"CONDUCTORES BIOLGICOS"

PROTENAS CONDUCTORAS DE ELECTRICIDAD Y "CANALOPATAS"ENFERMEDADES ASOCIADAS A SU FUNCIONAMIENTO DEFECTUOSO.

La canalopatologa no es slo una nueva palabra que cada da est ms presente en el lenguaje cientfico y mdico, sino una nueva rama de la Fisiopatologa, rea cuyo objetivo es el estudio de los mecanismos y causas de las enfermedades. Con el avance vertiginoso de los ltimos !" a#os en biologa molecular, fisiologa, gentica, etc. y en la tecnologa, es muy factible que el conocimiento del $ombre acerca de las enfermedades y la precisin de sus causas aumente en forma e%ponencial.&ste incremento implicar necesariamente que los nuevos vocablos del lenguaje, asociados a recientes descubrimientos, se e%tendern a un p blico general que, $abiendo asumido la responsabilidad de su salud, necesita entenderlos de una forma simple. 'n desafo constante para los cientficos es transmitir los $alla(gos al p blico, encantarlos y conquistarlos en su significado y proyeccin a su calidad de vida cotidiana.&n esa lnea tratar de contar de qu se trata este tema. Las Canalopatas describen el conjunto de enfermedades asociadas a defectos en el funcionamiento de una clase de protenas que genricamente se llaman )canales inicos ).

Qu son los canales inicos? *on protenas integrales que estn en las membranas celulares y cuya funcin es ser va de paso de molculas con carga elctrica +iones sodio, potasio, calcio, etc.,, es decir son conductores biolgicos de electricidad. Las membranas celulares separan el medio intracelular del e%tracelular y tambin los compartimentos intracelulares entre s, de modo que necesitan variados mecanismos para establecer comunicaciones entre los sectores que segregan. &ntre estos mecanismos son muy importantes aquellos responsables del transporte de solutos orgnicos e inorgnicos, agua y nutrientes en general. La membrana celular estructuralmente est compuesta de una doble capa de lpidos que es impermeable al paso de molculas cargadas, por ello este proceso es mediado por protenas especiali(adas en transportar, entre ellas estn las conocidas como canales inicos.

Los canales inicos tienen la capacidad de conducir millones de iones por unidad de tiempo y subyacen las corrientes inicas involucradas en muc$os procesos biolgicos, adems tiene la capacidad de seleccionar el tipo de ion que transportan, por un sistema ms complejo que la simple seleccin por tama#o. La tercera caracterstica es la capacidad de responder a se#ales muy especficas que pueden ser qumicas, mecnicas o elctricas, lo que es determinante en el rol que estas protenas conductoras juegan en fisiologa. &stos canales inicos se encuentran en las membranas de todos los animales y participan en diferentes procesos, como por ejemplo, la transmisin del impulso nervioso, la contraccin muscular, la regulacin de volumen celular, la proliferacin celular, aprendi(aje y memoria etc. -or lo anterior, es natural que $aya un aumento creciente de enfermedades $umanas y animales cuya causa sea un defecto funcional de un canal inico, pues tales alteraciones pueden tener profundos efectos para el individuo. &l desafo de parte de la ciencia actual es entender los canales inicos y las bases moleculares de las canalopatas. &sto implica conocer de todas las reas involucradas, desde la gentica, la biologa molecular, la biofsica, entre otras, $asta el rol fisiolgico de las mismas, esto no es fcil, de modo que la ciencia de $oy se enfrenta a la tarea en equipos multi disciplinarios que permitan la caracteri(acin del comportamiento normal, la correlacin entre la estructura y la funcin y la identificacin de los )desrdenes) de los canales inicos )enfermos). Las enfermedades asociadas a canales inicos pueden ocurrir por diferentes ra(ones. -or ejemplo. a, por mutaciones cuyo resultado sea que se )pierde ) la protena o que es defectuosa, b, la protena podra estar )sana), pero el sistema que la regula ser el anmalo o c, todo el sistema puede estar )sano), pero los canales son blanco de una amplia gama de to%inas que alteran su funcionalidad. 'n caso familiar de este ltimo tipo de disfuncin es el que ocurre con las llamadas neuroto%inas de la marea roja. 'na de ellas es la sa%ito%ina + */0, que afecta un tipo de canales inicos del sistema nervioso, estos canales de sodio +porque conducen iones sodio, estn involucrados en la transmisin del impulso nervioso y por lo tanto su falla puede causar la

muerte. La */0 impide que el canal condu(ca, es decir )bloquea) el paso de corriente produciendo una disfuncin. La mayora de las enfermedades que se $an descrito como canalopatas son mutaciones genticas. -or ejemplo, la fibrosis qustica, enfermedad gentica que afecta especialmente a los caucsicos, recesiva asintomtica para los $eterocigotos, pero de baja sobreviviencia en los $omocigotos. &sta enfermedad se debe a defectos funcionales de los canales de cloruro presentes en intestino, pncreas, glndulas salivales, etc. 1tras enfermedades son debido a alteraciones de canales de sodio o potasio en sistema nerviosos +ej. epilepsias con cuadros febriles, episodios at%icos, etc., , m sculos +ej. 2iotonas, incluyendo al m sculo cardiaco +ej.arritmias,, la lista suma y sigue incrementndose da a da. *in embargo, $ay un conjunto de ellas en que el defecto de su regulacin puede causar la enfermedad, ya que los canales tambin estn sujetos a efectos de moduladores o reguladores 3 correspondiente a una amplia gama de elementos tales como calcio, $ormonas, cidos grasos, neurotrasmisores, etc. 3 que pueden modificar la funcin del canal. &jemplo de esto, son algunas diabetes juveniles en las cuales $ay una regulacin anmala de los canales de potasio +conducen potasio, de las clulas pancreticas.

Por qu ahora y no antes se descubrieron estas causales de enfermedades? &n las ciencias e%perimentales la introduccin de nuevas tecnologas tiene un rpido impacto en el crecimiento del campo y en caso de los canales inicos es algo que se cumple a cabalidad. &n los ltimos 4" a#os un gran n mero de canales se $an descrito en todos los tejidos gracias a las facilidades que $a dado el desarrollo de la electrofisiologa y de la biologa molecular que $a permitido $acer un correlato estructura 3 funcin. La forma directa de estudiar esta protena conductora, registrando la corriente que pasa por una molcula, fue el gran aporte de 5e$er y *ac6mann, un fsico y un mdico quienes dieron el gran salto de medir corrientes )in situ) del orden 4"34! amperes, correspondiente a la corriente que pasa por un canal abierto, corrientes varios rdenes de magnitud ms peque#as que las corrientes cotidianas de sus equipos elctricos del $ogar. &stos cientficos alemanes en 4774 recibieron el -remio 5obel por el desarrollo de la metodologa llamada patc$3clamp. Cul es el futuro y hacia donde vamos? 8ifcil predecir qu pasar ma#ana, pero sin duda que el avance de la ciencia consolidar el conocimiento de los mecanismos bsicos de las enfermedades en profundidad y por lo tanto, el conocimiento de la curacin de las mismas. Fantstico desafo, para los que trabajamos en el rea, es seguir caminando por la ruta de la ) fisiologa molecular ) buscando respuestas de cmo funciona lo normal y lo patolgico. &n lo particular, mi fascinacin es encontrar algunas de esas respuestas en un rgano vital para el desarrollo de una nueva vida, esto es la placenta $umana. La placenta es la va obligada de transporte entre la madre y feto, donde los canales inicos son uno de los mecanismos implicados en esa tarea.

 Qu le puedo decir a d!" lector de estas lneas" sobre el significado y el impacto del conocimiento en su vida? Creo no equivocarme al decir que se traducir en beneficios no slo para curar, sino para prevenir. -or ejemplo, se podra acceder a un test de diagnstico rpido que pudiese retardar el da#o y prevenir secuelas, por otro lado permitir un mejor manejo clnico de la terapia y por ultimo, aunque pare(ca ciencia3ficcin, puede permitir la reparacin, el reempla(o o la incorporacin del canal funcionalmente defectuoso, es decir la terapia gnica est ad portas Este analisis cientifico nos explica la importancia de la normalizacin electroltica como terapia prevalente en la recuperacin biolgica. Esta es la mas importante actividad clnica dentro de la Medicina Biolgica. Conductancias Inicas ( Biofsica ) . !istoria En el verano de "#$ !odg%in escribi a Cole cont&ndole 'ue (unto con )atz ( "#") *aban encontrado 'ue el responsable de la despolarizacin + el sobretiro del potencial de accin del axn gigante del calamar era el sodio. ,ara esto- tan pronto como pudieron despu.s de la /egunda 0uerra Mundial- !odg%in *aba via(ado con )atz a ,l+mout*- donde *icieron experimentos 'ue mostraron 'ue el potencial de accin era proporcional al logaritmo de la concentracin externa de sodioincluso para soluciones *iperosmticas. Interpretaron sus datos experimentales de acuerdo con la ecuacin de 0oldman ( "#1)obteniendo un aumento transitorio de la permeabilidad en reposo para el sodio- relativa a la del potasio + cloruro- 'ue pasaba de (,)2,3a2,Cl 4 .525.5#25.#6) a (,)2,3a2,Cl4 .527525.#6)- para despu.s del m&ximo del potencial de accin regresar a (,)2,3a2,Cl4 .82525.#6). 9si- antes de "#8- !odg%in- !uxle+ + )atz tenan una idea clara del significado de la permeabilidad transitoria al sodio durante el impulso- as como ideas sobre sus fases de despolarizacin + repolarizacin: aparentemente lo ;nico 'ue les faltaba era como avanzar en ese problema sin el control de volta(e. En un simposium en ,aris !odg%in- !uxle+ + )atz ( "#") dieron detalles de su e'uipo experimental + presentaron suficientes resultados para mostrar 'ue estaban seguros de adonde 'ueran llegar. /in embargo- *aban desarrollado un sistema de transportador para el sodio- 'ue re'uera la aparicin inmediata de una corriente de sodio- 'ue despu.s decaera m&s o menos exponencialmente + sera inactivada tal vez por el calcio. Eventualmente !odg%in + !uxle+ abandonaron esa *iptesis + en el Congreso de <isiologa en Copen*agen- en el verano de "65- mostraron a Cole sus datos sobre las conductancias al sodio + potasio analizadas como funciones del tiempo + potencial. 9sel =ournal of ,*+siolog+ indica 'ue sus primeros cuatro traba(os fueron recibidos el 7# de octubre de "6 + el 'uinto traba(o el 5 de marzo de "67- lo 'ue indica 'ue tuvieron solamente dos estaciones de calamares en ,l+mout* + cuatro a>os de tiempo para *acer el traba(o. 7. El potencial de accin Cuando se aplica un pulso pe'ue>o de corriente de salida a un axn- la disminucin en la carga del capacitor difunde longitudinalmente.

?espu.s de un pulso ma+or- el sistema control del 3a@ se abre un poco para permitir alguna entrada de sodio + este potencial difunde solamente una distancia longitudinal corta antes de ser controlado por la respuesta lenta del sistema control del )@. An pulso m&s grande 'ue aumente el potencial por unos 75 mB- *ace 'ue el sistema control del 3a@ permita m&s corriente de entrada- la 'ue no solamente aumentar& el potencial sino 'ue difundir& interna + externamente a lo largo del axn para llevar las &reas m&s cercanas al potencial al 'ue aparecer& una corriente neta de entrada. Entonces- al igual 'ue en el sitio de estimulacin- el sistema control del 3a@ responder& para dar una g3a m&s r&pida + grande- + se inicia el curso completo de la excitacin. Conforme el potencial se dirige *acia la respuesta completa- tambi.n manda una cantidad ma+or de corriente de entrada m&s + m&s le(os en el axn- para llevar la actividad primero a los puntos cercanos + despu.s a los le(anos. 9sintticamente el proceso se convierte en un impulso con velocidad constanteautosostenido. Cuando un impulso se aproxima a una velocidad de cerca de 75 mCseg- el potencial de la membrana se desplaza *acia cero + empieza a abrirse una compuerta 'ue permite el paso del 3a@. Conforme unos iones entran ba(o la fuerza tanto del campo el.ctrico como del gradiente de concentracin- empiezan a neutralizar el exceso en la concentracin interna de iones negativos + a+udan a llevar el potencial *acia cero. 9 su vez- este cambio de potencial aumenta r&pidamente la entrada de iones 3a@- lo 'ue resulta en un proceso autorregenerativo 'ue lleva el potencial m&s all& del potencial cero. ?espu.s- conforme aparece un exceso interno de cargas positivas- la fuerza 'ue lleva los 3a@ *acia dentro se pierde + el potencial se invierte- con lo 'ue la fuerza *aca dentro es reemplazada por una oposicin 'ue retrasa la entrada de 3a@- +a 'ue a*ora se acerca a un nuevo e'uilibrio alrededor de @65 mB- el E3a. ?urante las ;ltimas etapas de este proceso- la va para el sodio lentamente empieza a presentar m&s dificultades- adem&s 'ue para entonces se permite el paso del )@ m&s libremente- lo 'ue resulta en un m&ximo para el potencial.

Conforme el flu(o de 3a@ se detiene- ocurre una recuperacin m&s lenta debido a la salida de iones )@- 'ue alcanza un m&ximo alrededor del potencial cero. Esta velocidad de declinacin ocurre en parte debido a 'ue de nuevo *a+ un exceso de iones negativos en el interior + a la reduccin en la facilidad del movimiento de )@ al valor mnimo con el 'ue empez. 9s- el impulso es solamente una ganancia r&pida de 3a@ seguida de una p.rdida m&s lenta de )@- lo 'ue obviamente no puede continuar indefinidamente sin otro proceso metablico- diferente + muc*o m&s lento- 'ue bombea el 3a@ extra + lo reemplaza con )@. 1. El Control de Bolta(e

Da serie de traba(os por !odg%in- !uxle+ + )atz ( "67) + por !odg%in + !uxle+ ( "67aEd) es de importancia trascendental para el desarrollo de nuestra ideas sobre la excitabilidad de la membrana. Esos traba(os proporcionan informacin obtenida con la t.cnica del control de volta(e'ue no *aba estado accesible por ning;n otro m.todo experimental + adem&s- como est&n basados en ideas desarrolladas por muc*os investigadores en a>os previosre;nen todo lo 'ue saba *asta entonces sobre el proceso de la excitacin 'ue da origen al potencial de accin. Estas ideas fueron tan completamente sintetizadas- 'ue a*ora solamente es necesario describir su punto de vista + todos los principios b&sicos estar&n incluidos. Da *iptesis 'ue !odg%in + !uxle+ se propusieron probar era la siguiente2 la membrana tiene canales 'ue permiten el paso de iones en la direccin 'ue determine su potencial electro'umico. Este movimiento inico produce corrientes el.ctricas + produce el cambio conocido como Fpotencial de accin-F 'ue se debe a un aumento en la conductancia al ion sodio (g3a) 'ue le permite entrar a la c.lula *aciendo positivo el interior- lo 'ue a su vez aumenta la g3a a;n m&s. Esa conductancia tambi.n cambia como funcin del tiempo + empieza a disminuir aproximadamente *acia el m&ximo del potencial de accin- por lo 'ue g3a 4 f(t-B). /imult&neamente- la conductancia a los iones potasio tambi.n est& cambiando como funcin del potencial + del tiempo +- por lo tanto- g) 4 f(t-B). 9s- el problema a resolver era2 Gcu&l es la funcin del tiempo + del volta(e 'ue describe las conductancias g3a + g)H En ese proceso *a+ tres variables dependientes del tiempo (g3a- g) + B) 'ue interact;an entre s +- para *acer el problenma m&s complicado- todo el proceso de cambios en el potencial se desarrolla a una gran velocidad- con un cambio m&ximo de aproximadamente $55 BCseg. Esta serie de eventos fue probada por medio de experimentos *ec*os con la t.cnica del control de volta(e- usando el siguiente paradigma experimental2 Cambiar el potencial transmembrana en pasos- lo 'ue re'uiere traba(ar con un &rea de membrana 'ue llene dos re'uisitos2 a) isopotencialidad en la regin de la 'ue se registre la corriente (control de espacio)+: b) control instant&neo del potencial por medio de un circuito electrnico de retroalimentacin (control de volta(e). El cambio brusco en el potencial de membrana produce un aumento en la conductancia- lo 'ue induce el movimiento de iones +- como consecuencia- la generacin de corriente el.ctrica. Entonces- para mantener constante el potencial transmembrana el circuito electrnico proporciona- o retira- una corriente 'ue es igual pero de signo contrario a la 'ue se produce por el movimiento inico. Da corriente de membrana tiene 'ue ser separada en sus tres componentes Im 4 I) @ I3a @ ID

9 partir de sus componentes individuales + aplicando la le+ de I*m- calcular las conductancias individuales. Esto es posible por'ue los otros par&metros de las ecuaciones son conocidos- +a 'ue el volta(e transmembrana (Bm) es determinado por el circuito electrnico + los potenciales de e'uilibrio de los iones sodio + potasio (E3a + E)) pueden ser medidos. I) 4 g) (Bm E E)) I3a 4 g3a (Bm E E3a) Este es el paso crucial del m.todo- +a 'ue consiste en la medicin el.ctrica del movimiento inico +- a partir de .ste- el c&lculo de las conductancias inicas. Jeintroducir el potencial transmembrana como una variable- repitiendo los pasos E# para varios niveles de potencial. 9 partir de esos resultados derivar expresiones matem&ticas 'ue relacionen la conductancia con el tiempo + el volta(e transmembrana. Ana prueba de 'ue el procedimiento era adecuado sera calcular un potencial de accin a partir de las expresiones matem&ticas empricas. /i el potencial calculado era parecido + adem&s tena propiedades como las del verdadero- esto se considerara como una prueba adecuada de 'ue la *iptesis inicial era correcta. Dos datos experimentales fueron analizados en t.rminos de conductancias inicas + este concepto es tan atractivo + ;til 'ue puede llegar a ser decepcionante- sobre todo si olvidamos 'ue las conductancias fueron expresiones utilizadas para caracterizar el proceso completamente desconocido por el 'ue los iones cruzan las membranas. 9s- esa descripcin pasar& a la *istoria como la primera descripcin clara- general + suscinta de los problemas de la permeabilidad inica. ?esde el punto de vista matem&tico- es impresionante 'ue las conductancias inicas sean descritas completamente en t.rminos de una condicin inicial- una constante de tiempo + un estado estacionario- + 'ue cada una de ellas sea solamente funcin del potencial de membrana. 9dem&s- esa descripcin *a sido extraordinariamente exitosa- lo 'ue parece decir 'ue es cierto 'ue las caractersticas inicas de la membrana est&n determinadas en forma unvoca por la diferencia de potencial a trav.s de ella. 9s- si las propiedades inicas est&n determinadas totalmente por el potencial de membrana- deben ser observadas en forma simple + directa por medio de experimentos en los 'ue el potencial de la membrana sea la variable independiente- lo 'ue 'uiz& sea la razn por la 'ue el control de volta(e result m&s poderoso 'ue lo 'ue se esperaba sobre la base del concepto de estabilidad simple con el 'ue fue desarrollado. #. Das ecuaciones ,ara describir el inicio + la terminacin de la conductancia al sodio- as como el inicio de la del potasio- !odg%in + !uxle+ ( "67) expresaron los resultados obtenidos durante los experimentos con el control de volta(e en t.rminos de tres par&metros sin dimensionesn- m- *- 'ue varan entre 5 + -. /upusieron 'ue cada uno de estos par&metros obedece una cin.tica de primer ordendnCdt 4 an (nEn) E bn n

donde an es la tasa de cambio *acia delante + bn la tasa de cambio *acia atr&s: en condiciones normales seran solamente funciones del potencial de membrana- B. ,ara a(ustar las ecuaciones a los datos experimentales expresaron la conductancia comog) 4 g) n# + g3a 4 g3a m1* + escogieron las expresiones analticas de las aFs + bFs para proporcionar el me(or a(uste al patrn del an&lisis de 0oldman ( "#6). En su forma original- para despolarizaciones desde el potencial de reposo- fueronan 4 5.5 (B@ 5)C(exp((B@ 5)C 5)E ) bn 4 5. 76 exp (BC85) am 4 5.5 (B@76)C(exp((B@76)C 5)E ) bm 4 # exp (BC 8) a* 4 5.$ exp (BC75) b* 4 C(exp((B@15)C 5)@ ) ?espu.s estaban las constantesg) 4 1K mm*oCcm7 E) 4 7 mB g3a 4 75 mm*oCcm7 E3a 4 E + la corriente de fuga- lineal gD 4 5.1 mm*oCcm7 ED 4 E 5.K mB Das ecuaciones de !E! son expresiones empricas de los datos obtenidos durante experimentos con el control de volta(e + producen una representacin razonable de ellos. Con esas descripciones de las corrientes inicas de la membrana como funcin del potencial de la membrana fue entonces posible regresar + observar la fisiologa de un axn en condiciones normales- +a 'ue los factores adicionales son relativamente simples. Da adicin de la capacitancia de la membrana completa la descripcin de la corriente a trav.s de la membrana Im 4 C dBCdt @ Ii Estas corrientes + potenciales fueron llamados Lde membrana-L aun'ue el t.rmino menos ambiguo de Lcontrol de espacioL tambi.n *a sido usado. /in embargo- en el axn sin electrodos llegamos a una combinacin de la ecuacin del cable con las corrientes inicas- 'ue resulta en un potencial de accin propagado( C(re@ri)) (d7BCdx7) 4 C (dBCdt) @ Ii En principio *a+ soluciones analticas a esta ecuacin diferencial parcial de tipo parablico- como a'uella en la 'ue se *ace la suposicin de una velocidad constante de propagacin. 9s- para B 4 f (t E xCM) 6 mB

donde M es la velocidad del impulso- la solucin da ( C(MN7 (re @ ri)) (d7BCdt7) 4 C (dBCdt) @ Ii 'ue es de nuevo una ecuacin diferencial ordinaria para el cable- pero a*ora conteniendo el par&metro desconocido M. 9dem&s de su uso como expresiones de las corrientes inicas obtenidas durante experimentos con el control de volta(e- !odg%in + !uxle+ interpretaron estos datos como corrientes inicas de sodio + potasio- con lo 'ue las ecuaciones son una representacin formal + completa de la LOeora del /odio-L reemplazando las descripciones anteriores- comparativamente cualitativas. Cole ( "K8) menciona 'ue un ttulo descriptivo m&s completo del traba(o podra *aber sido2 L9 O*eor+ t*at a /odium Ion ,ermeabilit+- Controlled b+ t*e Membrane ,otential- is Jesponsible for t*e Impulse Excitation and ,ropagation of t*e /'uid 9xon in Its 3ormal Environment and Ander 3ormal Conditions- Pit* t*e !ope and Expectation t*at t*e O*eor+ Qill 9ppl+ to /ome It*er Excitable Cells and Ander /ome It*er Conditions.L Da seleccin de cin.tica enzim&tica para las ecuaciones puede *aber sido por conveniencia- pero tambi.n est& basada en la creencia de 'ue podra corresponder a alg;n mecanismo intrnseco de la membrana: adem&s- !R! presentaron los par&metros n- m + * como probabilidades de 'ue sitios en la membrana puedan ser activados para permitir la recepcin + el paso de los iones. Da activacin simult&nea de cuatro de esos sitios sera necesaria para el paso de iones potasio e- igualmente- se re'ueriran tres sitios para el paso de iones sodio- pero en este caso tambi.n sera necesario desblo'uear otro sitio- denominado *- 'ue corresponde a la inactivacin. Sa 'ue el axn de !! separa los componentes del sodio + potasio de las corrientes inicas- est& postulando mecanismos membranales independientes + por tanto podra considerarse un modelo. /in embargo- las ecuaciones + el circuito e'uivalente son expresiones puramente empricas de los datos experimentales- como las descripciones de dos ca(as negras vistas desde el exterior. 9s- al no basarse en *iptesis o modelos de los mecanismos internos de la membranano pueden considerarse modelos. !odg%in + !uxle+ ( "67d) presentaron como su primer resultado el potencial de accin obtenido en respuesta a un breve estmulo supraumbral- 'ue compararon mu+ favorablemente con un registro real. Itro par&metro del potencial de accin real tambi.n obtenido por !odg%in + !uxle+ fue la velocidad de propagacin. ,ara esto superaron el problema de obtener soluciones analticas para la ecuacin noE lineal del cable originada por )elvin + explicaron 'ue era relativamente m&s f&cil resolver la ecuacin si el impulso se propagara a una velocidad uniforme: con esta suposicin reescribieron la ecuacin- 'ue se convirti en una ecuacin diferencial de 7o orden. Ii @ C dBCdt 4 ( C)) (d7BCdt7)

,or supuesto- esta ecuacin es mas simple 'ue la ecuacin parcial diferencial- de la 'ue es solamente un caso especial- pero la ;nica base para la velocidad constante de propagacin era experimental. /in embargo- por medio de ensa+os en los 'ue aproximaron paulatinamente la velocidad al valor constante- !odg%in + !uxle+ resolvieron la ecuacin *asta un poco m&s all& del valor m&ximo del potencial de accin: el resto fue calculado del potencial obtenido durante el control de corriente + el resultado a>adido al potencial calculado inicialmente.

,osteriormente + aun'ue no estaban tratando de probar la solucin obtenida por !odg%in + !uxle+- Cole + cols ( "66) repitieron la solucin- esta vez en la computadora /E9C. /in embargo- la medicin de la velocidad de propagacin del potencial de accin obtenido por las ecuaciones tuvo 'ue esperar *asta 'ue fue posible resolver la ecuacin diferencial por medio de su transformacin a una ecuacin de diferencias (Coole+ + ?odge- "KK). #.E) Da siguiente publicacion aporta mas informacin t.cnica sobre la materia a 'ueiens se interesen en el detalle fino del proceso de intercambio inico + sus trastornos 2

FENOMENOS DE TRANSPORTE DE IONES A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLGICAS. UNA APROXIMACIN TERMODINMICA ESTADSTICA.
Miguel 9ngel M.ndez Jo(as - ?epartamento de Tumica + Biologa- Aniversidad de las 9m.ricasE,uebla U I3OJI?ACCII3. Ano de los tres principales procesos celulares 'ue consumen energa- es el transporte activo- 'ue se define como el movimiento de mol.culas polares o iones a trav.s de una membrana- en contra de un gradiente de concentracin + en donde el sistema aumenta su energa. Das membranas biolgicas tienen la particularidad 'umica de tener un n;cleo no polar *idrocarbonado- 'ue no permite el paso de mol.culas polares. Da c.lula por una parte prote(e as los metabolitos + mol.culas polares 'ue contiene en su interior- pero a la vez re'uiere de un proceso 'ue le permita conseguir del exterior metabolitos + nutrientes polares- en ocasiones en concentraciones mu+ ba(as + 'ue tambi.n le permita excretar al exterior mol.culas e iones polares. ,ara este fin- *a perfeccionado un sistema de transporte especfico 'ue puede efectuar el movimiento incluso en contra de gradientes de concentracin mu+ elevados. 9dem&s a+udan a mantener el estado estacionario metablico- mantener constantes las concentraciones de electrolitos inorg&nicos ()@ + Ca7@)- a mantener las relaciones osmticas de la c.lula + su medio- transmisin de informacin por el sistema nerviosola conversin de energa del transporte electrnico en energa 'umica del 9O, durante la fosforilacin oxidativa + fotosint.tica- etc.

!aste *ace pocos a>os se dispona de mu+ poca informacin fisico'umica + de las bases moleculares del transporte activo. En la actualidad- nuestro conocimiento del transporte a trav.s de membranas constitu+e un gran campo de investigacin bio'umica 'ue esta en r&pido crecimiento. U Mecanismos 0enerales del Oransporte Inico ?os son los mecanismos generales por los 'ue los solutos pueden experimentar un flu(o o movimiento a trav.s de una membrana- uno 'ue involucra acarreadores de ines (proceso mediado) + otro 'ue involucra can&les inicos. Da membrana se puede considerar como un l'uido bidimensional cu+os componentes se *allan virtualmente en constante desplazamiento difusional. Dos *uecos desaparecen por difusin de mol.culas de fosfolpidos cercanas *acia los *uecos energ.ticamente inestables. ?ebido a 'ue las membranas pueden tranportar corriente- es posible medir sus propiedades el.ctricas. Dos estudios sobre electrofisiologa *an mostrado una base para probar los efectos noE lineales causados por mecanismos mol.culares. El aislamiento de secciones de membrana- con unos cuantos canales inicos de transporte- *a permitido *acer estudios de las condiciones en 'ue se efect;an los procesos- a trav.s de registros de corrientes aplicadas a la seccin de membrana. /e *a observado en algunos casos- 'ue cada vez 'ue el canal conduce un in *a+ un incremento repentino en la conductividad del canal. 9s- cambiando las concentraciones del in 'ue conduce el canal- as como de iones auxiliares- pueden estudiarse los mecanismos por los 'ue el canal se abre para conducir ines a trav.s de la membrana. Mediante estudios sistem&ticos de este tipo se *an podido determinar los procesos moleculares elementales los cu&les gobiernan las propiedades moleculares. Mediante estas aproximaciones mecansticas- es posible estudiar tres tipos de procesos de transporte en membranas. El primero 'ue involucra can&les inicos sim.tricos: el segundo proceso de transporte involucra acarreadores moleculares + un tercer problema es la aplicacin de un modelo de canales sim.tricos a un problema de importancia para la fisiologa nerviosa (modelo de transporte de !odg%in + !uxle+). Canales Inicos /im.tricos. ,ara un canal sim.trico no existe diferencia entre un par&mentro cin.tico del interior con uno del exterior de la membrana. ,or e(emplo- un canal puede estar en una gran variedad de estados internos a4 -7- ...- %. Cada estado transporta un in de inter.s a una velocidad intrnseca Qa. El proceso elemental de conduccin involucra un canal simple en el estado a + un in simple- 9zdonde z es un entero pe'ue>o positivo o negativo. En este estudio debe aclararse lo siguiente 2 (nota de la 9cademia )

Dos canales inicos dependientes de volta(e son los responsables de la generacin de los potenciales de accin en el sistema nervioso. Dos canales inicos pueden encontrarse en dos estados- uno cerrado (no conductor) 'ue no permite el paso de iones +- otro abierto (conductor) 'ue permite el paso de iones en funcin de su gradiente electro'umico (de ma+or a menor). 9 nivel molecular- la transicin desde el estado cerrado al estado abierto es un cambio conformacional de la protena inducido por la energa liberada de la unin de un ligandoo por la aportada por un cambio en el volta(e a trav.s de la membrana plasm&tica. 9 los primeros se les conoce como canales inicos activados por ligando +- a los segundos- canales inicos activados por volta(e. Independientemente del estmulo o se>al 'ue activa estas mol.culas- una vez en el estado abierto permiten el paso de iones (permeacin) +- dependiendo del grado de selectividad- pueden subclasificarse como selectivos a cationes o a aniones . Da selectividad inica puede ser tal 'ue se permita preferente el paso de un in en particular como el 3a@ (canales de sodio)- el )@ (canales de potasio) o el Ca7@ (canales de calcio). Biofsicamente- la actividad macroscpica de un canal se caracteriza por una serie de par&metros 'ue inclu+en su dependencia del estmulo (ligando o volta(e)- cin.tica de apertura + cierre- selectividad inica- + desensibilizacin a la presencia prolongada del estmulo. 9dvi.rtase 'ue la definicin macroscpica se refiere a las propiedades obtenidas de medir simult&neamente el comportamiento o respuesta de una poblacin de canales a un estmulo activador.

Conclusiones.
,or medio de un modelo sencillo es posible construir ecuaciones 'ue nos describan el cambio en la corriente transportada por canales inicos- as como su comportamiento ba(o una serie de condiciones controladas. Da comparacin de los modelos con los experimentos determinados por electrofisiologa- + su elevada correlacin positiva- *a permitido comprender me(or los mecanismos de los procesos moleculares elementales 'ue controlan estas propiedades el.ctricas. El modela(e del comportamiento de canales inicos sim.tricos- es importante +a 'ue varios sistemas biolgicos importantes tienen un comportamiento de este tipo- como es el caso de la bomba 9O,Easa de gran importancia en los procesos energ.ticos de la c.lula. Ana me(or comprensin del comportamiento de estos sistemas es de gran inter.s por sus implicaciones en medicina- en neurofisiologa- en biologa celular- etc. BIBDII0J9<I9. )eizer- =.- /tatistical O*ermod+namics of 3one'uiblibrium ,rocesses- /pringerE Berlag 3eP Sor% Inc.- "8$- A/9. ,alacios 9.- =.- Malanco C.- <.D- V9n&lisis del ,roceso de /eparacin con Membranas como un <enmeno de OransporteW- Educ. Tuim.- A39M- ""1.

Qatson- =.?.- Molecular Biolog+ of t*e 0ene- 1t*. Edition- Q.9. Ben(amn Inc.- "$KA/9. De*ninger- Bio'umica- Edit. Imega- "8$- M.xico. El siguiente estudio nos va aclrando la situacin 2

Da 3eurona Biolgica
9ntes de comenzar esta seccin- cabe mencionar 'ue el estudio terico del funcionamiento del sistema nervioso se *a limitado al estudio de varias de las especies de seres vivientes- en las 'ue es notoria la especializacin dependiendo del *&bitat en el 'ue se encuentra + a las actividades 'ue realiza. 9nte esto cabe mencionar 'ue no todos los miembros del Jeino 9nimal poseen cerebro. En el caso de los invertebrados las c.lulas nerviosas tienden a agruparse formando ganglios- .stos ganglios est&n organizados de una manera tpica para la ma+ora de los invertebrados2 los cuerpos de las c.lulas nerviosas est&n dispuestos alrededor de la superficie externa- mientras 'ue las ramas + las conexiones sin&pticas constitu+en un neurpilo dentro del n;cleo ganglionar. Oambi.n las neuronas tienen una forma caracterstica en los invertebrados2 cada c.lula tiene una sola fibra fuerte 'ue da ramas *acia el neurpilo + luego entra en los conectivos o en las comisuras para conectar con otros ganglios o con las races nerviosas para inervar la periferia. En algunos invertebrados se pueden encontrar algunas c.lulas grandes + f&cilmente reconocibles- las cuales *an sido de gran a+uda para los estudios electrofisiolgicos. Estos ganglios tienen una actividad asociada- por e(emplo- en la parte sensorial *a+ varios tipos de receptores. 9lgunos de .stos est&n especializados para el tacto- el dolor + la presin + constitu+en un primitivo sistema somatosensorial para detectar la estimulacin de la superficie corporal o de la pared corporal. !a+ tambi.n receptores para detectar el e'uilibrio- sustacias 'umicas + la luz. ,asando a los vertebrados- es notorio 'ue la evolucin tuvo gran influencia para 'ue el cerebro se volviera cada vez m&s comple(o + especializado en las especies m&s avanzadas pero- al mismo tiempo- conservar& todas sus antiguas partes. Esta falta de cambio radical no debera sorprendernos- puesto 'ue el medio ambiente- 'ue es la base del reino animal- es el mismo para todos. Do 'ue *ace 'ue el sistema nervioso de una especie sea diferente al de otra es el sitio particular 'ue las especies ocupan en la ecologa del mundo + el tama>o + comple(idad del cuerpo 'ue el sistema nervioso debe controlar. 9 manera de e(emplo- se ve 'ue el tiburn- un pez primitivo cu+os receptores principales son de tipo olfatorio- tiene una enorme proporcin de su cerebro dedicada a este proceso sensorial.

,or ello no necesita 'ue sus *emisferios cerebrales est.n completos- sino slo un mesenc.falo bien desarrollado para conducir impulsos entre su aparato olfatorio + los centros motores. /i a*ora se pasa de los peces a los reptiles- se observa 'ue *an tenido lugar varios cambios notables en la evolucin del cerebro. El cocodrilo tiene zonas especializadas en el sistema olfatorio menos desarrolladas 'ue el tiburn- probablemente por'ue realiza menos actividades guiadas por el olfato + m&s por sus otros sentidos. En los reptiles- los *emisferios cerebrales est&n poco desarrollados. En las aves los *emisferios cerebrales son muc*o m&s grandes 'ue en los reptileslos lbulos pticos est&n bien desarrollados al igual 'ue el cerebro- cu+a funcin es coordinar + controlar las actividades motoras. /e podra seguir mencionando e(emplos- pero no viene al caso de esta tesis- slo cabe *acer notar 'ue la c;spide- *ablando desde el punto de vista de la comple(idadno puede ser limitada a un tipo de especie- pues esta depende de la actividad desarrollada por el organismo- as como tambien *a+ 'ue considerar 'ue el grado de LinteligenciaL o capacidad de aprendiza(e alcanzada por un organismo dado- tiene muc*o 'ue ver con la alta capacidad de procesamiento de la informacin- la cual va de la mano con la alta densidad de neuronas + sin&psis.

9ntecedentes
El /istema 3ervioso Central *a sido estudiado por la medicina desde *ace siglospero su comple(a estructura *a sido revelada apenas *ace un siglo. En la segunda mitad del siglo XIX- prevalecan dos escuelas de investigadores de esta rama- la de los reticularistas los cuales argumentaban 'ue el sistema nervioso se encontraba formado por una continua e ininterrumpida red de fibras nerviosas: la otra escuela- la de los neuronistas o neuristas defendan 'ue el sistema nervioso estaba formado por un basto n;mero de simples unidades celulares interconectadas entre s- las neuronas. Con el continuo desarrollo de la ciencia- la luc*a entre ambas escuelas fue definida por la venida de una nueva t.cnica- inventada por Camillo 0olgi alrededor de 885por la coloracin de las fibras nerviosas ba(o una reaccin de dicromato de plata. Esta t.cnica fue ingeniosamente aplicada por el doctor espa>ol /antiago Jamn + Ca(al en 888- elimin&ndose la doctrina del reticularismo al descubrirse las pe'ue>as separaciones o brec*as entre las neuronas individuales. Da investigacin detallada de la estructura interna de las c.lulas nerviosasespecialmente despu.s de la invencin del microscopio electrnico *ace +a 65 a>os*a revelado 'ue todas las neuronas est&n constituidas por las mismas partes b&sicas- independientemente del tama>o + forma de la neurona. Da parte central de la c.lula es llamada cuerpo de la c.lula o LsomaL- de la 'ue se pro+ectan numerosas extensiones en forma de raz- las LdendritasL. Da neurona tambi.n est& formada por una simple fibra tubular- el LaxnL- el cual se divide en numerosas ramificaciones. El tama>o tpico del soma es de unos 5 a 85 micrmetros- las dendritas + el axn tienen un di&metro de apenas unos cuantos micrmetros.

El propsito de las dendritas es servir como elementos receptores para las se>ales provenientes de neuronas ad+acentes. Das dendritas + el soma reciben mensa(es de otras c.lulas. Da informacin es procesada + el mensa(e resultante- si lo *a+- pasa a lo largo del axn a otro con(unto de neuronas- por lo 'ue el propsito del axn es la transmisin de la actividad neuronal generada a otra c.lula nerviosa o fibra muscular. ,ara el caso de las c.lulas nerviosas se utiliza el t.rmino interneuronal- mientras 'ue para las fibras musculares se emplea el nombre de neurona motora. Existe un tercer tipo de neuronas- las 'ue reciben la informacin desde los m;sculos o de los rganos sensoriales- las cuales son llamadas neuronas receptoras. Da unin entre el final de una rama del axn- la cu&l tiene forma de plato- + otra neurona o m;sculo es llamada LsinapsisL. Cada sinapsis entre dos c.lulas est& separada por una pe'ue>a brec*a de aproximadamente 755 nanmetros de anc*o- dic*a brec*a es conocida como Lbrec*a sin&pticaL o LcleftL- apenas visible por la t.cnica de Jamn + Ca(al- pero f&cilmente revelada por las t.cnicas modernas. Existen dos estructuras relacionadas con la sinapsis denominadas LpresinapsisL + LpostsinapsisL en relacin a si se encuentran antes o despu.s de la unin sin&ptica. Das sinapsis pueden estar localizadas en cual'uier parte del cuerpo de la c.lula o en las dendritas. Da fuerza de la sinapsis generalmente disminu+e con el incremento de la distancia- el cual se mide desde el cuerpo de la c.lula *asta la unin sin&ptica. Da se>al nerviosa es transmitida por medio de una reaccin electroE'umica. Da transmisin el.ctrica prevalece en el interior de la neurona- mientras 'ue el mecanismo 'umico opera entre neuronas- por e(emplo en las sinapsis. Da transmisin el.ctrica est& basada en una descarga el.ctrica 'ue se genera mediante el flu(o de iones de sodio (3a@) + potasio ()@)- dic*a transmisin inicia en el cuerpo de la c.lula + via(a a lo largo del axn *asta las diversas uniones sin&pticas. En un estado de inactividad en el interior de la neurona- el protoplasma- est& cargado negativamente en comparacin con el l'uido neuronal circundante. Esta diferencia de potencial- la cual es aproximadamente de E$5 milivolts- es soportada por la accin de la membrana celular- la cual separa el fluido intracelular del fluido intersticial 'ue se encuentra envolviendo a la c.lula- tal + como se muestra en la figura de la estructura de un axn Da membrana es permeable para ciertos iones- con lo cual mantiene la diferencia de potencial entre el fluido intracelular + el fluido extracelular. Este efecto se consigue primordialmente mediante la accin de una bomba de sodioEpotasio. Oambi.n est&n presentes iones de cloro as como iones org&nicos negativos. Oodos los iones se pueden difundir a trav.s de la membrana- con la excepcin de los iones org&nicos- 'ue son demasiado grandes.

?ado 'ue los iones org&nicos no pueden salir de la c.lula por difusin- su carga negativa neta dificulta la entrada a la c.lula de iones de cloro por difusin: por lo tanto- *abr& una concentracin m&s alta de iones de cloro fuera de la c.lula. Da bomba de sodioEpotasio determina una concentracin m&s alta de potasio dentro de la c.lula + una concentracin m&s alta de sodio fuera de ella. Da membrana celular es selectivamente m&s permeable para los iones de potasio 'ue para los iones de sodio. El gradiente 'umico del potasio tiende a *acer 'ue los iones de potasio salgan de la c.lula por difusin- pero la fuerte atraccin de los iones org&nicos negativos tiende a mantener adentro el potasio.

El resultado de estas fuerzas opuestas es 'ue se alcanza un e'uilibrio en el cual *a+ m&s iones de sodio + cloro fuera de la c.lula- + m&s iones org&nicos + iones de potasio dentro de ella. Das entradas excitatorias- 'ue llegan a la c.lula por medio de las dendritas- reducen la diferencia de potencial 'ue existe entre los dos lados de la membrana celular. Da despolarizacin resultante en el montculo del axn altera la permeabilidad de la membrana celular por efecto de los iones de sodio. Como resultado- *a+ un fuerte flu(o entrante de iones de sodio positivos- 'ue penetran en la c.lula- contribu+endo a;n m&s a la despolarizacin- la cual- al

sobrepasar un cierto umbral- tiene como consecuencia generar el potencial de accin.

Entonces la membrana recupera gradualmente sus propiedades originales + regenera su diferencia de potencial en un perodo de algunos milisegundos. ?urante este perodo de recuperacin- la neurona es incap&z de atender a una nueva excitacin- una vez recuperada la neurona- est& lista para LdispararL de nuevo. Da velocidad de propagacin de la se>al de descarga a lo largo de la fibra nerviosa vara enormemente. En el interior de la c.lula nerviosa del cerebro *umano- la se>al via(a a velocidades de aproximadamente 5.6 a 7 mCs- mientras 'ue 7 c.lulas cerebrales se comunican entre s de 75 a #5 mCs- lo cual es aceptable trat&ndose de una zona local- pero si consideramos la comunicacin entre el cerebro + alg;n miembro perif.rico- esto toma largos perodos de reaccin. ,ara incrementar la velocidad de propagacin- los axones de las neuronas est&n compuestos de segmentos individuales- los cuales est&n cubiertos por una capa de mielina- 'ue es una capa aislante- discontinua en varios puntos- los 'ue son llamados 3odos de Janvier. En estos nodos es donde se regenera el impulso. 9'u- los canales de sodio est&n agrupados entre s con una densidad de aproximadamente 7-555 canalesC m7 .

En contraste con esto- la membrana mediadora ba(o la mielina tiene pocos canales de conductancia dependientes del volta(e- por lo tanto- la propagacin a trav.s de los segmentos internodulares es puramente el.ctrica

Esta disposicin de la membrana es mu+ efectiva por'ue la seccin envuelta de mielina tiene una alta resistencia + una ba(a capacitancia 'ue *ace 'ue la corriente tienda a fluir a lo largo de la fibra *asta el siguiente nodo- m&s 'ue a escapar al exterior a trav.s de la membrana. En realidad- el impulso salta de nodo en nodo- + por lo tanto- esta forma de propagacin se denomina conduccin saltatoria. Este es un mecanismo eficiente 'ue consigue una velocidad m&xima de conduccin (velocidades de transmisin de *asta 55 mCs)- con un mnimo de membrana activade ma'uinaria metablica + de tama>o de la fibra. Oambi.n *a+ 'ue notar 'ue- siendo el impulso de naturaleza el.ctrica + 'ue el axn presenta una resistencia + capacitancia asociada de la cual podramos obtener una analoga a los conductores el.ctricos (sin ser real)- la se>al (impulso)- va decreciendo en amplitud a trav.s del tiempo.

Es a'u donde los 3odos de Janvier- desempe>an un papel de repetidores de la se>al- amplific&ndola en amplitud + retransmiti.ndola al siguiente nodo. Da se>al de descarga via(a a lo largo del axn *asta la sinapsis- por'ue no existe un medio de conduccin a la siguiente neurona o fibra muscular. Da transmisin de la se>al a trav.s de la brec*a sin&ptica es debida m&s bien a mecanismos 'umicos + la transmisin el.ctrica ocurre slo en raras ocasiones. En la transmisin 'umica- cuando la espiga de la se>al llega a la terminal nerviosa presin&ptica- unas sustancias especiales- llamadas neurotransmisores- son liberadas en pe'ue>as cantidades desde vesculas contenidas en la cara de la terminal presin&ptica. El transmisor es liberado por la influencia de iones de calcio (Ca@@) en el axn presin&ptico durante la despolarizacin causada por la accin de los iones de sodio (3a@).

Das mol.culas neurotransmisoras via(an a trav.s de la brec*a sin&ptica *asta la neurona postsin&ptica en aproximadamente 5.6 ms. 9l llegar los neurotransmisores a unos receptores especiales modifican la conductividad de la membrana postsin&ptica para ciertos iones tales como sodiopotasio- cloro- etc.- los cuales flu+en *acia adentro o *acia afuera de la neurona causando una polarizacin o despolarizacin del potencial postsin&ptico. ?espu.s de esta accin- las mol.culas transmisoras son r&pidamente rotas por enzimas- las cuales son menos potentes en el cambio de la conductividad inica de la membrana. /i el potencial de polarizacin inducido A es positivo- la sinapsis es excitatoria por'ue por influencia de la sinapsis se tiende a activar la neurona postsin&ptica. /i A es negativo- la sinapsis es in*ibitoria- contrarrestando la excitacin de la neurona. Das sinapsis in*ibitorias terminan en la unin presin&ptica del axn siguientein*ibiendo su *abilidad de mandar neurotransmisores a trav.s de la brec*a sin&ptica. En este caso estamos *ablando de una in*ibicin presin&ptica. 9nte todo esto- surge una pregunta2 GBa(o 'u. condiciones es estimulada la neurona postsin&ptica para activarse o in*ibirseH. En principio- una sinapsis sencilla puede inspirar a una neurona a LdispararL o a Lno dispararL- esto en realidad es mu+ raro- especialmente si la sinapsis est& localizada en el extremo terminal de una dendrita. En realidad- cada axn manda sinapsis a las dendritas + a los cuerpos de numerosas neuronas + cada una de estas neuronas est&n conectadas con otras- de las cuales tambi.n reciben sus se>ales- entonces- el cuerpo de una neurona act;a como un tipo de dispositivo sumador- el cual suma los efectos polarizantes +Co despolarizantes de sus diversas se>ales de entrada.

Estos efectos decaen con un tiempo caracterstico de 6 a 5 ms- pero varias se>ales llegan a la misma sinapsis en un mismo perodo de tiempo- acumul&ndose estos efectos excitatorios. An alto porcenta(e de las repeticiones de disparo de una neurona- indica 'ue la se>al(es) de entrada fue intensa. Cuando la magnitud total del potencial de despolarizacin en el cuerpo de la c.lula excede el umbral crtico (el cu&l es de aproximadamente 5 mv)- la neurona dispara. Entonces- podemos decir 'ue la influencia 'ue tiene una sinapsis depende de varios aspectos- tales como2 Da fuerza del efecto despolarizante o peso de la conexin- la localizacin de la sinapsis con respecto al cuerpo de la c.lula + el porcenta(e de repeticin en 'ue llegan las se>ales a la neurona. Do anterior es un tratado 'ue pone en evidencia 'ue la fuerza in*erente de una sinapsis no est& dada por una sola sinapsis- sino por todas- tal + como lo postul ?onald !ebb2 LCuando un axn de la c.lula 9 est& suficientemente prximo para excitar a una c.lula B o toma parte en su disparo de forma persistente- tiene lugar alg;n proceso de crecimiento o alg;n cambio metablico en una de las c.lulas- o en las dos- de tal modo 'ue la eficiencia de 9- como una de las c.lulas 'ue desencadena el disparo de B- se ve incrementadaL Y Z. Ana sinapsis activa 'ue dispara repetidamente la activacin de una neurona postsin&ptica- puede crecer en fuerza- mientras 'ue otras pueden debilitarse. Este mecanismo de LplasticidadL sin&ptica en la estructura de la conectividad neuronal- es conocido como LJegla de !ebbL- la cual (uega un importante papel en el comple(o proceso de aprendiza(e.

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