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COINFECCION VIH Y

HEPATITIS B

Luz Martín-Carbonero
15-Octubre-2009
HISTORIA DEL VHB

En esta momia de un
niño coreano que vivió
hace 500 años se ha
logrado aislar el VHB.
En concreto un
genotipo C

Clinicaloptions.com/hep
VIRUS HEPATITIS B
42nm Partícula Dane

42nm

Hepadnavirus (DNA)
CICLO DEL VHB
Receptor ?
Virion

1. interaction 2. entry
Nucleus
3. Formation of cccDNA 4. Transcription
pgRNA
AAA
AAA
polymerase AAA
RC DNA AAA
cccDNA mRNA
7b. cccDNA
amplification
6. (+) strand 5. Reverse 4. Translation
synthesis Transcription Encapsidation
HBeAg
RE
DNA (+) DNA (-) pgRNA

7a. secretion Hepatocyte

HBsAg Nucleoside analogs


EPIDEMIOLOGÍA DEL
VHB
PREVALENCIA DEL VHB
350-400*106 de personas están infectadas por el VHB en todo el mundo

15-25% morirán de cirrosis o hepatocarcinoma

>8% - Alta
2%
2-7% - Intermedia
<2% - Baja
INCIDENCIA DEL VHB EN EEUU
GENOTIPOS
(Variabilidad genética entre 5-10%)
GENOTIPO LOCALIZACIÓN CARACTERÍSTICAS EVOLUCION

A NAmérica Mejor respuesta IFN Más lenta


Europa (homosex)
B Asia Mejor respuesta IFN Más lenta
C Asia Peor respuesta a IFN Más rápida
D IDU mediterraneo Peor respuesta a IFN Más rápida
India HBeAg neg
E Africa
F Sudamérica
EEUU
G EEUU
H Sudamérica
HISTORIA NATURAL
HISTORIA NATURAL
HEPATITIS
AGUDA
HBsAg+

HEPATITIS
CRÓNICA
CURACIÓN
DNA+ DNA-

PORTADOR
HEPATITIS ASINTOMÁTICO
CRÓNICA
REPLICATIVA

HBeAg+ HBeAg-
MARCADORES DEL VHB

HBsAg Antigeno Australia El paciente está infectado

HBcAc Anticuerpos frente El paciente ha estado o


al VHB está en contacto con VHB
HBeAg Antígeno e Implica replicación, pero no
es necesario que exista si
hay replicación
DNA- Carga viral VHB Hay virus en sangre, está
VHB replicando
TRANSMISIÓN DEL VHB
Es muy contagioso (30% en accidentes laborales)

VERTICAL Mujeres HBsAg+ entre 70-90%


Mujeres HBsAg- entre 10-40%
SEXUAL Más en homosexuales
PERSONA-PERSONA Contactos familiares no sexuales
Niños de zonas endémicas no infectados en el
parto gran riesgo hasta los 5 años
DROGAS IV

NOSOCOMIAL Sangre contaminada


Material quirúrgico (el virus vive 7 días)
TATUAJES, PIERCING
HISTORIA NATURAL

NIÑOS ADULTOS
AGUDA SUELE SER ASINTOMÁTICA 30% SINTOMÁTICA

5% FULMINANTE <1% FULMINANTE

CRÓNICA 90% CRONIFICA 5% CRONIFICA


FACTORES ASOCIADOS CON
HEPATITIS FULMINANTE
 HCV+
30 28
 Coinfección Delta
25
 Alcohol
20
 Drogas
15

10

0 Si tras 6 meses persiste HBsAg, HBeAg y


0
HCV + n=22 HCV - n=22 niveles elevados de DNA la hepatitis se ha
CRONIFICADO
1/6 died
HEPATITIS B CRÓNICA
HISTORIA NATURAL

Yim et al. Hepatology 2006; 43:S173-181


Evolución del portador inactivo
asintomático
1965 HBsAg+; HBeAg-; normal ALT; Taiwan; seguimiento medio 11 años

45
40
HBsSeroconversión
35
30 Progresión

25
20 • Progresión: Paso HBeAg,
15 aumento*2 de ALT+DNA
10 detectable
5
0
año 5 año 10 año 15 año 20
Chu et al. Hepatology 2007; 45:1187-1192
Diferencias entre HBeAg+ y HBeAg-
HBeAg pos HBeAg neg

Virus “salvaje” Mutantes del promotor del


pre-core o core

Edad media 30 40

Histología al diagnóstico
-Hepatitis crónica leve 20-40 10
-Hepatitis crónica moderada 40-60 50-60
-Hepatitis crónica severa 10-20 30-40

Remisión expontánea
(neg DNA) 70-80% Poco probable
Serocoversión HBsAg 1% 0.5%
RIESGO DE PROGRESIÓN ANUAL
ESTIMADO
HBV aguda
5-10%

HBsAg

Hepatitis crónica con


Portador inactivo
replicación
< 0.2%
2-6% anual HBeAg+ < 1%

8-10% anual HBeAg- Hepatocarcinoma


2-3%
Cirrosis compensada
24-50%
3-5% anual
7-8%
30-50% Muerte
Cirrosis descompensada
Factores relacionados con progresión a
cirrosis
VIRALES
Replicación viral SI
HBeAg +/- SI
Coinfección VHC, Delta SI
Genotipo

VIH Más estudios se necesitan


Más estudios se necesitan

HUESPED
Edad SI
Sexo SI
Transaminasas SI

EXTERNOS
Alcohol SI
Externos (aflatoxina) SI
Cirrosis y carga viral VHB
Seguimiento de 3582 pacientes durante una media de 11
años en Taiwan

CV indetectable: 3.3 por 1000 ptes y año


300-9900: 4.3 por 1000 ptes y año
CV 104- 105: 7.7 por 1000 ptes y año
CV 105- 106 : 18.7 por 1000 ptes y año
CV > 106: 24.9 por 1000 ptes y año Iloeje el al;Gastroenterology 2006; 130:678-686.
Importancia de la replicación viral

 Mayor probabilidad de cirrosis


 Dentro de los cirróticos mayor rapidez de evolución
a descompensación hepática y muerte
 Mayor probabilidad de cirrosis
HEPATOCARCINOMA

 Tumor claramente relacionado con la cirrosis y las


hepatitis víricas.
 Suele aparecer de forma silente, en pacientes con
cirrosis pero que todavía no se han descompensado.
 El HBV es el segundo carcinógeno mundial en
importancia tras el tabaco (CDC).
 Causa entre el 60-80% de todos los cánceres
primarios.
Incidencia de hepatocarcinoma
casos/1000 pacientes-año
35 32
30
25 22
20
15 Asia
10
10 Europa
5 2 1
0,2
0
N A- o sis ro sis
D ci rr cir
g -/ o
A n
A+/
DN
Hepatocarcinoma y carga viral VHB
Seguimiento de 3653 pacientes durante una media de 11
años en Taiwan

CV indetectable: por 1.08 por 1000 ptes y año


300-9900: 1.1 por 1000 ptes y año
CV 104- 105: 2.9 por 1000 ptes y año
CV 105- 106 : 9.6 por 1000 ptes y año
CV > 106: 11.5 por 1000 ptes y año

Chien el al;JAMA 2006; 295:65-73.


INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA
TRAS VACUNACIÓN FRENTE VHB
REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B
EN IMNUNODEPRESIÓN

 Pacientes con HBsAg+ pero HBeAg neg y DNA


indetectable, pueden reactivar su hepatitis en
momentos de inmunodepresión.
 También se ha descrito en hepatitis B oculta.
 Está indicado profilaxis con 3TC en pacientes
HBsAg+ que van a someterse a quimioterapia
IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL:
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

ALT 30 UI hombres
19 UI mujeres
DNA 20000 UI/ml (AgE+)
 2000 UI/ml (AgE neg)

Edad > 35-40 años (poco


probable que sea fase
inmunotolerante)
Fibrosis Biopsia; APRI; FS
IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL:
SCREENING HEPATOCARCINOMA
 Varones asiáticos mayores de 40 años.
 Mujeres asiáticas mayores de 50 años.
 Cirróticos.
 Historia familiar de hepatocarcinoma.
 Africanos mayores de 20 años.

Bruix J, et al. Hepatology 2005,42:1208-36.


COINFECCIÓN VHB-VIH
COINFECCION VIH Y VHB

VIH/VHB
(4 M)

Hepatitis B
(400 M) VIH
(40 M)

6-10% más frecuente en


Asia, Africa y en Europa
entre homosexuales
PREVALENCIA COINFECCIÓN B-C
EN PACIENTES VIH+ EN ESPAÑA
70 65
60
50

40 VHC
HBsAg
30
VHB-VHC
20

10 5 3
0

González-García el al; Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:340-48.


HISTORIA NATURAL DEL VHB Y
EFECTO DEL VIH
Hepatitis B
aguda

Anti-HBs Chronica
Anti-HBc HBsAg HIV
Anti-HBe HBeAg

Cirrosis
Decompensación
HBV-DNA HBV-DNA hepatica
neg pos Hepatocarcinoma

Respuesta inmune Progresion


CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN
POR EL VHB EN LA POBLACIÓN VIH+

 Mayor probabilidad de cronificación


 Cargas virales más altas
 ALT más bajo
 Menor grado de inflamación en la biopsia
 Más fibrosis en la biopsia
 Peor pronóstico clínico
 Peor respuesta al tratamiento
 Más frecuencia de patrones serológicos anómalos
(HBcAc alone)
CAUSAS DE MUERTE SEGÚN HBsAg
EN COHORTE EUROSIDA
4 p<0.001

3,5

3 HBsAg pos (rate/100 per-yr)


HBsAg neg (rate/100 per-yr)
2,5
Relative Risk (multivariate)
2

1,5

p<0.001
1

0,5

All AIDS Liver

Corregido por CD4, carga viral, HAART, grupo de riesgo, sexo, raza, edad y coinfección por VHC

Konopnicki D, et al. AIDS 2005,19:593


MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES
VIH+ Y COINFECCIÓN VHB O VHC

Bonacini M, et al. AIDS 2004,18:2039


REDUCCIÓN DE MORTALIDAD HEPÁTICA EN
PACIENTES VIH-VHB TRATADOS CON 3TC
2041 pacientes HBsAg se siguen de media48 meses
Muerte hepática 7.5 per 1000p y año

OR 95% IC p
Edad (*10 años) 1.7 (1.2-2.4) 0.003
CD4 al inicio HAART 0.7 (0.5-0.8) <0.001
HCV 2.7 (1.3-5.6) 0.01
Historia previa de 14.2 (6.7-43) <0.001
descompensación hepática o
hepatocarcinoma
Uso 3TC (por año) 0.7 (0.6-0.9) <0.001

Puoti. Antivir therapy 2006; 11:567-74


DIAGNOSTICO SEROLOGICO
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO
DEL VHB
HbSAg HbCAc IgM HBcAc HbSAc
IgG
No hepatitis - - - -

Hepatitis pasada - - + +

Vacunado - - - + > 10

Hepatitis B Aguda + + - -

Hepatitis B Crónica + - + -
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO
DE LA HEPATITIS CRONICA B

HBSAg HBeAg HBeAc DNA

Hepatitis B replicativa + + - +

Hepatitis B replicativa + - + +

Hepatitis B no + - - -
replicativa
HEPATITIS B OCULTA
HEPATITIS B OCULTA

 Pacientes HBsAg neg pero con hepatitis crónica


 DNA se detecta en sangre (normalmente a niveles
bajos (2000).
 Casi siempre tienen un patrón HBcAC+ único
“HBc alone”, aunque se ha descrito con todo
también con todos los AC negativos
IMPORTANCIA DE HEPATITIS B
OCULTA
 Riesgo de reactivación (inmunodepresión)
 Riesgo de hepatocarcinoma
 Elevación transitoria de transaminasas?
 En pacientes HCV
 ALT más alto

(Hofer 1998)
 Knodell score más alto

(Piroth 2002)

Hofer M, et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998


% PACIENTES HBsAg neg CON DNA +

Author (yr) Primers Detection limit Design of the Prevalence


cp/mL study
Hofer (98) C + S region 200 Prospective 30%

Fukuda (99) C region ? Cross sectional 52%

Piroth (02) C + S region 1000 Cross sectional 35%

Nuñez (02) C region 200* Cross sectional 0/85

Rodriguez-Torres (03) C region 200* Cross sectional 0/868

Sherman (03) C region 200* Cross sectional 0/92

Torbenson 2002
OPCIONES DE TRATAMIENTO
CUÁNDO TRATAR EL VHB

Soriano et al. AIDS 2009; 221399-410 ‫׃‬


FÁRMACOS FRENTE AL VHB

Registrados En desarrollo

 Interferon-alpha  Clevudine (L-FMAU)


 PEG-Interferon
 Lamivudina
 Adefovir
 Entecavir
 Telbivudine (L-dT)
 (Emtricitabine) †
 (Tenofovir)
Nucleoside analogue
Nucleotide analogue FÁRMACOS
Anti-HBV
ETV TDF
LdT
Potency

LAM FTC
IFN
ADV

Genetic Barrier
Garcia-Gasco et al. J HIV Ther 2007; 12: 1-5.
CON QUE TRATAR

Soriano et al. AIDS 2009; 221399-410 ‫׃‬


TELBIVUDINA Y ENTECAVIR

 Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente


para generar resistencias en el VIH. No darlo
en monoterapia.
 Telbivudina tiene resistencias cruzadas con
el 3TC para el VHB, y una barrera genetica
intermedia.
 Telbivudina tambien podria tener algo de
potencia frente al VIH.
¿CUANDO USAMOS ENTECAVIR?

 Cuando no podemos usar tenofovir

 Mejor no combinarlo con analogos

 Siempre combinado con tto eficaz frente al


VIH
ENTECAVIR TIENE EFECTO
FRENTE AL VIH
¿CON QUÉ COMBINAR ETV?
  Pyrimidine analogs Purine analogs

  Cytidine Thymidine Adenosine Guanosine

HIV 3TC AZT ddI Abacavir


FTC d4T TDF  
ddC
HBV 3TC Telbivudine Adefovir Entecavir
FTC
Clevudine
HCV       Ribavirin

CMV Cidofovir     Gancyclovir

Herpes   Trifluridine Vidarabine Famcyclovir


  Acyclovir
Valacyclovir
Barreiro et al. AIDS Rev 2004; 6: 204-43.
¿Con qué combinar Entecavir?
A
0.5 mg ETV ETV + 3TC
10 700
(Log10 copies/ml)

9 600
Viral Load

8 500

ALT (IU/L)
7 400
6 300
5 200
4 100
3 0
0 25 50 75 100 125 150
Week
Viral Load ALT Levels

Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-507


Tenofovir vs Adefovir

Mean change in serum HBV-DNA


10
ADV (n=25)
8
TDF (n=27)
Log10 (HBV DNA)

6
-3.24
4
-4.49

0 20 40 60 80
Weeks

Peters et al. Hepatology 2006; 44: 1110-6.


OBJETIVOS DEL TTO DEL VHB
Drug A
Baseline
serum HBV-DNA

Add Drug B

Undetectable
serum HBV-DNA

week 24

Adapted from Zoulim


FIBROSIS HEPÁTICA (FS) EN
PACIENTES VIH/VHB EN TTO
40 pacientes
70 62,5
• 42 años
60
• 52% HBeAg+ 50
40
• 468 CD4
30
• 40 meses en tto con 17,5
20
análogos activos frente 10 10
10
al VIH y VHB
0
F0-1 F2 F3 F4

Maida et al; HIV Clin Trials 2006; 7:246-50


DIFERENCIAS EN FIBROSIS HEPÁTICA EN
PACIENTES VIH SEGÚN ESTÉN INFECTADOS POR
VHB O VHC

90
80
70
60
50
VHB
40
VHC
30
B-C
20
10
0
Mild (<9.5) Moderate Severe
(9.5-13.9) (>13.9)

N=44 N=159 N=28


92% de los pacientes HBsAg estaban en tto HAART con fármacos anti VHB
VACUNACIÓN
VACUNACIÓN DEL VHB

 Está claramente indicada en todos los


pacientes VIH+ sin ningún marcador para el
VHB.
 Tres dosis de vacunación 0-1-6 meses.
RESPUESTA A LA VACUNACIÓN
DEL VHB
626 PACIENTES VIH+
RESPUESTA 35%
DURACIÓN DE LA INMUNIDAD
65 PACIENTES VIH QUE SE LES DA DOBLE DOSIS DE VACUNA 0-1-2 MESES
60% DE RESPUESTA
AL RESTO SE DAN DOSIS EXTRAS (1-3) Y SE LLEGA AL 89% DE RESPUESTA
GRACIAS

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