28 de Noviembre de 2013.

- Un equipo multidisciplinar de cientficos procedentes de universidades y centros de investigacin espaoles ha conseguido por vez primera en el mundo disear molculas sintticas capaces de unirse al material gentico del virus del SIDA y bloquear su replicacin. El trabajo ha sido publicado recientemente por Angewandte Chemie International Edition, una de las revistas cientficas ms prestigiosas del mundo en el rea de la qumica. El estudio, liderado por Jos Gallego, investigador de la Universidad Catlica de Valencia San Vicente Mrtir, ha sido posible gracias a la colaboracin de investigadores del Instituto de Salud Carlos III, Universidad Catlica de Valencia, Centro de Investigacin Prncpe Felipe y Universitat de Valncia. Las nuevas molculas sintticas diseadas inhiben la salida del material gentico del virus desde el ncleo de la clula infectada al citoplasma, por lo que se bloquea la replicacin del virus y se impide la infeccin de otras clulas. El material gentico del virus del SIDA, o VIH1, est formado por cido ribonucleico (ARN), y codifica varias protenas que le permiten penetrar en las clulas humanas y multiplicarse dentro de las mismas. Los nuevos inhibidores del virus, denominados terfenilos, desarrollados por este grupo de cientficos, fueron diseados mediante ordenador para reproducir las interacciones de una de las protenas codificadas por el virus, la protena viral Rev. De esta forma, los terfenilos se unen al receptor de Rev en el ARN viral impidiendo la interaccin entre la protena y su receptor de ARN. Esta interaccin es necesaria para que el material gentico del virus salga del ncleo de la clula infectada y, por tanto, resulta esencial para la supervivencia del VIH-1. El hecho de que los terfenilos bloqueen la salida del ncleo de la clula del material gentico del virus evita la infeccin de otras clulas. Este descubrimiento es el resultado de una estrecha colaboracin entre tres grupos de investigacin a lo largo de varios aos. As, los cientficos de la Universidad Catlica de Valencia se encargaron del diseo computacional y comprobaron experimentalmente que los terfenilos eran capaces de unirse al receptor de Rev en el ARN viral y de inhibir la interaccin entre este ARN y la protena. Por su parte, las molculas fueron sintetizadas en el laboratorio de qumica orgnica del profesor Santos Fustero en el Centro de Investigacin Prncipe Felipe y la Universitat de Valncia. Asimismo, mediante experimentos con clulas infectadas por el virus, el grupo de Jos Alcam en el Instituto de Salud Carlos III demostr que los inhibidores bloquean la replicacin del VIH-1 e inhiben la funcin de la protena Rev, confirmando as la validez de los modelos generados mediante ordenador.

Relevancia del trabajo Tradicionalmente, las empresas farmacuticas se han centrado en el desarrollo de frmacos que actan sobre dianas proteicas, ya que el abordaje de receptores constituidos por ARN es considerablemente complejo. Aunque varios antibiticos de origen natural actan a nivel de ARN ribosmico bacteriano, hasta ahora no haba sido posible disear mediante ordenador una nueva entidad qumica de origen sinttico que fuera capaz de unirse a una diana formada por ARN y ejercer un efecto farmacolgico relevante. Las estructuras terfenlicas identificadas en este estudio podran abrir nuevas vas para abordar otras dianas teraputicas constituidas por cidos nucleicos. Por otro lado, la infeccin por VIH afect a 34 millones de personas en todo el mundo en el ao 2010, segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). La aparicin de resistencias a las actuales terapias antirretrovirales y la falta de una vacuna efectiva subrayan la necesidad de identificar nuevos frmacos que acten sobre otras dianas del virus. La protena Rev constituye una de estas dianas alternativas, pero hasta el momento no se ha logrado desarrollar agentes antivirales basados en su inhibicin. Los resultados de esta investigacin han sido objeto de una solicitud de patente, y los tres laboratorios implicados en la investigacin continan su colaboracin con objeto de mejorar las propiedades farmacolgicas de los nuevos inhibidores de Rev. Publicacin de los Resultados Este trabajo ha sido publicado como hot paper o artculo especialmente interesante en Angewandte Chemie International Edition, una de las revistas cientficas ms prestigiosas del mundo en el rea de la qumica. Tras recibir una evaluacin muy positiva por parte de revisores annimos, estos artculos son seleccionados por los editores de esta revista en base a su relevancia en un campo de alto inters que evoluciona rpidamente. Los resultados del artculo se han resumido en una de las imgenes de portada de la revista. Los autores del trabajo, titulado Structure-based design of an RNA-binding pterphenylene scaffold that inhibits HIV-1 Rev protein function, son Luis GonzlezBulnes, Ignacio Ibez, Luis Miguel Bedoya, Manuela Beltrn, Silvia Cataln, Jos Alcam, Santos Fustero y Jos Gallego. El proyecto cuenta con financiacin del Ministerio de Economa y Competitividad, el Instituto de Salud Carlos III, la Generalitat Valenciana y la Universidad Catlica de Valencia.