo: AL.P.1.3 No. Lote: 003 Fecha de entrega: 19/03/2012 ENSAYOS A ESPECIFICACIONES RESULTADOS REALIZARSE Organolpticos: Blanco Blanco opaco Color Irritante Irritante Olor Caracterstico Caracterstico Sabor Granulado homogneo Granulado homogneo, fino Aspecto Fsicos: Tamao de grnulo

No debe existir ms del 15% de polvo fino malla #60 De 1 -4 % Entre 5-12 flujo excelente 12-18 flujo bueno

Humedad Grado de fluidez (ndice de Carr) OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X )

100 % del grnulo pasa por malla #16 8 % del grnulo pasa por malla #60 1.8 % 12.82 flujo bueno

Rechazado ( )

Cuarentena ( )

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78

EN LOS COMPRIMIDOS: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 003 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Cdigo: AL.P.1.3 Fecha de entrega: 19/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico Homogneo

0.570-0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.602 g 6.9 kgf 0.0842 % 1125

OBSERVACIONES: Ninguna

DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

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79

CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 003 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Geomtricos: Dimetro Espesor Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Qumicos: Identificacin Valoracin Prueba de disolucin ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo Cdigo: AL.P.1.3 Fecha de entrega: 19/03/2012 RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico Homogneo

13.0 13.2 mm 4.9 5.2 mm

13.1 mm 5.1 mm

0.570-0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.602 g 6.9 kgf 0.0842 % 1125

Presencia 90 110 % S1=Q+ 5% (no menos de 80% se disuelve en 30 min) < 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

Positiva 100.15 % 92.98 %

Microbiolgicos: Mesfilos aerobios totales Mohos y levaduras Objetables

< 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

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80

4.2.2.4 FORMULACIN CUATRO: Tamao del lote: 250 comprimidos, con 500 mg de Acetaminofn, y un peso final de 600 mg cada uno. Formula unitaria: Acetaminofn...500 mg Almidn Pregelatinizado (12.5%).......75 mg Talco (4%).24 mg Estearato de Magnesio (0.8%).....4.8 mg PVP (5%)......30 mg Lactosa (cs)..cs mg CONTROL EN PROCESO EN EL GRANULADO: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Granulado de Acetaminofn Cdigo: AL.A.1.4 No. Lote: 004 Fecha de entrega: 19/03/2012 ENSAYOS A ESPECIFICACIONES RESULTADOS REALIZARSE Organolpticos: Blanco Blanco opaco Color Irritante Irritante Olor Caracterstico Caracterstico Sabor Granulado homogneo Granulado homogneo, Aspecto grueso Fsicos: Tamao de grnulo No debe existir ms del 15% de polvo fino malla #60 De 1 -4 % Entre 5-12 flujo excelente 12-18 flujo bueno 100 % del grnulo pasa por malla #16 8 % del grnulo pasa por malla #60 1.8 % 12.82 flujo bueno

Humedad Grado de fluidez (ndice de Carr) OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN:

Aprobado ( X )

Rechazado ( )

Cuarentena ( )

Documentacin verificada por: Ricardo Racines _____________________ Analista

81

EN LOS COMPRIMIDOS: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 Cdigo: AL.A.1.4 mg No. Lote: 0114 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Fecha de entrega: 19/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo 0.570 - 0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico No Homogneo 0.591 g 4.9 kgf 0.282 % 1010

OBSERVACIONES: Se rechazan puesto que en el aspecto se presentan un poco irregulares, adems para el ensayo de dureza esta fuera de especificacin. DISPOSICIN: Aprobado ( ) Rechazado ( X )

Cuarentena ( )

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82

CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 mg No. Lote: 004 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Geomtricos: Dimetro Espesor Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Qumicos: Identificacin Valoracin Prueba de disolucin ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo 13.0 13.2 mm 4.9 5.2 mm Cdigo: AL.A.1.4 Fecha de entrega: 19/03/2012 RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico No Homogneo 13.2 mm 5.2 mm

0.570-0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.591 g 4.9 kgf 0.282 % 1010

Presencia 90 110 % S1=Q+ 5% (no menos de 80% se disuelve en 30 min) < 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

Positiva 101.24 % 98.7%

Microbiolgicos: Mesfilos aerobios totales Mohos y levaduras Objetables

< 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

OBSERVACIONES: Se rechazan puesto que en el aspecto se presentan un poco irregulares, adems para el ensayo de dureza esta fuera de especificacin DISPOSICIN: Aprobado ( ) Rechazado ( X ) Cuarentena ( )

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83

4.2.2.5 FORMULACIN CINCO: Tamao del lote: 300 comprimidos, con 500 mg de Acetaminofn . y un peso final de 600 mg cada uno. Formula unitaria: Acetaminofn...500 mg Almidn Pregelatinizado (12.5%).....90 mg Talco (4%)..24 mg Estearato de Magnesio (0.8%)......4.8 mg PVP (5%)........30 mg Lactosa (cs)..cs mg CONTROL EN PROCESO EN EL GRANULADO: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Granulado de Acetaminofn Cdigo: AL.A.1.5 No. Lote: 005 Fecha de entrega: 19/03/2012 ENSAYOS A ESPECIFICACIONES RESULTADOS REALIZARSE Organolpticos: Blanco Blanco opaco Color Irritante Irritante Olor Caracterstico Caracterstico Sabor Granulado homogneo Granulado homogneo, fino Aspecto Fsicos: Tamao de grnulo

No debe existir ms del 15% de polvo fino malla #60 De 1 -4 % Entre 5-12 flujo excelente 12-18 flujo bueno Rechazado ( )

Humedad Grado de fluidez (ndice de Carr) OBSERVACIONES: Ninguna DISPOSICIN: Aprobado ( X )

100 % del grnulo pasa por malla #16 8 % del grnulo pasa por malla #60 1.8 % 12.82 flujo bueno

Cuarentena ( )

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84

EN LOS COMPRIMIDOS: BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO EN PROCESO Producto: Comprimidos Acetaminofn 500 Cdigo: AL.A.1.5 mg No. Lote: 005 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Fecha de entrega: 19/03/2012 ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo RESULTADOS Blanco opaco Caracterstico Caracterstico No Homogneo

0.570 - 0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

NA NA NA NA

OBSERVACIONES: Los comprimidos decapan al momento de tabletear por lo que es imposible realizar el control de calidad del producto en proceso. DISPOSICIN: Aprobado ( ) Rechazado ( X )

Cuarentena (

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Nota: NA, Imposible realizar los respectivos ensayos de control de calidad.

85

4.2.3 ANALISIS DEL MEDICAMENTO DE REFERENCIA Tempra 500 mg

Tabla N4.1 Etiqueta de identificacin Tempra ETIQUETA DE IDENTIFICACIN Laboratorio Nombre Genrico Nombre Comercial Forma Farmacutica Presentacin Va de Administracin Fecha de Elaboracin Fecha de Expiracin Lote N Registro Sanitario N Empaque Conservacin Elaborado por Bristol - Myers Squibb de Mxico. Acetaminofn Tempra Comprimidos 500 mg Oral 11-2011 11-2015 09J059 8.002-1-11-02 Blster x10. Caja de cartn x 2 blster En un lugar fresco y seco a una temperatura inferior a 30 C

86

CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO BOLETN DE CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO Producto: Tempra 500 mg No. Lote: 001 ENSAYOS A REALIZARSE Organolpticos: Color Olor Sabor Aspecto Geomtricos: Dimetro Espesor Fsicos: Control de peso Dureza Friabilidad Desintegracin Qumicos: Identificacin Valoracin Prueba de disolucin ESPECIFICACIONES Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo Cdigo: T.1 Fecha de entrega: 17/03/2012 RESULTADOS Blanco Caracterstico Caracterstico Homogneo

13.0 13.2 mm 4.9 5.2 mm

13.1 mm 5.1 mm

0.570 - 0.630 g 5 20 kgf Mximo 0.8 % Hasta 30 minutos

0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711

Presencia 90-110% S1=Q+ 5% (no menos de 80% se disuelve en 30 min) < 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

Positiva 102.35 % 98.03 %

Microbiolgicos: Mesfilos aerobios totales Mohos y levaduras Objetables

< 103 ufc/g < 102 ufc/g Ausencia

OBSERVACIONES: El ensayo de disolucin se acepta en el test 2, nivel 1 DISPOSICIN: Aprobado ( X ) Rechazado ( )

Cuarentena (

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87

4.3 Perfiles de disolucin (Tiempo: 0 meses) 4.3.1 Medicamento de referencia: Tempra 500 mg Tabla N4.2 Perfiles de disolucin Tempra Abs St: 0.339 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 PORCENTAJE DISUELTO: 1 1 Absorbancias 0,194 0,259 0,301 0,314 0,318 2 2 0,198 0,267 0,300 0,309 0,321 3 55,97 74,72 86,65 89,21 91,48 3 0,197 0,263 0,305 0,314 0,322 4 57,10 78,13 87,22 89,78 91,20 4 0,201 0,275 0,307 0,316 0,321 5 54,83 76,99 86,37 90,06 91,77 5 0,193 0,271 0,304 0,317 0,323 6 57,39 75,86 86,94 88,36 90,34 6 0,202 0,267 0,306 0,311 0,318

X
56,11 75,86 86,32 89,07 91,06

Concentracin (%) 55,12 56,25 73,58 75,86 85,52 85,23 89,21 87,79 90,34 91,20

Cantidad de principio activo disuelto; a los 10 minutos:

88

PORCENTAJE REMANENTE: % Remanente= 100 - % Disuelto % Remanente= 100 56.11 % Remanente= 44.88

Grfica 4.1 Curva %Disuelto vs Tiempo Tempra

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 20 Tempra 30 40

Tiempo 10 15 20 30 40

% Disuelto 56,11 75,86 86,32 89,07 91,06

% No Disuelto 43,89 24,14 13,68 10,93 8,94

Ln% No disuelto 3,78 3,18 2,62 2,39 2,19

Ecuacin de la recta

Ln %No Disuelto = -0.04913T+3.9629

Constante de disolucin Kd= 0.04913 min-1 Vida Media T1/2=0.693/Kd T1/2=0.693/0.04913 T1/2=14.11 min

89

4.3.2 LOTE DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN CON DE MAZ AL 10% Tabla N4.3 Perfiles de disolucin Comprimidos con almidn de maz Abs St: 0.339 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 1 1 Absorbancias 0,189 0,258 0,299 0,313 0,315 2 2 0,195 0,266 0,302 0,307 0,318 3 56,82 73,87 86,65 88,36 90,06 3 0,200 0,260 0,305 0,311 0,317 4 55,12 76,42 86,65 88,64 90,63 4 0,194 0,269 0,305 0,312 0,319 5 56,54 76,42 85,80 89,49 90,63 5 0,199 0,269 0,302 0,315 0,319 6 53,70 75,86 85,52 87,50 89,49 6 0,189 0,267 0,301 0,308 0,315

X
55,21 75,24 85,89 88,36 90,11

Concentracin (%) 53,70 55,40 73,30 75,57 84,95 85,80 88,92 87,22 89,49 90,34 Tiempo 10 15 20 30 40 % Disuelto 55,21 75,24 85,89 88,36 90,11

% No Disuelto 44,79 24,76 14,11 11,64 9,89

Ln% No disuelto 3,80 3,21 2,65 2,45 2,29

90

Grfica 4.2 Curva %Disuelto vs Tiempo Comprimidos con almidn de maz

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 20 30 40

Comp con almidn de maz

Ecuacin de la recta

Ln %No Disuelto = -0.04638T+3.9477

Constante de disolucin Kd= 0.04638 min-1 Vida Media T1/2=0.693/Kd T1/2=0.693/0.04638 T1/2= 14.94 min

91

4.3.3 LOTE DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% Tabla N4.4 Perfiles de disolucin Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Abs St: 0.339 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 1 1 Absorbancias 0,185 0,257 0,299 0,310 0,313 2 2 0,201 0,264 0,301 0,305 0,312 3 57,39 72,45 85,80 87,79 89,21 3 0,202 0,255 0,302 0,309 0,314 4 53,70 76,14 86,37 88,36 90,91 4 0,189 0,268 0,304 0,311 0,320 5 54,55 75,86 84,66 87,50 88,64 5 0,192 0,267 0,298 0,308 0,312 6 55,12 74,72 84,38 85,80 88,36 6 0,194 0,263 0,297 0,302 0,311

X
55,07 74,53 85,28 87,36 89,11

Concentracin (%) 52,56 57,10 73,01 75,00 84,95 85,52 88,07 86,65 88,92 88,64 Tiempo 10 15 20 30 40 % Disuelto 55,07 74,53 85,28 87,36 89,11

% No Disuelto 44,93 25,47 14,72 12,64 10,89

Ln% No disuelto 3,81 3,24 2,69 2,54 2,39

92

Grfica 4.3 Curva %Disuelto vs Tiempo Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 20 30 40

Comp con almidn pregelatinizado

Ecuacin de la recta

Ln %No Disuelto = -0.04324T+3.9260

Constante de disolucin Kd= 0.04324 min-1 Vida Media T1/2=0.693/Kd T1/2=0.693/0.04324 T1/2= 16.02 min

93

4.4 Resultados del perfil de disolucin Factor de similitud entre el medicamento de referencia (tempra) y el medicamento problema (lote con almidn de maz) R = % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento de referencia en un tiempo t T= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento problema en un tiempo n = nmero de determinaciones ( # determinacin con 85% + 1 determinacin)

Tiempo (minutos) 10 15 20 30 40 =

% Disuelto de R 56,11 75,86 86,32 89,07 91,06 307.35

% Disuelto de T 55,21 75,24 85,89 88,36 90,11

R-T 0,90 0,62 0,43 0,71 0,95 2.66

(R-T)2 0,81 0,38 0,18 0,50 0,90 1.87

Factor de similitud f2 y de diferencia f1:

f2

50 log 1 1 / n

R T
0.5

0.5

100

f2 f2
f2

50 log 1 1/ 4 1.87 50 log 1.48

0.5

100

100

50 log 82 .54

f2

95 .83

Factor de diferencia f1: Calculo en mg del %:

100% -----------500mg 56.11%------------X=280.55

94

Tiempo 10 15 20 30 40 Tiempo 10 15 20 30 40 =

% Disuelto de R 56,11 75,86 86,32 89,07 91,06 mg de R 280,55 379,28 431,60 445,33 455,28 1536,76

mg de R 280,55 379,28 431,60 445,33 455,28

% Disuelto de T 55,21 75,24 85,89 88,36 90,11

mg de T 276,05 376,20 429,47 441,78 450,54 R-T

mg de T 276,05 376,20 429,47 441,78 450,54

4,50 3,08 2,13 3,55 4,74 13,26

f f

Grfica 4.4 Perfil de Disolucin Tempra vs Comprimidos con almidn de maz

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 Tempra 20 30 40

Comp con almidn maiz

95

 Factor de similitud entre el medicamento de referencia (Tempra) y el medicamento problema (lote con almidn pregelatinizado) R = % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento de referencia en un tiempo t T= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento problema en un tiempo t

Tiempo (minutos) 10 15 20 30 40 =

% Disuelto de R 56,11 75,86 86,32 89,07 91,06 307.35

% Disuelto de T 55,07 74,53 85,28 87,36 89,11

R-T 1,04 1,33 1,04 1,70 1,94 5.11

(R-T)2 1,09 1,76 1,09 2,91 3,77 6.83

Factor de similitud f2:

f2

89 .18

Factor de diferencia f1:

Tiempo 10 15 20 30 40 Tiempo 10 15 20 30 40 =

% Disuelto de R 56,11 75,86 86,32 89,07 91,06 mg de R 280,55 379,28 431,60 445,33 455,28 1536,76

mg de R 280,55 379,28 431,60 445,33 455,28

% Disuelto de T 55,07 74,53 85,28 87,36 89,11

mg de T 56,11 75,86 86,32 89,07 91,06 R-T

mg de T 275,34 372,65 426,39 436,81 445,57

5,21 6,63 5,21 8,52 9,71 25,57

96

Grfica 4.5 Perfil de Disolucin Tempra vs Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 Tempra 15 20 30 40

Comp con almidn pregelatinizado

Factor de similitud entre el medicamento problema 1(lote con almidn de maz) y el medicamento problema 2(lote con almidn pregelatinizado) R = % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento de problema 1 en un tiempo t T= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento problema 2 en un tiempo t

Tiempo (minutos) 10 15 20 30 40 = Factor de similitud f2:

% Disuelto de R 55,21 75,24 85,89 88,36 90,11 304.70

% Disuelto de T 55,07 74,53 85,28 87,36 89,11

R-T 0,14 0,71 0,62 0,99 0,99 2.46

(R-T)2 0,02 0,50 0,38 0,99 0,99 1.89

f2

95 .79

97

Factor de diferencia f1:

Tiempo 10 15 20 30 40 Tiempo 10 15 20 30 40 =

% Disuelto de R 55,21 75,24 85,89 88,36 90,11 mg de R 276,05 376,20 429,47 441,78 450,54 1523,50

mg de R 276,05 376,20 429,47 441,78 450,54

% Disuelto de T 55,07 74,53 85,28 87,36 89,11

mg de T 275,34 372,65 426,39 436,81 445,57 R-T

mg de T 275,34 372,65 426,39 436,81 445,57

0,71 3,55 3,08 4,97 4,97 12,31

Grfica 4.6 Perfil de Disolucin Comprimidos con almidn de maz vs Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 20 30 40

Comp con almidn de maz

Comp con almidn pregelatinizado

98

4.5 ANLISIS E INTERPRETACIN ESTADSTICA DE RESULTADOS 4.5.1 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DUREZA DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Dureza(kgf) N Tratamientos T1 Tempra R1 R2 R3 5.8 5.7 5.9

X
17.4 5.8 20.7 6.9 20.7 6.9 58.8 19.6 19.6 6.5

6.7 7.2 6.8 T2 Comprimidos con almidn de maz T3 Comprimidos con almidn 6.9 7.0 6.8 pregelatinizado al 10%

X
Tratamientos (i): 3 Las hiptesis que se manejan son:

Repeticiones (j):3

Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin

FC

( t

x) 2 r

FC
FC

(58.8) 2 3 3
384.16

Suma de cuadrados totales

SCT
SCT

xij 2
(5.8 2

FC
384 .16

.......... ... 6.8 2 )

SCT

2.60

99

 Suma de cuadrados de tratamientos

SCt

xi 2 r

FC

SCt

(17 .42 2

.......... 3

20 .7 2 )

384 .16

SCt

2.42

Suma de cuadrados de error experimental

SCE.Ex SCE.Ex SCE.Ex

SCT

SCt

2.60 2.42 0.18

Tabla 4.5 Ecuaciones y modelo esquemtico para el ADEVA F tabulada FV SC g.l CM F cal. 5% Total
SCT

1%

xij 2

FC

(t

r) 1

Tratamientos
SCt

xi 2 r
SCT

FC

(t

1)

SC g .l
SC g .l

CM t CM E.Ex

---

---

Error experimental

SCE.Ex

SCt

t (r

1)

Tabla 4.6 ADEVA de la Dureza FV SC g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

Total Tratamientos Error experimental

2.60 2.42 0.18

8 2 6 1.21 0.03 40.33 5.14 10.92

100

 Coeficiente de variacin

CV CV

CME .Ex x 0.03 6 .5 100

100

CV

2.66 %

CRITERIO DE DECISIN F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha INTERPRETACIN: Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% entre las durezas de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente diferentes. Se acepta Ha PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Medias 5.8 6.9 6.9 Rangos de Tukey A B C

Clculo del error estndar de la media:

Sx

CME .Ex r 0.03 3

0.10

Sx

Sx

101

 Valor Tukey al 5%: El valor de Tukey se obtiene de las tablas as: Grados de libertad del Error experimental (f) = 6 El nmero de tratamientos (p) = 3 El nivel de exigencia de la prueba () que este caso es al 5 %. Error estndar de las medias: S x VtExp = (f p) () ( S x ) VtExp = 4.34 * 0.10 VtExp = 0.434 Resultado de la prueba y significancia:

Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3

Diferencia entre medias 1.1 1.1 0.0

Valor Tuckey 0.434 0.434 0.434

Significancia Significativa Significativa No Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa

INTERPRETACIN:

Con el anlisis estadstico comparativo de las medias de la dureza de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores significativos lo que nos muestra que los medicamentos no son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra, comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente. Por otra parte para los tratamientos T2-T3, los mismos presentan valores no significativos, es decir que son estadsticamente iguales y se pueden reemplazar entre s. Estos tratamientos corresponden a comprimidos con almidn de maz y comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

102

4.5.2 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA FRIABILIDAD DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Friabilidad N Tratamientos R1 R2 R3 T1 Tempra

0,1216 0,1108 0,1045 0,3369 0,1123 T2 Comprimidos con almidn de maz 0,1003 0,1131 0,0998 0,3132 0,1044 T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% 0,0822 0,0853 0,0851 0,2526 0,0842 0,9027 0,3009 Tratamientos (i): 3 Las hiptesis que se manejan son: Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado 0,3009 0,1003 X Repeticiones (j):3

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin Suma de cuadrados totales Suma de cuadrados de tratamientos Suma de cuadrados de error experimental Tabla 4.7 ADEVA de la Friabilidad FV SC 0.001 5 0.001 3 0.003 g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

FC

0.0905 0.0015 SCt 0.0013 SCE.Ex 0.003

SCT

Total Tratamientos Error experimental

8 2 6 0.00065 0.0005 1.3 5.14 10.92

103

 Coeficiente de variacin

CV

6.67%

CRITERIO DE DECISIN F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha

INTERPRETACIN: No Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% entre las friabilidades de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente iguales. Se acepta Ho PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Clculo del error estndar de la media: Valor Tukey al 5%: VtExp = 4.34 * 0.00386 = 0.0167 Resultado de la prueba y significancia: Medias 0,1123 0,1044 0,0842 Rangos de Tukey A B C

Sx

0.00386

Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3

Diferencia entre medias 7.9e-3 2.81e-2 2.0e-2

Valor Tuckey 0.0167 0.0167 0.0167

Significancia No Significativa Significativa Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa

104

INTERPRETACIN:

Con el anlisis estadstico comparativo de las medias de la friabilidad de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2, presentan valores no significativos lo que nos muestra que los medicamentos son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra, comprimidos con almidn de maz, respectivamente. Por otra parte para los tratamientos T2-T3, los mismos presentan valores significativos, es decir que no son estadsticamente iguales. Estos tratamientos corresponden a comprimidos con almidn de maz y comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente

4.5.3 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DESINTEGRACIN DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN Desintegracin N Tratamientos R1 7,22 R2 7,43 R3 6,68 21,33 7,11 T1 Tempra T2 Comprimidos con almidn de maz 12,56 12,41 11,48 36,45 12,15 T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% 11,38 11,2 11,17 33,75 11,25 91,53 30,51

X
Tratamientos (i): 3 Las hiptesis que se manejan son:

30,51 10,17

Repeticiones (j):3

Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin Suma de cuadrados totales

FC

930.86 44.36

SCT

105

 Suma de cuadrados de tratamientos Suma de cuadrados de error experimental

SCt

43.35 SCE.Ex 1.0098

Tabla 4.8 ADEVA de la Desintegracin FV SC g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

Total

44.36

8 2 6 21.68 0.168 128.9 5.14 10.92

Tratamiento 43.35 s Error 1.009 experimental

Coeficiente de variacin CRITERIO DE DECISIN

CV

4.033%

F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha INTERPRETACIN: Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% entre las desintegraciones de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente diferentes. Se acepta Ha PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Medias 7,11 12,15 11,25 Rangos de Tukey A B C

106

 Clculo del error estndar de la media: Valor Tukey al 5%: VtExp = 4.34 * 0.237 = 1.028 Resultado de la prueba y significancia:

Sx

0.237

Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3

Diferencia entre medias 5.04 4.14 0.9

Valor Tuckey 1.028 1.028 1.028

Significancia Significativa Significativa No Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa

INTERPRETACIN: Con el anlisis estadstico comparativo de las medias de la desintegracin de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores significativos lo que nos muestra que los medicamentos no son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra , comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente. Por otra parte para los tratamientos T2-T3, los mismos presentan valores no significativos, es decir que son estadsticamente iguales y se pueden reemplazar entre s. Estos tratamientos corresponden a comprimidos con almidn de maz y comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

107

4.5.4 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA VALORACIN DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Valoracin p.a N Tratamientos R1 R2 R3 T1 Tempra

101,23 102,35 103,47 307,05 102,35 T2 Comprimidos con almidn de maz 99,98 T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% 99,96 100,55 99,92 300,45 100,15 100,9 303,4 101,13

100,35 102,39 302,7 910,2

X
Tratamientos (i): 3 Las hiptesis que se manejan son:

303,4

Repeticiones (j):3

Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin Suma de cuadrados totales Suma de cuadrados de tratamientos Suma de cuadrados de error experimental

FC

92051.56 13.66 SCt 7.50 SCE.Ex 6.15

SCT

108

Tabla 4.9 ADEVA de la Valoracin FV SC g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

Total Tratamientos Error experimental

13.66 7.50 6.15

8 2 6 2.5 1.025 2.439 5.14 10.92

Coeficiente de variacin CRITERIO DE DECISIN

CV

1.0016%

F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha INTERPRETACIN: No Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% entre las valoraciones de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente iguales. Se acepta Ho PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Medias 102,35 100,15 100,9 Rangos de Tukey A B C

Clculo del error estndar de la media:

Sx

0.5848

Valor Tukey al 5%: VtExp = 4.34 * 0.5848 = 2.538

Resultado de la prueba y significancia:

109

Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3

Diferencia entre medias 2.20 1.45 0.75

Valor Tuckey 2.538 2.538 2.538

Significancia No Significativa No Significativa No Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa

INTERPRETACIN: Con el anlisis estadstico comparativo de las medias de la valoracion de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores no significativos lo que muestra que los medicamentos son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra , comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

4.5.5 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DISOLUCIN DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Disolucin N Tratamientos R1 R2 R3 T1 Tempra

97,35 98,56 98,18 294,09 98,03 T2 Comprimidos con almidn de maz 96,10 95,22 94,58 285,90 95,30 T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% 92,19 93,06 93,69 278,94 92,98 91,53 30,51

X
Tratamientos (i): 3 Las hiptesis que se manejan son:

30,51

10,17

Repeticiones (j):3

Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado

110

Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin Suma de cuadrados totales Suma de cuadrados de tratamientos Suma de cuadrados de error experimental

FC

81973.4161 41.40 SCt 38.33 SCE.Ex 3.0652

SCT

Tabla 4.10 ADEVA de la Disolucin FV SC g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

Total Tratamientos Error experimental

41.40 38.33 3.065

8 2 6 19.16 0.511 37.49 5.14 10.92

Coeficiente de variacin CRITERIO DE DECISIN

CV

0.7489%

F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha INTERPRETACIN: Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% en la valoracin del principio activo de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente diferentes. Se acepta Ha

111

 PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Medias 98,03 95,30 92,98 Rangos de Tukey A B C

Clculo del error estndar de la media: Valor Tukey al 5%: VtExp = 4.34 * 0.41266 = 1.791 Resultado de la prueba y significancia:

Sx

0.41266

Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3

Diferencia entre medias 2.73 5.05 2.32

Valor Tuckey 1.791 1.791 1.791

Significancia Significativa Significativa Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa

INTERPRETACIN: Con el anlisis estadstico comparativo de las medias del porcentaje de disolucin de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores significativos lo que nos muestra que los medicamentos no son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra , comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

112

4.6 PERFILES DE DISOLUCIN (TIEMPO: 3 MESES) 4.6.1 MEDICAMENTO DE REFERENCIA: TEMPRA 500 MG Tabla N4.10 Perfiles de disolucin Tempra Abs St: 0.339 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 1 1 Absorbancias 0,195 0,260 0,302 0,314 0,319 2 2 0,197 0,268 0,302 0,309 0,320 3 56,54 74,44 86,08 89,21 92,05 3 0,199 0,262 0,303 0,314 0,324 4 57,39 78,41 86,65 89,78 90,91 4 0,202 0,276 0,305 0,316 0,320 5 54,55 76,71 86,65 90,06 91,77 5 0,192 0,270 0,305 0,317 0,323 6 57,67 76,14 87,22 88,36 90,63 6 0,203 0,268 0,307 0,311 0,319

X
56,25 75,95 86,37 89,07 91,15

Concentracin (%) 55,40 55,97 73,87 76,14 85,80 85,80 89,21 87,79 90,63 90,91 Tiempo 10 15 20 30 40 % Disuelto 56,25 75,95 86,37 89,07 91,15

% No Disuelto 43,75 24,05 13,63 10,93 8,85

Ln% No disuelto 3,78 3,18 2,61 2,39 2,18

113

Grfica 4.7 Curva %Disuelto vs Tiempo Tempra

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 20 Tempra 30 40

Ecuacin de la recta

Ln %No Disuelto = -0.04929T+3.9623

Constante de disolucin Kd= 0.04929 min-1 Vida Media T1/2=0.693/Kd T1/2=0.693/0.04929 T1/2=14.06 min

114

4.6.2 LOTE DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN CON ALMIDN DE MAZ Tabla N4.11 Perfiles de disolucin Comprimidos con almidn de maz Abs St: 0.339 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 1 1 Absorbancias 0,176 0,220 0,277 0,308 0,315 2 2 0,178 0,238 0,266 0,294 0,313 3 51,71 61,37 73,58 84,95 91,20 3 0,182 0,216 0,259 0,299 0,321 4 49,43 70,74 78,70 85,80 90,63 4 0,174 0,249 0,277 0,302 0,319 5 52,28 66,76 74,72 85,52 90,63 5 0,184 0,235 0,263 0,301 0,319 6 53,70 68,47 76,71 81,25 85,80 6 0,189 0,241 0,270 0,286 0,302

X
51,28 66,24 76,33 84,76 89,45

Concentracin (%) 50,00 50,57 62,50 67,62 78,70 75,57 87,50 83,53 89,49 88,92 Tiempo 10 15 20 30 40 % Disuelto 51,28 66,24 76,33 84,76 89,45

% No Disuelto 48,72 33,76 23,67 15,24 10,55

Ln% No disuelto 3,89 3,52 3,16 2,72 2,36

115

Grfica 4.8 Curva %Disuelto vs Tiempo Comprimidos con almidn de maz

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 10 15 20 30 40

Comp con almidn de maiz

Ecuacin de la recta

Ln %No Disuelto = -0.05007T+4.2816

Constante de disolucin Kd= 0.05007 min-1 Vida Media T1/2=0.693/Kd T1/2=0.693/0.05007 T1/2= 13.84 min

116

4.6.3 LOTE DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN CON ALMIDN PREGELATINIZADO AL 10% Tabla N4.12 Perfiles de disolucin Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

Abs St: 0.339 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 Muestras Tiempo(minutos) 10 15 20 30 40 1 1 Absorbancias 0,169 0,208 0,246 0,288 0,314 2 2 0,166 0,203 0,241 0,281 0,309 3 47,45 58,53 70,17 81,25 88,64 3 0,167 0,206 0,247 0,286 0,312 4 46,88 57,67 69,04 80,97 88,07 4 0,165 0,203 0,243 0,285 0,310 5 46,59 57,96 70,46 81,54 87,50 5 0,164 0,204 0,248 0,287 0,308 6 46,02 57,39 69,04 81,25 86,65 6 0,162 0,202 0,243 0,286 0,305

X
47,02 58,05 69,51 81,11 87,98

Concentracin (%) 48,01 47,16 59,09 57,67 69,89 68,47 81,82 79,83 89,21 87,79 Tiempo 10 15 20 30 40 % Disuelto 47,02 58,05 69,51 81,11 87,98

% No Disuelto 52,98 41,95 30,49 18,89 12,02

Ln% No disuelto 3,97 3,74 3,42 2,94 2,49

117

Grfica 4.9 Curva %Disuelto vs Tiempo Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 10 15 20 30 40

Comp con almidn pregelatinizado

Ecuacin de la recta

Ln %No Disuelto = -0.04984T+4.4562

Constante de disolucin Kd= 0.04984 min-1 Vida Media T1/2=0.693/Kd T1/2=0.693/0.04984 T1/2= 13.90 min

118

4.7 Resultados del perfil de disolucin (3 meses) Factor de similitud entre el medicamento de referencia (tempra) y el medicamento problema (lote con almidn de maz) R= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento de referencia en un tiempo t T= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento problema en un tiempo t Tiempo (minutos) 10 15 20 30 40 = Factor de similitud f2: % Disuelto de R 56,25 75,95 86,37 89,07 91,15 307.64 % Disuelto de T 51,28 66,24 76,33 84,76 89,45 R-T 4,97 9,71 10,04 4,31 1,70 29.03 (R-T)2 24,72 94,22 100,77 18,57 2,91 238.28

f2

55 .44

Factor de diferencia f1: Tiempo 10 15 20 30 40 Tiempo 10 15 20 30 40 % Disuelto de R 56,25 75,95 86,37 89,07 91,15 mg de R 281,26 379,75 431,84 445,33 455,75 1538,18 mg de R 281,26 379,75 431,84 445,33 455,75 % Disuelto de T 51,28 66,24 76,33 84,76 89,45 mg de T 256,40 331,22 381,65 423,79 447,23

mg de T 256,40 331,22 381,65 423,79 447,23

R-T 24,86 48,53 50,19 21,54 8,52 145,13

119

Grfica 4.10 Perfil de Disolucin Tempra vs Comprimidos con almidn de maz

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 10 15 Tempra 20 30 40

Comp con almidn maiz

Factor de similitud entre el medicamento de referencia (tempra) y el medicamento problema (lote con almidn pregelatinizado) R = % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento de referencia en un tiempo t T= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento problema en un tiempo t

Tiempo (minutos) 10 15 20 30 40 = Factor de similitud f2:

% Disuelto de R 56,25 75,95 86,37 89,07 91,15 307.64

% Disuelto de T 47,02 58,05 69,51 81,11 87,98

R-T 9,23 17,90 16,86 7,95 3,17 51.94

(R-T)2 85,25 320,36 284,15 63,28 10,06 753.04

f2

43 .07

120

Factor de diferencia f1:

Tiempo 10 15 20 30 40 Tiempo 10 15 20 30 40

% Disuelto de R 56,25 75,95 86,37 89,07 91,15 mg de R 281,26 379,75 431,84 445,33 455,75 1538,18

mg de R 281,26 379,75 431,84 445,33 455,75

% Disuelto de T 47,02 58,05 69,51 81,11 87,98

mg de T 10 15 20 30 40

mg de T 235,10 290,26 347,55 405,56 439,89

R-T 46,17 89,49 84,28 39,77 15,86 259,72

Grfica 4.11 Perfil de Disolucin Tempra vs Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 10 Tempra 15 20 30 40

Comp con almidn pregelatinizado

121

 Factor de similitud entre el medicamento problema 1(lote con almidn de maiz) y el medicamento problema 2 (lote con almidn pregelatinizado) R = % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento de problema 1 en un tiempo t T= % promedio de disolucin del frmaco disuelto del medicamento problema 2 en un tiempo t Tiempo (minutos) 10 15 20 30 40 50 = Factor de similitud f2: % Disuelto de R 51,28 66,24 76,33 84,76 89,45 92,56 460.62 % Disuelto de T 47,02 58,05 69,51 81,11 87,98 89,88 R-T 4,26 8,19 6,82 3,65 1,47 2,68 27.07 (R-T)2 18,16 67,10 46,49 13,29 2,15 7,18 129.04

f2

64 .29

Factor de diferencia f1:

Tiempo 10 15 20 30 40 50

% Disuelto de R 51,28 66,24 76,33 84,76 89,45 92,56

mg de R 256,40 331,22 381,65 423,79 447,23 462,80

% Disuelto de T 47,02 58,05 69,51 81,11 87,98 89,88

mg de T 235,10 290,26 347,55 405,56 439,89 449,40

Tiempo 10 15 20 30 40 50

mg de R 256,40 331,22 381,65 423,79 447,23 462,80 2303,08

mg de T 235,10 290,26 347,55 405,56 439,89 449,40

R-T 21,31 40,96 34,09 18,23 7,34 13,40 135,33

122

Grfica 4.12 Perfil de Disolucin Comprimidos con almidn de maz vs Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10%

% Disuelto vs Tiempo
100.00 90.00 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 10 15 20 30 40

Comp con almidn de maz

Comp con almidn pregelatinizado

4.8. ANLISIS DE RESULTADOS (3 meses) 4.8.1ANLISIS DE RESULTADOS DE LA VALORACIN DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Valoracin p.a N Tratamientos R1 R2 R3 T1 Tempra

101,25 101,85 102,84 305,94 101,98 T2 Comprimidos con almidn de maz 93,06 93,89 93,28 280,23 93,41 T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% 93,56 93,86 92,9 280,32 93,44 866,49 288,83

X
Tratamientos (i): 3 Las hiptesis que se manejan son:

288,83 96,276667

Repeticiones (j):3

Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado

123

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin Suma de cuadrados totales Suma de cuadrados de tratamientos Suma de cuadrados de error experimental

FC

83422.7689 148.5190 SCt 146.37 SCE.Ex 2.1416

SCT

Tabla 4.11 ADEVA de la Valoracin FV SC g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

Total Tratamientos Error experimental

148.51 146.37 2.14

8 2 6 73.19 0.356 205.5 5.14 10.92

Coeficiente de variacin

CV

0.6205%

CRITERIO DE DECISIN F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha INTERPRETACIN: Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% entre las valoraciones de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente diferentes. Se acepta Ha

124

 PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Medias 101,98 93,41 93,44 Rangos de Tukey A B C

Clculo del error estndar de la media: Valor Tukey al 5%: VtExp = 4.34 * 0.3449 = 1.49 Resultado de la prueba y significancia:

Sx

0.3449

Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3

Diferencia entre medias 8.57 8.54 0.03

Valor Tuckey 1.49 1.49 1.49

Significancia Significativa Significativa No Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa INTERPRETACIN:

Con el anlisis estadstico comparativo de las medias de la desintegracin de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores significativos lo que nos muestra que los medicamentos no son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra, comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente. Por otra parte para los tratamientos T2-T3, los mismos presentan valores no significativos, es decir que son estadsticamente iguales y se pueden reemplazar entre s. Estos tratamientos corresponden a comprimidos con almidn de maz y comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

125

4.8.2 ANLISIS DE RESULTADOS DE LA DISOLUCIN DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFN

Disolucin N Tratamientos R1 R2 R3 T1 Tempra

95,66 95,81 94,61 286,08 95,36 T2 Comprimidos con almidn de maz 93,52 94,01 93,99 281,52 93,84 T3 Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% 84,1 83,86 84,31 252,27 84,09 819,87 273,29

X
Tratamientos (i): 3

273,29 91,096667 Repeticiones (j):3

Las hiptesis que se manejan son: Ho: Tempra = Comprimidos con almidn de maz = Comprimidos con almidn pregelatinizado Ha: Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado

Clculos para el Anlisis de Varianza (ADEVA) Factor de correlacin Suma de cuadrados totales Suma de cuadrados de tratamientos Suma de cuadrados de error experimental

FC

74687.424 225.49 SCt 224.38 SCE.Ex 1.1102

SCT

126

Tabla 4.12 ADEVA de la Disolucin FV SC 225.4 9 224.3 8 1.110 2 g.l CM F cal. F tabulada 5% 1%

Total Tratamientos Error experimental

8 2 6 112.19 0.185 606.4 5.14 10.92

Coeficiente de variacin

CV

0.4721%

CRITERIO DE DECISIN F calculada F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ho F calculada > F tabulada al 5% y al 1% se acepta Ha

INTERPRETACIN: Existe una diferencia significativa para al 5% y al 1% entre las valoraciones de los comprimidos de acetaminofn lo que indica que las muestras son estadsticamente diferentes. Se acepta Ha

PRUEBA DE SIGNIFICANCIA (PRUEBA DE TUKEY AL 5%) Tratamientos T1 T2 T3 Medicamento Tempra Comprimidos con almidn de maz Comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% Medias 95,36 93,84 84,09 Rangos de Tukey A B C

127

 Clculo del error estndar de la media: Valor Tukey al 5%: VtExp = 4.34 * 0.2483 = 1.077 Resultado de la prueba y significancia: Comparacin T1 vs T2 T1 vs T3 T2 vs T3 Diferencia entre medias 1.52 11.27 9.75

Sx

0.2483

Valor Tuckey 1.077 1.077 1.077

Significancia Significativa Significativa Significativa

CRITERIO DE DECISIN: Valor de las medias de los tratamientos > Valor de Tuckey = Significativa Valor de las medias de los tratamientos < Valor de Tuckey = No Significativa

INTERPRETACIN: Con el anlisis estadstico comparativo de las medias del porcentaje de disolucin de comprimidos de acetaminofn, observamos que para los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores significativos lo que nos muestra que los medicamentos no son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra , comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

4.9 ESTUDIO DE ESTABILIDAD

4.9.1 CLCULO DEL PERIODO DE VIDA TIL

4.9.1.1. Medicamento de referencia Tempra

Clculo del orden de reaccin a las diferentes condiciones Para iniciar con los clculos se debe iniciar determinando el orden de reaccin para as poder realizar la regresin lineal para obtener los valores requeridos de acuerdo a la ecuacin de la recta y = a + bx, donde debemos seguir las siguientes ecuaciones para calcular el orden de reaccin:

128

 Ecuacin para reaccin de orden cero: C Ecuacin para reaccin de orden uno: ln C Ecuacin para reaccin de orden dos:

CO

Kt
Kt

ln CO
1 CO Kt

1 C

Mtodo de Arrhenius El periodo de vida til se calcula por este mtodo utilizando los valores de K del orden de reaccin indicado y las temperaturas, con la cuales se realiza una interpolacin para el clculo de K a 25 oC, y se utilizar este valor para el clculo del tiempo de vida til mediante el t90, asumiendo que sigue una cintica de orden uno. El valor absoluto ms alto del coeficiente de correlacin determina el orden de reaccin en la regresin lineal y para calcular el periodo de vida til se utiliza el valor de K, de este orden de reaccin.

Aplicacin del mtodo de Arrhenius El periodo de vida til se calcula por este mtodo utilizando los valores de K del orden de reaccin indicado y las temperaturas, con la cuales se realiza una interpolacin para el clculo de K a 25 oC, y se utilizar este valor para el clculo del tiempo de vida til mediante el t90, asumiendo que sigue una cintica de orden uno.

As tenemos que a:

t90: Tiempo necesario para que la concentracin del frmaco llegue al 90%

129

Condiciones ambientales 22 oC y 66 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 102,35 102,01 101,96 101,85 Y ln C 1,0235 1,0201 1,0196 1,0185 Y 1/C 0,0232 0,0199 0,0194 0,0183

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0228 -0,0001 -0,9280 Orden cero 0,0225 -0,000051 -0,9285 Orden uno 0,9778 0,0000 0,9283 Orden dos

30 oC y 70 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 102,35 102,02 101,77 101,63 Y ln C 1,0235 1,0202 1,0177 1,0163 Y 1/C 0,0232 0,0200 0,0175 0,0162

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0230 -0,0001 -0,9847 Orden cero 0,0228 -0,000079 -0,9851 Orden uno 0,9775 0,0001 0,9849 Orden dos

C: Concentracin lnC: Logaritmo natural de la concentracin r = Coeficiente de correlacin

130

35 oC y 70 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 102,35 102 101,7 101,59 Y ln C 1,0235 1,02 1,017 1,0159 Y 1/C 0,02322813 0,01980263 0,01685712 0,01577492

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0230 -0,0001 -0,9777 Orden cero 0,0227 -0,00008 -0,9778 Orden uno 0,9775 0,0001 0,9780 Orden dos

Temperatura (oC) 20 30 35

Temperatura (oK) 293 303 308

(1/T) x 1000 K 3.4130 3.3003 3.2468

ln K

0,000051 -9,8914 0,000079 -9,4489 0,000084 -9,3805

Calculo de K a 298K (25 oC):

ln K ln K ln K
K

a b((1 / T ) x1000) 1.0685 3.2055(3.3557) 9.688

0.00062 das
1

a = 1.0685 b = -3.2055

Calculo del t90 (periodo de vida til):

t 90
t 90

0.105 K 0.105 0.00062 das

t 90 1692.95 das

56.43 meses

131

4.9.1.2. LOTE CON ALMIDN DE MAZ Clculo del orden de reaccin a las diferentes condiciones Condiciones ambientales 22 oC y 66 % de Humedad relativa X Y Tiempo C (Das) (g/ml) 1,0099 0 0,9991 30 0,9921 60 0,9857 90 Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0086 -0,0003 -0,9917 Orden cero Y ln C 0,0099 -0,0009 -0,0079 -0,0144 0,0086 -0,00027 -0,9926 Orden uno Y 1/C 0,9902 1,0009 1,0080 1,0145 0,9914 0,0003 0,9921 Orden dos

30 oC y 70 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 1,0099 0,9989 0,9903 0,9806 Y ln C 0,0099 -0,0011 -0,0097 -0,0196 Y 1/C 0,9902 1,0011 1,0098 1,0198

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0094 -0,0003 -0,9989 Orden cero 0,0094 -0,00032 -0,9991 Orden uno 0,9906 0,00032 0,9990 Orden dos

C: Concentracin lnC: Logaritmo natural de la concentracin r = Coeficiente de correlacin

132

35 oC y 70 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 1,0099 0,9979 0,9899 0,9802 Y ln C 0,0099 -0,0021 -0,0102 -0,0200 Y 1/C 0,9902 1,0021 1,0102 1,0202

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = Temperatura (oK) 293 303 308 1,0090 -0,0003 -0,9969 Orden cero 0,0090 -0,0003 -0,9974 Orden uno 0,9910 0,00033 0,9971 Orden dos

(1/T) x 1000 3.4130 3.3003 3.2468

K 0,00027 0,00032 0,00033

ln K -8,2171 -8,0472 -8,0164

Calculo de K a 298K (25 oC):

0.00029 das

a = -3.9314 b = -1.2537

Calculo del t90 (periodo de vida til):

t 90

359.424 das

t 90 11.9808 meses

133

4.9.1.3 LOTE CON ALMIDN PREGELATINIZADO Clculo del orden de reaccin a las diferentes condiciones

Condiciones ambientales 22 oC y 66 % de Humedad relativa Y ln C 0,0136 0,0035 -0,0008 -0,0099 Y 1/C 0,9865 0,9965 1,0008 1,0100

X Tiempo (Das) 0 30 60 90

Y C (g/ml) 1,0137 1,0035 0,9992 0,9901

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0129 -0,0003 -0,9895 Orden cero 0,0128 -0,000250 -0,9897 Orden uno 0,9872 0,0002 0,9896 Orden dos

30 oC y 70 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 1,0137 1,0001 0,9949 0,9899 Y ln C 0,0136 0,0001 -0,0051 -0,0102 Y 1/C 0,9865 0,9999 1,0051 1,0102

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = 1,0111 -0,0003 -0,9647 Orden cero 0,0111 -0,000255 -0,9656 Orden uno 0,9890 0,0003 0,9654 Orden dos

134

35 oC y 70 % de Humedad relativa X Tiempo (Das) 0 30 60 90 Y C (g/ml) 1,0137 0,9971 0,9903 0,9881 Y ln C 0,013607 -0,00290421 -0,00974735 -0,01197137 Y 1/C 0,98648515 1,00290843 1,00979501 1,01204332

Resultados de la regresin lineal a b (K) r Orden de reaccin = Temperatura 293 303 308 1,0098 -0,0003 -0,9316 Orden cero 0,0098 -0,00028 -0,9336 Orden uno 0,9903 0,0003 0,9326 Orden dos

K 0,0002500 0,000260 0,0002800

(1/T) x 1000 -8,2940 -8,2742 -8,1807

ln K 3,4130 3,3003 3,2468

Calculo de K a 298K (25 oC):

0.00025 das

a = -6.2448 b = -0.60392

Calculo del t90 (periodo de vida til):

t 90

410.5183 das

t 90 13.683 meses

135

4.10 RESULTADOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

(22 oC / 66% H.R. = condiciones ambientales)

TIEMPO LOTES CONDICIONES oT y H.R. PARMETRO Color Olor Sabor Aspecto Dimetro Espesor Peso medio Dureza Friabilidad Desintegracin Valoracin p.a % de disolucin Mesofilos aerobios y hongos mo. Objetables

CERO DAS Comprimidos Tempra 22 oC 66% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico Homogneo

Compr. con almidn de maz 35 oC 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

30 oC 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

22 oC 66% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

30 oC 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

35 oC 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

Compr. con almidn pregelatinizado 22 oC 30 oC 66% H.R. 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

35 oC 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711 102.35 % 98.03% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711 102.35 % 98.03% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711 102.35 % 98.03% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.610 g 6.9 kgf 0.1044 % 1215 100.9 % 95.30% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.610 g 6.9 kgf 0.1044 % 1215 100.9 % 95.30% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.610 g 6.9 kgf 0.1044 % 1215 100.9 % 95.30% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.602 g 6.9 kgf 0.0842 % 1125 100.15% 92.98 % < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.602 g 6.9 kgf 0.0842 % 1125 100.15% 92.98 % < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.602 g 6.9 kgf 0.0842 % 1125 100.15% 92.98 % < 10 ufc/g Ausencia

136

TIEMPO LOTES CONDICIONES

o

TREINTA DAS Comprimidos Tempra 22 oC 66% H.R. 30 oC 70% H.R. 35 oC 70% H.R. Compr. con almidn de maz 22 oC 66% H.R. 30 oC 70% H.R. 35 oC 70% H.R. Compr. con almidn pregelatinizado 22 oC 66% H.R. 30 oC 70% H.R. 35 oC 70% H.R.

T y H.R.

PARMETRO Color Olor Sabor Aspecto Dimetro Espesor Peso medio Dureza Friabilidad Desintegracin Valoracin p.a % de disolucin Blanco
Caracterstico Caracterstico Homogneo

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

13.1 mm 5.1 mm 0.597 g 5.8 Kgf 0.1215 % 756 102.25 % 98.03%

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1302 % 723 101.91 % 98.03%

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1321 % 755 101.92 % 98.03%

13.1 mm 5.1 mm 0.6044 g 6.85 kgf 0.1002 % 1225 99.90 % 94.04 %

13.1 mm 5.1 mm 0.6045 g 6.90 kgf 0.1019 % 1228 99.22 % 92.58 %

13.1 mm 5.1 mm 0.6054 g 6.9 kgf 0.0992 % 1203 98.57 % 93.79 %

13.1 mm 5.1 mm 0.6027 g 6.8 kgf 0.08031 % 1139 100.26 % 87.32 %

13.1 mm 5.1 mm 0.6030 g 6.72 kgf 0.07269 % 1111 100.36 % 88.03 %

13.1 mm 5.1 mm 0.6024 g 6.71 kgf 0.08002 % 1149 100,50 % 87.22 %

137

TIEMPO LOTES
o

SESENTA DAS Comprimidos Tempra 30 oC 70% H.R. 35 oC 70% H.R. Compr. con almidn de maz 22 oC 46% H.R. 30 oC 70% H.R. 35 oC 70% H.R. Compr. con almidn pregelatinizado 22 oC 46% H.R. 30 oC 70% H.R. 35 oC 70% H.R.

CONDICIONES 22 oC T y H.R. 46% H.R.

PARMETRO Color Olor Sabor Aspecto Dimetro Espesor Peso medio Dureza Friabilidad Desintegracin Valoracin p.a % de disolucin Blanco
Caracterstico Caracterstico Homogneo

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711 102.00% 98.03%

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711 102.15 % 98.03%

13.1 mm 5.1 mm 0.598 g 5.8 kgf 0.1123 % 711 101.09 % 98.03%

13.15 mm 5.14 mm 0.6103 g 6.79 kgf 0.1015 % 1301 100.06 % 93.99 %

13.15 mm 5.15 mm 0.6102 g 6.80 kgf 0.1021 % 1305 99.27 % 93.59 %

13.15 mm 5.15 mm 0.6026 g 6.87 kgf 0.1016 % 1203 99.41% 93.49 %

13.25 mm 5.14 mm 0.6029 g 6.80 kgf 0.0800 % 1055 100.23% 87.27 %

13.25 mm 5.14 mm 0.6002 g 6.75 kgf 0.0832 % 1129 99.91 % 87.17 %

13.25 mm 5.14 mm 0.6015 g 6.74 kgf 0.0799 % 1159 98.44 % 86.92 %

138

TIEMPO LOTES CONDICIONES o T y H.R. PARMETRO Color Olor Sabor Aspecto Dimetro Altura Peso medio Dureza Friabilidad Desintegracin Valoracin p.a % disolucin Mesofilos aerobios y hongos mo. objetables

NOVENTA DAS Comprimidos Tempra 22 oC 30 oC 46% H.R. 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico Homogneo

35 oC 70% H.R. Blanco

Caracterstico Caracterstico

Compr. con almidn de maz 22 oC 30 oC 35 oC 46% H.R. 70% H.R. 70% H.R. Blanco
Caracterstico Caracterstico

Compr. con almidn pregelatinizado 22 oC 30 oC 35 oC 46% H.R. 70% H.R. 70% H.R. Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Blanco
Caracterstico Caracterstico

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

Homogneo

13.1 mm 5.1 mm 0.589 g 5.8 kgf 0.1325 % 822 101.98 % 96.36% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.589 g 5.8 kgf 0.1123 % 911 101.00 % 95.86% < 10 ufc/g Ausencia

13.1 mm 5.1 mm 0.589 g 5.8 kgf 0.1123 % 823 101.02 % 95.36% < 10 ufc/g Ausencia

13.15 mm 5.14 mm 0.5932 g 6.26 kgf 0.1582 % 1239 93.41 93.84 % < 10 ufc/g Ausencia

13.15 mm 5.15 mm 0.6053 g 6.03 kgf 0.1936 % 1302 95.52% 92.32 % < 10 ufc/g Ausencia

13.15 mm 5.15 mm 0.5961 g 6.05 kgf 0.1986 % 1333 95.79% 91.82 % < 10 ufc/g Ausencia

13.25 mm 5.14 mm 0.5998 g 6.6 kgf 0.0962 % 1133 93.44 % 84.09 % < 10 ufc/g Ausencia

13.25 mm 5.14 mm 0.5823 g 6.71 kgf 0.1036 % 1137 94,20 % 83.13 % < 10 ufc/g Ausencia

13.25 mm 5.14 mm 0.5725 g 6.6 kgf 0.0894 % 1202 96.87 % 81.82 % < 10 ufc/g Ausencia

139

CAPTULO V CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 5. A 5.1 CONCLUSIONES a. Para el proceso de preformulacin y elaboracin de comprimidos utilizando almidn pregelatinizado, no se aprecia una diferencia significativa en relacin al lote elaborado con almidn de maz.

b. Los comprimidos elaborados con almidn de maz y el elaborado con almidn pregelatinizado al 7.5% y 10% tienen resultados similares tanto en los controles fsicos y qumicos para producto en proceso y para producto terminado y estn dentro de especificaciones as como los libros oficiales lo sealan.

c. El almidn pregelatinizado puede ser utilizado como agente desintegrante en la elaboracin de comprimidos de acetaminofn, con las concentraciones entre el 7% y el 10%, puesto que en este rango los comprimidos presentaron los mejores resultados en los controles organolpticos, fsicos, qumicos y microbiolgicos, aprobando dichos parmetros dentro de los rangos especificados.

d. Se acepta el ensayo de disolucin en el medicamento de referencia y en los comprimidos de acetaminofn con almidn maz y almidn pregelatinizado al 10%. El porcentaje de principio activo disuelto se encuentra dentro de Q exigido a los 30 minutos.

e. A tiempo cero y tiempo tres el anlisis estadstico comparativo de las medias de dureza, desintegracin, friabilidad, valoracin, y prueba de disolucin de los comprimidos de acetaminofn se determin que los tratamientos T1-T2-T3, presentan valores significativos lo que nos muestra que los medicamentos no son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a Tempra, comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

f.

Tambin, a tiempo cero y a tiempo tres el anlisis estadstico comparativo de las medias de dureza, desintegracin, friabilidad, valoracin, y prueba de disolucin de los comprimidos de acetaminofn se determin que los tratamientos T2-T3, presentan valores no significativos lo que nos muestra que los medicamentos son estadsticamente iguales, los tratamientos corresponden a comprimidos con almidn de maz, comprimidos con almidn pregelatinizado al 10% respectivamente.

140

g. A tiempo cero el medicamento de referencia Tempra, con la formulacin con almidn de maz, y la de almidn pregelatinizado al 10% son bioequivalentes in vitro ya que su factor de similitud (f2) es 95.82, 89.18, y su factor de diferencia (f1) es, 0.86, 1.66 respectivamente.

h. De igual forma a tiempo cero , la formulacin con almidn de maz, y la de almidn pregelatinizado al 10% son bioequivalentes ya que su factor de similitud (f2) es 95.79 y su factor de diferencia (f1) es 0.80

i.

A tiempo tres el medicamento de referencia Tempra, con la formulacin con almidn de maz, y la de almidn pregelatinizado al 10% no son bioequivalentes ya que su factor de similitud (f2) es 55.44, 43.07, y su factor de diferencia (f1) es 9.43, 16.88, respectivamente.

j.

De igual forma la formulacin a tiempo tres, la formulacin con almidn de maz, y la de almidn pregelatinizado al 10% son bioequivalentes ya que su factor de similitud (f2) es 64.29 y su factor de diferencia (f1) es 5.87

k. Con el clculo del periodo de vida til del medicamento de referencia es 56.43 meses, en comparacin con el de los comprimidos con almidn de maz, y los comprimidos con almidn pregelatinizado que son 11.98 meses y 13.68 respectivamente, la influencia del almidn pregelatinizado en la biodisponibilidad es positiva, esto debido a que la degradacin del principio activo en estos comprimidos es menor tal como lo demuestra su constante de velocidad de disolucin, cuyo valor es 0.00025 das-1.

l.

En trminos generales mediante los perfiles de disolucin se logr determinar que la formulacin con almidn pregelatinizado es intercambiable con la formulacin con almidn de maz.

m. En cuanto al estudio de costos es necesario mencionar que el uso de almidn pregelatinizado mejora las caractersticas antes mencionadas puesto que su obtencin es ms dedicada por lo tanto de mayor costo, por lo que la realizacin de un lote nivel industrial con este tipo de almidn disminuira las ganancias para el fabricante.

141

n. Al realizar el control microbiolgico tanto a 0 y 3 meses se pudo constatar la ausencia de microorganismos objetables, mesfilos aerobios totales, hongos y levaduras estn dentro de los parmetros establecidos por la USP XXXIII. Con estos resultados se puede concluir que no hay humedad o que es muy baja para permitir el desarrollo de microorganismos.

5.2 RECOMENDACIONES

a) El almidn pregelatinizado ofrece buenos resultados, con este principio activo por lo que sera recomendable realizar la elaboracin de comprimidos con este tipo de almidn de forma ms frecuente.

b) La utilizacin de almidn pregelatinizado como alternativa al almidn de maz en la elaboracin de comprimidos debera de ser tratada con ms estudios y con otros principios activos para poder obtener una idea generalizada sobre este tipo de almidn.

c) Sera til la realizacin de este tipo de estudios con otros tipos de almidn para as poder comparar los resultados, como lo son el de almidn de glicolato, trigo etc., para as poder determinar su intercambiabilidad con el almidn de maz.

d) El uso de otro tipo de almidn debera ser tomado en cuenta por las industrias a pesar de que esto implica una disminucin de ganancias, pero incrementa los beneficios, en sus propiedades fsicas, qumicas, como se pudo observar en este estudio.

142

BIBLIOGRAFA Textos consultados:

1. Argentina, F. (2002). Farmacopea Argentina. Buenos Aires. 2. Arias, T. (1999). Glosario de Medicamentos Desarrollo,Evaluzcion y Uso. 3. Armendariz, G. (2002). Quimica General. Dimaxi. 4. Avendao, C. (2001). Introduccion a la Qumica Farmacutica. Madrid-Espaa: Mc Graw Hill. 5. Badui, S. (1998). Quimica de los alimentos. Mexico: Longman. 6. Cadena, M. D. (2009). Memorias de la Asignatura de Tecnologia Farmaceutica. 7. Corpoica. (2011). Raices Andinas. htttp://www.cipotato.org/art/series/06. 8. FarmacopeaXXXIII. (2010). Farmacopea Americana XXXIII. 9. Gennaro, A. (2003). Farmacia Remington. Buenos Aires: Medica Panamericana. 10. Goodman, G. (1996). Las bases Farmacologicas de la terapeutica. Mexico: Mc Graw Hill. 11. Helman, J. (1992). Farmacotecnia teoria y practica. Mexico: Continental. 12. Hess, H. (1994). Formas Farmaceuticas y su aplicacin. Basilea Suiza: CibaGeigy. 13. Merck, I. (2009). Manual de Microbiologia. New Jersey: Research Laboratories. 14. Publica, R. P. (2000). Salud Publica. Washington: vol 8. 15. Samaniego, E. (1999). Fundamentos de la Farmacolgia Medica . Quito Ecuador: Editorial Universitaria. 16. Sawyer, H. (2001). Composicin y analisis de alimentos.

143

Pginas Web Consultadas:

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4. http://www.quimicosballester.com.ar/productos_lista.htm 5. WIKIPEDIA, Enciclopedia electrnica, En: http://es.wikipedia.org/wiki/Canna_indica 6. LA MOLINA, Revista electrnica, En: http://www.lamolina.edu.pe/Investigacion/programa/pregelatinizado/ 7. Canto M. Gabriela. Tipos de almidones En: http://www.alergovirtual.org.ar/ponencias/02/aines/diagnos.htm 8. Diccionario de Especialidades Farmacuticas, Diccionario electrnico, En: www.def50.com 9. Norma Oficial Mexicana, Documento electrnico, En: http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/073ssa13.html 10. Donato Adriana. Salud y biotica, En: http://www.salud.bioetica.org/genericos1.htm 11. Salas Sofa, LA salud en lnea En: http://www.comsalud.org.pe/documentos/A1zyzz8z74zz800z17dhkh.ppt#658,15,Diapositiva 15 12. FDA, Documento electrnico, [En lnea] En: http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/1713bp1.htm 13. Biblioteca Digital de la Universidad de Chile, Biblioteca electrnica, [En lnea] En: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap1/1 -5-7.html

144

ANEXOS ANEXO 1 Sobredosis De Acetaminofn Qu es una sobredosis de acetaminofn? La sobredosis de acetaminofn significa tomar ms acetaminofn de lo que es seguro. Tambin se puede conocer como intoxicacin. El acetaminofn se conoce como paracetamol en otros pases fuera de los Estados Unidos. Cuando se utiliza correctamente, es un frmaco seguro que reduce o suspende el dolor y baja la fiebre. Qu causa una sobredosis de acetaminofn? La mayor cantidad de acetaminofn que es seguro para la mayora de la gente es 4000 miligramos (4 gramos) en un perodo de 24 horas. Una sobredosis significa que se ha tomado ms de 4000 miligramos (4 gramos) en un perodo de 24 horas. 1.-Sobredosis planificada: A veces la gente toma demasiado acetaminofn a propsito para hacerse dao a s misma. 2.-Sobredosis no planificada: Una sobredosis accidental podra ocurrir en cualquiera de los siguientes casos: Tomar ms de lo recomendado: A veces la gente toma demasiado acetaminofn si su dolor o fiebre no desaparecen despus de tomar la dosis recomendada. A veces la gente toma acetaminofn por muchos das seguidos. Tomar ms de un medicamento a la vez: Hay muchos medicamentos que contienen acetaminofn junto con otras frmacos. Estos incluyen medicamentos para resfros, gripe, alergias o problemas para dormir. Se podra haber tomado ms de un medicamento que contiene acetaminofn, y la cantidad total fue demasiado. Tomar la forma de liberacin prolongada: Cuando se toma pastillas de liberacin prolongada, el medicamento permanece en el cuerpo ms tiempo. Se supone que debe tomar estos medicamentos con menos frecuencia de lo que tomara acetaminofn regular. Si se toma este medicamento con demasiada frecuencia, se puede terminar con demasiada cantidad en el cuerpo de una sola vez.

145

Cules son los signos y sntomas de una sobredosis de acetaminofn? Puede que no se tenga ningn signo o sntoma al principio. Los primeros signos y sntomas sentirse como si se tuviera la gripe. Hay signos y sntomas comunes para cada etapa de una sobredosis de acetaminofn. Si la sobredosis es tratada inmediatamente, se podra tener menos o sntomas ms fciles en las etapas posteriores. Primeras 24 horas: Nuseas, vmitos, dolor estomacal, y prdida del apetito Palidez Cansancio Sudor 24 a 72 horas despus de la sobredosis: se puede tener cualquiera de los sntomas mencionados anteriormente, ms:

Dolor en el lado superior derecho de su cuerpo Orina de color oscuro Orinar menos seguido de lo normal

72 a 96 horas despus de la sobredosis: Esta es la etapa ms crtica. Se podra tener cualquiera de los sntomas mencionados anteriormente, ms: Sangre en su orina Fiebre, desvanecimiento, desmayo Respiracin acelerada, dificultad para respirar Cansancio o debilidad extrema Sentirse muy hambriento, temblar Visin borrosa, ritmo cardaco acelerado, dolor de cabeza que no desaparece Dificultad quedndose despierto

146

 Confusin Estado de coma Cmo se diagnostica una sobredosis de acetaminofn? Se informal mdico cuando se tom acetaminofn y qu cantidad se tom. Es posible que pregunte cunto tiempo ha estado tomando acetaminofn. El mdico podra preguntar acerca de otros medicamentos que se est tomando y cundo se los toma, acerca de la salud y si se tiene algn problema, como enfermedad heptica, adems de que si bebe alcohol y la cantidad que bebe. Tomar los signos vitales, como la presin arterial y la temperatura. Puede que revise la piel para ver si hay cambios en el color y el estmago para ver si se tiene dolor, posiblemente se necesiten sacar sangre para pruebas. La sangre se puede sacar de una vena, la mano, el brazo o el pliegue del codo. Se puede tener estas u otras pruebas:

Nivel de acetaminofn en la sangre: La cantidad de acetaminofn puede ser medida en la sangre. Pruebas de funcin heptica: Las pruebas de funcin heptica pueden mostrar si su hgado funciona correctamente. Tiempo de protrombina (TP) e indices INR: Estas pruebas miden el tiempo que tarda en coagular su sangre. Si su hgado est daado, la sangre no se puede coagular adecuadamente. Usted podra tener problemas graves de sangrado. Cmo se trata una sobredosis de acetaminofn? La sobredosis de acetaminofn es un problema grave. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible. El tratamiento depende de cunto tiempo ha pasado desde la sobredosis. El tratamiento tambin depende de si la sobredosis pas de una sola vez o durante un perodo de tiempo ms largo. Con tratamiento, la mayora de las personas se recuperan por completo despus de una sobredosis de acetaminofn. Los sntomas mejoran lentamente, a menudo dentro de 7 das. Los sntomas pueden tardar ms en desaparecer si el hgado ha sufrido algn dao. Los siguientes tratamientos son los siguientes:

147

Carbn activado: El carbn activado ayuda a absorber el acetaminofn que todava se encuentra en el estmago. Lavado gstrico: Los mdicos limpian el estmago para deshacerse del acetaminofn. Acetilcistena: La acetilcistena es un antdoto. Si el cuerpo ya se ha digerido acetaminofn, este detiene el efecto de la sobredosis. Tambin evita algunos de los problemas causados por una sobredosis. Cimetidina: Con la cimetidina se hacen ms lentos los efectos del acetaminofn. Cules son los riesgos de una sobredosis de acetaminofn? Si bebe alcohol (3 o ms bebidas al da) o fuma cigarrillos, una sobredosis de acetaminofn podra ser ms grave. Las dosis ms bajas de acetaminofn (menos de 4000 miligramos) pueden ser peligrosas si tambin se est tomando otros medicamentos, hierbas o suplementos. Esto es debido a que algunos medicamentos causan que la acetaminofn permanezca en el cuerpo ms tiempo de lo normal. A veces, an menos de 4000 mg es suficiente para envenenar a algunas personas. Esto incluye personas que toman acetaminofn todos los das o personas que tienen enfermedad heptica. Si la sobredosis de acetaminofn no es tratada, usted se puede sufrir daos en el hgado o insuficiencia heptica. La insuficiencia heptica puede ser mortal. A veces, el hgado deja de funcionar por completo, y la persona necesita un trasplante de hgado. La insuficiencia heptica podra llevar a una infeccin grave, dao renal, problemas de hemorragia, coma, dao cerebral o hasta la muerte. Cmo se puede prevenir una sobredosis de acetaminofn ?. Tomar la dosis correcta: Asegrese de tomar la cantidad correcta y de esperar la cantidad correcta de horas entre dosis. Nunca se debe tomar ms de lo que dice la etiqueta, ni por ms das de lo indicado. No tome acetaminofn por muchos das seguidos: No tomar acetaminofn por ms de 10 das para tratar el dolor, ni tomarlo por ms de 3 das para tratar la fiebre a menos el mdico lo indique.El dolor o la fiebre pueden necesitar ser tratados de otra manera si duran ms de unos pocos das. No tome ms de 1 tipo de acetaminofn a la vez: Muchos medicamentos combinados contienen acetaminofn. Asegrese que la dosis total de acetaminofn que toma no es ms de 4000 miligramos (4 gramos) en 1 da. Pregntele a su mdico si usted no est seguro de cunto est tomando.

148

ANEXO 2 FOTOGRAFAS EQUIPOS

Balanza Analtica Marca: Scientech

Friabilador Marca : Pharmatest

Desintegrador Marca : Pharmatest

Durmetro Marca : Pharmatest

149

EQUIPOS

Analizador Halgeno de Humedad Marca : Mettler Toledo

Espectrofotmetro Marca: Shimadzu

Potencimetro Marca : Mettler Toledo

150

EQUIPOS

Tableteadora Marca : Riva R14

Disolutor Marca: SR8-PLUS

Estufa Marca : Memmert

151

Comprimidos Acetaminofn

Con almidn de maz

Con almidn pregelatinizado

Medicamento de referencia

152

Control Microbiolgico

Recuento Total Microorganismos Mesfilos Aerobios Totales

Recuento Total de Hongos y levaduras

Identificacin de Escherichia coli

153

ANEXO 3 FICHAS TECNICAS

CERTIFICADO DE ANLISIS DE MATERIAS PRIMAS Versin: 00 Pgina: 1 de 1 Cdigo:GC-AP-POE- 0001-R1

Materia Prima: ACETAMINOFN Cdigo: 01.2.401 Proveedor: SUANFARAMA Lote No:1108088 ANLISIS DESCRIPCIN Cantidad: 1000 Kg Tambores No: 40 Ingreso No: 5573 ESPECIFICACIONES Polvo cristalino blanco, olor leve, libre de impurezas visibles. Soluble en agua hirviendo e SOLUBILIDAD hidrxido de sodio 1N, libremente soluble en alcohol. PUNTO DE FUSIN CLORUROS SULFATOS AGUA (KF) VALORACIN Anlisis segn USP 33 Disposicin: APROBADO Fecha: 15/11/2011 Observaciones: 168 - 172C Menor a 0.2 ml HCl 0.02 N Menor a 0.2 ml H2SO4 0.02 N No ms 0.5% 98.0% - 101.0% BS 172C Cumple Cumple 0,04% 99,43% Cumple Fecha Elaboracin: 09/2011 Fecha Expiracin: 08/2015 Fecha Retest: ----------RESULTADOS Cumple

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CERTIFICADO DE ANLISIS DE MATERIAS PRIMAS Versin: 00 Pgina: 1 de 1 Cdigo:GC-AP-POE- 0001-R1

Materia Prima: POLIVINILPIRROLIDONA (PVP K-30 ) Cdigo: 01.2.651 Proveedor: RESIQUIM Lote No: G11476PT0 ANLISIS Cantidad: 150 Kg Tambores No: 3 (/1/3) Ingreso No : 5713 ESPECIFICACIONES Polvo cristalino, fino, DESCRIPCIN ligeramente crema, untuoso, libre de impurezas visibles. Soluble en agua, etanol, SOLUBILIDAD metanol, ligeramente soluble en acetona. Insoluble en ter. IDENTIFICACIN: A yB pH (Solucin 1/20) AGUA (K.F) Anlisis segn USP 33 Disposicin: APROBADO Fecha: 24/01/2011 Observaciones: Con H2SO4+K2Cr2O7 --> Anaranjado Con Yodo --> Rojo 3.0- 7.0 No ms del 5.0% 3,24 3,88% Cumple Cumple Cumple Fecha Elaboracin:05/2011 Fecha Expiracin: 05/2014 Fecha Retest: --------

RESULTADOS

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