Actualizacin del diagnstico y tratamiento de la tuberculosis infantil

El presente artculo realiza una revisin de los nuevos mtodos diagnsticos, haciendo hincapi en la necesidad de desarrollar nuevos y ms rpidos ensayos, para instaurar tratamientos ms precoces.

Introduccin La tuberculosis infantil (TB) representa aproximadamente el 15-40% de todos los casos de TB. Se sostienen altas tasas de transmisin de TB en reas endmicas debido a la alta densidad de casos y al retraso prolongado en el diagnstico. Debido a que la TB infantil refleja la transmisin en curso, los nios se ven ms afectados en las zonas donde la epidemia en los adultos est mal controlada. Adems, la TB infantil permanece relegada por varias razones, incluyendo la dificultad del diagnstico de la TB pulmonar, la falta de estudios cientficos sobre TB infantil, los resultados en gran parte desconocidos de los nios con TB y la creencia de que la TB infantil no es un factor importante en el control de la TB. En los ltimos aos, hubo varios avances importantes en el diagnstico y el tratamiento de la infeccin y la enfermedad tuberculosa en la infancia. Este artculo ofrece un breve panorama de las controversias actuales y los avances recientes en el cuidado de los nios con TB con nfasis en la enfermedad intratorcica. Recoleccin de datos Inicialmente se recogieron todos los artculos publicados entre enero de 2002 y junio de 2012, que describieron a los nios afectados por TB. Estos artculos se obtuvieron mediante bsquedas en MEDLINE utilizando las palabras clave "tuberculosis infantil" y diagnstico de tuberculosis o manejo de la tuberculosis". Se excluyeron de esta revisin los artculos que no fueron publicados en ingls, los que no tenan resumen (se asumi que no eran originales), y los artculos de opinin. Despus de seleccionar los artculos, se extrajo la informacin pertinente y se clasific de acuerdo al diagnstico de TB, manejo de TB, pas del primer autor, ao de la publicacin y diseo del estudio. La bsqueda de la literatura se realiz en mayo y junio de 2012. Utilizando los trminos de bsqueda descritos previamente, se recuperaron 163 artculos de MEDLINE. Por ltimo, se consideraron como relevantes 109 artculos. Los primeros autores de estos artculos eran sobre todo de India, Sudfrica, Reino Unido, Estados Unidos, Alemania y Australia. Alrededor del 35% de los artculos, que pertenecan a la categora originales, eran de India. Despus de analizar los resmenes de los artculos, los autores encontraron que el 85% de los estudios eran retrospectivos, el 10% eran prospectivos, y 5% tenan otros diseos. Diagnstico de infeccin tuberculosa Prueba cutnea de tuberculina Se utiliz la prueba cutnea de tuberculina (PCT) positiva como marcador de infeccin de M. tuberculosis, lo que ocurre dentro de las 3 a 6 semanas de la infeccin, pero ocasionalmente hasta 3 meses despus de la infeccin y se mantiene positiva para toda la

vida, incluso despus del tratamiento. La prueba se lee 48-72 horas despus de la inyeccin. La prueba de Mantoux es la prueba de la tuberculina estndar recomendada, que implica una inyeccin intradrmica de 2 unidades de derivado proteico purificado de tuberculina (PPD UT). La reaccin evocada depende de la cantidad de antgeno administrada; sin embargo, no existe una relacin lineal entre la reaccin y el aumento de la fuerza de la dosis de antgeno. Una vacuna de Bacillus Calmette-Gurin (BCG) al nacer puede influir en la PPD hasta los 3 aos de edad, pero no interfiere con la reaccin de la PPD por encima de los 3 aos. Cuando el paciente regresa para la lectura de la PCT luego de las 72 horas, pero antes del sptimo da posterior a la inyeccin, una prueba positiva an es vlida. Puede necesitarse una repeticin de la prueba si no hay induracin y la ppula aparece despus del plazo estipulado para la lectura. La repeticin de la prueba de tuberculina, cuando sea necesaria, debera realizarse preferiblemente en el brazo opuesto. En la Reino Unido, una PCT se considera positiva cuando la induracin es de 5 mm o ms de dimetro en pacientes sin vacunacin previa con BCG. En contraste, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) sugiere que una PCT es positiva cuando la induracin es mayor de 10 mm de dimetro en pacientes sin vacunacin previa con BCG y ms de 15 mm de dimetro en pacientes con vacunacin previa con BCG. Las directrices de Taiwn utilizan una categorizacin del riesgo basada en datos epidemiolgicos y factores clnicos. Las pruebas cutneas de tuberculina son propensas a dar resultados falsos negativos y falsos positivos. El 10-15% de los nios por otro lado inmunocompetentes con TB documentada por cultivo, no presentan inicialmente reaccin a la PCT. Los factores del husped, como la menor edad, la malnutricin, la inmunosupresin, las infecciones virales, la infeccin por TB reciente y la enfermedad diseminada por TB, pueden disminuir an ms la reactividad de la PCT. La mayora de los consensos relativos a la interpretacin de las PCT concuerdan en que la desnutricin puede causar un resultado falso negativo; sin embargo, algunos estudios concluyen que slo algunas comorbilidades puede modificar la PCT, sin un estado nutricional especfico. Adems, los resultados falsos positivos de la PCT pueden ocurrir despus de la vacunacin con BCG y la exposicin a las micobacterias no tuberculosas del medio ambiente. En muchos nios y adultos que recibieron la BCG, la reaccin de la piel puede ser impulsada por la estimulacin antignica durante la prueba seriada con la PCT. Anlisis de liberacin de interfern-gamma Debido a las limitaciones de la PCT, se desarrollaron nuevas pruebas de diagnstico. El anlisis de liberacin de interfern-gamma (ALIG) es una prueba sangunea y est disponible recientemente. Estos ensayos a base de clulas T se basan en la estimulacin de las clulas sanguneas del husped por parte de los antgenos especficos del M. tuberculosis, y se utilizan para medir la produccin de interfern-. Se compararon dos anlisis comerciales disponibles, T-Spot TB (Oxford Immunotec, Inc., Abingdon, Reino Unido) y la prueba QuantiFERON-TB Gold (Cellestis, Ltd., Carnegie, Victoria, Australia), con la PCT para la deteccin de enfermedad activa e infeccin tuberculosa latente. En general, los resultados indican que el ALIG tiene un valor predictivo modesto, similar al de la PCT. En los entornos con una incidencia baja de TB, los ALIG demostraron una mayor

especificidad (100% y 98% para el QuantiFERON-TB y para el T-Spot TB, respectivamente) que la PCT (58%) en nios con TB. Un estudio de nios con TB enfermedad indica sensibilidades ms bajas del T-spot TB (58%) y QuantiFERON TB (80%) en comparacin con la PCT (83%). Un estudio indic una mayor sensibilidad del 100% y una especificidad del 93% para la PCT en un punto de corte de >5 mm en nios sin BCG. En nios vacunados con BCG, el punto de corte de la PCT >10 mm tuvo una pobre especificidad (86%), y el punto de corte de >15 mm dio como resultado una reduccin de la sensibilidad del 60%. Otro problema significativo con el ALIG es el riesgo de pruebas indeterminadas, sobre todo en los nios ms pequeos y las personas inmunodeprimidas. Las tasas de pruebas indeterminadas son mayores para el QuantiFERON-TB GOLD que para la inmunoabsorcin ligada a enzimas en individuos inmunodeprimidos. Las pruebas de clulas T son ms especficas que la PCT, pero actualmente, estas pruebas no pueden distinguir entre enfermedad activa e infeccin tuberculosa latente. Por lo tanto, la interpretacin de los resultados de la prueba depende del contexto clnico. Pocos estudios presentaron datos de pruebas de clulas T, pero ninguno de estos estudios evalu el desempeo relacionado con la edad. Por lo tanto, el rendimiento de los ensayos de clulas T en nios muy pequeos y en individuos inmunocomprometidos, como los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), no est bien definido. Los costos y las exigencias tcnicas de los ALIGs probablemente limitarn el uso extendido de estas pruebas en lugares de escasos recursos donde hay mayor demanda de mejores pruebas. Otro acercamiento basado en la respuesta inmune es la aplicacin transdrmica de antgeno MPB-64 de M. tuberculosis. En estudios piloto, el parche cutneo de MPB-64 puede distinguir con xito entre la tuberculosis activa y la infeccin tuberculosa latente (ITBL) (sensibilidad del 88-98% y especificidad del 100%). La bsqueda de nuevos biomarcadores en sangre o en orina que distingan en forma fiable entre tuberculosis activa y latente en nios con o sin coinfecciones sigue siendo un objetivo importante. Las cohortes bien definidas de pacientes peditricos con tuberculosis en escenarios endmicos y no endmicos sern esenciales para la pesquisa inicial y la futura validacin de tales marcadores potenciales. Diagnstico de enfermedad Caractersticas clnicas La diversidad de la presentacin clnica y la naturaleza inespecfica de los sntomas de la TB complica el diagnstico. Puede observarse fiebre de bajo grado o intermitente pero no con frecuencia. Una tos de inicio reciente que dura ms de 2 semanas debe hacer sospechar tuberculosis. No se recomiendan ensayos teraputicos con medicamentos antituberculosos; se deben hacer esfuerzos para confirmar el diagnstico. Los signos clnicos son a menudo sutiles, y no se valid adecuadamente ninguna puntuacin diagnstica. Radiografa de trax Una radiografa de trax localiza el sitio de la patologa; sin embargo, esta prueba no

confirma la etiologa de la enfermedad. La radiografa de trax de un nio con bronquiectasias o con una enfermedad pulmonar intersticial puede presentar imgenes que no resuelven con sntomas persistentes. La ecografa de trax es til para evaluar la acumulacin de lquido pleural, pero la radiografa de trax en decbito lateral puede revelar informacin similar. La tomografa computarizada (TC) es til en la identificacin de los signos de enfermedad pulmonar precoz, tales como cavitacin y linfadenopata hiliar intratorcica. No hay evidencia de que estas adenopatas indiquen enfermedad activa o que esos nios requieran diferentes tratamientos. Por consiguiente, hasta que se demuestre lo contrario, la TC pulmonar y los cambios en la quimioprofilaxis no se justifican en nios con infeccin por tuberculosis. Adems, podra identificarse por TC la enfermedad del sistema nervioso central, como la meningitis o un tuberculoma. Una TC de alta resolucin ofrece una excelente visualizacin anatmica. Sin embargo, debido al alto costo de la TC y el alto nivel de radiacin a la que est expuesto el paciente, en comparacin con otras formas de imgenes, la TC debe reservarse para casos complicados. La TC y la resonancia magntica (RM) son particularmente tiles en la visualizacin del efecto intracraneal de la enfermedad; sin embargo, la RM es ms sensible en la deteccin de lesiones del tronco cerebral y defectos tempranos de perfusin en pacientes con meningitis tuberculosa, y la RM permite una evaluacin superior de la columna vertebral y de los tejidos blandos. Diagnstico/confirmacin bacteriolgica Una confirmacin de bacilos cido-alcohol resistentes (BAAR) en cualquier tipo de tejido o fluido corporal es el estndar de oro para el diagnstico de tuberculosis. Dicha prueba es a menudo insuficiente en casos de tuberculosis infantil, debido a la dificultad en la recoleccin del esputo y a la enfermedad paucibacilar primaria en los nios. Sin embargo, el rendimiento de una prueba de BAAR positiva en casos avanzados puede ser tan alto como en los adultos. La positividad bacteriolgica informada es tan alta como del 33%, incluso en los estados tempranos de enfermedad primaria, tales como la adenopata hiliar. Por lo tanto, se deben hacer esfuerzos para confirmar el diagnstico con pruebas bacteriolgicas en todos los casos de sospecha de tuberculosis. Puede llevarse a cabo el examen de los aspirados gstricos inducidos o espontneos de esputo (AGs), lavados bronquiales, y cualquier otro fluido corporal pertinente. Adems, se puede realizar el lavado broncoalveolar (BAL) cuando est disponible. A la fecha, la sensibilidad y especificidad del examen de AG y BAL son similares; sin embargo, el examen de AG es ms fcil de realizar. Un aspirado gstrico recogido temprano por la maana es la muestra ideal para la mayora de los nios pequeos con sospecha de TB. El aspirado es preferible para detectar BAAR y aislar M. tuberculosis. Los mdicos deben recoger al menos tres muestras, independientemente del mtodo que se ha seleccionado. La coloracin de Ziehl-Neelsen y de fluorocromos, tales como auramina y rodamina, son las herramientas de diagnstico estndar y rpido de la tuberculosis. Una coloracin de Ziehl-Neelsen puede revelar BAAR slo si la muestra contiene ms de 10000 bacilos por ml. Los recientes avances en la tecnologa de luz LED ampliaron la aplicacin de la microscopa fluorescente. El cultivo de micobacterias de muestras respiratorias es un mtodo til para el diagnstico en nios con sospecha de TB pulmonar. Se pueden utilizar los diferentes mtodos de

cultivo, tales como Lwenstein-Jensen (LJ) (medio slido), mtodos radiomtricos (medio lquido BATEC 12B), y mtodos no radiomtricos (BATEC MGIT 960) para confirmar un diagnstico en el estado paucibacilar. Los mtodos ms nuevos ofrecen resultados ms rpidos y se pueden utilizar cuando estn disponibles. Los nuevos mtodos de cultivo, tales como el medio TK (Salubris, Woburn, MA, EE.UU.), usan mltiple tintes indicadores, que permiten la deteccin precoz del crecimiento de las micobacterias. Los sistemas colorimtricos reducen los tiempos de respuesta, pero no se reportaron la precisin y robustez de estos mtodos en las condiciones de campo. El anlisis de susceptibilidad de la droga utiliza un microscopio de luz invertida para detectar rpidamente el crecimiento de micobacterias en un medio de cultivo lquido. Este anlisis demostr un excelente rendimiento en condiciones de campo. Los anlisis basados en bacterifagos utilizan virus bacterifagos para infectar y detectar la presencia de M. tuberculosis viables aislados en muestras clnicas y cultivos. Se desarrollaron los siguientes dos enfoques principales: (1) el uso de la amplificacin de fagos para detectar la presencia de micobacterias y (2) la deteccin de la luz producida por los fagos informadores de luciferasa luego de la infeccin por M. tuberculosis vivo. Cuando los ensayos detectan M. tuberculosis en muestras libres de drogas, pero no detectan M. tuberculosis en muestras que contienen drogas, las cepas se clasifican como susceptibles a las drogas. Las pruebas con fagos tienen un tiempo de respuesta de 2-3 das, y estos ensayos requieren una infraestructura de laboratorio similar a la requerida para cultivos estndar. No hay informacin sobre la utilidad de estas pruebas en el diagnstico de la TB en la infancia. El uso de un sensor a gas en una matriz electrnica de olor (E-nose) para detectar diferentes especies de Mycobacterium en los cultivos y muestras de esputo es otro enfoque innovador que se encuentra actualmente en desarrollo. La matriz utiliza 14 sensores para perfilar un olor mediante la evaluacin del cambio en las propiedades elctricas de cada sensor cuando la matriz se expone a una mezcla de olores especficos. En un estudio reciente que analiz las muestras de esputo de adultos con tuberculosis y sin tuberculosis, E-nose tuvo una sensibilidad del 68% y una especificidad del 69%. Se requiere investigacin adicional para mejorar la sensibilidad y especificidad de esta prueba y determinar la utilidad potencial de esta prueba en el diagnstico de la TB infantil. Diagnstico molecular Los mtodos de diagnstico de M. tuberculosis han mejorado recientemente, y las tcnicas basadas en la amplificacin de cido nucleico (TAAN) permiten una deteccin rpida y sensible en escenarios clnicos. En la actualidad, varios ensayos estn disponibles comercialmente para la deteccin de la M. tuberculosis. Las TAAN que utilizan reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) no puede diferenciar entre bacilos vivos y muertos, por lo tanto, estas pruebas siguen produciendo resultados positivos incluso despus de un tratamiento exitoso. Las PCR son positivas en el 95-100% de casos con cultivo positivo pero slo en el 50-60% de los casos con cultivo negativo.

La PCR en tiempo real se encuentra cada vez ms disponible para su uso clnico, y esta prueba tiene la ventaja de reducir la contaminacin cruzada y la capacidad de identificar la resistencia a la rifampicina. El gen rpoB del M. tuberculosis representa ms del 95% de la resistencia a rifampicina. Debido a que la resistencia a la rifampicina suele ir acompaada por resistencia a la isoniacida, este ensayo se utiliza como un marcador para TB resistente a mltiples medicamentos. Los ensayos de sonda lineales (ESL) son TAAN que detectan simultneamente la infeccin por M. tuberculosis y amplifican regiones de resistencia a los medicamentos. Estos ensayos utilizan una tecnologa en la que se aplica ADN amplificado a tiras que contienen sondas especficas para M. tuberculosis, resistente a la isoniacida y rifampicina. La OMS tiene ESLs para cultivos y muestras con baciloscopia positiva como parte de un compromiso ms amplio de implementar nuevas tecnologas en los pases con una alta carga de TB. Adems, las TAANs se utilizaron para la rpida deteccin de resistencia a rifampicina directamente de especmenes del esputo. El Xpert micobacterium tuberculosis/resistencia a la rifampicina es una prueba diagnstica automatizada, rpida y simple de usar. Esta prueba identific correctamente el 98% de las bacterias que eran resistentes a la rifampicina en un estudio a gran escala en adultos. Tratamiento de la tuberculosis Los principios del tratamiento de la tuberculosis para adultos y nios son los mismos. Los tratamientos combinados que se utilizan para tratar la enfermedad activa tienen como objetivo eliminar la replicacin activa y latente de las micobacterias. Los regmenes consisten en una combinacin de frmacos con mnima toxicidad que tienen diferentes acciones, y que impiden la aparicin de organismos resistentes a los frmacos. El tratamiento de la TB consiste en dos fases: una fase intensiva con una combinacin de frmacos bactericidas para matar los bacilos de rpido crecimiento y una fase de continuacin con menos medicamentos para erradicar los bacilos persistentes de crecimiento lento. El uso concomitante de esteroides en el tratamiento de la meningitis por TB redujo la tasa de mortalidad y la discapacidad severa. Los comprimidos de dosis fijas combinadas aumentaron la adhesin a los regmenes de tratamiento; sin embargo, las marcadas diferencias en la absorcin, distribucin y excrecin de los agentes farmacolgicos en nios de diferentes edades pueden requerir ajustes de la dosis. La tabla 1 enumera los regmenes recomendados por la OMS segn categora de enfermedad. Se realizaron estudios farmacocinticos en nios que indicaron que la edad es un factor determinante de los niveles sricos de todos los medicamentos antituberculosos de primera lnea, y que los lactantes y nios pequeos tienen menores niveles sricos pico que los nios mayores o adultos. Tuberculosis farmacorresistente La pobre adherencia al tratamiento anti-TB es el principal factor que contribuye al fracaso del programa de control de TB y que lleva al desarrollo del aumento de la resistencia. El

diagnstico de los casos que se presentan con sntomas, junto con el tratamiento eficaz para asegurar que la mayora se curen, ha contribuido a los pases en desarrollo y desarrollados. Despus de la institucin de los Programas Nacionales de Tratamiento Directamente Observado, el riesgo anual de infeccin se redujo en Chile, Cuba y Uruguay. Las tasas de resistencia a los frmacos para cualquier medicamento contra la TB varan de 20% a 80% en diferente regiones geogrficas. Debera sospecharse resistencia cuando un caso ndice tiene resistencia conocida a la tuberculosis, cuando el nio muestra una mejora inicial con el tratamiento anti-tuberculoso y luego se deteriora, o cuando no hay respuesta al tratamiento inicial. A veces el deterioro de la condicin del nio despus del primer tratamiento de la tuberculosis tambin podra ser debido al efecto paradjico de la terapia de la TB, no siempre debido a farmacorresistencia. La resistencia adquirida est bien descrita en adultos coinfectados por el VIH y que fueron tratados previamente para TB, que posiblemente resulta de la mala absorcin de los medicamentos antituberculosos. Adems, se inform la presencia de resistencia adquirida en la poblacin peditrica tambin, y los nios con co-infeccin VIH/TB deben ser estrechamente monitorizados. La epidemiologa global de la resistencia a las drogas empeor en los ltimos 40 aos, especialmente con la emergencia y el reconocimiento cada vez mayor de frmacos con resistencia mltiple (FRM) a la tuberculosis y tuberculosis extensivamente resistente a los medicamentos (FER). La carga de enfermedad de tuberculosis resistente a los medicamentos se puede reducir mediante el tratamiento de los contactos con alto riesgo de infeccin tuberculosa y de progresin de la infeccin a la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad TB FRM es caro y est asociado con un pronstico pobre y alto riesgo de efectos txicos. Los principios para el manejo de la TB resistente a los medicamentos en los nios se encuentran resumidos en mltiples sitios. Se reportaron resultados excelentes. Las guas actuales recomiendan utilizar al menos cuatro frmacos en pacientes sin tratamiento previo, incluyendo un agente inyectable y una fluoroquinolona, durante una fase inicial de al menos 6 meses. La fase inicial debe seguirse por el uso de al menos tres de los frmacos ms activos y mejor tolerados durante la fase de continuacin de 12 a 18 meses. Los regmenes estandarizados se elaboraron para lugares donde las pruebas de sensibilidad a las drogas no estn disponibles. Estn disponibles seis clases de medicamentos de segunda lnea; sin embargo, la investigacin con respecto al uso de estos frmacos en nios es limitada, y son necesarios ensayos multicntricos peditricos. Las tasas de cepas resistentes a mltiples frmacos (resistentes a isoniacida y rifampicina), incluyendo cepas FER (tambin resistentes a las fluoroquinolonas y al menos a un agente inyectable de segunda lnea, tal como amikacina, kanamicina, y/o capreomicina), estn aumentando en todo el mundo. Infeccin tuberculosa latente La duracin del tratamiento de la ITBL vara segn la regin. En los Estados Unidos, se recomienda un rgimen de 9 meses de isoniacida para el tratamiento de la ITBL susceptible a drogas en nios de acuerdo con las directrices de la Academia Americana de Trax y el CDC. Por el contrario, la OMS y el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica aconsejan un rgimen de 6 meses de isoniacida para los nios. En las guas de Estados Unidos, el rgimen de 6 meses es una alternativa aceptable slo para los adultos no infectados por VIH. Seis meses de terapia proporcionan un grado sustancial de proteccin,

pero los datos sugieren que regmenes ms largos son superiores. En un estudio se observ que un rgimen de 3 meses de terapia preventiva con isoniacida y rifampicina fue similar en eficacia a un rgimen de 9 meses de isoniacida sola para el tratamiento de la ITBL en nios. Conclusin Los avances en el desarrollo de herramientas de diagnstico de TB en la ltima dcada produjeron mtodos prometedores para superar las principales barreras en la atencin de la tuberculosis y en su control. En el futuro, las nuevas herramientas deben ser evaluadas rpidamente y desplegadas si se encuentra que son eficaces. El uso de herramientas de diagnstico sin un tratamiento adecuado constituye una situacin insostenible. Por lo tanto, a medida que se capitalizan los avances tecnolgicos, debera aumentar el compromiso con el tratamiento. Es necesario el cierre de las brechas entre el conocimiento en diagnstico, en medicamentos y en la prestacin de la atencin al paciente mientras se espera la prxima ola de nuevas tecnologas. Tabla 1. Recomendaciones de regmenes de tratamiento de la tuberculosis en nios de la Organizacin Mundial de la Salud

H: isoniacida; R: rifampicina; Z; pirazinamida; E: etambutol; TB: tuberculosis; VIH; virus de la inmunodeficiencia humana; 2HRZ 4HR: fase intensiva de dos meses de isoniacida, rifampicina y pirazinamida diariamente, seguido de una fase de continuacin de 4 meses de isoniacida y rifampicina diariamente.

Comentario: La tuberculosis infantil contina siendo un problema relevante de Salud Pblica a nivel nacional. El presente artculo realiza una revisin de los nuevos mtodos diagnsticos, haciendo hincapi en la necesidad de desarrollar nuevos y ms rpidos ensayos, para instaurar tratamientos ms precoces. Cabe destacar la relevancia de la sospecha clnica de enfermedad tuberculosa, y la necesidad de dirigir todos los esfuerzos para la confirmacin bacteriolgica de la misma, lo que permitir el tratamiento ms adecuado segn sensibilidad antibitica y el seguimiento a largo plazo.