TIPOS DE ANTIDEPRESIVOS

A.- INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIN DE SEROTONINA Fueron la primera clase de frmacos psicotrpicos diseados racionalmente y los antidepresivos ms ampliamente prescritos en muchos pases. Los ISRSS aumentan los niveles extracelulares del neurotransmisor serotonina, inhibiendo su recaptacin por la neurona presinptica e incrementando de ese modo el nivel de serotonina disponible para unirse con el receptor postsinptico. Son empleados para el tratamiento de la depresin profunda. Tambin son ansiolticos con eficacia demostrada.

Mecanismo de accin Debemos tener en cuenta que la concentracin de serotonina depende de la interaccin entre su sntesis, el mecanismo de recaptura y la actividad de la MAO tipo A, enzima que la destruye. Los ISRSS inhiben a la bomba de recaptacin presinptica de serotonina por medio de la induccin de una desensibilizacin de los autorreceptores somatodendrticos en regiones discretas del cerebro (involucradas en la fisiopatologa de diversos desrdenes), los cuales inhiben la frecuencia de descarga de la neurona serotoninrgica y la liberacin del neurotransmisor a nivel del terminal sinptico. Esta accin se ejerce sobre todo a nivel de los receptores seratoninrgicos presinpticos 1A, 2C y 3C. El periodo de tiempo que transcurre entre la administracin de los antidepresivos y la mejora clnica (10 a 20 das post-administracin) se debe al parecer a que la activacin inicial de los autorreceptores de las neuronas serotoninrgicas presinpticas atena la liberacin de serotonina por las neuronas. Deben transcurrir varias semanas para que estos autorreceptores se desensibilicen y permitan entonces el incremento en la neurotransmisin responsable de la mejora clnica.

Todo ello se traduce en un aumento de la actividad serotoninrgica permitiendo una mayor liberacin de serotonina por potencial de accin y un aumento del tiempo de permanencia del neurotransmisor en el espacio sinptico. Posterior al aumento en la disponibilidad de serotonina en el espacio sinptico, se produce una regulacin "cuesta abajo" de los mismos receptores, incrementando finalmente la transmisin neta serotoninrgica. Farmacocintica Los frmacos que constituyen el grupo de ISRSS son estructuralmente muy diversos y con farmacocintica muy variada. El proceso de biotransformacin es el principal responsable de las diferencias cinticas existentes entre los distintos ISRSS. Estas diferencias afectan principalmente la vida media de eliminacin, la formacin de metabolitos activos y la existencia cintica de eliminacin no lineal. Los ISRSS se absorben ms lentamente que la mayora de los otros antidepresivos, presentan una reducida hidrosolubilidad, con alta unin a protenas plasmticas (mayor del 90%), principalmente, la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, mientras que la fijacin del citalopram y la fluvoxamina es notoriamente inferior. Tiene un volumen de distribucin muy elevado (12-88 L/kg) por lo que las concentraciones plasmticas resultan reducidas. Para ser eliminados precisan de un proceso metablico heptico a travs del sistema microsomial, excepto la paroxetina (con metabolismo renal del 65%). Los ISRS tienen numerosos metabolitos que incrementan la duracin de los efectos teraputicos, lo que favorece la presentacin de reacciones adversas medicamentosas y mayor riesgo de interacciones farmacolgicas. La sobredosis es por extensin directa del efecto farmacolgico. En dosis teraputicas son capaces de inhibir especficamente la recaptacin de serotonina, pero en sobredosis tiene un efecto amplio y pierden la cierta selectividad, teniendo una baja interaccin con los receptores colinrgicos, los receptores GABA y los canales de sodio y una interaccin muy baja en la recaptacin adrenrgica sin obtener un efecto clnico significativo. Medicamentos pertenecientes a esta clase Entre estos medicamentos introducidos desde 1984 hasta 1997 tenemos: Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram y fluvoxamina. Sin embargo, debemos tener en cuenta que: La fluvoxamina fue aprobada por la FDA para el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos y ansiedad, mas no para la depresin. El citalopram es empleado en caso de trastorno disfrico premenstrual. La paroxetina y la sertralina son empleados para el tratamiento de trastorno de estrs postraumtico.

Ventajas

Mayor margen de seguridad en comparacin con antidepresivos tricclicos. Efecto sobre amplia gama de enfermedades psiquitricas, de comportamiento y mdicas. Menor cantidad de efectos sedativos, anticolinrgicos y cardiovasculares que los antidepresivos tricclicos, por una marcada disminucin en la unin a receptores histamnicos, colinrgicos y adrenrgicos.

Efectos adversos Durante el primer par de semanas de tomarlos la persona puede sentirse mal y ms ansiosa. Algunas de estas pastillas pueden producir indigestin, pero esto se puede atenuar tomndolas durante las comidas. Tambin pueden interferir en la vida sexual.

B.INHIBIDORES NORADRENALINA

DE

RECAPTACIN

DE

SEROTONINA

Son una clase de medicamentos antidepresivos utilizados en el tratamiento de la depresin y otros trastornos del estado de nimo. Algunas veces tambin son usados para tratar trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) y las neuralgias crnicas. Mecanismo de accin Los inhiben tanto transportadores de serotonina como a los de noradrenalina, provocando incremento de la neurotransmisin serotoninrgica o noradrenrgica o ambas. De manera similar a los IRSS, ocurre una inhibicin inicial de los transportadores de serotonina activando los autorreceptores 5HT1A y 5HT1D. Posteriormente stos son desensibilizados para lograr los efectos antidepresivos. En tratamientos crnicos de reboxetina se induce una regulacin a la baja de los receptores beta-adrenrgicos y concomitantemente una desensibilizacin de la adenilciclasa noradrenalina dependiente en la corteza cerebral. SNRI

Estos medicamentos pueden ser contrastados con el ms ampliamente utilizado Inhibidor selectivo de recaptacin de serotonina (ISRS) que acta slo sobre la serotonina. Funcionalmente se emparentan con el mecanismo de accin de los antidepresivos tricclicos; no obstante, no ejercen accin significativa sobre los receptores muscarnicos, histaminrgicos o alfaadrenrgicos.

Farmacocintica Sufren metabolismo heptico, en concreto por parte de las isomerasas CYP1A2 y CYP2D6. La venlafaxina es un inhibidor moderado de la CYP2D6, lo cual hay que tener en cuenta de cara a las interacciones con otros frmacos. Medicamentos pertenecientes a esta clase Se han aprobado cuatro medicamentos sin estructura tricclica que inhiben la recaptacin de 5-hidroxitriptamina y noradrenalina: Venlafaxina y sus metabolitos desmetilados, la desvenlafaxina, la duloxetina y el milnaciprano. Ventajas No ejercen accin significativa sobre los receptores muscarnicos, histaminrgicos o alfaadrenrgicos. Debido a ello no se generan efectos significativos a nivel autonmico, ni reacciones anticolinrgicas, sedantes, hipnticas o cardiovasculares, como s ocurre con los antidepresivos tricclicos clsicos.

Efectos adversos Sus efectos secundarios son similares a los de los ISRSS. La Venlafaxina puede aumentar la tensin arterial, as que hay que vigilarla.

C.- ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE SEROTONINA Mecanismo de accin Actan como antagonistas de los receptores de serotonina como el 5-HT2A y adrenrgico alfa1, inhibiendo la recaptacin de serotonina, norepinefrina, y/o dopamina. Antagonistas de los receptores 5-HT2 o La agomelatina es un nuevo antidepresivo que acta como agonista de los receptores de melatonina y como antagonista en el receptor 5-HT2C.

o La ketanserina es un antagonista 5-HT2A/2C utilizado en el tratamiento de la hipertensin. Adems de su antagonismo serotoninergico tiene afinidad para los receptores alfa 1, lo que podra contribuir a sus efectos antihipertensivos. o La clozapina es un antipsictico atpico que acta como antagonista 5-HT2A/2C con gran afinidad por los receptores dopaminrgicos. Como otros antipsicticos atpicos cuenta con la ventaja de producir menos efectos extrapiramidales que los antipsicticos tpicos. Antagonistas 5-HT3: Este grupo incluye drogas como el ondasetron, palonosetron y otras. Los setrones se utilizan en el tratamiento de las nuseas y vmitos asociados a la quimioterapia.

Farmacocintica La mirtazapina tiene una semivida de eliminacin de 16-30 horas. Por ello, se sugieren cambios de dosis con frecuencia no mayores de una a dos semanas. La excrecin urinaria de mirtazapina est disminuida en pacientes de edad avanzada o con afeccin renal o heptica de moderada a grave. Se han observado concentraciones estables con trazodona hasta tres das despus de un rgimen de dosis de dos o tres veces al da, La nefazodona tiene una semivida de slo 2-4 horas: su metabolito principal, hidroxinefazodona, posee una semivida de 1,5 a 4 horas. Medicamentos pertenecientes a esta clase Se incluyen dos pares de anlogos estructurales cercanos, trazodona y nefazodona, ms mirtazapina y mianserina.

D.- BUPROPIN Indicado para el tratamiento de depresin, prevencin de trastorno depresivo estacional y como medida teraputica para dejar de fumar. Mecanismo de accin Bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptacin neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un mnimo efecto sobre la recaptacin de indolaminas (serotonina) y que no inhibe la accin de ninguna monoaminooxidasa. Adems, su mecanismo de accin puede implicar la liberacin presinptica de noradrenalina y dopamina Farmacocintica

Los niveles plasmticos mximos de hidroxibupropion y treohidrobupropion se alcanzan despus de unas 6 horas de la administracin de una dosis nica de bupropion. El estado de equilibrio de bupropion y sus metabolitos se alcanza en 5-8 das. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta; aunque al menos un 87% de la dosis es absorbida. La absorcin oral no est significativamente afectada cuando se toma de alimentos. Se distribuye ampliamente. Bupropion, hidroxibupropion y treohidrobupropion se unen moderadamente a protenas plasmticas (84%, 77% y 42%, respectivamente). Bupropion y sus metabolitos activos se excretan en leche humana. En estudios realizados con animales, se ha demostrado que bupropion y sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoenceflica y la placenta. Se metaboliza ampliamente en el hgado, con formacin de tres metabolitos activos farmacolgicamente en plasma: hidroxibupropion y los ismeros aminoalcohlicos treohidrobupropion y eritrobupropion. Estos pueden tener importancia clnica, ya que sus concentraciones en plasma son tan o ms altas como las de bupropion. Los metabolitos activos son metabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no se han caracterizado completamente pero pueden incluir conjugados) y excretados en orina.

E.- ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS Son un grupo de medicamentos antidepresivos que reciben su nombre de su estructura qumica, que incluye una cadena de tres anillos. Por lo general estn contraindicados en menores de 18 aos, y deben usarse con precaucin (calcular la relacin riesgo-beneficio) en embarazo y lactancia, epilepsia y conductas suicidas. Presentan efectos secundarios importantes. Los tricclicos son uno de los ms importantes grupos de frmacos usados en el tratamiento mdico de los trastornos del estado de nimo (como los trastornos bipolares), junto con los IMAO (inhibidores de la MAO o monoaminooxidasa), el litio, y los inhibidores selectivos de la recaptacin de las monoaminas. Junto a los antipsicticos de primera generacin se emplean para el tratamiento de la depresin psictica. Adems, en dosis relativamente bajas forman parte del tratamiento para el insomnio y cuadros clnicos del dolor. Mecanismo de accin Los antidepresivos tricclicos aumentan la actividad funcional de noradrenalina y serotonina inhibiendo las protenas que actan en la recaptacin de stos.

Sin embargo, su accin principal es el antagonismo de transportadores de serotonina y noradrenalina. Tienen adems efectos sobre receptores muscarnicos e histamnicos, responsables de los efectos adversos.

Farmacocintica La mayora de los tricclicos se absorben de manera incompleta por va oral, y despus de su absorcin pasan por un importante metabolismo de primer orden. Los tricclicos se metabolizan por dos vas principales, la transformacin del ncleo tricclico y la lateracin de su cadena aliftica. El volumen de distribucin es bastante grande como resultado de la alta unin proteica y la relativamente alta solubilidad lipdica de estos medicamentos. Medicamentos pertenecientes a esta clase Son ejemplos de antidepresivos tricclicos: doxepina, amitriptilina, etc. Efectos adversos La incidencia de efectos adversos de los agentes tricclicos es relativamente elevada, 5 % aproximadamente. Los mismos dependen principalmente de las acciones que se generan por el bloqueo de los receptores sobre los que actan. Pueden mencionarse los siguientes: Trastornos de la acomodacin visual, midriasis y posibilidad de desarrollo de glaucoma o complicacin de un glaucoma de ngulo estrecho. Retencin urinaria, sobre todo en ancianos con hipertrofia prosttica. Miccin retardada. Trastornos aparato digestivo: sequedad bucal, trastornos para hablar, constipacin, disminucin de las secreciones, retardo del tiempo de vaciamiento gstrico, interacciones entre drogas a nivel de la absorcin. Efectos sobre SNC: Trastornos de la memoria, confusin, debilidad, fatiga, delirio (tipo atropnico). Sedacin. Adems, potenciacin de la accin depresora de otros agentes como el alcohol, barbitricos o benzodiacepinas. ansiolticas. Reacciones extrapiramidales. Temblor, (que responde a los betabloqueantes), convulsiones tnicoclnicas, sobre todo en nios. Hipomana o mana franca. Efectos sobre aparato cardiovascular: hipotensin ortosttica, taquicardia, modificaciones del ECG (prolongacin del P-R, QRS y Q-T). Bloqueo A-V. Depresin miocrdica. Precipitacin de una insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos. Trastornos de la funcin sexual: disminucin de la lbido, anorgasmia, impotencia.

Erupciones cutneas, agranulocitosis, ictericiacolestsica, aumento de peso (efecto comn de los antidepresivos, a excepcin de la fluoxetina y congneres). Sudoracin excesiva, de causa no bien determinada.

F.- INHIBIDORES DE MONOAMINOOXIDASA Fueron los primeros antidepresivos existentes en el mercado. Sin embargo, en la actualidad rara vez se utilizan a causa de su toxicidad e interacciones principales con alimentos y frmacos. Mecanismo de accin Actan bloqueando de manera no selectiva e irreversible tanto la enzima monoaminooxidasa A como la monoaminooxidasa B, encargadas de metabolizar monoaminas, incluyendo la 5hidroxitriptamina y la noradrenalina. De esta forma, aumentan la actividad funcional de estos neurotransmisores. Poseen eficacia equivalente a los antidepresivos tricclicos. Farmacocintica Se metabolizan por acetilacin. Por otro lado, al ser inhibidores irreversibles, toma ms de dos semanas la recuperacin de la actividad de la monoaminooxidasa, aunque los frmacos originales se excretarn en 24 horas. Medicamentos pertenecientes a esta clase Dentro de los inhibidores de monoaminoxidasa que se aprobaron para el tratamiento de la depresin encontramos: Tranilcipromina, fenelzina e isocarboxazida. La selegilina est disponible en parche transdrmico, pero se debe considerar el riesgo de hipertensin relacionada con la dieta por su uso en esta forma de presentacin. Efectos adversos o Hipotensin ortosttica, por la desregulacin noradrenrgica. Posibilidad de crisis hipertensiva, sndrome tiramnico o sndrome del queso, sobre todo con los IMAO irreversibles. o Hepatotoxicidad: ictericia hepatocelular (ms grave con los compuestos hidraznicos). o Irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la eyaculacin y de la lbido, agitacin y alucinaciones, sobre todo en casos de sobredosificacin.