Mta-analyses en rseau dessais randomiss

Application aux cancers ORL localement avancs

Pierre Blanchard, Catherine Hill, Chantal GuihenneucJouyaux, Charlotte Baey, Jean Bourhis, Jean Pierre Pignon, au nom des groupes collaboratifs MACH-NC et MARCH

Introduction (1) : rseau thrapeutique

Augmentation
du nombre de traitements disponibles des preuves de leur efficacit relative

Soit une pathologie donne

2 traitements : mta-analyse n traitements : rseau : que faire ?

Rseau thrapeutique :
Le meilleur traitement ? Les 2 meilleurs ?
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Introduction (2) : Combinaison des comparaisons directes/indirectes

Directe dBC= ?
B Mta-analyse des essais B vs C

Indirecte
Dduire dBC des mta-analyses des essais A vs C et A vs B

La vraie valeur de dBC est estime au mieux par une combinaison des informations directes et indirectes D
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Mthodes (1) : prsentation gnrale

Modle
Hirarchique 2 niveaux : essai et mta-analyse criture baysienne (WinBugs)

Donnes : pour chaque essai

Traitements compars Log(hazard ratio) et sa variance (logrank)

Hypothses sur les logHR :

Normalit Cohrence : transitivit des logHR (logHR BC = logHR AC logHR AB )
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Mthodes (2) : incohrence/htrognit

Htrognit Incohrence : Contradiction entre Variation de leffet information directe et traitement selon lessai indirecte (interaction trt x essai)
Au niveau des diffrents essais dune comparaison (e-g dBC) Effet alatoire Au niveau des boucles fermes

Quantifier Prendre en compte : Modle incohrent

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Mthodes (3) : modles dvelopps

Sous lhypothse de cohrence :
Effet fixe (Peto) Effet alatoire
Simple (Dersimonian et Laird) Avec mta-rgression sur des covariables dfinies au niveau de lessai Prise en compte des essais multi-bras

Modle avec termes dincohrence

dBC = dAC - dAB + ABC ~ N (0, )
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Mthodes (4) : choix et validation du modle

Choix du modle : Critre dinformation de la
dviance : DIC = D + pD

Etude de sensibilit :
Modification des distributions a priori de la variance de lhtrognit Ajout dune variabilit de la variance des essais Validation des hypothses du modle :
Cohrence Normalit des rsidus

Rsultats Application la cancrologie ORL

Clinique : rseau thrapeutique

98 essais 119 comparaisons de 2 traitements Environ 24.000 patients
7 multi-bras : 2575 pts 3 4
1 : Traitement local seul (Radiothrapie) 2 : Chimio Radio concomitante 3 : ChimioT no-adjuvante 4 : ChimioT adjuvante 5 : RadioT fractionnement modifi
9 6 : Chimio-Radio concomitante fractionnement modifi

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Rsultats (1) : estimations

Nom du modle Effet fixe HR 2 vs 1 HR 3 vs 1 HR 4 vs 1 HR 5 vs 1 HR 6 vs 1 P (6=1er ttt) 0,82 [0,78 ; 0,86] 0,94 [0,88 ; 1,00] 1,02 [0,90 ; 1,15] 0,92 [0,87 ; 0,98] 0,70 [0,61 ; 0,80] 0,98 Effet alatoire 0,80 [0,75 ; 0,85] 0,94 [0,87 ; 1,02] 1,00 [0,85 ; 1,17] 0,91 [0,83 ; 0,99] 0,69 [0,58 ; 0,82] 0,95 Essais multi-bras 0,80 [0,74 ; 0,86] 0,95 [0,88 ; 1,03] 1,01 [0,86 ; 1,18] 0,90 [0,82 ; 0,98] 0,69 [0,58 ; 0,81] 0,95 Avec Incohrence 0,80 [0,74 ; 0,85] 0,95 [0,87 ; 1,03] 0,99 [0,84 ; 1,17] 0,91 [0,83 ; 0,99] 0,70 [0,56 ; 0,92] 0,84
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Rsultats (2) : choix du modle

Nom du modle Effet Essais Avec Effet fixe alatoire multi-bras Incohrence 53 39,7 38,9 40,3 DIC 48 3,3 4,3 3,1 D-bar 5 36,4 34,6 37,3 pD 0,39 P(incoherence) 0,43 RV (Rapport variance)

DIC = D + pD

P(incohrence) = P( 2 > 2 )

RV =

2 2 + 2

Modles tous suprieurs au modle effet fixe Mais quivalents entre eux : choix du modle effet alatoire Incohrence significative mais non majoritaire
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Rsultats (3) : incohrence

Boucle 1231 1561 1561 hazardratio estim HR 2 vs 3 HR 6 vs 5 HR 6 vs 1 Estimation directe 0,94 [0,82 ; 1,09] 0,65 [0,66 ; 0,85] 0,77 [0,54 ; 1,10] Estimation indirecte 0,82 [0,73 ; 0,92] 0,85 [0,54 ; 1,34] 0,67 [0,56 ; 0,81] p 0,13 0,49 0,48

p = Proba (estimation directe estimation indirecte)

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Rsultats (4) : validation du modle

Stabilit des rsultats :
selon les diffrents modles avec diffrentes distributions a priori

Normalit des rsidus du niveau 2 (boucle) Rejet de la normalit des rsidus du niveau 1 (essais)
Stabilit des rsultats aprs exclusion des essais source de non-normalit Modification essentiellement pour traitement 2 (connu pour avoir les essais les plus htrognes)
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Discussion (1) : comparaison avec mta-analyse standard

Comparaisons directes uniquement (effet fixe) Ttt Directes + indirectes (effet alatoire) 1 2 3 4 5 6 0,80 [0,75 ; 0,85] 0,94 1,18 [0,87 ; 1,02] [1,07 ; 1,30] 1,26 1,07 1,01 [0,86 ; 1,17] [1,06 ; 1,48] [0,89 ; 1,27] 0,91 1,14 0,97 0,91 [0,83 ; 0,99] [1,03 ; 1,26] [0,86 ; 1,08] [0,76 ; 1,09] 0,69 0,87 0,74 0,69 0,76 [0,58 ; 0,82] [0,72 ; 1,03] [0,61 ; 0,89] [0,55 ; 0,87] [0,65 ; 0,88] 1 2 3 4 5 6 0,82 0,96 0,98 0,91 0,77 [0,77 ; 0,86] [0,89 ; 1,02] [0,85 ; 1,11] [0,86 ; 0,97] [0,55 ; 1,10] 1,06 1,48 1,33 [0,92 ; 1,22] [1,11 ; 1,96] [0,99 ; 1,78] 0,75 [0,66 ; 0,86]

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Discussion (2) : limites du rseau

Cohrence des comparaisons directes et indirectes Normalit des rsidus Qualit/Quantit des donnes : intrt des donnes individuelles Regroupement dessais dont les traitements ne sont pas identiques
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Conclusion : intrt de lapproche en rseau

Dterminer des efficacits relatives la lumire de lensemble des preuves Gagner de la puissance grce aux comparaisons indirectes Permettre lestimation de comparaisons peu ou pas ralises en pratique Classer les traitements PROPOSER DES ESSAIS RANDOMISES
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Do vient lestimation finale ?

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