REVISIN BIBLIOGRFICA

MENDOZA K., MRQUEZ R. Y COL.

FUNDAMENTOS

BIOMOLECULARES

DE LA DIABETES MELLITUS

Katiana Mendoza C.* Ricardo Mrquez O* Angela Donado* Olga Echenique* Dary Luz Mendoza M.** Mnica Prez C*** Vctor Macias V.****

RESUMEN
La diabetes mellitus es una enfermedad endocrina con importantes implicaciones a nivel sistmico, como: angiopata, neuropata, retinopata y nefropata, entre otras. Estas complicaciones tienen su origen en eventos biomoleculares desencadenados por la hiperglicemia. La presente revisin de tema trata sobre la estructura y sntesis de la insulina en las clulas del pncreas; los eventos moleculares y bioqumicos que activan su secrecin como respuesta a una alta concentracin de glucosa en sangre; la cascada de sealizacin generada por la unin de la insulina a su receptor sobre clulas diana; y las alteraciones metablicas que los diferentes tipos de diabetes mellitus producen. (Mendoza K., Mrquez R., Donado A., Echenique O., Mendoza D., Prez M., Macias V. Fundamentos biomoleculares de la diabetes mellitus. Duazary 2005; 2: 135-142). Palabras Clave: Diabetes mellitus, hiperglicemia, insulina.

SUMMARY
The diabetes mellitus is a endocrine disease with important implications at systemic level, like: angiophaties, neuropathies, retinopathies and nephropathies, among others. These complications have their origin in biomolecular events triggered by hyperglycemia. The present revision treats on the structure and insulin synthesis in the pancreatic beta cells; the molecular and biochemical events that activate their secretion as answer to a high glucose concentration in blood; the signaling pathway generated by the union of the insulin to its receptor on diane cells; and the metabolic alterations that the different types from diabetes mellitus produce. Key words: Diabetes mellitus, hyperglycemia, insulin.

* **

Estudiantes de Ciclo de Facultad, II semestre. Programas de Medicina y Enfermera. Universidad del Magdalena. Q.F., MSc Bioqumica. Docente del ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Magdalena.

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*** Lic. Biol y Qca. Esp. Biologa. Docente del ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Magdalena. **** Lic. Biol y Qca. Esp. Qumica Orgnica. Esp. Ciencia y Tecnologa de Alimentos. Docente del ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Magdalena.

Recibido para publicacin 25 de mayo y Aceptado para publicacin 10 de agosto.

Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS

INTRODUCCION

a diabetes mellitus es una enfermedad metablica caracterizada por mantener elevados los niveles de glicemia en la sangre del individuo afectado. La razn por la que un paciente diabtico no puede controlar normalmente su glicemia esta relacionada con defectos en la sntesis de la insulina, secrecin de esta hormona o en la disminucin del nmero de sus receptores y/o en su afinidad por la insulina. La presente revisin de tema corresponde a un ejercicio acadmico desarrollado por los estudiantes del segundo semestre de los programas de medicina y enfermera, cuyo propsito fue investigar sobre las bases biomoleculares de las alteraciones tanto a nivel de la insulina, como de su receptor y relacionarlas con las problemas metablicos de la diabetes mellitus.

aporta el patrn para su trascripcin en ARN mensajero (ARNm) con todas las instrucciones para la sntesis de la insulina, esto sucede en el ncleo de la clula. Posteriormente el ARNm es exportado al citoplasma y en el retculo endoplasmatico rugoso ocurre la traduccin de este a preproinsulina.

ESTRUCTURA Y SNTESIS DE LA INSULINA

La insulina es una hormona polipeptdica que es sintetizada y secretada por las clulas de los islotes de Langerhans en el pncreas. Estas clulas corresponden al 65% de la totalidad de las clulas de los islotes. Qumicamente, la insulina es una molcula pequea, que contiene 254 tomos de carbono, 337 de hidrgeno, 65 de nitrgeno, 75 de oxgeno y 6 de azufre. Consta de dos cadenas polipeptdicas, una cadena A y una cadena B de 21 y 30 aminocidos respectivamente, las dos cadenas estn unidas por un par de enlaces disulfuros; un enlace intracatenario conecta los aminocidos 6 y 11 (Leu -Leu) de la cadena A y otros dos enlaces intracatenarios conectan los aminocidos 7-7 (Cys-Cys) y 19-20 (Cys-Cys) de las cadenas A y B.1 Biolgicamente, la insulina es una de las hormonas anablicas ms importantes, es necesaria para: 1) El transporte de glucosa y aminocidos a travs de las membranas celulares. 2) La formacin de glucgeno en el msculo esqueltico. 3) La sntesis de lpidos. 4) Sntesis de cidos nucleicos y 5) La sntesis de las protenas. Su principal funcin metablica consiste en aumentar la velocidad del transporte de la glucosa hacia el interior de las clulas musculares y adiposas.2 Sntesis de la insulina. Trascripcin y traduccin de la Insulina: El gen que codifica para la insulina se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 11, locus 11p 15 3. El ADN
DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 N 2

Transformacin de la preproinsulina en insulina: El prefijo pre de la preproinsulina hace referencia a un pptido seal de 16 aminocidos que se escinde de la cadena, por una reaccin proteoltica que ocurre en las cisternas del retculo endoplasmatico. La molcula resultante recibe el nombre de proinsulina, que es realmente la molcula precursora de la insulina. La proinsulina se libera a travs de la membrana del retculo endoplasmatico al Aparato de Golgi, pero antes de su liberacin, la pro-insulina se pliega para formar los enlaces disulfuros que estn presentes en el dmero de la insulina. El termino pro se refiere a un pptido de conexin o pptido C que une las cadenas A y B del dmero de la insulina. La membrana del Golgi se engloba y encapsula la molcula de proinsulina en una vescula o granulo secretor que recorre los discos aplanados del complejo de Golgi, en este recorrido se evala que la molcula est correctamente sintetizada y que su juego de aminocidos sea el dictado por el cdigo gentico del ARNm4.
Una vez verificada la secuencia de la molcula, la proinsulina se almacena en grnulos secretores sobre el Aparato de Golgi. Durante este proceso de concentracin, dos tipos de enzimas desdoblan el pptido C: una endoproteasa dependiente de Ca2+ con actividad similar a la tripsina y una exopeptidasa con actividad similar a la de la carboxpeptidasa B. Estas enzimas cortan los enlaces peptdicos que unen los aminocidos 3031 (Ala-Arg) y 63-1 (Arg-Gly) de la estructura de la proinsulina, y producen la insulina. La insulina y el pptido C desdoblado se concentran juntos en los grnulos y all permanecen esperando el estimulo para la liberacin de cantidades equimolares de insulina y pptido C hacia la sangre4. La insulina puede permanecer estable en los grnulos, como hexmeros formados por tres unidades dimricas de insulina, gracias a la presencia intracelular del zinc. Existe la hiptesis de que una deficiencia de zinc podra afectar negativamente la produccin y secrecin de insulina, sin embargo al respecto existe an controversia5. Las alteraciones en la sntesis de la preproinsulina o en su procesamiento a insulina son algunas de las causas de diabetes mellitus. As, por ejemplo, en la diabetes

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MENDOZA K., MRQUEZ R. Y COL. insulino dependiente o tipo I, la disminucin en la sntesis de esta hormona esta relacionada con la destruccin de las clulas del pncreas, inducida por virus o por linfocitos citotxicos; mientras que en un tipo de diabetes insulino resistente, la hormona es sintetizada pero con errores en su estructura lo que disminuye o anula su funcionalidad, estos errores en el proceso de sntesis se deben generalmente a la presencia de mutaciones en el gen que codifica para la insulina y que se traducen en una estructura primaria defectuosa en la cadena B o una hiperproinsulinema que puede ser de dos tipos, a saber: a) Proinsulinemia B- C, que corresponde a una mutacin en el lugar de excisin entre la cadena B y el pptido de conexin C; b) Proinsulinemia A- C, corresponde a una mutacin entre la cadena A y el pptido de conexin C. 2,3 Secrecin de insulina Los grnulos secretorios de insulina que se encuentran disponibles en el citoplasma de la clula son traslocados a la membrana gracias a una serie de reacciones que empiezan con la entrada de la glucosa a la clula a travs del transportador Glut 2. Inmediatamente la glucosa es fosforilada a glucosa 6- fosfato, reaccin que es catalizada por una enzima glucocinasa, este proceso ocurre con el fin de que la glucosa permanezca en el citosol de la clula y pueda ser utilizada en el metabolismo energtico. En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada en dos molculas de piruvato, producindose tambin dos molculas de ATP y de NADH. El conjunto de reacciones involucradas en este proceso es denominado gluclisis, la cual se ha dividido en dos etapas; en la primera, la clula debe hacer una inversin de energa; en la segunda, se da una recuperacin y produccin de energa. En la etapa de inversin de energa se hidrolizan dos molculas de ATP en ADP por cada molcula de glucosa que se metaboliza, la energa liberada por esta hidrlisis hace posible las reacciones endergnicas acopladas. La primera reaccin de la gluclisis comprende la fosforilacin de la glucosa en glucosa 6- fosfato, reaccin que como ya se mencion, es catalizada por la glucocinasa. Esta es una enzima clave en el proceso de secrecin de la insulina y se ha comprobado que una disminucin en su actividad esta relacionada con la diabetes mellitus insulino resistente post- recepcin 6. El piruvato, producto de la gluclisis, es el sustrato para la sntesis de Acetil CoA, un intermediario del metabolismo energtico de la clula. La sntesis de Acetil CoA es catalizada por el complejo enzimtico piruvato deshidrogenasa y requiere de la presencia de las siguientes coenzimas: Tiamina pirofosfato, cido lipoico, Coenzima A, FAD+ y NAD+. El Acetil CoA es transportado a la matriz mitocondrial, donde es utilizado completamente en una serie cclica de diez reacciones oxidativas conocidas como el ciclo del cido ctrico (CTA). El producto final de este ciclo son los equivalentes de reduccin NADH y FADH, (3 NADH y 1 FADH) y una molcula de GTP, por cada Acetil CoA. Los equivalentes de reduccin transfieren sus electrones a un complejo enzimtico que se encuentra localizado en la membrana mitocondrial interna y que es denominado la cadena trasportadora de electrones, el cual funciona de la siguiente forma: Los electrones del NADH son transferidos al Complejo I (Complejo NADH deshidrogenasa), mientras que los electrones del FADH son transferidos al Complejo II (flavoprotena succinato deshidrogenasa), para ser luego transferidos a la Coenzima Q, el Complejo II (citocromos bc1), el citocromo c y finalmente a la citocromo oxidasa o Complejo IV (citrocromos a1a3), el oxgeno molecular es el aceptor final de electrones, producindose agua. Durante el transporte de los electrones se genera un gradiente de protones en el espacio intermembranal de la mitocondria, provenientes de la matriz del rganelo y que fueron transportados a travs de los complejos I, III y IV. El gradiente de protones, junto con el potencial de membrana, constituye la base del mecanismo de acoplamiento que impulsa la sntesis de ATP. En este proceso los protones son devueltos a la matriz de la mitocondria por la enzima F1F0 ATP asa que esta embebida en la membrana mitocondrial interna, en un proceso conocido como fosforilacin oxidativa. La ganancia de neta de ATP a partir de la oxidacin completa de la glucosa en la clula del pncreas es de 38 molculas6-8. La elevacin del radio ATP/ADP en la clula es el disparador de los eventos moleculares que activan la traslocacin de los grnulos de insulina hacia la membrana citoplasmtica y la secrecin de la hormona. El ATP inhibe los canales de K+ sensibles a este, lo que ocasiona la despolarizacin de la membrana y apertura de los canales de calcio voltaje dependiente. Las altas concentraciones de ATP y Ca2+ intracelular activan al citoesqueleto, promoviendo la formacin de los cilios contrctiles que permiten la traslocacin de los
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FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS grnulos secretorios de insulina desde el aparato de Golgi hasta la membrana celular donde se fusionan a esta y mediante exocitosis liberan la hormona hacia la circulacin9. Adicionalmente, la entrada de glucosa a la clula incrementa los niveles de AMP ciclico (cAMP), por un mecanismo que parece no involucrar la activacin de la adenil ciclasa; el cAMP activa a travs de la proteina cinasa A, la fosforilacin y activacin de ciertas protenas claves en el incremento de los procesos de traslacin y trascripcin del mRNA de la insulina4 (Figura 1). En algunos pacientes con diabetes mellitus insulino resistente la sntesis de la hormona ocurre normalmente pero existen daos a nivel del receptor Glut 2 de las clulas lo que interfiere con la secrecin de niveles de insulina que permitan superar la resistencia.2 Cascada de sealizacion de la insulina Antes de hablar de los mecanismos de accin de la insulina deberamos tener conocimiento sobre los receptores insulnicos, encargados del reconocimiento de la hormona. Estos son protenas tetrmericas, conformados por dos cadenas y dos cadenas unidas entre s por puentes disulfuro. Los receptores poseen una regin extracitoplasmtica conformada por las dos cadenas y el extremo amino terminal de las cadenas . Adems, posee otra regin intracitoplasmtica formada exclusivamente por las cadenas en la cual hay tres dominios caractersticos, uno de ellos es el dominio Tirosina cinasa (TK).10-12

Mecanismo de accin de la insulina: La insulina liberada por el pncreas, como respuesta al aumento en los niveles de glucosa en sangre, es transportada en la circulacin hacia las clulas diana en donde es reconocida por la porcin extracelular del receptor insulnico. Esta interaccin produce un cambio conformacional en el dominio TK del receptor, promoviendo su auto fosforilacin, este proceso activa una cascada de eventos moleculares que lleva a la fosforilacin de la protena IRS-1 (sustrato del receptor de la insulina 1). Este punto de la cascada es de gran importancia, por que a partir de l se activan las rutas implicadas en la traslocasin del Glut 4, protena integral de membrana encargada de transportar la glucosa desde la sangre hacia el citosol de las clulas insulino dependientes. La cascada de sealizacin de la insulina activa tambin importantes procesos anablicos, mecanismos de crecimiento y diferenciacin celular, en cuyo paso inicial esta involucrado la fosforilacin del dominio TK.13-16
A continuacin se describirn los procesos moleculares implicados en la traslocacin del Glut 4 en las clulas musculares y adiposas.

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Figura 1. Proceso de sntesis y secrecin de la insulina en las clulas del pncreas. DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 N 2

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1.

En el msculo : La protena IRS-1 fosforilada interacta sobre la enzima PI3K (fosfatidil inositol 3 cinasa), la cual cataliza la fosforilacin del PI(4,5)2P (fosfatidil inositol 4,5 difosfato) en PPI3 (fosfatidil inositol trifosfato), el cual interacta con la PDK1 (protena cinasa D -1). Esta ltima acta sobre PKB (protena cinasa B) y la !/" PKC (protena cinasa zeta), la cuales activan de manera independiente a la protena GAP, implicada en el trasporte e integracin de las vesculas Glut-4 positivas en la membrana celular (Figura 2).10,14 En los adipositos: La traslocacin del Glut-4 a la membrana de las clulas adiposas inicia con la activacin de la protena APS (protena adaptadora que contiene dominios PH y SH2). Esta protena acta sobre el proto-oncogen Cbl y este lo hace con la protena CAP (protenas asociadas con CbI), la cual se une a la Flotillina. El complejo APS/CbI/ CAP/flotillina genera una seal sobre la protena adaptadora Crk II, que al ser desfosforilada se une con la protena C3G y a esta la protena TC10, una GTPasa perteneciente a la familia Rho que cataliza

la sntesis de GTP a partir de GDP, proceso que activa a la Caveolina en la membrana celular. La caveolina interacta con la actina presente en los sistemas de microtbulos encargados del transporte de las vesculas Glut -4 VCAMP-2 positiva hacia la membrana celular.12,14 (Figura 3) Cualquier alteracin a nivel del receptor de la insulina o de las vas anteriormente expuestas, genera un colapso en los procesos de sealizacin mediados por la insulina, lo que se traduce en altos niveles de glucosa en sangre caractersticos de la diabetes insulino resistente (Tipo II).

2.

INTERRELACIONES METABLICAS EN LA DIABETES MELLITUS

En la digestin, los carbohidratos que provienen de la dieta son transformados en glcidos de seis tomos de carbono (principalmente glucosa) mediante procesos mecnicos y qumicos; estos ltimos corresponden a reacciones de hidrlisis catalizadas por las amilasas (salival y pancretica) y la amilo 1,6- glucosidasa. La

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Figura 2. Cascada de sealizacin de la insulina en las clulas musculares Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS

Figura 3. Cascada de sealizacin de la insulina en las clulas adiposas

elevacin de la glicemia, despus de la digestin de alimentos ricos en carbohidratos, estimula la secrecin de insulina en el pncreas, la cual al unirse a su receptor en las clulas adiposas y de msculo esqueltico activa la cascada de sealizaciones que permite la entrada de glucosa a estas clulas, normalizando los niveles en sangre. 6 En el individuo no diabtico, la glucosa es utilizada para la sntesis de glicgeno heptico y muscular mediante un proceso es denominado glicognesis, una de las enzimas claves de esta ruta es la glicgeno sintetasa, la cual es regulada positivamente por la insulina. Cuando los niveles de glucosa disminuyen a nivel plasmtico, el glicgeno es utilizado para la sntesis heptica de glucosa, la cual es liberada a la circulacin para restablecer la glicemia. Este proceso se denomina glicgenolisis y es activado por la hormona glucagn, secretada por las clulas a del pncreas. El glucagn, a travs del cAMP activa al enzima glicgeno fosforilasa e inhibe al glicgeno sintetasa, lo que promueve la glicgenolisis. En los estados de ayuno temprano la glucosa proveniente de la glicgenolisis heptica ingresa a las clulas que la requieren como fuente primaria de energa.
DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 N 2

Una de estas clulas son los eritrocitos, a ellos ingresa la glucosa a travs del transportador Glut 1 y es utilizada para la sntesis de ATP mediante la gliclisis, en este proceso se genera lactato y NAD+. El lactato es liberado a la circulacin sangunea e ingresa a los hepatocitos donde puede ser transformado nuevamente en glucosa por medio de gliconeognesis. Esta glucosa puede ser almacenada en forma de glicgeno, utilizada en la sntesis de aminocidos glucognicos o para la sntesis de lpidos por medio de la lipognesis7. Diabetes mellitus insulino dependiente (Tipo I). En los individuos que padecen diabetes mellitus tipo I, la insulina es deficiente como consecuencia de la destruccin de las clulas . Debido a que las clulas del pncreas son funcionales en estos pacientes, ellos pueden producir el glucagn y por tanto realizar glicgenolisis. Los pacientes no presentan problemas para hacer sntesis de glucosa por medio de la gliconeognesis. Sin embargo, la baja produccin de insulina trae como consecuencia una disminucin del nmero de transportadores de glucosa Glut 4 en el msculo esqueltico y en las clulas adiposas. El resultado es entonces una hiperglicemia persistente despus de la ingestin de alimentos ricos en carbohidratos.

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MENDOZA K., MRQUEZ R. Y COL. El organismo del diabtico responde ante los bajos niveles de glucosa en las clulas dependientes de insulina, como si estuviera en un estado de ayuno prolongado o inanicin, movilizando sus reservas de lpidos y protenas para obtener la glucosa, lo cual agrava la hiperglicemia. En el caso del tejido adiposo este empieza a movilizar sus lpidos, los cidos grasos y el glicerol liberados se unen a lipoprotenas plasmticas y son transportados al hgado. El metabolismo incrementado de los cidos grasos y la disminucin de la lipognesis, como producto del dficit de NADPH, da origen al incremento de la sntesis de los cuerpos cetnicos cido aHidroxibutirato, acetoacetato y acetona, a partir del Acetil CoA. Las altas concentraciones de cuerpos cetnicos consumen progresivamente las reservas alcalinas, desencadenando una acidosis metablica. Debido a que la insulina interviene en la captacin de los triglicridos en las clulas, una secrecin deficiente de esta hormona se relaciona con la hipertrigliceridema caracterstica en estos pacientes6,8. Adicionalmente, la ausencia de insulina disminuye la entrada de los aminocidos a las clulas musculares, lo que incrementa el catabolismo de sus protenas. Los aminocidos glucognicos liberados por la proteolisis quedan disponibles para la gluconeognesis heptica lo que genera un balance negativo del nitrgeno, que conduce al agotamiento de las protenas y al desgaste tisular2,7. Diabetes mellitus insulino resistente (Tipo II). En este tipo de diabetes, el paciente puede sintetizar la insulina en forma normal, sin embargo no puede utilizarla para la regulacin del metabolismo de la glucosa, aminocidos y lpidos. Esta situacin puede ser consecuencia de: a) defectos en la estructura de la

DIABETES MELLITUS
Se clasifica en

Diabetes mellitus Insulino dependiente Originada por

Diabetes mellitus Insulino resistente Caracterizada por

Resistencia Pre -recepcin Originada por Destruccin de las clulas ! inducida por virus Linfocitos citotxicos para las clulas !

Resistencia del receptor Originada por

Resistencia post recepcin Originada por

Anticuerpos contra la insulina

Mutacin del gen de la insulina

Disminucin de receptores y/o en su afinida d por la insulina.

Reaccin inmune contra los receptores de la insulina

Mutacin del gen de la gluco c inasa

Baja expresin de receptores GLUT2 en las clulas ! .

Que provocan alteraciones

como

Disminucin de la entrada de glucosa a las clulas dependientes de insulina.

Inhibicin de la glucognesis, lipogenesis y sntesis de protenas en clulas dependientes de insulina

Inhibicin de mecanismos antiapoptosis

Inhibicin de las ruta de las MAP kinasa y otras implicadas en la expresin gnica

Hiperglicemia, glicosilacin de protenas plasmticas y del endotelio vascular

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Figura 4. Mapa conceptual de las alteraciones biomoleculares de la diabetes mellitus. Intervencin en el II Simposio Interdisciplinario en Diabetes Mellitus. Universidad del Magdalena. Asignaturas Bioqumica y Biologa molecular. II semestre Medicina y Enfermera. Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS insulina, b) disminucin en el nmero de receptores de la insulina y/o en su afinidad por la hormona, c) Produccin insuficiente de insulina por las clulas b que pueda superar la resistencia2. La resistencia a la insulina es muy comn en individuos obesos; se ha demostrado que el nmero de receptores para la insulina est disminuido en personas obesas. Por otra parte, el aumento de la grasa visceral se ha relacionado con el aumento de la produccin de la resistina y de citoquinas pro-inflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF -), estos pueden bloquear la cascada de sealizacin de la insulina, disminuyendo el nmero de transportadores de la glucosa Glut 4.7,12 La respuesta del organismo frente a estos eventos es aumentar la secrecin de la insulina, es por esto que estos pacientes suelen presentar hiperinsulinemia. En los individuos con diabetes mellitus tipo II, la glucosa proveniente de la glicgenolisis heptica no puede ser utilizada por las clulas musculares y adiposas, esto debido a la resistencia a la insulina. El metabolismo heptico favorece la sntesis de lpidos a partir del glicerol y de los cidos grasos que provienen de la dieta y/ o de las reservas del tejido adiposo, lo que favorece el desarrollo de un hgado graso. Los triglicridos, que son liberados a la sangre en forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), se van acumulando lo que favorece la hipertrigliceridema7.
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