FARMACOLOGA II

INHIBIDORES DE LA PARED BACTERIANA

-LACTAMICOS VANCOMICINA TEICOPLANINA FOSFOMICINA CICLOSERINA BACITRACINA

E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rot hlin

2004

ANTIBIOTICOS -LACTAMICOS INTRODUCCIN:

Generalidades
Los antibiticos -lactmicos son frmacos de uso muy frecuente. Presentan una estructura y un mecanismo de accin en comn: la inhibicin del crecimiento y la reparacin de la pared bacteriana. Se los agrupa segn su estructura y espectro antimicrobiano, dando lugar a Penicilinas, Cefalosporinas, inhibidores de las -lactamasas, Carbapenemos y Monobactamos. Dentro del grupo de las Penicilinas se encuentran la Penicilina G y V, que presentan actividad contra cocos gram positivos; la Meticilina (penicilina resistente a las penicilinasas) activa frente al Staphylococcus aureus formador de penicilinasas; las Aminopenicilinas, que presentan mayor espectro que las penicilinas, abarcando bacterias gram negativas; y por ltimo, el grupo de las Ureidopenicilinas y Carboxipenicilinas cuyo espectro incluye a la Pseudomonas aeruginosa. Con respecto a las Cefalosporinas, se las clasifica en primera, segunda, tercera y cuarta generacin, segn su espectro y estabilidad a la hidrlisis por parte de las lactamasas (enzimas encargadas de hidrolizar a los antibiticos -lactmicos). A medida que avanzamos en las generaciones disminuye la accin sobre las bacterias gram positivas y aumenta sobre las gram negativas, as como aumenta la estabilidad frente a los distintos mecanismos de resistencia bacterianos. Como consecuencia del uso indiscriminado de estos antibiticos y del aumento de la resistencia bacteriana contra los -lactmicos - -lactamasas, alteracin de las protenas ligadoras de penicilinas (PBP) y disminucin de la penetracin del antibitico a las bacterias - nos vemos obligados al uso de otros antibiticos como los inhibidores de las -lactamasas, Carbapenemos y Monobactamos, considerados de reserva ante este tipo de casos. Los inhibidores de las -lactamasas, como el cido Clavulnico y el Sulbactam, son frmacos que se utilizan en asociacin fija con otros antibiticos. Los Carbapenemos son los -lactmicos de mayor espectro, mientras que los Monobactamos poseen slo accin contra los grmenes gram negativos, asemejndose al espectro de los Aminoglucsidos.

Historia
En 1928, Alexander Fleming, observ en su laboratorio mientras estudiaba una cepa de Staphylococcus, que un moho que contaminaba la muestra produca un halo de inhibicin alrededor del mismo. Dicho moho perteneca al gnero Penicilium, razn por la cual Fleming dio el nombre de Penicilina a la sustancia antibacteriana. Ms tarde un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford (Florey, Abraham y Chain) lograron aislar dicho compuesto teraputico. Luego de experimentar en ratones con
1

infecciones estafilocccicas y estreptoccicas graves, en 1942, se realizaron los primeros estudios en seres humanos, en la Universidad de Yale y la Clnica Mayo con resultados extraordinarios. Poco despus todos los servicios mdicos de E.E.U.U. adoptaron el uso de dicho antibitico.

PROPIEDADES COMUNES DE LOS -LACTMICOS

Antes de explicar el mecanismo de accin de estos antibiticos es necesario conocer conceptos generales sobre la sntesis de la pared bacteriana. El proceso de sntesis ocurre en tres sitios bacterianos: Citoplasma: lugar donde se sintetizan los precursores. Membrana plasmtica. Superficie externa de la membrana plasmtica: proceso final de sntesis.

FOSFOENOLPIRUVATO 2 L-alanina FOSFOMICINA

N-ACETILGLUCOSAMIN A

CICLOSERINA 2 D-alanina

VANCOMICINA

NUCLETIDO DE PARK INTRACELULAR

BACITRACINA

MEMBRANA CELULAR
EXTRACELULAR MONMERO DE MURENA

-LACTMICOS

PBP

MURENA

MUREINA LISINA

OLIGMEROS
INHIBIDOR

Figura 1: sntesis de la pared bacteriana.

Mecanismo de sntesis de la pared bacteriana Dentro del citoplasma el UDP est unido en forma covalente a la N-acetil Dglucosamina para formar el UDP N-acetil D-glucosamina. Enseguida se aade una unidad de tres carbonos de fosfoenolpiruvato para formar un UDF acetilmuramil tripptido (N-acetilmurmico). Este paso es inhibido por la Fosfomicina. Posteriormente, el N-acetilmurmico se une a un pentapptido en cuyo extremo terminal se le adiciona un dipptido D-alanina-D-alanina para producir un UDPacetilmuramil pentapptido, llamado Nucletido de Park. La D-Cicloserina es un anlogo estructural de la D-alanina, y acta como un inhibidor competitivo en la adhesin de la D-alanina al pentapptido. Dentro de la membrana plasmtica el nucletido de Park libera un UMP y se une a un carrier (el cual debe estar fosforilado), y de esta manera los precursores son transportados a travs de la misma, la Vancomicina se une al nucletido de Park inhibiendo la unin de ste al carrier. La Bacitracina es un antibitico que inhibe la fosforilacin de ese carrier, impidiendo la salida del Nucletido de Park. La reaccin final de la sntesis se lleva a cabo fuera del citoplasma bacteriano, donde el monmero de murena, por medio de una reaccin de transpeptidacin se polimeriza formndose de esta manera los entrecruzamientos entre los polmeros de peptidoglicanos. La reaccin de entrecruzamiento est catalizada por enzimas que tienen una actividad tanto de carboxipeptidasa como de transpeptidasa. Por su actividad carboxipeptidasa catalizan la hidrlisis de la unin peptdica de las 2 D-alaninas terminales de un pptidoglicano, y por su actividad transpeptidasa, catalizan la sntesis de la unin peptdica entre la D-alanina que qued en el pptidoglicano y una molcula de glicina terminal de otro pptidoglicano. Dado que esta ltima etapa de sntesis transcurre fuera del citoplasma de la clula, en donde no hay ATP disponible, es crucial la hidrlisis de las D-alaninas terminales, llevado a cabo por las carboxipeptidasas, para liberar energa que es utilizada luego para la unin peptdica entre dos monmeros de murena (llevado a cabo por las transpeptidasas). Por este motivo la hidrlisis de dipptido de D-alanina Dalanina sera crucial y actuara como fuerza conductora de la reaccin de entrecruzamiento.

Farmacodinamia
Mecanismo de accin Los antibiticos -lactmicos comparten un mecanismo de accin comn: la inhibicin de la sntesis de la pared de pptidoglicano de la bacteria. Por eso se los considera antibiticos de gran seguridad, ya que las clulas eucariotas carecen de pared bacteriana. Inhiben la etapa final de la sntesis, es decir, la reaccin de entrecruzamiento entre los polmeros de peptidoglicanos. Esta etapa se encuentra catalizada principalmente por dos clases de enzimas: carboxipeptidasa y transpeptidasa, las cuales estn ancladas a la membrana plasmtica de la bacteria. A estos tipos de protenas se las denominan PBP (protenas ligadoras de penicilinas). Es aqu, donde se fijan los lactmicos, inhibindolas en forma no competitiva, irreversible.

Todas las bacterias poseen este tipo de protenas, variando en su nmero y afinidad de unin por diferentes antibiticos -lactmicos segn cual sea la bacteria; por ejemplo, los Staphylococcus aureus tienen cuatro PBP, en tanto que la E. coli posee como mnimo siete. En trminos generales, las PBP intervienen en: el crecimiento de la bacteria; la conformacin de la estructura tridimensional; la reparacin de la pared; brinda rigidez; mantiene el gradiente osmtico entre la bacteria y el medio. De esta manera, en un medio hipoosmtico, puede producirse la lisis de los microorganismos con extrusin de su contenido, cuando falta la pared celular. En medios isoosmticos con respecto al citoplasma bacteriano, pueden formarse bacterias esfricas, relativamente estables, con pared celular deficiente (protoplastos). Es tentador atribuir al shock osmtico el efecto bactericida de los -lactmicos, pero esta explicacin resulta insuficiente por dos razones principales: 1) La presin osmtica de las bacterias gram negativas no es alta si se la compara con la de varios lquidos biolgicos (incluido el plasma). 2) Las paredes bacterianas tienen enzimas llamadas autolisinas, entre las que se incluye la murena hidrolasa (enzima que cataliza la ruptura de la pared, para crear puntos de crecimiento). El efecto bactericida no se pone de manifiesto en ausencia de estas enzimas. Los antibiticos -lactmicos inhibiran a un hipottico inhibidor de la murena hidrolasa, permitiendo que esta enzima (no inhibida) destruya la integridad estructural de la pared celular. El inhibidor no ha sido aislado hasta el momento, pero su existencia se supone a partir de experimentos en los que se observ un aumento de la actividad de la murena hidrolasa en presencia de estos antibiticos. Al menos en algunas especies bacterianas, existiran PBP con funciones enzimticas separadas de transpeptidasas y carboxipeptidasas. Las diferencias entre especies es una de las explicaciones para las diferencias de espectro entre diversos antibiticos -lactmicos. Los efectos que producen estos antibiticos dependen de su concentracin, del tiempo de exposicin a niveles superiores que la CIM, del microorganismo, del medio donde se encuentre y, probablemente, del tipo de PBP. Mecanismos de resistencia Casi todas las bacterias presentan protenas ligadoras de penicilinas, pero no todos los antibiticos -lactmicos las destruyen o inhiben, puesto que existen mecanismos de resistencia de los grmenes patgenos a tales frmacos. Existen tres tipos de mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas que son utilizados por las bacterias a fin de eludir al antibitico: Produccin de -lactamasas. Menor afinidad del antibitico por las PBP. Incapacidad del antibitico para penetrar al sitio de accin.

-lactamasas Las -lactamasas son enzimas que catalizan la ruptura del anillo -lactmico tanto de Penicilinas como de Cefalosporinas, dando productos privados de actividad antibacteriana. Estas enzimas pueden estar codificadas en cromosomas o plsmidos. Las lactamasas mediadas cromosmicamente aparecen en su mayora en bacterias gram negativas y tienen actividad preferentemente cefalosporinasa, aunque hay tambin algunas penicilinasas y otras de amplio espectro. Las -lactamasas cromosmicas pueden ser constitutivas o inducibles. Se llama constitutivas a aquellas intrnsecas al cromosoma bacteriano, es decir, que estn siempre presentes en el mismo gnero, especie y subespecie bacteriana (se trata por lo tanto de un carcter gentico), y que contribuyen a delimitar el espectro de un antibitico -lactmico. Este tipo de lactamasas se producen como consecuencia de mutaciones del material gentico bacteriano. Son las que definen la resistencia natural. Las ms importantes son las encontradas en especies Klebsiella y B. fragilis. Existen tambin otras -lactamasas cromosmicas que son inducibles, es decir que, mediante un mecanismo de resistencia adquirido, una bacteria que era sensible se hace resistente mediante la produccin de una -lactamasa cromosmica. Estas ltimas son extremadamente comunes en especies de Pseudomona aeruginosa, Serratia y Acinetobacter. Para las -lactamasas cromosmicas, la transmisin es directa y vertical, es decir, una clula madre produce una descendencia de clulas hijas con las mismas lactamasas. La resistencia mediada por -lactamasas contenidas en plsmidos (es decir la incorporacin al genoma bacteriano de ADN de un plsmido que contiene uno o varios genes que codifican enzimas que hidrolizan antibiticos), pueden encontrarse en diferentes especies, gneros y familias de bacterias. Ya a mediados de 1965 se descubri que la resistencia a la ampicilina de la Salmonella typhi podra ser transferida por la Escherichia coli. La resistencia a la ampicilina y la produccin de -lactamasa podan ser transferidas a otra especie de Escherichia coli lo cual indicaba que haba un factor de resistencia involucrado (factor R). Esta primera -lactamasa fue llamada TEM, ya que fue aislada por primera vez en una joven de Atenas llamada Temoneira. La resistencia mediada por plsmidos puede ser tanto vertical como horizontal, es decir pasar de madres a hijas, o de una bacteria a otra, por lo que no es especifica, ni de especie ni de gnero. As -lactamasas en un principio confinadas a un grupo bacteriano puede hallarse en otras especies, incluso taxonmicamente muy alejadas. Las -lactamasas mediadas por plsmidos de las bacterias gram positivas son diferentes a la de las gram negativas y de los Bacteroides. Algunas evidencias indican que la transferencia de plsmidos entre gram positivas y gram negativas no ocurre, as como tampoco entre aerobios y anaerobios. Las bacterias gram positivas producen gran cantidad de estas enzimas, las cuales son secretadas fuera de la clula. Por ejemplo, el Staphylococcus aureus lleva codificado en un plsmido la informacin para la sntesis de una -lactamasa (penicilinasa), que puede ser transferida a otras bacterias por medio de un fago. En las bacterias gram negativas, las -lactamasas estn ubicadas en el espacio periplsmico logrando una mxima proteccin bacteriana. En estas bacterias, la produccin de -lactamasas est codificada en cromosomas o en plsmidos.

GERMEN BASE GENETICA LOCALIZACION PRODUCCION S. aureus Plsmidos Exoenzima Inducible S. epidermidis E. coli H. influenzae Plsmidos Periplsmica Constitutiva N. gonorreae Salmonella Shigella Klebsiella Cromosmica Periplsmica Constitutiva Enterobacter Cromosmica Periplsmica Inducible o Citrobacter constitutiva P. aeruginosa Cromosmica Periplsmica Inducible Bacteroides frgilis Cromosmica Periplsmica Constitutiva Branhamella Plsmidos Periplsmica Constitutiva Tabla 1: -Lactamasas. Bases de su actividad en bacterias clnicamente relevantes

Gram positivos (exoenzimas)

S.aureus S.epidermidis Bacillus Clostridium

Gram negativos

Micobacterias

Nocardia

Mediada cromosmicamente (enzimas periplsmicas)

Mediada por plsmidos (enzimas periplsmicas)

Cefalosporinasas

Penicilinasas
P.mirabilis M.morganii

Amplio espectro
Klebsiella Bacteroides Legionella Branhamella

Cefuroximasas
P.vulgaris Ps.cepacia

Inducible
Enterobacter Citrobacter Serratia marcescens Pseudomonas Providencia

Constitutiva
Bacteroides Acinetobacter

Amplio espectro
TEM-1,TEM-2 (comn) OXA 1,2,3 PSE 1,2,3,4 SHV, SHV-1 HMS-1

Figura 2: Distribucin en la naturaleza de varias -lactamasas.

Periplasma

-lactmico

PRE-INDUCCION

POST-INDUCCION

PBP 1

PARED BACTERIANA

Cito plasma -lactamasa

2 3 Penicilina 123PBP Membrana externa Espacio periplsmico Membrana interna -lactamasa

Exterior de membrana

Grfico 1: mecanismos de resistencia a los -lactmicos.

La especificidad de sustrato propia de alguna de estas enzimas, es relativamente estrecha, y a menudo se la describe como penicilinasa o cefalosporinasa. Otras enzimas de amplio espectro presentan menor especificidad y pueden hidrolizar distintos antibiticos -lactmicos. Las -lactamasas pueden clasificarse en dos grandes grupos: Sernicas, que tienen como sitio activo un aminocido serina. Se distinguen dos clases segn la secuencia de aminocidos que, adems de la serina, integran el sitio activo: o CLASE A: Por ejemplo la -lactamasa RTEM de E. coli. o CLASE C: Por ejemplo la -lactamasa AMP de E. coli. Metlicas, que requieren metales bivalentes como el Zinc para poder activarse. Tambin se las denomina de CLASE B. Ej.: -lactamasa L-1 de Pseudomonas aeruginosa.

NO SELECTIVAS
-LACTAMASAS
KLEBSIELLA (1) BACTEROIDES SP (1) LEGIONELLA (1) BRANHAMELLA (1) ENTEROBACTERIAS (2) HAEMOPHILUS (2) N. GONORREAE (2) X. MALTOPHILA (1)

SELECTIVAS
PENICILINASAS
ESTAFILOCOCOS (2) ENTEROCOCOS (2) BACILLUS SP (1)

OXACILINASAS
ENTEROBACTERIAS (2)

CARBENICILINASAS
PSEUDOMONAS (2) E. COLI (2)

CEFALOSPORINASAS
BACTEROIDES (1) ENTEROBACTER (1) ACINETOBACTER (1) S. MARCESCENS (1) P. AERUGINOSA (1) PROVIDENCIA (1)

CEFUROXIMASAS
PROTEUS VULGARIS (1)

CEFOTAXIMASAS
ENTEROBACTERIAS (2)

(1) Codificada en cromosomas. (2) Codificada en plsmidos.

Figura 3: clasificacin de -lactamasas especificidad de sustrato y susceptibilidad a inhibidores.

Cambio de afinidad de las PBP Las PBP pueden perder afinidad por los antibiticos -lactmicos, en cuyo caso las concentraciones de antibiticos requeridas para obtener igual binding aumenta marcadamente, con prdida de potencia del antibacteriano. Los antibiticos -lactmicos inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razn por la que debe disminuir la afinidad de varias PBP por dichos antimicrobianos para que la bacteria se haga resistente. Este es el caso del Streptococcus pneumoniae altamente resistente a la Penicilina, en el que cuatro de las cinco PBP de alto peso molecular muestran menor afinidad por los -lactmicos. Las cepas con resistencia a Cefalosporinas de tercera generacin, presentan alteraciones slo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado que las PBP restantes tienen muy poca afinidad a dichos frmacos.

Incapacidad del antibitico para penetrar las envolturas bacterianas Para acceder a las PBP (ubicadas en la capa ms interna de la bacteria) los lactmicos deben atravesar las capas externas de la pared bacteriana. En los gram positivos esto es relativamente fcil merced a que sus molculas son pequeas y a que estos microorganismos carecen de membrana externa. En las bacterias gram negativas el antibitico debe atravesar la membrana externa. Esta membrana posee protenas denominadas porinas que forman poros a travs de los cuales pueden ingresar sustancias al espacio periplsmico. Estas porinas son selectivas y por ello, no todos los antibiticos pueden ingresar a travs de las mismas. Los antibiticos -lactmicos son, en general, muy poco liposolubles, por los que deben utilizar las porinas para llegar al espacio periplsmico y alcanzar las PBP. A partir de mutaciones en dichas porinas la bacteria crea un mecanismo de resistencia para estos antibiticos.

GRAM (+)
ANTIBIOTICO -LACTMICO

GRAM (-)
ANTIBIOTICO -LACTMICO

SI

LACTAMASA

NO

difusin muy lenta

MB. EXTERNA

Porina

INACTIVACION (RESISTENCIA) ALTA AFINIDAD PBP BAJA

SI

-LACTAMASA

NO

INACTIVACION RESISTENCIA ALTA EFECTO BACTERICIDA AFINIDAD PBP

EFECTO BACTERICIDA

RESISTENCIA

Grfico 2: interacciones entre antibiticos -lactmicos y bacterias gram positivas y gram negativas.

Farmacocintica
Algunas de las propiedades farmacocinticas son comunes a la mayora de los antibiticos -lactmicos (las excepciones se detallarn al tratar cada droga). Absorcin Con excepcin de las Aminopenicilinas y algunas Cefalosporinas la mayora tiene muy baja biodisponibilidad oral. Distribucin Es extracelular. La mayora son cidos de pka muy bajo, por lo que estn casi totalmente ionizados en el plasma y atraviesan muy lentamente la barrera hematoenceflica. Como, adems, en los plexos coroideos existe un mecanismo de
8

transporte de cidos desde el LCR al plasma, los niveles en LCR son muy inferiores a los sricos, y no alcanzan para obtener un efecto teraputico, excepto en el caso de meningitis (pues aumenta la permeabilidad de la barrera hematoenceflica). Metabolismo y excrecin La mayora de los -lactmicos tiene una vida media de eliminacin corta (entre 30 min. y 2 hs.). Por lo general se eliminan por excrecin renal (filtracin glomerular y secrecin tubular). La fraccin eliminada por cada mecanismo vara con las diversas drogas. Drogas cidas que se eliminan por secrecin tubular de cidos competirn por el transporte, dando lugar a importantes interacciones (Ej.: Aspirina). La administracin simultnea de Probenecid retarda la eliminacin de estos antibiticos puesto que inhibe la secrecin tubular de cidos, prolongando su vida media.

Reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad Los antibiticos -lactmicos, si bien son drogas de muy amplio ndice de seguridad pueden producir reacciones de hipersensibilidad de todo tipo: generalizadas (shock anafilctico, edema angioneurtico) o localizadas, como cutneas (erupciones mculopapulares, urticarianas, vesiculares), y renales (nefritis intersticial). Como otras sustancias simples de bajo peso molecular, las Penicilinas se comportan como haptenos y deben combinarse con una molcula proteica para tener capacidad inmunognica, siendo siempre necesario un primer contacto para que se establezca la sensibilizacin; sin embargo, estn descriptos casos de pacientes que no haban recibido anteriormente el frmaco, mereciendo recordar la gran capacidad sensibilizante de la va inhalatoria y las aplicaciones tpicas (piel y conjuntivas) con Penicilina. Existen distintos tipos de hipersensibilidad desencadenada por las Penicilinas: Hipersensibilidad inmediata Hipersensibilidad mediata Hipersensibilidad tarda La reaccin anafilctica por Penicilina y la urticaria con edema de glotis esta mediada por IgE. Sensibilizantes de piel que atacan la superficie de mastocitos y clulas cebadas producen la degranulacin de los mismos con la liberacin de mediadores, principalmente histamina. La tcnica para conocer la sensibilidad a la Penicilina consiste en la aplicacin en el saco conjuntival de una gota de una solucin que contenga 10 U de Penicilina G pura por ml; mientras se instila simultneamente suero fisiolgico en el lado opuesto. La reaccin positiva es la congestin conjuntival. La inyeccin intradrmica de un dcimo de ml de la misma solucin de Penicilina, es decir 10 U de Penicilina G, provoca en el individuo sensibilizado una roncha de 10 a 15 mm de dimetro acompaada de pseudopodios; es necesario cotejar con suero fisiolgico en el lado opuesto. Con el empleo de este tipo de intradermorreacciones, se pueden prevenir reacciones alrgicas como la anafilctica (2-30 min.) o la urticaria acelerada (1-72 hs.). Pruebas negativas excluyen la posibilidad de estos cuadros mediados por IgE en tanto que las positivas contraindican el uso de las Penicilinas.

La formacin de anticuerpos protectores IgG que son bloqueantes de los IgE, explica la baja incidencia de reacciones alrgicas a la Penicilina comparadas con su extenso uso; pero las IgG son responsables de otras manifestaciones inmunolgicas como la anemia hemoltica, la enfermedad del suero, las vasculitis y la nefritis intersticial por Meticilina. Estas son expresiones de reacciones inmunolgicas tardas debido a la unin o depsito de complejos inmunes antgeno-anticuerpo. Otro tipo de reacciones alrgicas, como el rash cutneo morbiliforme, son mediados por IgM no detectables por pruebas cutneas y de presentacin tarda. La mayor incidencia de reacciones alrgicas se observa con la Bencilpenicilina, pero es importante recordar que se contraindica el empleo de cualquier derivado semisinttico en presencia de sensibilizacin a la droga natural. Las reaccionas alrgicas a la Penicilina son cuatro veces mas frecuente en los individuos atpicos, siendo muy caracterstica la asociada a poliposis nasal. Depresin de medula sea y granulucitopenia Estas reacciones adversas son muy poco frecuentes pero, dado el uso extendido de los antibiticos -lactmicos, se observan suficientes casos como para ser tenidas en cuenta. Su mecanismo es desconocido y la dosis-dependencia no est suficientemente probada. Irritacin local Entre las respuestas irritativas a la Penicilina, las ms comunes son el dolor y la reaccin inflamatoria en el sitio de inyeccin intramuscular. Hay preparados para uso intramuscular que traen como solvente Lidocana u otro anestsico local: jams deben usarse por va intravenosa, dado que pueden producir letargia, confusin, espasmos o convulsiones localizadas o generalizadas, como as tampoco por va intrarraqudea o intraventricular porque pueden desencadenar aracnoiditis o encefalopata grave y letal. La inyeccin de Penicilina G procanica puede ocasionar una reaccin inmediata, por liberacin rpida de concentraciones txicas de Procana. Diarrea asociada a antibiticos La ingestin de cualquier Penicilina o Cefalosporina puede producir cambios en la microflora intestinal al eliminar microorganismos sensibles. Este hecho se produce como consecuencia de la absorcin incompleta de estas drogas. Por lo general este efecto tiene poca trascendencia clnica y poco despus de cumplir con el tratamiento antibitico se restablece la flora normal. En algunos pacientes, la administracin de Penicilinas orales provoca infecciones sobreaadidas, observndose colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile. Riesgo fetal Los antibiticos -lactmicos se incluyen entre las drogas de menor riesgo fetal, por lo que son de eleccin para tratar infecciones en las embarazadas.

10

Otras reacciones adversas Efecto disulfirm (principalmente en alcohlicos), hemorragias intensas provocadas por hipoprotrombinemia, disfuncin plaquetaria o trombocitopenia (ms frecuente en ancianos desnutridos o que portan una insuficiencia renal). Todo lo anterior se observa con el uso casi exclusivo de algunas Cefalosporinas.

Interacciones
A nivel de la absorcin La biodisponibilidad oral de los -lactmicos se ver influenciada con aquellos frmacos que retarden el vaciamiento gstrico y por lo tanto la absorcin, (entre ellos los bloqueantes M), como tambin con los alimentos, de ah que se recomienda administrar las drogas 30 min. antes o 2 hs. despus de las comidas. A nivel de la excrecin Los -lactmicos aumentan su vida media con aquellos frmacos que inhiben o compiten con el mecanismo de secrecin tubular de cidos, principal mecanismo de eliminacin de estos antibiticos (AAS, Probenecid, Metotrexate, Furosemida). A nivel de sus efectos Tanto para los -lactmicos como para otros antibiticos, sus efectos se vern potenciados con aquellos que actan sobre un diferente blanco de la bacteria, por ejemplo la asociacin de un -lactmico con un Aminoglucsido o dos frmacos que inhiben la sntesis de pared bacteriana en sitios distintos (-lactmico + Cicloserina). Por el contrario, al administrar dos antibiticos con el mismo mecanismo de accin (Penicilinas y Cefalosporinas) no slo no se observar potenciacin, sino que adems se crear resistencia

CLASIFICACION DE LOS -LACTAMICOS

Los antibiticos -lactmicos se clasifican segn su estructura y espectro antibacteriano en distintos grupos (Tabla 2): Penicilinas Cefalosporinas Inhibidores de las -lactamasas Carbapenemos Monobactamos

11

Penicilinas
Las Penicilinas constituyen un grupo de antibiticos de gran importancia. Si bien a partir de ste han surgido otros antimicrobianos, siguen siendo unos de los antibiticos de mayor uso, y de los que ms frecuentemente se prescriben. Por su estructura qumica, espectro y propiedades farmacocinticas se distinguen diversos subgrupos.

SUBGRUPO

EJEMPLOS
Penicilina G

CARACTERISTICAS
Espectro: cocos Gram + (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae); bacilos Gram + (C. diphteriae, Listeria, Bacillus anthracis); diplococos Gram (Neisseria); Treponema pallidum; Anaerobios Activa por va oral. Igual espectro que Penicilina G contra Gram + aerobios Resistente a la penicilinasa del estafilococo Igual que Meticilina. Activas por va oral. Activas por va oral. Igual espectro que Penicilina G + enterococo, grupo coli, H. influenzae Espectro similar a las Aminopenicilinas pero slo indicadas contra Pseudomonas aeruginosa y Proteus indol +.

Fenoxialquilpenicilinas

Penicilina V

Penicilinas antiestafilocccicas Meticilina Meticilina Penicilinas Isoxazlicas Aminopenicilinas Dicloxacilina Ampicilina Amoxicilina

Penicilinas antipseudomnicas Carboxipenicilinas Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinas Mezlocilina Piperacilina

Tabla 2: subgrupos de penicilinas

Penicilina G Es la droga patrn de las Penicilinas y sigue siendo un frmaco sumamente til si se indica en forma correcta. Sus dosis se expresan, generalmente, en unidades internacionales (UI), siendo la equivalencia: 1667 UI: 1 mg. Dentro de este grupo encontramos: Penicilina G sdica Penicilina G potsica Penicilinas de liberacin prolongada: benzatnica y procanica (esta ltima en desuso por ser muy alergizante). Espectro antibacteriano Cocos gram positivos o Streptococcus -hemoltico o Streptococcus pneumoniae o Streptococcus viridans (los Enterococos no estn dentro de este espectro) (los Staphylococcus son en la actualidad resistentes a la Penicilina G, lo que puede considerarse que ya han dejado de pertenecer al espectro de este antibitico) Bacilos gram positivos o Corynebacterium diphteriae o Bacillus anthracis o Listeria monocytgenes

12

Diplococos gram negativos o Neisseria gonorroeae o Neisseria Meningitidis Treponema pallidum Leptospira interrogans Anaerobios o Clostridium (a excepcin del C. difficile) o Actinomyces israelii En el siguiente grfico se representan la eficacia del antibitico frente a las diferentes bacterias.

PENICILINA G

S.PYOGENES L.MONOCITOGENES MICROORGANISMOS T.PALLIDUM S.VIRIDANS N.GONORREAE S.PNEUMONIAE N.MENINGITIDIS ANAEROBIOS S.AUREUS PSEUDOMONAS ENTEROCOCO 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

SENSIBILIDAD (%)

Grfico 3: sensibilidad a la Penicilina G.

Farmacocintica Absorcin: La Penicilina G es un cido lbil, por lo que es poco til por va oral, a diferencia de la Penicilina V, que es ms estable en el medio cido gstrico. Por va intramuscular la absorcin depende del preparado administrado. En general es muy rpida llegando al pico a los 15 o 30 min. cuando se administra la sal sdica o potsica. En cambio, las Penicilinas G de liberacin prolongada (benzatnica) tienen absorcin lenta, llegando al pico entre 1 y 4 hs., puesto que son compuestos insolubles que liberan lentamente el principio activo. No se recomienda la administracin intrarraqudea de ninguna Penicilina, pues se ha demostrado que es un potente convulsivante por esa va. Distribucin: Su unin a protenas es de 30-60% y su vida media es de alrededor de 30 minutos. La persistencia de niveles teraputicos en plasma depende de la dosis, la bacteria y el preparado. Con las dosis usuales los niveles teraputicos persisten por 2 a 4 hs. cuando se administran sales sdicas o potsicas, en cambio, es de alrededor de un da cuando se administra el compuesto procanico, y de 15 a 30 das luego de la

13

inyeccin de Penicilina G benzatnica. Cuando las meninges son normales, la Penicilina no alcanza altas concentraciones en el LCR, ya que existe un transportador de cidos orgnicos que excreta con rapidez al antibitico del LCR al plasma; sin embargo, si existe inflamacin aguda de las mismas, el antibitico la atraviesa con mayor facilidad. Excrecin: El 90% de la Penicilina G se elimina por secrecin tubular renal, mientras que un 10% se elimina por filtracin glomerular. En la insuficiencia renal se prolonga marcadamente la vida media por lo que debe reducirse las dosis. Es importante destacar que se elimina por hemodilisis. Reacciones adversas Son las descriptas en general para los antibiticos -lactmicos. Las reacciones adversas inmediatas se han observado con mayor frecuencia con Penicilina G procanica que con los otros preparados, lo que hace suponer una contribucin de la Procana. Interacciones Son las descriptas en general para los antibiticos -lactmicos. Contraindicaciones y precauciones Alergia a Penicilinas (salvo desensibilizacin previa).precaucion en pacientes tratados con Metotrexato (salvo si se monitorean los niveles sricos del citotxico) e insuficiencia renal. Aplicaciones teraputicas La Penicilina G est indicada en infecciones para bacterias susceptibles a ellas, en pacientes no alrgicos a Penicilina. Muchas indicaciones para pacientes ambulatorios se la reemplaza con Penicilina V o Amoxicilina a los afectos de evitar la va parenteral. Infecciones estreptoccicas: Faringitis estreptoccicas (incluida escarlatina): es el trastorno ms comn producido por el Streptococcus -hemoltico. No se han identificado cepas resistentes a la penicilina. Neumona por Neumococo: mientras no se corrobore que el Neumococo sea sensible a la Penicilina, debe tratarse con una Cefalosporina de tercera generacin, o con Vancomicina, debido al aumento de los mecanismos de resistencia. Meningitis Neumoccicas: las meningitis de este tipo debe tratarse con una combinacin de Vancomicina y Cefalosporinas de tercera generacin, mientras no se confirme que dicho patgeno sea sensible a la Penicilina. Endocarditis por Streptococcus viridans: es la causa ms frecuente de endocarditis infecciosa y no se han identificado cepas de dicho microorganismo resistentes a la Penicilina. Infecciones por diplococos negativos: Neisseria meningitidis. La Penicilina G sigue siendo el frmaco indicado para este tipo de infecciones debido a que hay muy pocas cepas resistentes a la misma.

14

Neisseria gonorhoreae. No es un antibitico de primera eleccin salvo que las cepas sean sensibles a la Penicilina. Generalmente se trata con una sola inyeccin intramuscular de una Cefalosporina de tercera generacin.

Sfilis y Listeria: La Penicilina G benzatnica es considerada la droga de eleccin en el tratamiento de la sfilis. Tambin se considera a este antibitico o a la Ampicilina, asociadas o no a un Aminoglucsido, como frmacos de eleccin en la teraputica de la infeccin por Listeria. Infecciones por Clostridium (excepto C. diffcile) y anaerobios (excepto el Bacteroides fragilis): No han demostrado resistencia a dicho frmaco, a pesar de que otros frmacos sean ms eficaces. Aplicaciones profilcticas La Penicilina G benzatnica sigue siendo considerada la droga de eleccin de la recidiva de la fiebre reumtica, como as tambin en la profilaxis ante un contacto sexual con una persona que padece sfilis. Penicilina V Tambin denominada por su nombre qumico: Fenoximetilpenicilina. Se dosifica en unidades o en gramos, siendo la relacin entre ambas medidas la misma que para Penicilina G. El espectro bacteriano es idntico al de la Penicilina G, siendo de igual potencia para los gram positivos y menor contra otras bacterias. A diferencia de la Penicilina G, se la puede administrar por va oral, dado que es ms estable en el medio cido gstrico. Administrando igual dosis de Penicilina G por va intramuscular, y Penicilina V por va oral, los niveles son mayores para la Penicilina G. Por esto motivo, la Penicilina V est indicada solamente para infecciones no graves por bacterias muy susceptibles a la Penicilina, como el Streptococcus -hemolticos. Exceptuando la biodisponibilidad por va oral, la Penicilina V tiene la misma farmacocintica que la Penicilina G. Penicilinas anti-Staphylocccicas Meticilina-Penicilinas Isoxazlicas Las Penicilinas que pertenecen a este grupo son resistentes a la hidrlisis por las penicilinasas de los Staphylococcus. Su espectro es similar al de la Penicilina G, pero con una potencia contra dichas bacterias mucho menor. Su empleo se limita al tratamiento de infecciones provocadas por Staphylococcus. La mayora de estas bacterias son sensibles a este grupo de antibitico. Sin embargo en estos ltimos aos han aparecido cepas resistentes a la Meticilina. El trmino anterior denota resistencia de dichas bacterias no slo a este antibitico sino tambin a todas las Penicilinas y Cefalosporinas resistentes a penicilinasas. En estos casos se considera de eleccin el empleo de Vancomicina o Rifampicina, dado que las

15

cepas en cuestin suelen ser resistentes a Tetraciclinas, Macrlidos, Clindamicina , Aminoglucsidos, y a otros antibiticos. Corresponden a este grupo la Meticilina y las Penicilinas Isoxazlicas (Dicloxacilina, Oxacilina, Cloxacilina, Flucloxacilina). Estas ultimas, adems, poseen cierta inhibicin de algunas -lactamasas, pero en mucha menor medida que el Sulbactam y el cido Clavulnico. Propiedades farmacocinticas La Meticilina, posee una farmacocintica similar a la Penicilina G. Sus efectos adversos son los de las penicilinas en general, pero es especialmente frecuente la nefritis intersticial, que puede llevar a una insuficiencia renal reversible. En los pacientes con nefritis intersticial por Meticilina se han detectado anticuerpos antimembrana basal del tbulo renal. Las Penicilinas Isoxazlicas presentan estabilidad en medio cido, absorbindose en forma adecuada luego de ser ingeridas. Por lo general su absorcin es mayor cuando se ingieren lejos de las comidas (la biodisponibilidad por va oral vara de una droga a otra; siendo la de la Dicloxacilina de 50-85%.). Son las penicilinas de mayor fraccin unida a protenas plasmticas (>90 %). Su vida media es de alrededor de 30-60 minutos. La eliminacin se efecta un 60 % por excrecin renal mientras que el resto se elimina por va biliar. Son las nicas penicilinas cuyas dosis no deben ser modificadas en caso de insuficiencia renal. Las reacciones adversas son las de las Penicilinas en general, pero se asocian con mayor frecuencia a ictericia. La Nafcilina es una Penicilina semisinttica muy resistente a la accin de la penicilinasa de los Staphylococcus. Este frmaco por lo general tiene muy mala absorcin por va oral por lo que se recomienda su uso por va intramuscular. Asimismo alcanza buenas concentraciones en LCR, estando indicada para el tratamiento de meningitis por Staphylococcus.

Aminopenicilinas Los antibiticos de esta categora poseen un espectro mas amplio que los antibiticos expuestos hasta el momento. Los dos frmacos mas importantes de este grupo son la Ampicilina y la Amoxicilina. Todos estos susceptibles a la accin de las lactamasas. Espectro antibacteriano Similar espectro a Penicilina G; a ste se le agregan: Enterococo Haemophilus Influenzae Enterobacterias ( E Coli- Proteus) Salmonella-Shigella. Si bien el espectro de las Aminopenicilinas abarca este grupo de bacterias, no todas poseen la misma sensibilidad debido a los mecanismos de resistencia. Propiedades farmacocinticas Ampicilina Es una droga estable en medio cido, absorbindose en forma adecuada luego de ser ingerida. Su biodisponibilidad es incompleta (alrededor del 60%),

16

disminuyendo an ms con los alimentos. Al igual que la Amoxicilina, son las penicilinas de menor fraccin unida a protenas (menor del 20%) y las de mayor vida media (1 a 2,5 hs.). Ambas se eliminan por excrecin renal (secrecin tubular de cidos), por lo que, al igual que el resto de las Penicilinas, en pacientes con insuficiencia renal deben ajustarse las dosis. La dilisis peritoneal no es eficaz para eliminarlas de la sangre, pero la hemodilisis disminuye en un 40% las reservas corporales de Aminopenicilinas en aproximadamente 7 hs. Amoxicilina La Amoxicilina presenta similares propiedades farmacolgicas que la Ampicilina. Se diferencia de la misma por tener una absorcin ms completa por va oral, llevando esto a una fraccin biodisponible mayor al 90% y su pico srico es aproximadamente, el doble que el obtenido por su congnere. Los alimentos no interfieren en la absorcin del antibitico. Debido a su mayor absorcin, la incidencia de diarrea con la Amoxicilina es menor que con Ampicilina.

AMPICILINA
cido resistentes

AMOXICILINA

Vida media 1,5 horas Baja unin a protenas plasmticas Lbiles a la penicilinasa del estfilococo

ESPECTRO

Similar a Penicilina G, ms: Algunas grupo coli Enterococo H. influenzae Biodisponibilidad >90%. No vara con alimentos Posee mayor pico plasmtico

Biodisponibilidad incompleta que disminuye con alimentos

PROAMPICILINAS

Aumentan la fraccin biodisponible

Grfico 4: propiedades farmacocinticas de las Aminopenicilinas.

Reacciones adversas Son las generales de las Penicilinas. Como se menciono anteriormente, con Ampicilina son especialmente frecuentes, por su absorcin incompleta, las diarreas asociada a antibiticos y la diarrea por Clostridium difficile ( la droga remanente en el medio intestinal, puede alcanzar concentraciones suficientes como para actuar sobre bacterias consideradas resistentes de acuerdo a los niveles sricos de la droga). Por otro lado la alteracin de la flora intestinal puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales. Interacciones Son las generales de las Penicilinas. Los Aminoglucsidos potencian el efecto bactericida de las Aminopenicilinas. Es de uso comn la asociacin fija de cido Clavulnico o Sulbactam (inhibidores de las -lactamasas) con este tipo de antibiticos.
17

Contraindicaciones Son las generales a las de las Penicilinas. Aplicaciones teraputicas Infecciones de las vas respiratorias: Las Aminopenicilinas son activas contra Streptococcus pyogenes y muchas cepas de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, principales patgenos de las vas respiratorias superiores. Por lo general las faringitis bacterianas suelen tratarse con penicilina G o V, dado que el Streptococcus pyogenes es el patgeno principal. Meningitis: Las principales bacterias patgenas causantes de infeccin aguda de las meninges son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Por lo general dichas infecciones son tratadas con cefalosporinas de tercera generacin dado a la resistencia a las Aminopenicilinas. Las meningitis causadas por Listeria monocytogenes tienen una excelente respuesta a este frmaco. Infecciones urinarias: El principal patgeno que causa este tipo de infecciones es la Escherichia coli. Por lo general estas infecciones son tratadas con Quinolonas, si bien las Aminopenicilinas son eficaces, ltimamente estos grmenes se han vuelto ms resistentes a este grupo de antibiticos. Infecciones por Salmonella. Abuso En la Argentina existe un verdadero abuso en el uso de Aminopenicilinas. Son los antibiticos ms utilizados en la automedicacin, en la prescripcin en farmacias, y en la prescripcin por algunos mdicos que recetan antibiticos en cuadros virales en los que la quimioprofilaxis o tratamiento antibacteriano no estn indicados. Ello ha determinado una rpida diseminacin de la resistencia a estas drogas, a tal punto que cuando en otros pases se indicaba ampicilina como droga de eleccin en determinadas infecciones urinarias, en Argentina ya debi abandonarse por la elevada resistencia a este antibitico. Penicilinas Anti-Pseudomonas Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas Las Carboxipenicilinas son antibiticos activos contra algunas cepas de Pseudomona aeruginosa y algunas especies de Proteus indol-positivas resistentes a las Aminopenicilinas. Su espectro antibacteriano es similar al de las Aminopenicilinas, con el agregado de los microorganismos mencionados anteriormente. Son antibiticos de baja potencia, por lo que se requieren dosis altas de dicho frmaco para obtener niveles teraputicos. Por este motivo su uso se limita casi en forma exclusiva al tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa y Proteus indol positivo.

18

Por tener dos grupos carboxilos, son los antibiticos -lactmicos que mas sodio aportan, por lo que su administracin en exceso pueden ocasionar, adems de los efectos adversos propios de los -lactmicos, problemas en el manejo del sodio. Los dos frmacos mas importantes de este grupo son la Carbenicilina y la Ticarcilina. La Ticarcilina es una Penicilina semisinttica muy semejante a la Carbenicilina, pero su actividad antipseudomnica es de dos a cuatro veces mayor, lo cual permite disminuir la dosis y, por ende, la incidencia de efectos adversos. As, la Carbenicilina ha sido reemplazada en casi todas sus indicaciones por la Ticarcilina o la Piperacilina, siendo estas ltimas las Penicilinas de eleccin para el tratamiento de las infecciones causadas por Pseudomonas. Dentro del grupo de las Ureidopenicilinas se encuentran la Mezlocilina y la Piperacilina. Ambos antibiticos poseen un espectro similar a las Carboxipenicilinas, con el agregado de Klebsiella. Su potencia contra Pseudomona aeruginosa es parecida a la de la Ticarcilina. Estos frmacos, como las Carboxipenicilinas, son susceptibles a la hidrlisis de las -lactamasas. Su farmacocintica es similar a la de las Carboxipenicilinas, con la diferencia que la Mezlocilina y la Piperacilina se excretan en cantidades importantes por bilis. La Mezlocilina sdica se distribuye en polvo para disolver e inyectar y contiene un promedio 2 mEq. de Na por gramo, siendo esta de igual contenido que la Piperacilina sdica. Farmacocintica Las Carboxipenicilinas poseen una farmacocintica similar a la penicilina G. Reacciones adversas Son las de las Penicilinas en general, pero son los antibiticos que con mayor frecuencia producen trastornos por sobrecarga de sodio: insuficiencia cardiaca e hipokalemia (por la excrecin obligada de potasio ante la gran cantidad de anin no reabsorbible, Carbenicilina, a nivel tubular). Otro efecto adverso propio de las Carboxipenicilinas es la interferencia a nivel plaquetario, lo que puede ocasionar hemorragias. Interacciones Las comunes a los -lactmicos Contraindicaciones similares a Penicilina G. pacientes con restricciones de sodio. pacientes con trastornos plaquetarios. Indicaciones teraputicas Las Penicilinas mencionadas son drogas que se utilizan para el tratamiento de infecciones por gram negativos resistentes a Penicilina G y Aminopenicilinas. Los microorganismos que responden a estos frmacos incluyen Pseudomona aeruginosa, Proteus indol positivo y especies de enterobacterias. Por lo general este tipo de infecciones se producen en pacientes inmunodeprimidos por lo que se les suele asociar un Aminoglucsido.

19

Cefalosporinas
Las Cefalosporinas son antibiticos -lactmicos que se diferencian de las Penicilinas en su estructura qumica, al presentar el anillo -lactmico conjugado con un heterociclo de 6 tomos. Historia En 1948 se aisl cerca de las costas de Cerdea un hongo, Cephalosporum acremonium, el cual produca, in vitro, inhibicin de la proliferacin del Staphylococcus aureus. Los lquidos obtenidos del cultivo en que prolifer el hongo contenan tres antibiticos diferentes que fueron llamados Cefalosporinas P, N y C. Ms tarde estos tipos de antibiticos fueron utilizados en seres humanos para el tratamiento de infecciones provocadas por Staphylococcus aureus. Mecanismo de accin Al igual que las Penicilinas, inhiben la sntesis de la pared bacteriana (ver mecanismo de accin de -lactmicos). Reacciones adversas e interacciones Adems de las reacciones adversas comunes a otros -lactmicos, las Cefalosporinas poseen potencialidad nefrotxica, y algunas de ellas pueden provocar efecto disulfirmico. Dado que el espectro de la mayora de estos antibiticos abarca bacterias gram negativas, aerobias y anaerobias de la flora intestinal, pueden ocasionar diarrea asociada a antibiticos, e incluso, diarrea por Clostridium diffcile. Si bien la incidencia de esta ltima infeccin es baja entre los pacientes medicados con Cefalosporinas, la alta frecuencia en su uso ha determinado que las cefalosporinas sean la causa ms comn de diarrea por Clostridium diffcile. Farmacocintica de las cefalosporinas Las Cefalosporinas poseen una farmacocintica similar al resto de los lactmicos. Algunas de primera y segunda generacin (Cefalexina, Cefradina, Cefaclor, Cefadroxilo, Loracarbef, Cefixima, Cefuroxima) se absorben bien por va digestivo, siendo posible su administracin por va oral. Otras, como la Cefalotina y Cefapirina, causan dolor al administrarse por va intramuscular, aplicndosela slo por va intravenosa. El resto de las Cefalosporinas se administran por va IM o IV. Algunas poseen buena difusin a travs del LCR siendo tiles en el tratamiento de la meningitis, pues alcanzan concentraciones suficientes como para tener efecto teraputico (Cefuroxima, Cefotaxima, Ceftriaxona y Cefepima). Tambin pueden alcanzar elevadas concentraciones en distintos fluidos corporales (lquido sinovial, humor acuoso, pericardio). Las Cefalosporinas, al igual que las Penicilinas, se eliminan por rin, siendo necesario modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ciertas Cefalosporinas se excretan en gran medida por bilis, entre ellas la Cefoperazona y Ceftriaxona. Algunas Cefalosporinas poseen metabolitos activos (de menor potencia que la droga original), siendo estos luego eliminados por rin (Cefalotina y Cefotaxima).

20

ADMINISTRACION CARACTERISTI CAS COMUNES EXCEPCIONES

DIFUSIN LCR

EXCRECION

METABOLITOS ACTIVOS

IM / IV ORAL Cefalexina Cefadrina Cefaclor Cefuroxima Cefixima Loracarbef

NO SI Cefuroxima Ceftriaxona Cefotaxima Cefepima

RENAL BILIAR Cefoperazona Ceftriaxona

NO SI Cefalotina Cefotaxima

Tabla 3: Caractersticas comunes de las Cefalosporinas

Clasificacin Las Cefalosporinas se clasifican por generaciones segn su espectro antibacteriano y su resistencia a la hidrlisis por -lactamasas.

GENERACIN

EJEMPLOS

ESPECTRO ANTIBACTERIANO

ESTABILIDAD FRENTE A -LACTAMASAS

PRIMERA

SEGUNDA

TERCERA

TERCERA

con accin antipseudomonas

CUARTA

Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Cefamandol Cefoxitina Cefaclor Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftizoxima Ceftazidima Cefoperazona Cefepima

Cocos Gram +. No es activo contra Enterococos ni Listeria. Idntico a anterior, con menor potencia contra Gram + y mayor accin sobre Gram (se le suman H. influenzae y B. Fragilis). Menos activas contra Gram + y ms activas que las anteriores contra Gram -. Pseudomonas aeruginosa. Menor potencia que las anteriores contra otros Gram -. Similar a las de tercera generacin.

++

+++

++++

Tabla 4: Clasificacin de las Cefalosporinas

Cefalosporinas de primera generacin Las Cefalosporinas de primera generacin son activas contra bacterias gram positivas, incluyendo al estafilococo , y una accin relativamente baja contra grmenes gram negativos. En trminos generales casi todos los cocos gram positivos (con excepcin del Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, el Staphylococcus epidermidis y el Enterococo) son sensibles. Sin embargo, no todas cumplen con esta regla. Las Cefalosporinas de primera generacin son ms sensibles a la hidrlisis por las -lactamasas que las de las generaciones siguientes. Cefalotina: Propiedades farmacocinticas y espectro: No se absorbe por va oral, siendo su administracin nicamente por va intravenosa, a causa del dolor de la inyeccin intramuscular. El resto de la farmacocintica es similar a la de los -lactmicos, salvo que posee un metabolito activo menos potente: la desacetil-Cefalotina. Como ya se mencion, la Cefalotina es (entre las cefalosporinas actualmente utilizadas) la de mayor
21

potencialidad nefrotxica, pero el balance riesgo-beneficio favorece su uso en las infecciones por bacterias sensibles, ms an por Estafilococo no meticilino resistente. La Cefalotina es, entre las Cefalosporinas, la menos afectada por las -lactamasas estafilocccicas, siendo muy eficaz en infecciones estafilocccicas graves. Cefazolina: Propiedades farmacocinticas y espectro: La Cefazolina se administra, al igual que la mayora de las Cefalosporinas por va IM o IV. Posee una vida media mayor a la de la Cefalotina (de 1,8 hs.). Su unin a protenas es alta, (85%). El resto de la farmacocintica es similar a los -lactmicos. Al igual que la Cefalotina se eliminan por hemodilisis. Es una de las ms utilizadas ya que al tener una vida media ms larga puede administrarse a intervalos ms prolongados. Su espectro es similar al de la Cefalotina siendo ms activa contra Escherichia coli y especies de Klebsiella, y menos eficaz contra Estafilococo. Cefalexina: Propiedades farmacocinticas y espectro: Posee alta biodisponibilidad por va oral, y tienen el mismo espectro antibacteriano que el resto de las Cefalosporinas de primera generacin, siendo esta droga menos activa contra Estafilococos. Cefradina: Posee una estructura y una farmacocintica similar a la Cefalexina. Aplicaciones teraputicas de las Cefalosporinas de primera generacin Las Cefalosporinas de primera generacin son utilizadas en aquellas infecciones provocadas por grmenes sensibles a las mismas. Los estudios en seres humanos han indicado que las cefalosporinas de primera generacin son eficaces en las profilaxis quirrgicas, en las que miembros de la flora cutnea pueden desencadenar una infeccin postoperatoria, aplicndose una sola dosis de Cefazolina poco antes de la intervencin.

CEFALOTINA MICROORGANISMOS

CE FAZOLINA

MICROORGANISMOS

COCOS GRAM + BACTERIAS GRAM ANAEROBIOS PSEUDOMONAS H. INFLUENZAE 0 20 40 60 80 100

C OC OS GR AM+ BACTE R IAS GR AMAN AE R OBIOS P SEUDOM ON AS H. IN FLU E N ZAE 0 20 40 60 80 100

SENSIBILIDAD (%)

SE N SIB ILID AD (% )

Grfico 5: Sensibilidad a las Cefalosporinas de primera generacin

Cefalosporinas de segunda generacin Este grupo de antibiticos es ms activo contra bacterias gram negativas, pero en menor medida que los compuestos de tercera generacin, pero poseen menor accin contra los cocos gram positivas que los compuestos de primera generacin. Un subgrupo de estos antibiticos (Cefoxitina y Cefotetn) tambin son activos contra Bacteroides fragilis.

22

Este grupo de Cefalosporinas es ms resistente al ataque de las -lactamasas que las Cefalosporinas de primera generacin anteriormente descriptas. Cefamandol: Su farmacocintica es similar a la cefalotina, con la diferencia que adems puede administrarse por va IM. Su espectro abarca algunos microorganismos gram negativos (Enterobacter, algunas especies de Proteus indol positivos y Klebsiella). Casi todos los cocos gram positivos son sensibles al Cefamandol. Si bien puede considerarse como droga patrn de este subgrupo, ha sido sustituida en el uso teraputico por la Cefuroxima. No se comercializa en la Argentina. Cefoxitina: Este frmaco es activo contra algunos grmenes gram negativo, aunque lo es en menor grado que el Cefamandol. Su accin contra las bacterias gram positivas es relativamente menor que los compuestos de primera generacin y el Cefamandol. Su potencia contra anaerobios y en particular Bacteroides frgilis es mayor que otros frmacos de primera o segunda generacin. Es un frmaco muy eficaz contra Neisseria gonorrhoeae. Su farmacocintica es similar al Cefamandol. Cefaclor: Se administra por va oral, siendo su concentracin plasmtica, la mitad de la que se obtiene con una dosis similar de Cefalexina. Su efecto antibacteriano es similar al Cefamandol, sin embargo es ms activo contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarralis. Loracarbef: Posee similares propiedades farmacocinticas y espectro que el Cefaclor, siendo ms estable contra algunas -lactamasas. Cefuroxima: Es la Cefalosporina de eleccin entre las de segunda generacin. Su espectro es muy similar al del Cefamandol, aunque es ms resistente a la hidrlisis por las lactamasas. Por ser el frmaco ms potente dentro de este grupo contra Haemophilus influenzae resistente a Ampicilina, y por alcanzar concentraciones ptimas en el LCR, es uno de los frmacos de eleccin para tratar meningitis por esta bacteria, as como la causada por Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae. La axetil-Cefuroxima es una prodroga activa por va oral, que se desesterifica en la mucosa intestinal, liberando Cefuroxima. Est indicada en infecciones menos graves. Cefotetn: Es una Cefalosporina que tiene similar espectro que la Cefoxitina, pero con mayor potencia para las bacterias gram negativas aerobias, acercndose en este aspecto a las cefalosporinas de tercera generacin. En sujetos desnutridos se han detectado hemorragias por hipoprotrombinemia (efecto antivitamina K).

23

CEFOXITINA

CEFUROXIMA- CEFAMANDOL

MICROORGANISMOS

MICROORGANIS MOS

COCOS GRAM + BACTERIAS GRAM ANAEROBIOS PSEUDOM ONAS H. INFLUENZAE 0 20 40 60 80 100

COCOS GRAM+ BACTERIAS GRAMANAEROBIOS PSEUDOM ONAS H. INFLUENZAE 0 20 40 60 80 100

SENSIBILIDAD (%)

SENSIBILIDAD (% )

Grfico 6: Sensibilidad a las cefalosporinas de segunda generacin

Cefalosporinas de tercera generacin Las Cefalosporinas de tercera generacin poseen accin satisfactoria contra muchas bacterias gram negativas, mientras que su accin contra cocos gram positivos es mucho menor que los frmacos de primera generacin. Las Cefalosporinas de tercera generacin son ms resistentes a la accin de -lactamasas que las generaciones anteriores, siendo sensibles a las -lactamasas inducibles, codificadas por cromosomas. Cefotaxima: Es un antibitico muy resistente a muchas de las -lactamasas bacterianas. Su espectro abarca bacterias gram positivas y negativas. Sin embargo su actividad contra anaerobios, en comparacin con otros antibiticos (Metronidazol y Clindamicina) es muy dbil. Se administra por va IM o IV. Su vida media es de aproximadamente 1 hora. Posee buena difusin al LCR lo que hace que sea una droga eficaz para el tratamiento de la de la meningitis causada por Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae sensible a Penicilina y Neisseria meningitidis. Tiene un metabolito activo que es la desacetil-Cefotaxima, menos activa que la droga original.

CEFTRIAXONE - CEFOTAXIMA MICROORGANISMOS

COCOS GRAM + BACTERIAS GRAM ANAEROBIOS PSEUDOMONAS

20

40

60

80

100

SENSIBILIDAD (%)

Grfico 7: Sensibilidad a las cefalosporinas de tercera generacin

Ceftriaxona: Es un frmaco muy similar a la Cefotaxima, de la que se diferencia por tener una vida media de eliminacin del orden de las 8 hs., por no poseer un metabolito activo y por alcanzar mayor concentracin en LCR. Se elimina en parte por bilis, mientras otra
24

parte del frmaco presenta eliminacin renal. Sus dosis deben disminuirse si hay simultneamente insuficiencia heptica y renal, o en la insuficiencia renal con clearance de creatinina menor de 10 ml/min. No se elimina significativamente por hemodilisis. La Ceftriaxona es eficaz no solo en el tratamiento de meningitis, sino que algunos la consideran como el frmaco de eleccin para el tratamiento con dosis nica de la gonorrea. Cefixima: Posee buena biodisponibilidad oral, y en comparacin con otras Cefalosporinas orales, es menos activa contra cocos gram positivos, pero posee mayor accin contra Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus influenzae productores de -lactamasas. Cefalosporinas de tercera generacin con buena eficacia contra pseudomonas Ceftazidime: Es una Cefalosporina de tercera generacin, cuya caracterstica principal es poseer una muy buena accin contra Pseudomonas, efecto que es potenciado por los Aminoglucsidos (administrados en soluciones separadas). La Ceftazidime es mas potente que la Cefoperazona, Piperacilina y la Ticarcilina. Posee menor actividad contra grmenes gram positivos y gram negativos que la Cefotaxima. Su actividad contra Bacteroides fragilis es similar a la Cefotaxima. Su vida media es de 1.5 a 2 hs. Las dosis varan entre 1 gramo cada 12 hs. y 2 gramos cada 8 hs., por va intravenosa y deben disminuirse en insuficiencia renal. Se elimina por hemodilisis. Cefoperazona: Es otra Cefalosporina de tercera generacin, cuya potencia contra Pseudomonas aeruginosa es similar a la Piperacilina. Su actividad contra Bacteroides fragilis es semejante a la de la Cefotaxime. Posee menor estabilidad ante las -lactamasas que las Cefalosporinas de tercera generacin. Su elimina en gran parte por excrecin biliar, por lo que se debe ajustar las dosis en insuficiencia heptica u obstruccin biliar. Entre sus efectos adversos se destacan los comunes a los -lactmicos y se agregan hemorragia por hipotrombinemia y efecto disulfirm.

CEFTAZIDIME

MICROORGANISMOS

COCOS GRAM + BACTERIAS GRAM ANAEROBIOS PSEUDOMONAS 0 20 40 60 80 100

SENSIBILIDAD (%)

Grfico 8: Sensibilidad a la las Cefalosporinas de tercera generacin con actividad antipseudomonas

Cefalosporinas de cuarta generacin Las Cefalosporinas de cuarta generacin, como la Cefepima, presentan un espectro de actividad ampliado y una mayor estabilidad a la hidrlisis por -lactamasas
25

(mediadas por plsmidos o cromosmicas) que los compuestos de tercera generacin. Este grupo es, a su vez, inductor dbil de las -lactamasas de tipo I codificadas por cromosomas. Son frmacos tiles en el tratamiento de infecciones a gram negativo resistentes a Cefalosporinas de tercera generacin. La Cefepima tiene mayor actividad in vitro contra Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae y Neisseria. meningitidis e igual potencia contra Pseudomona aeruginosa que la Cefotaxima, y posee accin similar a la Cefotaxima contra Streptococcus y Staphylococcus aureus sensibles a Meticilina. No es activa contra Estafilococos meticilino resistente, Enterococos y Neumococos resistentes a Penicilina como as tampoco contra Bacteroides fragilis y Micobacterias. La farmacocintica de la Cefepima es similar a la de todas las Cefalosporinas.

CEFEPIME

MICROORGANISMOS

COCOS GRAM + BACTERIAS GRAM ANAEROBIOS PSEUDOMONAS 0 20 40 60 80 100

SENSIBILIDAD (%)

Grfico 9: Sensibilidad a las Cefalosporinas de cuarta generacin

Aplicaciones teraputicas de las Cefalosporinas Las Cefalosporinas son antibiticos de uso frecuente y de suma importancia en teraputica, pero debido al uso inapropiado y al abuso de las mismas han aparecido diversos tipos de bacterias resistentes a dichos frmacos. Las Cefalosporinas de primera generacin se las utiliza no solo con fines teraputicos, sino que tambin son eficaces como profilaxis, principalmente en actos quirrgicos. La Ceftriaxona y Cefotaxima, son los frmacos de eleccin para el tratamiento de meningitis causada por Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae sensible, Neisseria meningitidis y bacterias entricas gram negativas, por su accin antimicrobiana, por tener buena difusin en LCR y alcanzar concentraciones bactericidas en el mismo. Las Cefalosporinas de tercera generacin, no son activas en meningitis causadas por Listeria monocytgenes, ni contra neumococos resistentes a Penicilina. En las meningitis causadas por Pseudomonas es apropiado asociar Ceftazidime y un Aminoglucsido. La Cefoxitina y el Cefotetn tienen accin satisfactoria contra bacterias anaerobias. Las infecciones graves por Pseudomonas que por lo general se producen en pacientes inmunodeprimidos deben ser tratadas con Ceftazidima y un Aminoglucsido. La Cefuroxima, Cefotaxima y la Ceftriaxona, son antibiticos eficaces en el tratamiento de neumonas de origen comunitario. La Ceftriaxona es la droga de eleccin para el tratamiento de gonorrea.

26

Es importante recordar que ninguna Cefalosporina tiene accin fiable contra: Staphylococcus aureus y epidermidis resistentes a Meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina, Listeria monocytgenes, Legionella pneumophila, Clostridium difficile, Pseudomonas maltophila y ptida, Campylobacter jejuni, Acinetobacter y Cndida albicans. Las infecciones intrahospitalarias son causadas en general por microorganismos resistentes no solo a las Cefalosporinas y Penicilinas, sino que tambin a otro tipo de frmacos por lo que se hace cada vez mas difcil su tratamiento. Se espera que las Cefalosporinas de cuarta generacin aporten una solucin a la creciente aparicin de resistencia entre los grmenes intrahospitalarios

CEFALOSPORINAS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PRIMERA SEGUNDA TERCERA CUARTA GENERACION GENERACION GENERACION GENERACION

Grfico 10: Estabilidad a la hidrlisis de las -lactamasas

Carbapenemos
Imipenem El Imipenem es la droga patrn del grupo y posee el espectro antimicrobiano mas amplio entre todos los -lactmicos. Los Carbapenemos son resistentes a la hidrlisis de casi todas las -lactamasas. Debido a la rpida degradacin del mismo por las dipeptidasas en los tbulos renales se lo asocia en forma fija a un inhibidor de estas enzimas, la Cilastatina. Espectro antimicrobiano El Imipenem posee una excelente accin in vitro contra diversas bacterias aerobias y anaerobias, siendo el antibitico de eleccin ante infecciones polimicrobianas. Cocos gram positivos: Estreptococos y Enterococos son muy susceptibles. Si bien algunas cepas de Estafilococos meticilino resistentes son susceptibles, en general se observa resistencia a este frmaco. Anaerobios: Son muy sensibles, incluyendo Bacteroides fragilis. Enterobacterias:

SENSIBILIDAD (%)

27

Son muy sensibles. La mayor susceptibilidad se observa en Escherichia. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocoltica. Pseudomonas y Acinetobacter: Muchas cepas son susceptibles al Imipenem, sin embargo, se han reportado casos de cepas resistentes.

Propiedades farmacocinticas El Imipenem posee muy mala absorcin por va oral. Su eliminacin se efecta en un 80% por filtracin glomerular siendo de un 20% la excrecin normal por secrecin tubular. El antibitico es rpidamente hidrolizado a nivel de las microvellosidades del tbulo proximal por una dipeptidasa. Buscando una concentracin efectiva del antibitico en orina se lo combin con Cilastatina, frmaco que inhibe la degradacin del antibitico por accin de dicha enzima en los tbulos renales, alcanzndose de esta manera concentraciones urinarias de la droga activa por encima del 70%. Es mnima la excrecin biliar de la droga (menor al 1%). La Cilastatina presenta una excrecin renal similar al Imipenem, donde un 75% de la dosis es excretada en orina como droga activa mientras que el resto es metabolizada a N-acetil Cilastatina. Imipenem/Cilastatina es administrado en combinacin 1:1 en dosis de 500mg por va intravenosa cada 6 a 8 hs. Luego de la administracin intravenosa, el Imipenem tiene una vida media de 1 hora. En pacientes con insuficiencia renal la vida media se incrementa de 1 a 3 hs. mientras que la vida media de la Cilastatina aumenta aproximadamente unas 13 hs., siendo necesario ajustar las dosis. La droga se elimina parcialmente por hemodilisis. Reacciones adversas Adems de las generales de los -lactmicos, pueden observarse nauseas y vmitos en hasta un 20% de los pacientes y convulsiones (principalmente a dosis altas y en pacientes con lesin en SNC o insuficiencia renal). Previo a la asociacin del Imipenem a Cilastatina, se comprob en estudios con conejos, que el Imipenem tiene potencialidad nefrotxica por un mecanismo similar al de las Cefalosporinas y que esta nefrotoxicidad poda evitarse con Cilastatina, pues esta droga compite con el antibitico por el mecanismo renal de transporte de cidos orgnicos, impidiendo que alcance dentro de la clula tubular concentraciones nefrotxicas. Interacciones Por ser inductor de -lactamasas, el Imipenem puede disminuir la eficacia de otros antibiticos -lactmicos administrados simultneamente. El Imipenem y los Aminoglucsidos se potencian frente a infecciones por Pseudomonas aeruginosa. Aplicaciones teraputicas La combinacin de Imipenem con Cilastatina es eficaz en infecciones polimicrobiana severas, donde los tratamientos previos han fracasado, dada la alta resistencia microbiana. Se incluyen dentro de ellas, infecciones de las vas urinarias, respiratorias, abdominales, tejidos blandos, piel, huesos y articulaciones. El Imipenem es ms potente que las Cefalosporinas de tercera generacin para infecciones provocadas por Pseudomonas.

28

Su uso indiscriminado como as tambin la aplicacin del mismo sin indicacin precisa, puede llevar a la rpida aparicin de bacterias resistentes con la consiguiente prdida de eficacia del antibitico, hecho que ya ha sido reportada.

IMIPENEM CILASTATINA FILTRACIN GLOMERULAR CILASTATINA IMIPENEM

Transportador tubular de cidos

IMIPENEM Metabolitos electroflicos DHP Nefrotoxicidad en animales (potencial en humanos) Clula tubular

Productos inactivos

Grfico 11: asociacin Imipenem Cilastatina.

Meropenem Pertenece al grupo de los Carbapenemos, pero se diferencia del Imipenem en que no se administra combinado con Cilastatina ya que no es sensible a la dipeptidasa renal. Su espectro es similar al del Imipenem, siendo mas activo contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes al Imipenem, pero menos activo contra cocos gram positivos. Se diferencia del Imipenem por no presentar como efecto adverso caracterstico las convulsiones.

Monobactamos
Son frmacos que presentan el mismo mecanismo de accin que el resto de los -lactmicos y poseen un espectro antimicrobiano que se asemeja al de los Aminoglucsidos. Las bacterias gram positivas y los anaerobios son resistentes. Los Monobactamos poseen muy buena estabilidad a la hidrlisis por lactamasas de gram negativos.

29

Aztreonam Es la droga patrn de los Monobactamos. Se administra por va intramuscular o intravenosa. La biodisponibilidad luego de la aplicacin intramuscular es de 100 % y su pico plasmtico es alrededor de la hora. Su vida media es de 1,6 a 2,9 hs. Se elimina mediante excrecin renal, as como por hemodilisis y dilisis peritoneal. Los sujetos alrgicos a penicilinas o cefalosporinas al parecer no reaccionan con el Aztreonam. Dentro de los efectos adversos se ha observado nefrotoxicidad, alteraciones hepticas, flebitis, rash cutneo y vaginitis. Por lo general estos frmacos son empleados en aquellas infecciones intrahospitalarias graves a gram negativos en donde fracasaron los antibiticos convencionales.

Inhibidores de -lactamasas
Estos frmacos se fijan a las -lactamasas bacterianas inactivndolas, evitando as la destruccin de los antibiticos -lactmicos por dichas enzimas. A su vez, deben estar asociado en forma fija a otros -lactmicos, dado que carecen de accin antimicrobiana intrnseca (Amoxicilina + cido Clavulnico, Ampicilina + Sulbactam). Los inhibidores de las -lactamasas tienen mayor eficacia contra las lactamasas codificadas por plsmidos que aquellas de tipo cromosmico. cido Clavulnico Es un inhibidor irreversible de las -lactamasas elaboradas por diversos microorganismos gram positivos y negativos. Se administra en forma oral (Amoxicilina) o intravenoso (Ticarcilina), ampliando considerablemente el espectro de estos antibiticos. Por lo general estas asociaciones se realizan en aquellas infecciones nosocomiales donde el grado de resistencia microbiana es muy amplio. Sulbactam Es otro inhibidor de -lactamasas, al igual que el cido Clavulnico se lo asocia a otro antibitico -lactmico existiendo preparados que se pueden administrar por va oral o parenteral. La asociacin Ampicilina-Sulbactam permite extender el espectro antimicrobiano de la Ampicilina. La dosis en adultos de Ampicilina es de 1-3 gramos mientras que de Sulbactam es de 500 mg. a 1 gramo, cada 6 hs. La farmacocintica y los efectos adversos del preparado corresponden a los de la Ampicilina. Las aplicaciones teraputicas, al igual que el cido Clavulnico son en aquellas infecciones donde haya produccin de -lactamasas por el microorganismo.

30

Tazobactam Es un inhibidor de -lactamasas que se asocia a Piperacilina; esta combinacin no incrementa la accin de la Piperacilina contra Pseudomonas porque el Tazobactam es ineficaz contra las -lactamasas de dicho microorganismo. El espectro antibacteriano de esta combinacin debe equivaler al de Ticarcilina-cido Clavulnico.

31

OTROS INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED BACTERIANA

Fosfomicina:
Mecanismo de accin Inhibe la unin del piruvato con la N-acetil-glucosamina. Es bactericida. Espectro Streptococcus, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis y gonorroeae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella y Shigella. Resistencia No se conocen bien los mecanismos de resistencia. Propiedades farmacocinticas Administracin oral e intramuscular (IM). Por va oral alcanza un pico srico 4 a 5 veces menor que el obtenido por va IM; va oral solo se alcanzan niveles teraputicos en orina. No se une a protenas plasmticas, se elimina por va renal con una vida media de 2 hs. y difunde ampliamente por todos los tejidos. Efectos adversos Comunes como intolerancia digestiva (nauseas, diarrea o dolor abdominal), aumento de transaminasas, dismenorrea, mareos, cefaleas y reacciones de hipersensibilidad como eosinoflia, rash cutneo, rinitis u otras raras pero mas graves como angioedema o exacerbacin del asma anemia aplstica, necrosis heptica o megacolon txico. El mayor riesgo lo constituye el contenido de sodio de los preparados inyectables: un paciente que requiere 6 gr/da de Fosfomicina recibe unos 87 mmol de sodio, equivalente a 5 gr. de sal. No presenta resistencia ni hipersensibilidad cruzada con otros antibacterianos. Contraindicaciones y precauciones: Hipersensibilidad a la droga; precaucin en insuficiencia heptica. Interacciones Las sales de calcio, el Cisapride, la Eritromicina y la Metoclopramida disminuyen los niveles de Fosfomicina si se administran juntos va oral (tomar la Fosfomicina 2 hs. antes o 4 hs. despus de dichas drogas). Aplicaciones teraputicas Se la considera un quimioterpico de segundo orden, pero que puede ser utilizada en pacientes en los que, por resistencia bacteriana o efectos adversos, no puedan utilizar drogas de primera lnea.

32

Cicloserina:
Mecanismo de accin Tambin llamada Oxamicina, acta inhibiendo la sntesis del dipptido Dalanina-D-alanina, que forma parte del nucletido de Park. Espectro Es una droga bactericida de amplio espectro, que incluye Enterococos, Staphylococcus aureus, Nocardias, E. coli, Mycobacterium tuberculosis y Clamydias. Propiedades farmacocinticas Administracin oral, su biodisponibilidad oral es del 70% y pasa fcilmente a LCR donde alcanza niveles similares a los plasmticos y se distribuye ampliamente en todos los tejidos. Se elimina un 60% por excrecin renal y el resto por biotransformacin heptica. Efectos adversos Los mas importantes son a nivel del SNC, siendo los intentos de suicidio el mas grave de todos, tambin se asocia a cuadros psicticos o depresivos. Tambin se observan hiperreflexia, paresias, neuritis ptica, convulsiones tnico clnicas, reacciones paranoicas, ausencias, catatonia, cefaleas, temblor, confusin, vrtigo y otros sntomas de neurotoxicidad, lo que es potenciado por el alcohol. Contraindicaciones Insuficiencia renal, alcoholismo crnico, epilepsia, psicosis, hipersensibilidad a la droga. Interacciones La Cicloserina inhibe el metabolismo de la Fenitoina, Etionamida e Isoniazida. El alcohol incrementa el peligro de que surjan convulsiones. Aplicaciones teraputicas Droga de segunda lnea para el tratamiento de la TBC.

Bacitracina:
Mecanismo de accin Se une al transportador del nucletido de Park e inhibe su desfosforilacin, inhibiendo de esta manera el transporte del nucletido de Park hacia el exterior de la bacteria y en consecuencia la sntesis de la pared bacteriana.

33

Espectro Es bactericida de pequeo espectro que abarca cocos y bacilos gram (+) aerobios, cocos gram (-), Haemofilus influenzae y Treponema pallidum. Menos susceptibles son los gneros Actinomyces y Fusobacterium. Propiedades farmacocinticas En la actualidad solo se utiliza localmente, por lo tanto solo se absorbe si hay una solucin de continuidad en los epitelios. Efectos adversos Es un potente nefrotxico, por va sistmica. Por uso tpico es rara la dermatitis por contacto. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la droga. Aplicaciones teraputicas Por su toxicidad se utiliza solamente para aplicacin local (no usar mas de 1 semana) en pomadas dermatolgicas u oftlmicas. Efectivo en el tratamiento de eccemas, ulceras drmicas infectadas, conjuntivitis supuradas y ulceras de cornea infectadas.

Vancomicina:
Fue descubierta en la dcada del 50, pero su uso estuvo restringido por sus efectos adversos y su alto costo, hasta que las infecciones por Staphylococcus meticilino resistentes le dieron un lugar importante en la teraputica. Mecanismo de accin La Vancomicina tiene una estructura complementaria a la terminacin Dalanina-D-alanina del nucletido de Park e inhiba la sntesis de la pared bacteriana al unirse a dicha terminacin impidiendo que el nucletido de Park se una al carrier que lo transporta al exterior de la bacteria. Espectro Es activa fundamentalmente contra bacterias gram (+). Se considera que las cepas son sensibles a una CIM < 4 g/ml. Cocos gram (+): Staphylococcus aureus y epidermidis (incluidos los meticilino resistentes); Streptococcus pyogenes, pneumoniae y viridans; Enterococos (no suele ser bactericida contra algunas cepas, para evitas esto se debe asociar con un Aminoglucsido). Bacilos gram (+): Corynebacterium diphteriae.
34

 Anaerobios: Actinomyces, Clostridium (includos el difficile). Existe resistencia creciente en cocos gram (+) (fundamentalmente Enterococos) y son resistentes las bacterias gram (-) y las Micobacterias. Resistencia Los Enterococos resistentes lo son gracias a la expresin de una enzima que modifica al nucletido de Park al grado que no se une mas a la Vancomicina (disminucin de la afinidad del sitio blanco). Propiedades farmacocinticas Se administra va oral y endovenosa (EV). despus de ingerida no se absorbe y se excreta con las heces. Administrada por va EV tiene una vida media de 6 hs., una unin a protenas de un 30%, no atraviesa la barrera hematoenceflica con meninges sanas y el 90% de la dosis se elimina por filtracin glomerular; en caso de insuficiencia renal terminal la vida media llega a 7 das, como la droga no dializa, en estos casos se administra 1 vez por semana. Efectos adversos Los mas graves son: nefrotoxicidad, ototoxicidad dosis dependiente (niveles entre 60 y 100 g/ml), hipersensibilidad (anafilaxia, sme. de Steven Johnson), neutropenia, trombocitopenia y agranulocitopenia. Tambin se han descrito sme. de cuello rojo (cuando se administra en bolo o en infusiones rpidas), que consiste en enrojecimiento de cara, cuello y/o torso, prurito e hipotensin (podra ser causado por la liberacin de Histamina), irritacin local, flebitis, escalofros, fiebre, maculas cutneas, tinnitus, nauseas, urticaria y rush. Contraindicaciones y precauciones Hipersensibilidad a la droga; precaucin en insuficiencia heptica, insuficiencia renal, hipoacusia, mayores de 60 aos y consumo concomitante de otros nefrotxicos. Interacciones Potencia su ototoxicidad con diurticos de asa, Aminoglucsidos y Cisplatino. Potencia su nefrotoxicidad con Aminoglucsidos, Anfotericina B y Cisplatino. Con Warfarina aumenta el riesgo de hemorragias, con Succinilcolina aumenta el bloqueo neuromuscular y con Metformina aumenta el riesgo de acidosis lctica. Se potencia su efecto antimicrobiano con Aminoglucsidos y Rifampicina. Aplicaciones teraputicas Infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente. Infecciones por Enterococos resistentes a !-lactmicos o en pacientes alrgicos a !-lactmicos. Debe administrarse en infusin EV de no mas de 500 mg/hr.; la dosis es de 500 mg. cada 6 u 8 hs. o 1 gr. Cada 12 hs. La dosis debe disminuirse siempre que el clearance de creatinina sea inferior a 100 ml/min.

35

Diarrea asociada a antibiticos (administracin oral): colitis pseudomembranosa (por Clostridium difficile) y enterocolitis estafilocccica. Por va oral la dosis es de 125 mg. cada 6 hs. durante 7 a 10 das.

Teicoplanina:
Mecanismo de accin El mecanismo es idntico a la Vancomicina. Espectro El espectro es idntico a la Vancomicina. Propiedades farmacocinticas Se administra va intramuscular (IM), tiene una unin a protenas del 90%, mayor penetracin tisular que la Vancomicina (llega bien a rin, pulmn, piel y hueso), no llega a LCR. Su vida media es de 90 a 160 hs. (se administra 1 vez por da) y su eliminacin es bifsica, 50% por va renal y 50% por biotransformacin heptica. No dializa y no necesita ser monitoreada. Efectos adversos Presenta los mismos efectos adversos de la Vancomicina pero con menor incidencia, existe hipersensibilidad cruzada entre Vancomicina y Teicoplanina. De los efectos adversos tpicos de la Teicoplanina el principal es la erupcin cutnea (a altas dosis); tambin se observaron aumento transitorio de transaminasas, fosfatasa alcalina, CPK, dolor en el sitio de la inyeccin y broncoespasmo (raro). Contraindicaciones Hipersensibilidad a la droga y embarazo; mismas precauciones que para Vancomicina. Aplicaciones teraputicas Tiene las mismas indicaciones que la Vancomicina (menos las indicaciones por va oral), se utiliza como reemplazo de la Vancomicina en pacientes ambulatorios por su posibilidad de administracin intramuscular.

36