Deficiencia en purina nuclesido fosforilasa (PNP).

La deficiencia en PNP (E.C. 2.4.2.1), enzima, tambin, de la degradacin de purinas que cataliza la rotura de distintos nuclesidos a sus correspondientes bases, se asocia con disminucin en el nmero de clulas T (inmunidad celular) con pocos efectos sobre los linfocitos B (inmunidad humoral). Los niveles de inmunoglobulinas sricas son normales o casi normales. Los pacientes con dficit en esta enzima presentan un doble defecto ya que, aparte de fallar la degradacin de nuclesidos, al acumularse stos, la HPRT carecer de sustratos para operar y fallarn tambin los procesos de recuperacin. En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excrecin en la orina de los sustratos de la enzima, que tambin tienen niveles aumentados en plasma; as, en plasma y orina de nios con deficiencia en PNP se detectan concentraciones micromolares de inosina, guanosina y de sus desoxiderivados. Parece que el dGTP es el nucletido que ms se acumula en las clulas linfoides de pacientes con deficiencia en PNP y se ha sugerido que este nucletido, que es inhibidor de la RR, acta como agente citotxico para el desarrollo normal de las clulas T al afectar a la replicacin del ADN. Adems, como el dGTP se acumula en la mitocondria, puede afectar a la reparacin del ADN mitocondrial y producir apoptosis. La PNP es un trmero con tres subunidades iguales de unos 30 kDa. Como ya se ha dicho, su gen se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, pero con su mayor tasa de expresin en clulas linfoides, y se localiza en 14q13.1; tiene 10 kb y 6 exones; los fallos que dan origen a la deficiencia en la enzima se deben mayoritariamente a mutaciones sin sentido, pero tambin se ha descrito alguna delecin. La enzima mutante muestra alteraciones de sus parmetros cinticos, pI y movilidad electrofortica. El dficit en PNP se hereda de forma autosmica recesiva y se manifiesta generalmente en los primeros aos de vida con problemas inmunolgicos, neurolgicos (retraso mental y espasticidad muscular) y alteraciones del desarrollo. Hay tambin mayor riesgo de enfermedades autoinmunes. La terapia de reemplazamiento no ha sido til en esta deficiencia. El transplante de mdula sea aumenta la supervivencia pero no corrige los trastornos neurolgicos. Existe la posibilidad de diagnstico prenatal.

Deficiencia de PNP (Purina nuclesidofosforilasa) Una inmunodeficiencia mucho menos grave resulta de la deficienciade otra enzima de la degradacin de purinas: purina nuclesidofosforilasa (PNP). Se acumula principalmente dGTP. Tambin afecta a la replicacinde DNA, pero menos gravemente que el exceso de dATP. 4% de las IDCG Acumulacin de metabolitos de las purinas, como la deoxiguanosina No cido rico Toxicidad linfoide por acumulacin de sustratos Infecciones recurrentes, autoinmunidad y ataxia Presentacin habitual < 1-2 aos

Alteraciones del metabolismo de purinas en humanos (IV) Sndrome de inmunodeficiencia causado por deficiencia en PNP Muerte selectiva de linfocitos T Causa: El tejido linfoide presenta una elevada actividad del metabolismo de los nucletidos (alta tasa proliferativa) La ausencia de alguna de las enzimas implicadas en estas rutas provoca una manifestacin muy clara en el tejido linfoide Idea para el tratamiento La ausencia de respuesta de linfocitos T podra aprovecharse como tratamiento para enfermedades autoimnunes (artritis reumatoide, psoriasis), algn tipo de diabetes, as como para frenar el crecimiento de linfomas de clulas T Estructura de rayos X de la PNP diseo de inhibidores especficos

Deficiencia de purin nuclesido fosforilasa La purin nucleosido fosforilasa (PNP) juega un papel importante en la via de rescate de las purinas. La PNP cataliza de manera reversible la degradacion de los purin nucleosidos, inosina y desoxiinosina a hipoxantina, y el de la guanosina y desoxiguanosina a guanina. La deficiencia de PNP es causada por la mutacion del gen que codifica a la enzima, lo que ocasiona la alteracion de la via de rescate de las purinas y acumulacion de trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) el cual es toxico (inhibe la ribonucleotido reductasa) preferentemente para las celulasTcomparado con lasB(69). La carencia de esta fosforilasa causa una enfermedad letal autosomica recesiva, que ocasiona una ausencia notable de celulas T y una insuficiencia variable en el sistema humoral. Los individuos con este padecimiento, generalmente infantes, presentan infecciones bacterianas, virales y micoticas recurrentes. Esta ID se acompana de trastornos neurologicos y retardo en el desarrollo