UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE FARMACIA DPTO.

DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACEUTICA

DETERMINACION POR HPLC DE 4-EPIANHIDRO TETRACICLINA COMO PRODUCTO DE DEGRADACION EN FORMAS ORALES DE TETRACICLINA CONDICIONADA POR NUEVOS DISEOS GALENICOS
-

Memoria presentada por: JOSE LUIS SANROMA BORDALLO, para la obtencin del ttulo universitario de Doctor en Farmacia. Madrid 1994.
-

DR. D. JOSE LIMS LASTRES GARCA, DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACEUIICA EN LA FACULTAD DE FARMACIA DE LA UMVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

CERl IFIC A Que la presente memoria experimental y bibliogrfica elaborada por D. Jos Luis Sanroma Bordallo ha sido realizada bajo la direccin del Dr. D. Manuel Crdoba Borrego, Profesor Numerario de Farmacia Galnica de la Facultad de Farmacia y hallndose concluido, autorizamos su presentacin a fin de que sea juzgado por la comisin correspondiente.

IV-v
Madrid, de Octubre de 1994.

CL

Deseo recoger en estas palabras mi sincera gratitud al Prof Dr. D. Manuel Crdoba, por el apoyo y orientacin tan valiosos que de l he recibido durante nuestra colaboracin en la presente memona.

Igualmente, al Prof. Dr. D. Jos Luis Lastres, por haber autorizado la realizacin de este trabajo en el Departamento que tiene a su cargo.

Por ltimo, pero no menos importante, a todos los compaeros y amigos del Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica por su ayuda y colaboracron.

A MaNso!, porque tu ayuda y comprensin han sido imprescindibles para realizar este trabajo.

INDICE

1.Introduccion II. III. Objeto del trabajo Parte terica 1.Materiales 1.1. 1.2.

... 3 6 7 8 13 22 27 31 38 41 42 43 44 45 46 47 48 50 51 53 56 58 60 63 84 85 85 86 89 92

Principio activo (Tetraciclina HCI) Excipientes l.2.1.Hidroxipropilcelulosa 1.2.2. Lactosa - PVP sol. - PVP insol 1.2.3. PVP soluble 1.2.4. Complejo liposacrido 1.2.5. Metafosfato sdico

2.

Mtodos 2.1. Formulaciones: Mezclas pulverulentas 2.1.1. Densidad 2.1.2. Velocidad de flujo 2.1.3. Angulo de reposo 2.1.4. Distribucin granulomtrica 2.1.5.Huniedad 2.2. Forma Fannacutica: Comprimidos 2.2.l.Aspecto 2.2.2. Uniformidad de masa 2.2.3. Resistencia a la fractura 2.2.4. Friabilidad 2.2.5. Tiempo de disgregacin 2.2.6. Velocidad de disolucin 2.3. Forma Farmacutica: Cpsulas 2.3.1. Ventajas 2.3.2. Inconvenientes 2.3.3. Proceso de fabricacin caractersticas 2.3.4. Dosificadoras 2.3.5. Mezclas para cpsulas

2.3.6. Dosificadoras instrumentadas 2.3.7. Diseo y desarrollo de formulaciones 3. 4. 5. Tratamiento estadstico de datos Tecnologa utilizada: Compresin directa Planteamiento farmacolgico 5.1. Interacciones medicamentosas 5.2. Toxicidad de los productos de degradacin 6. Planteamiento y desarrollo de un estudio de estabilidad

93 94 98 107 116 117 131 134 145 146 147 153 154 155 156 157 158 164 172 173 174 175 176 177 178 184 192 193
....

IV.

Parte experimental

IV.
1.

Formulaciones galnicas previas y estudios farmacotcnicos Cuadro de trabajo

Frmula 1

TC/CLPS

1.1. Resumen del estudio farmacotcnico de mezclas 1.2. Resumen del estudio farmacotcnico de comprimidos 1.3. Conclusiones parciales 2. Frmula II 2.?. 2.2. 2.3. 3. TC 1 LDP

Estudio fannacotcnico de mezclas Estudio farrnacotcnico de comprimidos Conclusiones parciales TC/K-30

FrmulaIl 3.1. 3.2. 3.3.

Resumen del estudio farmacotcuico de mezclas Resumen del estudio farmacotcnico de comprimidos Conclusiones parciales TC LHiPC

4.

Frmula IV 4.1. 4.2. 4.3.

Estudio farmacotcnico de mezclas Estudio farmacotcnico de comprimidos Conclusiones parciales

5.
1. 2. 3. 4.

Anlisis comparativo de datos (formulaciones galnicas previas)

Formulaciones galnicas definitivas y estudios de estabilidad Cuadro de trabajo Formulaciones objeto de estudios de estabilidad Justificacin galnica Determinacin del tiempo eficaz de mezcla

IV.I.

196
197 198 199 201

5. 6.

Programa de Estudios de Estabilidad

202
-

Mtodo para la determinacin de Tetraciclina y 4 epianhidro tetraciclina en comprimidos y cpsulas por HPLC

204 210 216 222

7. 8. 9.

Resultados analticos iniciales Resultados anaJticos 3 meses Resultados analiticos 6 meses

.... . ..

10. Resultados analticos 18 meses

228 234 240 242 243 248 251 256 261 265

11. Tablas resumen de estudios de estabilidad 12. Conclusiones parciales 13. Grficos. Comparacin de datos experimentales.. 13. 1. Evolucin de TC y 4EATC en condiciones ant ant 13.2. Prdida de potencia (% TC) 13.3. Influencia del almacenamiento ene] incremento de 4 EATC 13.4. Disminucin de Tetraciclina en funcin del almacenamiento

13.5. Variaciones del tiempo de disolucin 70 % V. VI. Conclusiones Bibliografia

268

ABREVIATURAS UTILLZADAS

mcm mcl h
= =

micrmetros

u! = microltros

horas tiempo
it

de muestras
=

Dasa. Daca.

densidad aparente sin apelmazamiento densidad aparente con apelmazamiento

ABS = Absorbancia C LPS = Complejo liposacrido

-

LDP = Lactosa + PVP soluble + PVP insoluble

L HPC = Hidroxipropil celulosa con bajo grado de sustitucin

-

iii = ndice de Haussner H=Humedad NR rpm

=

Humedad relativa Revoluciones por minuto

A 1 A = Ambiente Anibiente
=

PE = Polietileno PP = Polipropileno CV
=

Coeficiente de variacin

TC = Tetracicina 4EATC = 4 epianhidrotetraciclina METF Metafosfato sdico 18 (A) = 18 meses en condiciones ambiente ambiente (r/H.R.) 3 (40/80) = 3 meses; 40 0C y 80 % H.R. 6 (30165)
=

6 meses; 30 0C y 65 % H.R.

1.

INTROI)lJCCION

De todos es conocida la extensa divulgacin del uso de la Tetraciclina (en forma de Clorhidrato) como antibitico por va oral, A las dosis nomalmente utilizadas su accin es bacteriosttica; pero a dosis concentraciones ms elevadas se comporta como bactericida.

Su mecarnsmo de accin como bacteriosttico se basa en la interferencia de la sntesis proteica a nivel de la sub-unidad ribosmica 30 s, probablemente sobre la formacin dc enlaces peptidicos.

Por otro lado la va oral y concretamente las Formas Farmacuticas de comprimidos y cpsulas son, con diferencia, las ms utilizadas no slo para este

principio activo, sino en general. Es por ello, y como consecuencia, por la gran importancia que para la industria farmacutica tienen es por lo que se han elegido ambas en la formulacin de nuestro principio activo. En el desarrollo del presente trabajo se ha asignado una estructura que pretende ser pedaggica, no tanto desde el punto de vista de los datos numricos concretos obtenidos (que son especiflcos y particulares para situaciones muy definidas) como desde el planteamiento y evolucin de las acciones a realizar. Estas siempre tienen como base la informacin bibliogrfica y la que nos proporcionan nuestros propios resultados experimentales aplicados a las formulaciones especficas desarrolladas en este estudio.

Se seguir el desarrollo galnico de una formulacin desde puntos de vista que abarcan desde la combinacin en mezclas binarias del principio activo con los excipientes elegidos, en funcin de las formulaciones finales pretendidas, hasta un estudio de estabilidad acelerado y a tiempo real. En cada una de las fases que incluye este amplio proceso hemos determinado cuales son los parmetros o puntos crticos a controlar y los ensayos farmacotcnicos y analticos correspondientes.

II.

OBJETO 1>11 TRABAJO

En la realizacin del estudio que ahora iniciamos, podemos establecer dos bloques claramente diferenciados, dentro del trabajo experimental propiamente dicho. Por un lado estn las FORMULACIONES GALENICAS PREVIAS y sus ensayos farmacotcnicos correspondientes; siendo nuestro principal objetivo establecer los excipientes que entrarn a formar parte las formulaciones definitivas en la fase siguiente. El criterio seguido para ello es el anlisis de la influencia que tiene la adicin de AI(OH)3 al medio de disolucin; as como su viabilidad de fabricacin a escala galnica. Al referirnos a la infuencia de la adicin del anticido, se trata del incremento del pH que ste produce y no de la formacin de quelatos entre la Tetraciclina y el catin metlico trivalente.

En segundo lugar abordaremos la seleccin de las FORMULACIONES GALENICAS DEFINITIVAS y la realizacin de sus ESTUDIOS DE ESTABILIDAD, encaminados a la constatacin experimental de la evolucin dc las formulaciones de cpsulas y comprimidos propuestas, desde el punto de vista farmacotcnco y de

valoracin del principio activo y su producto de degradacin 4 Epianhidro Tetraciclina. En los siguientes puntos se resumen los objetivos de esta segunda fase:
Optnizacin de formulaciones

Porcentajes adecuados de excipientes para Adicin de metafosfato sdico a las

compresin directa y lubrificante.

Mejora del proceso de disolucin
-

formulaciones procedentes del punto anterior.

Validacin de la fase de mezclado Determinacin del tiempo de mezcla eficaz
-

basado en la evolucin del

Estudio de estabilidad

coeficiente de variacin del contenido de

Tetraciclina al variar el tiempo de mezcla. Se sometern las formulaciones definitivas a las 0C- II H.R. -%-i: siguientes condiciones de almacenamiento (T~ -

Ambiente Ambiente 30 40 /1 65

80
4

Los estudios de estabilidad se realizarn a temuo real (18 meses) y acelerado (1,3 y 6 meses). Se determinaran:

Aspecto Tiempo de disgregacin Tiempo de disolucin 50 % Tiempo de disolucin 70% Contenido en Tetraciclna Contenido en 4
-

Epianhidrotetracclina

III.

PARlE TEORICA

1.

MATEutlAJJ~S

1.1.

Principio activo

TF~flCWLI1A CLORHIDRATO
OH NR2
tic

ji
<CH3)2

c22sr25c1,2o8
-

El Clorhidrato de Tetraciclina es el Clorhidrato de (dimetilaniino)

pentahidroxi

3,6,lO,12,12a med
-

6 dioxo

1,11 octahidro l,4,4a,5,5a,6,li,12a

naftaceno carboxamida 2 (45, 4aS, SaS, ES, IZaS). La actividad del Clorhidrato de Tetraciclina no es inferior a 950 U.]. por mg., calculada con respecto a la substancia de secado.

1. CARAcTERES

Es un polvo cristalino, amarillo, insoluble en agua, poco soluble en alcohol, practicamente insoluble en acetona, en cloroformo y en ter. El Clorhidrato de Tetraciclina se disuelve en soluciones de hidrxidos y carbonatos alcalinos mantenidas en reposo, las soluciones acuosas aparecen turbias por precipitacin de Tetraciclina.

2. II)ENTWICACION

A continuacin se describe la tcnica para identificacin de la Ph. E. (2 Edi; aunque unicainente ffi utilizada en la analtica inicial, pus en los siguientes
9
tiempos

de anlisis, se asumi como vlida para identificacin la coincidencia de los tiempos de retencin de muestra y patrn en la valoracin por HPLC.

Tcnica empleada: Cromatografa en capa de]gada(V.6.20.2> (10>. Se utiliza una placa de 0.4 mm. de espesor preparada de la forma siguiente:
-

Mezclar 0.275 g. de carbmero R con

20 ml. de agua agitando

moderadamente durante una hora. Sin dejar de agitar, neutralizar a pH 7 por adicin progresiva de una solucin diluida de hidrxido sdico R; aadir 30 g. de celulosa para cromatografia Rl; aadir la cantidad de agua necesaria para obtener consistencia adecuada (60 ml. a SGml.>.

Dejar secar la placa a temperatura ambiente. Mezclar 30 volmenes de una solucin de fosfato disdco Ra 7.16% m/v con una solucin de cido ctrico Ra 2.1

% m/v para obtener una solucin de pH 4.5. Pulverizar esta solucin de manera
uniforme hasta aparicin de trazas de humedad. Secar la placa a 50 0C durante 30 mm.

Realizar las siguientes operaciones al resguardo de la luz directa: Solucin problema. Disolver 5 mg. de Clorhidrato de Tetraciclina en metanol R y completar a 10 ml. con el mismo solvente.

Solucin patrn (1$. Disolver 5 mg. de Clorhidrato de Tetraciclina SCR en metano] R y completar a 10 m]. con e] mismo solvente.

Aplicar sobre la placa 1 mcl. de cada solucin separadamente. Preparar a unos 5

0C una solucin de trimetilpiridina R a 5 % m/v. Pulverizar esta solucin de manera

uniforme nicamente hasta aparicin de trazos de humedad; dependiendo de las variaciones en la tcnica de pulverizacin puede ser necesario dejar secar la placa a temperaturaambiente durante el tiempo adecuado. Introducir la placa en una cmara cromatogrfica con las paredes libres sin ponerla en contacto con la fase mvil (agua acetona R 1 acetato de etilo; 6/30160).

10

Dejar impregnar la placa por los vapores durante una hora. Desarrollo sobre 15 cm. con la misma fase mvil. Dejar secar la placa al aire y exponerla a vapores de amoniaco. Examinar inmediatamente a luz ultravioleta a 365 nm. Comparar los cromatogramas obtenidos con las soluciones problema y patrn.

3. ENSAYOS

1. Determinacin del pH (V.6.3.l) (10). Disolver 0.1 g. de Clorhidrato de Tetraciclina en 10 ml. de agua libre de dixido de carbono R. El pH de la solucin es de 1.8 a 2.8

2. Poder rotatorio especfico (V.6.6) (10). Disolver 0.250 g. de Clorhidrato de Tetraciclna en cido clorhdrico 0.1 Ny completar a 25.0 ml. con el mismo solvente. El poder rotatorio especifico calculado respecto a la sustancia desecada es de -240 a -255

3. Absorbancia (V.6.19) (10). Disolver 10.0 mg. de Clorhidrato de Tetraciclina en cido clorhdrico 0.01 N y completar a 100 ml. con el mismo cido. Tomar 10.0 ml. de esta solucin, aadir 75 ml. de agua y 12 ml. de una solucin diluida de hidrxido sdico R, completar a 100.0 ml. con agua. La absorbancia especifica determinada a 380 nm. a los 6 mm. de la adicin de la solucin de hidrxido sdico y calculada en relacin a la sustancia desecada es de 360 a 390.

4. impurezas que absorben la luz (10). Disolver 20 mg. de Clorhidrato de Tetraciclina en cido clorhdrico 0.01 N y completar a 10 ml. con el mismo cido. Determinada a 430 nm. y calculada respecto a la sustancia desecada, la absorbancia no debe ser superior a 0.50. Efectuar la medida en la media hora siguiente a la disolucin.

5. Sustancias relacionadas. Seguir la tcnica descrita en Ph. E. 28 Ed. en la monografia correspondiente (10).

11

6. Metales pesados (V.3.28) (10). 0.5 g. de Clorhidrato de Tetraciclina cumplen el ensayo limite C de metales pesados (50 ppm). Preparar el patrn con 2.5 ml. de solucin a 10 ppm de plomo (Pb) R.

7. Prdida por desecacin (V.6.22) (10). Determinada a 60 0C sobre pentxido de difsforo R, bajo una presin inferior a 670 Pa (5 Torr) durante 3 horas;
la prdida por desecacin efectuada sobre 1 g. de Clorhidrato de Tetraciclina no debe ser superior al 2 %

8. Cenizas sulf?iricas (V.3.2.14) (10). No debe ser superior a 0.5

%.

4.

VALORACiON

4.1.- METODO Ji (Ph.E. 28Ed.

Efectuar la valoracin microbiolgica de antibiticos (V.2.2.l) (10). La actividad del Clorhidrato de Tetraciclina no es inferior a 950 U.I. por mg calculada con respecto a sustancia de secada.

4.2.- METODO It (USP XXII

Realizar la valoracin por HPLC frente a los estndares de referencia suministrados por la USP de Tetraciclina clorhidrato y 4-epianhidrotetraciclina .HCI

12

1.2.

Excipientes

13

EXCIPIENTES PARA COMPRESION DIRECTA: PROBLEMAS HABITUALES (115

-

117)

1. PROPIEDADES FISICAS. COMPORTAMIENTO EN COMPRESION DIRECTA

La importancia de Ja caracterizacin de los diluyentes se ha constatado en diferentes estudios (II), en los que se enumera una sene de propiedades fundamentales y derivadas, determinantes del comportamiento de los materiales, y cuyo conocimiento nos permite preveer las posibles influencias de estas caractersticas en la formulacin. Analogarnente es importante el conocimiento de las denominadas propiedades estticas (rea, tamao, forma y densidad aparente de las partculas, capacidad de absorcin de agua) y dinmicas (capacidad de flujo y aptitud frente a la compresin) (12).

Las restricciones a que se ven sometidos los excipientes se demuestran por la comparacin entre las propiedades citadas y las que incluyen las monograflas de Farmacopeas, Codigos y Formularios.

1.1. TAMAO DE PARTCULA Y DISTRIBUCION GRANULOMIETRICA

El tamao de partcula afecta directamente a la fluidez y caractersticas de compresin de los materiales. La lactosa, la celulosa microcristalina y el fosfato diclcico dihidratado se pueden obtener en variedades diferentes en funcin del tamao de partcula, cuyas propiedades son considerablemente diferentes. En general, los polvos que tienen un tamao de partcula superior a 100 mcm. fluyen libremente, pero para tamaos de partculas inferiores y, sobre todo por debajo de 50 mcm., aumenta el efecto debido a fuerzas interparticulares y el flujo pasa a ser defectuoso.

14

La relacin entre tamao de partcula y fluidez se ha estudiado para diferentes excipientes y aparece reflejada en mltiples casos en JaLiteratura(13,14).

Adems de los posibles problemas de

segregacin originados como

consecuencia de una distribucin granulomtrica escalonada, podemos afirmar que es necesaria la existencia de un pequeo porcentaje de finos en la composicin total del excipiente para conseguir una velocidad de deslizamiento o flujo adecuada (15). Mientras que cuando trabajamos con excipientes cuya distribucin granulomtrica abarca una amplia gama de tamaos la uniformidad de flujo se ve reducida (16).

La comprimibilidad de los excipientes influye directamente en la dureza de los comprimidos obtenidos a partir de stos. Se demuestra que el efecto del tamao de partcula sobre la dureza depende en gran parte de la naturaleza del excipiente empleado (18), Las sustancias que sufren una elevada fragmentacin al ser sometidas a compresin, como es el caso del fosfato diclcico y la sacarosa, no presentan gran influencia del tamao de partcula en la dureza de los comprimidos fabricados. Podemos afirmar que la influencia del tamao de partcula sobre la dureza viene condicionada por las propiedades de fragmentacindel excipiente (19).

La superficie especifica del comprimido tambin depende de las caractersticas de fragmentacin y asi mismo, del tamao inicial de partcula y de la presin de compactacin.

La compresibilidad es inversamente proporcional al tamao de partcula, segn estudios realizados tomando como excipiente la lactosa cristalizada (17); demostrando que las lactosas cristalizadas de ms pequeo tamao de pancula son las que presentan un reordenamiento particular ms adecuado.

1.2. ESTADO FISICO

15

El comportamiento frente a la compresin presentado por un excipiente depende, en gran parte del estado fsico en que se encuentra (23). La lactosa cristalizada, por ejemplo, de densidad aparente semejante a la de la lactosa SD, presenta una densidad vrac menor, k que provocar una compresibilidad superior para esta ltima. Sin embargo, la transmisin de fuerza a travs de la masa del comprimido, expresada por medio del ndice de lubrificacin es ms adecuada para la lactosa cristalizada. La comprimibilidad de la lactosa cristalizada es inferior a la de la lactosa SD.

1.3. FORMA DE LAS PARTCULAS

Hay estudios en los que se afinna que la forma de las partculas y el tiempo de almacenamientotienen una mayor importancia en el comportamiento general de un excipiente que su distribucin granulomtrica (21). En este sentido, las partculas con forma esfrica o semejante son las que darn como resultado comprimidos ms resistentes; y un periodo de almacenamiento prolongado de polvos de tamao de partcula inferior a 20 mcm. provocada la formacin de aglomerados y una mayor dureza (posiblemente excesiva) en los comprimidos fabricados. Por el contrario, las partculas filamentosas e irregulares confieren al excipiente una excelente

compresibilidad ya que se encuentran entrelazadas y tmidas por puentes de hidrgeno trs la compresin (22).

En general, la forma esfrica o sensiblemente esfrica comunica a la frmula propiedades de flujo adecuadas. Esta misma afirmacin es aplicable a los agregados particulares que se forman a partir de unidades ms o menos esfricas. Por el contrario, estructuras filamentosas, aciculares e irregulares conllevan problemas a tener en cuenta en cuanto a la velocidad de deslizamieto o flujo.

16

1.4. ESTADO CRISTALINO

La existencia de polimorfos justifica las posibles diferencias de comportamiento frente a la compresin presentadas por algunos excipientes. La relacin existente entre fuerza de compresin y dureza de los comprimidos obtenidos al emplear diferentes tipos de lactosa cristalizada es un ejemplo de ello. Sin embargo, el conocimiento de la proporcin de los diferentes polimorfos no es suficiente para caracterizar el comportamiento de lalactosa . Parece necesario tener en cuenta el grado de cristalinidad para poder predecir de una forma ms correcta las propiedades de los comprimidos fabricados.

As mismo debemos saber el porcentaje de agua de cristalizacin presente, as como las propiedades de fragmentacin anteriormente mencionadas (apt. 1.1.).

Independientemente del conocimiento de las propiedades fundamentales de los materiales, los ensayos de caracterizacin de los excipientes de compresin directa se suelen orientar al estudio de su aptitud y actitud frente a la compresin. En cualquier caso, se intenta reproducir el comportamiento dinmico del excipiente a travs de sus propiedades de flujo y compresin.

2. CARACTER[ZACION DE EXCIPIENTES PARA COMPRESION

DIRECTA. CRiTERIOS DE CLASIFICACION

Se pueden emplear los siguientes criterios para realizar una clasificacin de los excipientes utilizados en compresin directa:

A. Propiedades adecuadas:
-

coef. variacin de peso de comprimidos < 0.5 % coeficiente de lubrificacin> 90 % fuerza de eyeccin < 750 N 17

resistencia a fractura de los comprimidos

>

7 kp (comprimidos de 10 mm de

dimetro)
-

tiempo de disgregacin de los comprimidos

<

5 mm.

B. -

Propiedades inadecuadas:

coef vanacion de peso de comprimidos> 1.5 % coeficiente de lubrificacin fuerza de eyecein

> <

80 % 3 kp 5 mm.

1.250 N
<

resistencia a fractura de los comprimidos tiempo de disgregacin de comprimidos

>

Se han realizado intentos de caracterizacin

del comportamiento de los

excipientes para compresin directa mediante el estudio cuantitativo de los ciclos de compresin fuerza - desplazamiento (25). En este sentido, para poder diferenciar el componente elstico del plstico en el proceso de deformacin se realiza una doble compresin. As se puede eliminar la interferencia debida al componente elstico; el clculo realizado es la diferencia entre el trabajo necesario para la primera compresin y la segunda, deduciendo el trabajo neto. Este clculo pone de manifiesto las diferencias existentes entre los materiales (26).

Adems de la compresibilidad, o tendencia de un excipiente a disminuir de volumen bajo el efecto de la presin, se emplea otro parmetro denominado comprimibilidad, o capacidad de los excipientes para conferir a los comprimidos una adecuada resistencia a la fractura.

Se pueden emplear numerosos parmetros para caracterizar la fluidez de los excipientes, pero la mayoria de ellos presentan una validez dudosa. En general, no permite conocer previamente el coeficiente de variacin del peso de los comprimidos. Al no existir correlaciones entre ngulo de reposo, velocidad de flujo, y coeficiente de variacin de peso (27) no se pueden preveer datos con la misma probabilidad que al emplear parmetros como son la cohesividad o la inversa del factor de fluio determinado en estudios de cizallarniento (28), los cuales presentan coeficientes de correlacin aceptables. 18

Tambin se puede emplear la fluidez como criterio de caracterizacin de excipientes <29). junto con compresibilidad
y

cohesin. Para ello es necesario realizar

ensayos de cizallarniento empleando la clula de ienike para evaluar la fluidez y las clulas de Casagrande para el clculo de la cohesin; finalmente el comportamiento del polvo durante la compresin se deduce por determinacin de la resistencia a la compresin simple frente a presiones de 50 a 600 bars.

En lo concerniente a las propiedades de flujo, hay que sealar la buena correlacin existente entre el factor de flujo y su inverso (obtenidos mediante ensayos de cizallainiento) con el coeficiente de variacin de peso de los comprimidos.

Respecto al comportamiento frente a la compresin observamos una cierta diferencia entre los datos de compresibilidad dados por diferentes autores y expresados en porcentaje de compresibilidad, tasa de compresibilidad aparente, indice

de Haussner, etc. Sin embargo, debemos sugerir la posibilidad de que ello se deba a la
metodologia utilizada.

Se ha constatado la existencia de una relacin lineal entre el rea bajo la curva flierza
-

tiempo y la fuerza de compresin mxima . Cienos autores proponen la

utilizacin de la pendiente de esta recta como parmetro caracterstico de la velocidad con la que el material puede aceptas o ceder energia directamente en relacin con la compresibilidad (23).

Es necesario

trabajar en

condicionesestrictamente

idnticas:

mezcla,

lubrificacin, tamao y forma de los punzones, volumen de la matriz, velocidad de la

mquina, condiciones climticas.., para poder comparar los datos obtenidos de estudios tendentes a la caracterizacin de excipientes y su clasificacin.

3. MEZCLAS DE EXCIPIENTES PARA COMPRESION DIRECTA

19

Ya que ninguno de los excipientes para compresin directa empleados en la actualidad reune todas las caractersticas adecuadas, se hace necesaria la mezcla de ellos. Unos presentan las mejores propiedades de flujo, otros perfiles de presin
-

dureza ms adecuados, y un tercer grupo dotado de una gran capacidad de dilucin de principios activos. Como consecuencia, el empleo de mezclas de excipientes es una prctica habitual tendente a la obtencin de una mejora sustancial de las caractersticas individuales de cada uno por separado. Con la finalidad de seleccionar las mezclas ms adecuadas se han establecido tres grupos de excipientes para compresin directa:

A! Excipientes con propiedades de flujo deficientes que proporcionan propiedades de disgregacin adecuadas a los comprimidos (Avicel PH 102, Elcema, Sta Rx 1500). E! Excipientes dotados de flujo adecuado, pero que originan comprimidos con elevado tiempo de disgregacin (Encompress). C/ Excipientes con propiedades de flujo adecuadas y que originan comprimidos que se disgregan por disolucin (Lactosa anhidra, Lactosa SD, Emdex, manitol granular).

Parece ser que los comprimidos ms adecuados se obtienen por mezcla de excipientes de los grupos A o C (buenas propiedades de disgregacin) con otros de los grupos B o C (buenas propiedades de flujo).

MEZCLAS DE CELULOSA MICROCRISTALIIIA Y OTROS

EXCIPIENTES

Se emplean celulosa microcristalina y celulosa microcristalina granulada en mezcla con: almidn USP, sulfato de calcio, fosfato diclcico dibidratado, lactosa

USP, etc.

20

tMiEZCLAS DE LACTOSA Y OTROS EXCIPmNTES

Se emplea lactosa EFK, lactosa SD y lactosa anhidra en mezcla con celulosa

microcri stalina, maltosa-dextrosa atomizada, fosfato diclcico dihidratado, etc.

21

10W
-

HIDROXIPROPILCELUIIOSA

La Low hidroxipropilcelulosa (L - HPC) es un derivado celulsico debilmente sustituido que se emplea en compresin directa por su poder aglutinante (en seco) y disgregante (en hmedo). Estas caractersticas permiten resolver los problemas de exfoliacin que aparecen en muchas ocasiones al utilizar este proceso tecnolgico.

1. PROPIEDADES FISICO-OUTMICAS

1.1. DENOMNACION OUIMICA

Hidroxi propil celulosa

-

1.2. ESTRUCTURA OUIMLICA

OH

1.3. ESPECIFICACIONES ANALITICAS

Aspecto Humedad .Cenizas Metales pesados

polvo blanco, b. amarillento <10% <1%

<

10 ppm
22

 Arsnico

<3 ppm malla 100, 98 %

Tamao de partcula. malla 80, <0.5 %

>

Riqueza en hidroxipropil 5 - 16 %

1.3. SOLUBILIDAD

c.c. necesarios para

DISOLVENTE

disolver 1 g.

Hidrxido sdico 10% Carbonato sdico 10% Agua

9 c.c. ms de 10.000 c.c. ms de 10.000 c.c.

Ac. clorhdrico 2N
Etanol Eter

ms de 10.000 c.c.
insoluble insoluble

Observar la marcada diferencia en lo referente a solubilidad en agua entre la L HPC y las hidroxipropilcelulosas clsicas.

2. INTERESDELAL-HPC

A. Acta como aglutinante mejorando la dureza de los comprimidos y eliminando los problemas de esfoliacin y friabilidad. La dosis de empleo para conseguir este objetivo vara entre 5 % y 20 % segn la formulacin de que se trate.

23

E. Posee caractersticas de agente disgregante de probada eficacia a dosis entre 2.5 %

y

%.

C. Presenta menor sensibilidad a la humedad que los desintegrantes vinlicos o

acrlicos que se emplean habitualmente con esta finalidad.

D. Incremento de la biodisponibilidad del principio activo de los comprimidos formulados con L - HPC como consecuencia de una accin favorecedora del proceso de disolucin. Esta propiedad ser objetivo fundamental de nuestro estudio, en cuyo desarrollo veremos si es aplicable o no al Clorhidrato de Tetracclina.

3.

EMPLEO

DE

LA

HIPC

Aglutinante y disgregante en compresin con granulacin por va hmeda.

Generalmente no se emplea un excipiente inico con un principio activo en presencia

de agua ya que muchas molculas tienen tendencia a reaccionar con los excipientes inicos, perdiendo as una parte de su actividad. La utilizacin de un excipiente no inico, como es la L - HPC, nos permite evitar este inconveniente. Los granulados obtenidos a partir de mezclas ternarias: principio activo L
-

HPC agua, no necesitan de la adicin de aglutinantes (almidn, metilcelulosa, PVP, hidroxipropilmetilcelulosa). TrAs la compresin de estos granulados se obtienen comprimidos de dureza considerable y valores bajos de friabilidad, con tiempos de disgregacin adecuados. Debemos destacar la ventaja de la utilizacin de granulados con un pequeo contenidoen agua, disminuyendo as los problemas referentes a inestabilidad del principio activo.

La L - HIPC facilita la formulacin de comprimidos que contengan principios

activos lquidos o sustancias hidrosolubles en alta proporcin (sin que sea necesario un elevado porcentaje de agua). 24

La utilizacin de la L

HPC en compresin directa permite resolver

problemas de formulacin de principios activos tales como la fenacetina, paracetamol, aspirina (sin necesidad de emplear estearato alcalino como lubrificante). En estos casos, se obtienen valores adecuados para los ensayos de dureza, disgregacin y esfoliacin a diferentes porcentajes de L - HPC en funcin de la frmula.

4. PROPIEDADES DE LA L HPC COMO DISGREGANTE Y

-

ACELERANTE DE LA DISOLUCION

A. Variacin de hinchamiento en fimejn del grado de sustitucin de las celulosas:

Tipo de comprimido estudiado: fosfato clcico hidroxipropilcelulosa, dimetro 12 mm. peso 250 mg. 9/1

El tiempo de disgregacin de los comprimidos est en relacin directa con el hinchamiento, el cual es funcin del espesor del comprimido.

B. Comparacin del hinchamiento obtenido con la L disgregantes:

HIPC frente a otros

Tipo de comprimido estudiado: fosfato clcico desintegrante, dimetro 10 mm. peso 180 mg. 25 9/1

espesor fina! grado hinchamiento

(
esp. inicial

1) x 100

La variacin de hinchamiento de los comprimidos formulados con L - l-IPC solamente es apreciable cuando el grado de sustitucin en grupos hidroxipropil est comprendido entre 10 % y 20
%.

Comparando con otros disgregantes, la L

HPC no origina el mayor

hinchamiento total, pero sin embargo logra el hinchamiento inicial con mayor rapidez; esto es lo que le confiere unas adecuadas propiedades como agente disgregante.

C. Comparacin del tiempo de disgregacin entre comprimidos que contienen L - HIPC y HIPC simple:

Se ha observado que la temperatura no afecta al tiempo de disgregacin de los comprimidos fonnulados con L
-

HPC, mientras que los que contienen

hidroxipropilcelulosa clsica muestra variaciones de 2 a 5 mm. en los ensayos realizados a 35 oc y 39 oc.

La L

HPC acta como disgregante por hinchamiento mientras que la

disolucin es el mecanismo seguido por las 1-WC clsicas paraconseguir este efecto.

D. Velocidad de disolucin de los principios activos:

La velocidad de disolucin de todos los ingredientes activos que fueron ensayados mediante tcnica fotomtrica ultravioleta fue mayor en presencia de L HPC (incluso a dosis del 15 %) que para los otros excipientes utilizados.
-

Como mencionamos anteriormente estudiaremos la correspondencia o no de esta propiedad en nuestro caso particular.

26

LACTOSA

PV? SOLUBLE

PV? INSOLUBLE

1. DESCR.IPCION Y ESPECIFICACIONES

La LDP (conocida con el nombre comercial de Ludipress) se presenta en forma de granulado de color blanco y olor y sabor neutros. Composicin:

Lactosa monhidrato (Ph. E.) PVP soluble k=30 (USP) PV? insoluble CL (USP)

93.0 3.5 3.5

+ + +

2.0 % 0.5 % 0.5 %

Contenido total en agua (Karl Fischer) S 0.6 % Densidad aparente del producta 500
+

* *

50 g/l
+

Densidad del producto compactado 600

50 g/l

La determinacin del contenido de lactosa se realiza por polarimetria. la PVP soluble fotometricarnente y la PVP insoluble gravimetricamente.

2. HIGROSCOPICIDAD

Presenta valores pequeos de higroscopicidad (en tomo a] 6 %

- 7 %)

incluso

para humedad relativa ambiental elevada (hasta 75 % H.R.), correspondiendo la

mayor parte al agua de hidratacin de la lactosa.

Se observa un marcado incremento de higroscopicidad para humedades relativas por encima del 75
. El

componente con mayor influencia sobre este parmetro es la

27

capacidad de hinchamiento de la PV? insoluble. Consecuencia de ello son las irregularidades que aparecen en la superficie de los comprimidos cuando stos se exponen durante un prolongado espacio temporal a un ambiente con alto porcentaje de humedad relativa.

3.

GRANULOMETRJA

Mayor de 400 mcm 200 mcm. -400 mcm 100 mcm. -200 mcm Menor de 100 mcm

5 % 55 % 20% 20 %

4. STATUS MICROBIOLOGICO

Establecido segn corresponde categora 3:

la Federacin Internacional Farmacetica (FIP),

le

grmenes/g levaduras y hongos/g grmenes patgenos: E. coli salmonellas

<

1000
<

100

Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus otras enterobacterias

<

Ausencia 100

28

5. ESPECWICACIONES DE LA PVP INSOLUBLE

El componente insoluble de LDP, la polivinilpirrolidona insoluble cumple las siguientes especificacones: Contenido en nitrgeno (%) Contenido en agua (K.F.) pH Monmeros (%) Cenizas sulfricas (%) Aldehido (%) Metales pesados (p.p.m.) Hidrazina (p.p.m.) Status microbiolgico
<
<O/)

12.0 - 12.8 <5.0

6.0-7.5 <0.05
<

0.4

10

~1 cumple

El contenido en componentes solubles de la PVP insoluble debe ser inferior a 1.5 %, se puede asegurar que est constituido en su mayor parte por PVP soluble. La

determinacin, realizada segn USP XXI (24) es la siguiente: Agitar 25.0 g. de producto durante una hora en 200 ml. de agua. Pasar a un
matraz aforado de 250 ml., completar a volumen con agua y dejar sedimentar la fase slida. Tomar aproximadamente 100 ml. de lquido y filtrar a travs de filtros de membrana de 3 y 0.45 mcm., 50 ml. de filtrado se evaporan a sequedad y el residuo que queda se seca durante 3 h. a 105 oc y a continuacin se pesa. Este peso no debe ser superior a 75 mg. (0.5 % de componentes solubles).

En algunos casos, la PVP reticulada e insoluble puede contribuir a acelerar la disolucin desustancias que, en principio, son insolubles: acetato de etilbiscoumona,

cido flufennilco, cayama, fenprocoumona, fenitoina, griseoflilvina, hexobarbital,

indometacina, etc. 29

USO COMO DISGR.EGA.NTE: La PV? reticulada e insoluble <de estructura popcorn) confiere ptimas propiedades de disgregacin a los comprimidos formulados con LDP (25 - 32). Presenta una potencia como disgregante superior al carboximetilalmidn sdico, carboximetilcelulosa sdica, almidn de maz y formaldehido-caseina. No es necesario, en general, que el desintegrante se localice en la fase externa; unicamente se recomienda en el caso de preparados enzimticos.

La cuota de disolucin de principio activo in vtro de supositorios de polietilenglicol se ve mejorada por la adicin de 1 % - 10 % de PVP insoluble (33).

Tambin se puede emplear en aislamiento de ncleos de grageas asi como de comprimidos revestidos con pelcula.

30

PV? SOLUBLE

1. GENERALIDADES

Y
CH2

H2C0H2

YNX

CH CH2

Se trata de un polmero obtenido a partir del monmero vinilpirrolidona conocido bajo el nombre comercial Kollidon 30 (K - 30). La obtencin de este polmero se lleva a cabo por el mtodo denominado polimerizacin por radicales, llegando a una PVP soluble de estructura en forma dc cadena (34,35), a diferencia de la PV? inso]uble o reticulada. Este coloide sinttico se caracteriza por su especial solubilidad, tanto en agua como en una gran variedad de solventes orgnicos. Adems hay que destacar su perfecta tolerancia a nivel biolgico.

2. ESPECIFICACIONES

Valor de K

27.0 - 32.4 12.0

<
- 12.8

C>ntenido en nitrgeno (%)

Contenido en agua (K.F.) (%) PH Monmeros (%) Cenizas sulfricas (%) 3-7

5.0

<0.2 <0.02 31

Aldehido (%) Metales pesados (ppm) Hidra.zina (ppm)

<0.2
<

10

~1
-

Viscosidad relativa (sol. 1 %) .... 1.20 Status microbiolgico (HP)

1.28

categora 3

Datos determinados segn los mtodos del Deutscher Arzneirnittel Ccdex

(DAC) y USP.

3. PROPIEDADES PISICAS Y OUIMICAS

Se trata de producto en polvo, con un buen deslizamiento y color blanco. Posee olor propio, dbil y caracterstico. Es practicanaente insipida.
SOLUBILIDAD

La K solventes:

- 30

se disuelve en una proporcin de al menos el 10 % en los siguientes

Agua; metanol; etanol absoluto; n-propanol; isopropanol; ciclohexanona; cloroformo; cloruro de metileno; dicloruro de etileno; N-metilpirrolidona; dietilenglicol; PEG 400;
1,2 - propilenglicol; 1,4 - butanodiol; glicerina; N
-

vinilpirrolidona; cido frmico; cido actico; cido propionico.

Su solubilidad es inferior a 1 % en:

Acetato de etilo; dioxano; dietilter; pentano; ciclohexano; tetracloruro de carbono; ter de petroleo; tolueno; xileno; aceiteminera].

32

Las soluciones acuosas de K - 30 no desarrollan accin tamponante. Aparece una ligera coloracin amarilla al dejarlas en reposo y al ser esterilizadas. K - 30 en polvo, a temperatura ambiente, es estable durante un periodo mnimo de 4 aos.

Para esterilizar las soluciones de K - 30 se adiciona bisulfito sdico (0.5 %

%, referido a la cantidad de K

- 30)

y se calienta en ausencia de aire. Si se emplea el

mtodo de la radiacin gamma para la esterilizacin se debe adicionar PEG o yodo para evitar que K - 30 sufra un proceso de reticulacin, tomndose insoluble.

INTERACCIONES QUIIMiICAS

K - 30 posee la propiedad de formar complejos de cierta estabilidad con diferentes principios activos (37 -41). El ejemplo ms conocido es K - 30/yodo.

El proceso de formacin de complejos es an ms intenso con los polifenoles, llegando a producirse precipitados en medio neutro o cido (42
- 43);

esta propiedad

se aprovecha para la eliminacin de taninos de soluciones o bebidas.

De forma anloga se puede influir en la accin del tiomersal empleado como conservante.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de volverse insoluble como consecuencia de reticular por reaccin con sustancias fuertemente alcalinas (carbonato de litio, hidrxido sdico) (44). Esto podra ser un inconveniente en el caso de preparacin de formas farmaceticas lquidas tanto desde el punto de vista farmacotcnico como biofarmacetico.

Finalmente, si se produce un aumento en la proporcin de perxidos contenidos en K - 30, stos pueden interferir en algunos diagnsticos.

4. METODOS DE ANAJ.ISIS 34

VISCOSIDAD RELATIVA Y VALOR DE K

La viscosidad relativa se determina en una solucin acuosa al 1 % segn el mtodo descrito en USP XXI (24), siendo su valor de 1.201 anteriormente).
-

1.280 (visto

El clculo de la constante K se realiza con la ayuda de la ecuacin de Fikentscher o bien, mediante grficas basadas en la misma; su valor oscila entre 28 y 32, en funcin de la viscosidad relativa obtenida.

PESO MOLECULAR Peso molecular medio ponderal: Obtenido con mtodos que determinan el peso de las molculas mediante ultracentrfliga y por medicin de la dispersin de la luz. Es de 45000. Peso molecular medio aritmtico: Se aplican mtodos como la osmometria y el anlisis qumico de grupos terminales que realizan un cmputo del nmero de molculas. Su valor es 10000. Poso molecular medio viscosimtrico: Se calcula a partir de la viscosidad
intrinseca con ayuda de la ecuacin de Lev y Frank. Su valor es de 60000.

DISTRIBUCION DEL PESO MOLECULAR

Se conoce como polmero homogneo, aquel producto de polimerizacin cuyas molculas tienen la misma longitud de cadena. Este es un caso que slo se cumple en la teora; pudindose emplear la cromatografa por permeacin de geles para la determinacin de la distribucin del peso molecular de K 30.

35

Otros procedimientos empleados con el mismo fin son la diafiltracin a travs de membranas de diferente permeabilidad y el fraccionamiento de los componentes de alto y bajo peso molecular.

REACCIONES DE IDENTIFICACION

El procedimiento ms importante de identificacin de K - 30 es la espectrofotometra IR.

METODOS DE ANALISIS Medicin espectrofotomtrca del complejo K-30/yodo (45): A 50 ml. de la solucin a analizar (mximo de 50 mcm. de K - 30 ml.), se adicionan 10 ml. de solucin 0.2 N de cido ctrico. Agregar a esta mezcla 10 ml. de solucin 0.006 N de yodo (0.81 g. de yodo recin sublimado y 1.44 g. de yoduro potsico disueltos en 1000 ml. de agua). Medir la absorcin trascurridos exactamente 10 mm. de lasolucin frente a un blanco formado por 50 ml. de agua
cido actico 0.2 N + 10 ml. de yodo 0.006 N.
+

25 ml. de

Otro mtodo empleado es la medicin de la turbidez trs la adicin de cido perclrico (46).

STATUS MICROBIOLOGJCO
Categora 3 segn la Federacin Internacional Farmacetica (F.I.P.):

Menos de 1000 grmenes/g. Menos de 100 levaduras y hongos/g. Ausencia de: Enterobacterias, incluyendo salmonellas y E. coli Pseudomonas acruginosas 36

Staphylococcus aureus Otras enterobacterias, como mximo l00/g.

5. APLICACIONES

Como consecuencia de sus adecuadas propiedades fisico-quimicas y de su buena tolerancia biolgica la K como ejemplos podemos citar:
- Preparados inyectables, como solubilizantes de diversos principios activos. - Ferinas orales. - Coprecipitados y preparados atomizados.
-

30 es muy empleada en tecnologa fannacetica;

Aglutinante en comprimidos y granulados. Estabilizador de suspensiones. Proceso de grageado y recubrimiento con pelicula.

37

COMPLEJO LIPOSACARIDO

Emplearemos un complejo liposacrido sinergizado con sal alcalino-terrea del ion ortofosfato (C-LPS) (denominacin comercial: Compril).

1. CAIRACTERISTICAS ORGANOLEPTICAS

Polvo fino, blanco, muy poco soluble en agua y disolventes orgnicos. Inodoro e inspido. Estable a la luz y al calor, puesto que trs la exposicin a la luz solar, mantenido a temperatura de 50 0C, durante 2 meses, no presenta modificaciones en sus caracteres organolepticos.

2. CARACTERISTICAS FISICAS

DISPERSION <JRANULOMETRICA 0.5 - 0.25 mm

0.25 - 0.125 mm 0.7%

5% 20% 74.3 %

0.125 - 0.060 mm <0.060

DENSIDAD APARENTE Sin apelmazamiento: 0.524 g.Ic.c.

Con apelmazamiento: 0.767 g./c.c.

INDICE DE HAUSSNER Idi. = 1.46

38

ANGULO DE REPOSO

Presenta un valor en torno a 21.5

VELOCIDAD DE DESLIZAMIENTO

Veloc.: 7.7g./seg.

3. CARACTERISTICAS FISICO-OUlMIICAS

HIGROSCOPICIDAD
Se puede observar una cierta capacidad de absorcin con valores de humedad relativa superiores al 60 %, y de desorcin para valores inferiores a ste. Para los comprimidos obtenidos a partir de C - LPS aparecen valores similares pero algo inferiores.

4. CAPACIDAD DE COMPRESION

La capacidad de un producto pulverulento para ser comprimido es una cualidad dinmica fundamental del mismo. Mediante la determinacin de las fuerzas de compresin aportadas por el punzn superior y transmitidas en parte por el comprimido al punzn inferior y a la matriz se puede conocer el comportamiento del excipiente frente a esta propiedad.

Segn las deformaciones captadas por los calibres de tensin y detectadas en el osciloscopiose puede conocer un ciclo completo de compresin de C
-

LPS y

establecer el ndice de plasticidad, siendo para el C- LPS de aproximadamente 0.5. 39

5. PARAMETROS DE INTER.ES TECNOLOGICO Y TERAIPEUTICO

Nos referiremos a parmetros propios de los comprimidos fabricados a partir del excipiente solo. Coeficiente de variacin del peso medio: 0.60
- 0.82.

Dureza (Kp): 9.5

- 17

Friabilidad: 0.3 - 0.75

Tiempo de disgregacin (seg.): 25

- 40

Indice de plasticidad: 0.38

- 0.51

Estos datos corresponden a comprimidos fabricados bajo presiones que varian entre9S2Kpy3000Kp.

40

IIETAFOSFATO SODICO // PO3Na

//
(p.rn. 101.96)

La utilizacin de metafosfato sdico en formulaciones para administracin oral se

basa en el efecto buffer producido por ste. En el caso de su inclusin en formulaciones junto a Tetraciclina Clorhidrato, el
objetivo es facilitar la disolucin del principio activo trs su administracin.

Dado que las dos formas farmacuticas elegidas siguen la mencionada va de administracin, parece aconsejable introducir metafosfato sdico en su formulacin; mejorando as la velocidad de disolucin del principio activo en el tracto gastrointestinal y, como consecuencia, la absorcin a circulacin sistmica y el efecto
teraputico.

Aproximadamente un 66 % del metafosfato sdico ingerido se absorbe del

tracto gastro-intestinal a circulacin sistmica,el cual es parcialmente reabsorbido

despus mediante filtracin glomerular. En general, la hormona paratiroidea y la vitamina O estimulan su absorcin en el intestino delgado. La mayor parte se excreta
en orina y el resto en heces.

Al igual que otros fosfatos no debe ser administrado a pacientes con alteraciones graves de la funcin renal. Por otro lado, la administracin concomitante de sales de aluminio, calcio y magnesio se unen a l, dificultando as su absorcin. Debido a su accin de disminuir el pH de la orina, se ha utilizado como coadyuvante de algunos principios activos antiniicrobianos cuya actividad contra infecciones del tracto urinario depende del mencionado pH. As mismo, es til en la profilaxis de clculos renales debido a la disminucin que origina en cuanta a la eliminacin de calcio y, por lo tanto del depsito de ste a nivel renal.

41

2.

IIETODOS

42

2.1. Frmulas:
Mezclas pulverulentas

43

DENSIDAD (47)

Con este ensayo se trata de determinar el volumen ocupado por una masa conocida de producto. Entendemos, en primer lugar, por densidad aparente sin apelmazar (D.a.s.a.) la correspondiente a una masa determinada de sustancia (40 g. en nuestro caso) determinada mediante el volumen que esta ocupa en una probeta de vidrio en la cual se ha introducido por deslizamiento suavemente.

Densidad aparente con apelniazamiento (D.a.c.a.) es la relativa a la misma masa anteriormente mencionada, pero despus de ser sometida a un nmero determinado de golpes <20) la probeta sobre una superficie horizontal y siempre desde la misma altura

(10 cm.).
En funcin de estas dos densidades vamos a calcular dos parmetros que nos darn una orientacin muy significativa sobre las cualidades que presentan las formulaciones pulverulentas frente a la compresin. Estos parmetros son:

D,a.c.a. - D.a.sa.

% Compresibilidad =

D.a.c.a. D.a.c.a.

Indice de Haussner =
D.a.s.a.

44

VELOCIDAD DE FLUJO (48

- 50)

La importancia de conocer este parmetro radica en que ser el determinante del rendimiento de la mquina de comprimir en el sentido de que cuanto mayor sea el flujo, menor ser el tiempo de llenado de la matriz y, como consecuencia, se podr fabricar un mayor nmero de comprimidos por unidad de tiempo.

En nuestro dispositivo vamos a medir el tiempo empleado en salir por el orificio inferior de un embudo en material plstico (polietileno de baja densidad) una cantidad de frmula previamente establecida (50 g.).

En general, podemos decir que toda mezcla pulverulenta tiende a movilizarse ante la presencia de una fuerza externa al sistema. Sin embargo, la cohesin interparticular dificulta ese flujo y puede ser de tal magnitud que llegue a suponer un grave problema en el proceso tecnolgico de la compresin.

En los casos en que este mtodo no ha podido ser utilizado por deficiencias en el flujo se ha sustituido por el dispositivo de Pilpe; no obstante, en esos casos, los resultados tambin han sido negativos.

45

ANGULO DE REPOSO (51,52)

El conocimiento del ngulo de reposo es fundamental para orientamos sobre las propiedades reolgicas del polvo medicamentoso objeto de nuestro estudio, as como posibles adherencias entre sus propias partculas o con las paredes de la tolva de la mquina de compnmir.

El mtodo empleado en nuestro trabajo para calcular el ngulo de reposo es el

siguiente: Acoplamiento de un embudo de acero inoxidable a un soporte rigido vertical.

La justificacin de la forma y material del embudo se encuentran en la mayor similitud posible con los procesos desarrollados a escala industrial.
-

Colocacin de un obturador plano de metacrilato en el orificio inferior del Adicin de 50 g de mezcla pulverulenta en el interior del embudo. Retirada mecnica del obturador de metacrilato. La justificacin del mtodo

embudo.
-

est en la eliminacin de las posibles variaciones introducidas por el sujeto, en caso de

realizarse de forma manual.

- Clculo de la tangente del ngulo que forma el cono de muestra con la

horizontal (lisa y nivelada), en funcin de la altura y el radio de ste.

46

DISTRIBUCION GRANULOMETRICA (53

- 56)

La distribucin en varias fracciones de un polvo medicamentoso en funcin del tamao de sus partculas es compleja, y en general, ningn parmetro referente a ste es suficiente para poder caracterizarlo -y predecir propiedades de gran inters farmacetico como fluidez, densidad, aglomeracin, compresibilidad, tendencia a la segregacin o desmezciado... Aun as es necesario emplear un mtodo para poder determinar un dato tan importante como es la distribucin granulomtrica, nosotros, en concreto, emplearemos la tamzacin en cascada. Posteriormente se puede hacer una representacin mediante grficos de barras o histogramas, donde el ancho de barra representa el intervalo de tamaos y su altura la frecuencia de ocurrencia en cada intervalo. La curva de distribucin normal resultante suele ser asimtrica y, por lo tanto, el valor medio est muy afectado por los valores extremos. En estos casos, la mediana es un promedio ms til.

Como dijimos anteriormente, emplearemos el mtodo de tamizacin en cascada, el cual entraa una clasificacin por tamaos seguida por la determinacin del peso de

cada una de las fracciones.

La cascada de tamices empleada es la siguiente:

0.400
0.300 0.200 0.100 0.050 El vibrador empleado es modelo C.I.S.A., el cual imprime dos movimientos simultneos (horizontal y vertical) a la cascada de tamices. Luz de malla (mm.)

Tiempo de exposicin: 5

mmn.

Nivel de vibracin: 5 (segn la escala propia del aparato).

47

HUMEDAD

(57,58)

Debido a la influencia negativa que la humedad suele tener sobre la mayora de los principios activos utilizados en terapetica, y por supuesto sobre el Clorhidrato de Tetraciclina, es de enorme importancia conocer el porcentaje en que entra a formar parte de los componentes de las diversas formulaciones objeto de nuestro estudio. As analizaremos e] contenido porcentual en agua tanto del principio activo y excipientes como de todas las mezclas binarias <en diferentes proporciones) obtenidas a partir de ellos.

Tan importante, o incluso ms que el contenido inicial de humedad es la higroscopicidad o tendencia a captar sta por las diferentes masas pulverulentas. Muchas sustancias, fundamentalmente las solubles en forma de sal (como es el caso de Tetraciclina Clorhidrato) presentan una marcada tendencia a absorber y adsorber la humedad atmosfrica. La absorcin y el contenido de humedad en el equilibrio dependen de la humedad atmosfrica, temperatura, superficie especifica, rea expuesta, etc. (57). Los materiales delicuescentes pueden absorber humedad suficiente como para llegar a su disolucin completa. La captacin de humedad tiene influencias sobre diversas propiedades como p.c. estabilidad qumica, caracteristicas de flujo, compresibilidad...

Para estudiar la higroscopicidad de un materia] pulverulento es necesario que las muestras tomadas se coloquen en recipientes abiertos y bien extendidas para que, de esta forma, la superficie expuesta al grado de humedad previamente fijado sea la

mximaposible (58).
Nuestras condiciones particulares de trabajo han sido: A. Determinacin de la humedad del producto en su presentacin comercial (mtodo Karl Fischer).

13. Exposicin en una placa Petri (parte inferior) de la muestra:

48

Cantidad de muestra: 5 g. - Temperatura: 20 0C

-

Tiempo de exposicin: 96 h. Humedad relativa: 85 % (mtodo: solucin saturada de BrK)

C. Determinacin de la humedad de la muestra de nuevo (mtodo Karl Fischer).

D. Clculo del incremento porcentual de humedad.

49

2.2.

Forma Farmacutica:

Comprimidos

50

ASPECTO

(59 - 63)

En la apariencia general de un comprimido, su identificacin visual con predominio de un aspecto elegante, es esencial en cuanto a la aceptacin por parte del paciente y, como consecuencia de ello, de tas propiedades biofarmaceticas que deba tener. En este sentido debemos destacar la gran importancia que tiene la uniformidad en el aspecto externo tanto a nivel intralote como interlotes.

El control de la apariencia general externa de un comprimido implica el estudio de varios parmetros tales como forma, color, tamao, textura superficial, brillo, existencia o no de fenmenos como agrietado, cappng...

Respecto al color, podemos decir que una distribucin no uniforme de ste (defecto conocido con el nombre de moteado) no solamente llama la atencin desde el punto de vista esttico, sino que puede ser asociada por el paciente con una falta en la uniformidad de contenido o algn tipo de deterioro, si no una baja calidad general del comprimido (59).

As mismo, la presencia de olores desagradables puede originar el rechazo por parte del individuo, pudiendo ser indicativo de una alteracin qumica de alguno de sus componentes, con los consiguientes efectos que sobre la terapetica pueden aparecer. Por otro lado, es indudable la influencia que pueden tener sobre los sentidos propiedades como el aroma y el sabor.

En cuanto a las dimensiones, es de gran importancia que stas se encuentren en un intervalo que haga tecnolgicamente factible su procesado, tanto produccin como acondicionamiento general posterior. En este punto concreto, nosotros fabricaremos comprimidos de dimetro constante (12 mm.), en los cuales tendremos como variable la altura (y consecuentemente, el volumen). 51

El estudio de la apariencia externa se realiza a ojo desnudo y con lupa.

52

UNIFORMIDAD DE MASA (10,24,64-

67)

La capacidad de la matriz, en funcin de su dimetro y de la colocacin del punzn inferior, de la mquina de comprimir va a ser la determinante de la cantidad de frmula (masa) contenida por la tolva que entrar a formar parte de cada comprimido obtenido. Concretamente la operacin de calibracin de la mquina de comprimir tiene entre sus objetivos el de ajustar los comprimidos producidos a un peso (y como consecuencia a una masa) terico ideal.

En la industria farmacctica es una prctica de caracter habitual el control de masa a pie de mquina durante el desarrollo del proceso productivo, mediante toma de un nmero determinado de muestras a intervalos regulares de tiempo, pesndolas y representando los valores obtenidos (ya sea en forma de peso o de masa) frente al tiempo. Este tipo de representaciones se conocen con el nombre de cartas de control y en ellas se marcan dos lmites de aceptacin: superior e inferior, que marcan el

intervalo de valores permitidos al parmetro controlado. Normalmente este ensayo se aplica a comprimidos con una dosificacin de
principio mayor de 50 mg por comprimido y aquellos en que el principio activo representa el 50 % o ms en peso de la forma farmacetica (24). Para este tipo de comprimidos el ensayo de uniformidad de masa nos da una idea muy aproximada de su potencia.

Se pueden destacar tres factores que influyen directamente en la falta de

uniformidad de masa encomprimidos, a saber:

Al Distribucin no uniforme del principio activo en la mezcla pulverulenta o en

el granulado.
B/ Procesos de desmezca o segregacin ocurridos en algunos de los pasos de fabricacin.

53

CI Desajustes en la mquina de comprimir a nivel de dosificado.

Estos tres factores traen como consecuencia una variacin en la uniformidad del contenido de principio activo en el comprimido, con las consiguientes alteraciones sobre el efecto terapetico deseado.

El mtodo empleado en el presente trabajo para determinar la uniformidad de masa de los diferentes lotes de comprimidos es el dado por Ph. E.
%

ed. (10): Pesar individualmente 20 comprimidos escogidos al azar y determinar la masa

media. La masa individual de 2 como mximo de las 20 unidades puede separarse de la masa media en un porcentaje mayor que el indicado en la siguiente tabla; la masa de ningn comprimido puede separarse ms del doble de ese porcentaje:

FORMA FARMACEUTICA

MASA MEDIA

LIMITES SEPARACION (%) DE LA MASA MEDIA

Comprimidos no
recubiertos y recubiertos con pelcula. Cpsulas, granulados

<80 mg
> 80 mg y < 250 mg

10 7.5
5 10 7.5

>250 mg <300 mg
> 300 mg

no recubiertos y
polvos

polvos para uso parenteral( 1)

>40 mg

10

supositorios y vulos

sin distincin de masa

54

(1) Cuando la masa media sea igual o inferior a 40 mg., el preparado no est sometido al ensayo de uniformidad de masa, pero si al de uniformidad de contenido en principio activo de las preparaciones presentadas en unidad de toma, Ph. E. (10) (y.5.2.2.).

Concretamente el caso que nos ocupa es el de comprimidos no recubiertos de masa mayor de 250 mg. por lo tanto, el lmite de desviacin permitida tanto por encima como por debajo de la masa media es del 5
%.

Instrumentacin analitica empleada: balanza de precisin SAUTER Feiuwaage Type 424.

55

RESISTENCIA A LA FRACTURA (68 - 72)

Este ensayo se englobajunto con los de resistencia a la abrasin (friabilidad) y resistencia a la deformacin local (dureza) dentro del apanado referente a propiedades mecnicas de los comprimidos.
-

El objetivo perseguido en este caso es el de conocer si el lote de comprimidos objeto de estudio podr aguantar las diversas manipulaciones a que ser sometido durante los siguientes pasos de procesado y acondicionamiento, sin que ocurra la fractura de aquellos.

Se define el resultado de este ensayo (realizado sobre el eje mayor del comprimido) como la fuerza mnima que es necesario aplicar para fracturarlo.

A pesar de la evidente diferencia entre dureza y resistencia a la fractura hay muchos casos en la literatura en que ambos trminos se confunden, utiiizndose de forma indistinta y errnea.

En este sentido podemos sealar el nombre dado a los aparatos destinados a realizar este ensayo, los cuales se conocen como durmetros: Monsanto, Strong
-

Cobb, Erweka, Schleumiger, Pfizer... El fundamento de todos ellos es determinar la fuerza mnima que provoca la fractura del comprimido.

Es necesario hacer determinaciones rutinarias de este tipo durante el proceso de fabricacin para evitar problemas posteriores en lo referente a tiempo de disgregacin y velocidad de disolucin.Estos pueden verse incrementados de forma considerable cuando los valores obtenidos en el ensayo de resistencia a la fractura son muy elevados.

En nuestro estudio emplearemos como medidor el durmetro Erweka, en el cual se coloca el comprimido objeto de prueba entre dos elementos metlicos, sobre el inferior de ellos, entonces se ajusta hasta que el comprimido toca el superior; el punto 56

de inicio es automtico, eliminando as las variaciones relativas al operador (69). Un dispositivo mecnico ejerce fuerzas crecientes de manera constante. Existe un marcador que seala sobre una escala graduada en Kg. fuerza el punto de rotura.

57

FRIABILIDAD

(73 -81)

Los comprimidos con una tendencia excesiva a perder parte de su masa en forma de polvo o pequeas partculas, como consecuencia del rozamiento y abrasin entre ellos mismos y con los elementos que forman parte de la cadena de produccin, carecen de la necesaria elegancia para su presentacin y pueden ocasionar una disminucin en los niveles de aceptacin por parte del paciente. Adems originan facilmente suciedad y contaminacin de reas de procesado y manufacrura tales como las dedicadas a procesos de recubrimiento y acondicionado ~empaquetado. Por otro lado pueden dar lugar a problemas relacionados con la uniformidad de masa y contenido en principio activo del comprimido.

La friabilidad expresa la resistencia que la superficie del comprimido opone a la prdida de masa por erosin. Hay estudios que demuestran que su valor es inversamente proporcional a la distribucin granulorntrica de la mezcla pulvenilenta destinada a la compresin (81).

La determinacin de la friabilidad se lleva a cabo mediante aparatos denominados friabilmetros (Roche, Erweka, TAP...), que en esencia se pueden

describir como un tambor con una (o varias) pestafla interna que gira a unas r.p.m.
previamente establecidas. Este movimiento expone a los comprimidos a rodamiento y caidas libres dentro del tambor, sufriendo as abrasin por choque entre s y con las paredes del bombo.

Principalmente cuando se usan punzones cncavosmuy profundos y, sobre todo, si no estn en las condiciones tecnolgicas ms adecuadas, los comprimidos presentan rebabas muy propensas a desprenderse con facilidad durante su manipulacin en el proceso productivo; ello origina enormes problemas, a los cuales ya nos hemos referido con anterioridad.

En general podemos decir que cuando la mezcla pulverulenta o el granulado que hemos preparado para su postenor compresin tiene unos niveles de humedad 58

demasiado bajos, los comprimidos fabricados presentan excesiva friabilidad. Por ello el porcentaje de humedad mencionado debe encontrarse aproximadamente entre 2 % y 4 % para que el valor de friabilidad aparezca dentro de mrgenes aceptables.

Estos limites aceptados para la friabilidad de comprimidos varian segn los diferentes textos consultados entre 0.5 % y 1 % , pero en ningn caso ms, ya que si fuera mayor supondra el rechazo inmediato del lote objeto de control.

Nuestras condiciones particulares de trabajo son:

Friabilmetro: Erweka Tiempo de ensayo: 5 mm. Nmero total de vueltas: 100 Mtodo: a) pesada previa de 10 comprimidos limpios de polvo superficial; b) 5 mm. en friabilmetro; c) pesada final; d) clculo del porcentaje de masa perdido por friabilidad.

59

TIEMPO DE DISGREGACION (82 - 88)

De todos es conocida la gran importancia que tiene el proceso de disgregacin a la hora de determinar la biodisponibilidad de un principio activo en el organismo vivo al que se ha administrado via oral el mencionado principio activo. La rotura del comprimido en pequeas partculas muy semejantes a la mezcla previa a la compresin se conoce como disgregacin.

Existen varios mecanismos para la disgregacin de un comprimido: Hinchamiento Desarrollo de red capilar Energia liberada por hidratacin Separacin - disociacin

Si bien la investigacin ha demostrado que no existe relacin directa y constante entre tiempo de disgregacin y velocidad de disolucin, no cabe duda de la influencia del primero sobre la segunda. Por ello la disgregacin se emplea para damos una idea orientativa de la uniformidad en cuanto a concentraciones alcanzadas de principio activo en biofase, dentro de un mismo lote de fabricacin o inter-lotes.

La prueba se puede realizar en agua o en jugo gstrico simulado (es nuestro caso), compuesto por: Pepsina CINa
CIH

3.2 g. 2.0 g. 7.0 ml. 1000 ml.

(conc.)

Agua destilada pH= 1.2

Como habamos mencionado anteriormente es de gran relevancia el papel que el proceso de disgregacin juega en la biodisponibilidad de un principio activo formulado en comprimidos (82
-

85) ya que de este paso depende la mayor o menor

liberacin de principio activo al medio y la velocidad con que esto ocurre. Por otra 60

parte no debemos olvidar las posibles variaciones inter-lote en el efecto terapetico que ocurriran, como consecuencia de alteraciones en el tiempo de disgregacin (86).

Est claramente demostrada la existencia de relacin entre la fuerza de compresin y el tiempo de disgregacin (87, 88); por lo tanto, es necesario buscar el valor de aquella idneo para que los comprimidos presenten la mxima resistencia a la fractura y el menor tiempo de disgregacin posible.

Por todo ello es frecuente el empleo de agentes disgregantes que faciliten esta etapa (almidn de maz, carboximetilcelulosa sdica, etc.).

Condiciones paniculares de trabajo:

Mtodo y aparato descritos en PiLE. Y Ed. Medio de disgregacin: Jugo gstrico simulado (descrito anteriormente).

61

Esquema del disgregador de la Farmacopea Europea (2~ Ed.) (dimensiones en mm)

. ji a....

aa e.
* a a a aa., a.a..a.a. ,..a.UUS .maaUW Ma a ea-

n.a...... tea. .ft.SCt flan.

e...

uen SU. aaaa... a.... .a.a.mSaa.

.aaaaaaa

.0C~

ea.... as.a.. a...ma.t a.. saesaR aaa.....

taa.SsS aBflS - . a.. -

-a-

,.a..fl s.aar

62

VELOCIDAD DE DISOLIJCION

(119)

1. CONTROL DE LA DISOLUCION DE FORMAS SOLIDAS

Desde que ciertas farmacopeas, principalmente USP XVIII, impusieron normas de velocidad de disolucin para un determinado nmero de principios activos presentados en forma de comprimidos se ha hecho necesario garantizar la liberacin en el organismo por medio de ensayos de disolucin en funcin del tiempo, que vienen a completar el estudio de disgregacir.

La farmacocintica, basada en el hecho de que un principio activo debe pasar a solucin previamente al proceso de distribucin en los diferentes compartimentos del

organismo, ha impulsado la puesta a punto de numerosos mtodos, elaborados a

menudo de forma paralela.

Las fonnas fannaccticas de accin retardada, tan numerosas y variadas, han exigido tambin la puesta a punto de mtodos de control, principalmente para seguir la evolucin de la formulacin y controlar los lotes fabricados.

Por otro lado, la composicin de estas formas (constituidas por ejemplo sobre una matriz inerte) puede oponerse a cualquier tipo de disgregacin, en cuyo caso la presuncin de biodisponibilidad del principio activo a partir de este ensayo sera errnea.

As mismo, para un comprimido no recubierto, la disgregacin es un proceso necesario pero no suficiente para asegurar la biodisponibilidad.

Por todo ello es necesario disponer de un mtodosimple, reproducible y normalizado para que la definicin insuficiente de alguno de los parmetros no implique una variacin en la cintica de liberacin de productos idnticos. 63

Parece necesario aadir a las exigencias de ciertas farmacopeas que el comportamiento biofarmacctico se basa en el conocimiento de las condiciones de liberacin a partir de todas las formas slidas.

LI. BASES TEORJICAS

Las leyes que rigen el comportamiento de una partcula slida frente a una fase liquida y los mecanismos que entran en juego en caso de un grupo de elementos slidos, como es el caso de un comprimido, los grnulos encerrados en una cpsula, la masa de un supositorio etc, son totalmente diferentes.

El conocimiento de los factores fisico-quimicos que influyen en la disolucin de los principios activos incluidos en formas farmaceticas slidas debe ser completado por el de las condiciones mecnicas que presiden los intercambios entre el solvente y el producto a disolver.

El producto a disolver, o soluto, pasa al solvente para constituir una solucin: este paso se denomina transferencia de materia. El paso de soluto al solvente est condicionado por una diferencia de concentracin, la cual es indispensable para la obtencin de una solucin: es el denominado factor de potencialidad.

No hay que olvidar las modificaciones introducidas por la disgregacin de comprimidos, las cuales transforman las superficies en contacto, con una posible alteracin simultanea de la estructura inter e intragranular de las partculas que constituan la forma farmacetica original.

Nuestro objeto ser determinar la velocidad con la cual el producto (Tetraciclina Clorhidrato) pasa a la solucin. Para clIc> es necesario que en todo instante la solucin controlada tenga una concentracin tal que sea reflejo de la cantidad de soluto realmente disuelto. 64

1.1.1. CONDICIONES DE INTERCAMBIO

SOLIDO LIQUIDO

Primariamente podemos distinguir dos tipos de sustancias, los slidos porosos semejantes a una esponja; y los slidos divididos, frecuentemente obtenidos por tnturacin.

En la prctica farniacetica normalmente se trata con materias primas porosas en su origen, las cuales pueden ser sometidas a una trituracin para conseguir una disminucin considerable del tamao de partcula. Estas materias sufrirn

posteriormente diferentes transformaciones en el transcurso de las operaciones unitarias que constituyen el procesado total.

La fabricacin de comprimidos implica un proceso complejo en el que intervienen (89):

- La textura de los grnulos elementales. - Porosidad Ligada a la distribucin del tamao de poro. - La permeabilidad creada por el apilamiento de partculas y ms o menos

modificada por todo tipo de acciones de densificacin (granulacin, compactado, compresin...).

De este conjunto de caractersticas dependen las condiciones en las que el solvente podr humectar la partcula o agregado particular y, posteriormente penetrar en el slido.

1.1.1.1. EIJMECTACIONDE LAS PARTICIJLAS

La puesta en contacto de una particula con un liquido permite poner de manifiesto su mayor o menor grado para ser humectada; esta aptitud depende notoriamente de la tensin superficial del lquido. 65

El ngulo de contacto formado entre el slido y el liquido depende de la traccin relativa entre slido y liquido y entre las propias molculas del liquido. Frecuentemente se emplea el test de Draves para medir la humectabilidad de un polvo medicamentoso: Se trata de medir el tiempo necesario para el hundimiento de un slido en una solucin de tensin superficial conocida.

La adsorcin por unidad de superficie se explica desde el punto de vista termodinmico mediante la teora de Gibbs, en la cual:

C
xA RT P = exceso de concentracin en la superficie respecto a la solucion. C R T A
=

concentracin en la solucin. constante de los gases perfectos. temperatura absoluta. variacin de la tensin superficial ligada a la variacin de concentracin en

la solucin.

Se trata de un fenmeno dinmico en el que cabe esperar un equilibrio.

11.2.FASE DE PENETR.ACION

La penetracin de un lquido en los poros de un slido sigue la ley de Washburn, segn la cual la presin necesaria para que ello se produzca es: 2 T cos A

r
1 = tensin superficial.

A ngulo de contacto slido-liquido

66

r = tamao de los poros.

E = presin.
La velocidad de penetracin es inversamente proporcional a T y directamente proporcional a r.

1.1.1.3.

DISOLUCION

En el caso de un comprimido no recubierto, como es el que nos ocupa las primeras partculas enformar parte del medio de disolucin son las ms externas; la solubi]idad aumenta a medida que el tamao de las partculas elementales disminuye segn la siguiente ecuacin de Ostwald-Freundlich:

s log

4AV

s~

2.303 RTd

s = solubilidad de los finos. s~ solubilidad de los gruesos. A = tensin superficial de las partculas (energa de la superficie del slido en contacto con la solucin). V d
=

volumen molar. dimetro a obtener para aumentar la solubilidad.

La parte porosa, progresivamente desplazada hacia el interior puede constituir un obstculo frente a la velocidad de disolucin a medida que los poros se van encontrando a mayor profundidad. Las paredes de los poros pueden ser la base de un mecanismo complementario, la smosis del solvente seguida de dilisis del soluto; favoreciendo as el proceso.

67

1.1.1.4. RENOVACION DE CAPAS DE LIQUIDO ALREDEDOR DEL SOLIDO

a) En la tcoria del fllm (84), al estado de equilibrio entre soluto y solvente le

corresponde, segn la primera ley de Fick un flujo J cuyo valor es:

dC
dx

coeficiente de difusin (cte.)

dC gradiente de concentracin en un

dX

espesor dX.

Si m es la cantidad disuelta en funcin del tiempo t para una superficie de intercambio 5, C~ la concentracin a saturacin (en el punto de contacto entre slido y ]quido) y C la concentracin en un punto de la solucin fuera del fl]m o pelcu]a lquida que rodea la partcula slida, la variacin instantnea de m en funcin del tiempo se ajusta a la ecuacin:

dm

dt
(k = cte. velocidad de disolucin).

Cuando C

<

0.1 C~, hablamos de condicin smW, es decir de gradiente de

concentracin practicamente infinito.

Para C> C , hablamos de condicin no sink. 68

La difusin es el principal mecanismo de disolucin, siendo laminar el rgimen de flujo sobre el slido. La superficie de intercambio se ve modificada en el transcurso de la disolucin.

b) Teora de la renovacin dc la superficie de intercambio. La transferencia de soluto al solvente se puede expresar mediante la siguiente relacin:

dm

D 5 x --- + D x (C~ - C)

dt

5 C D

superficie de intercambio. C
=

variacin de concentracion.

coeficiente de difusion.

r
dm

radio de las partculas.

soluto disuelto en funcin del tiempo.

dt

Ambas teoras suponen constante el coeficiente de difusin D, sin embargo no

siempre es ste el caso, ya que puede disminuir al aumentar la concentracin de la disolucin, sobre todo en presencia de agentes que aumentan la viscosidad (pectinas,

derivados celulsicos...) (89).

Cualquiera que sea la aproximacin hecha para medir la concordancia entre un mecanismo de disolucin calculado y su aplicacin a travs de la medida de la

cintica de disolucin no hay que olvidar que las mezclas pulverulentas y las formas farmaccticas obtenidas a partir de ellas son sistemas particulares poldspersos. En el transcurso de la disolucin se produce una disminucin del tamao de partcula en proporciones caractersticas para cada tipo de sustancia. La superficie de
69

intercambio entre el slido y el medio de disolucin varia a nivel de cada partcula elemental, Asi mismo, el nmero de partculas totaldisponibles para disolucin disminuye progresivamente.

1.1.2. C1NETICA DE INTERCAMBIO ENTRE EL

ACTIVO Y EL MEDIO DE DISOLUCION

PRINCIPIO

1.1.2.1. INTERCAMBIO POR CONVECCION Y DIIFUSION. NUMERO DE PECLET.

Teniendo en cuenta los fenmenos de difusin y conveccin que rigen la transferencia de materia entre un slido y el medio de disolucin (cuya homogeneidad se supone constante) se puede emplear el nmero de Peclet (90) para apreciar la importancia relativa de ambos mecanismos:

xw
D

nmero de Peclet

da

D= w = velocidad angular (r.p.s.).

dimetro del agitador (cm.). coeficiente de difusin (cm2/seg).

El aumento del nmero de Peclet implica una mayor importancia del fenmeno de conveccin; mientras que su disminucin significa el predominio de la difusion.

1.1.2.2. DISOLUCION EN SUPERFICIE.

70

Teniendo en cuenta los diferentes movimientos que puede sufrir un lquido en los diversosrecipientes empleados para determinar la velocidad de disolucin, el uso de un nmero adimensional permite definir la agitacin a que se encuentra sometido segn los dispositivos empleados. El nmero de Reynolds de inercia con las de viscosidad:
(NRC)

relaciona las fuerzas

ix NRC
-

w ix p

N viscosidad dinmica. p d
= =

densidad. dimetro del agitador.

w = velocidad angular.

Para valores inferiores a 2000 se puede afirniar que nos encontamos en regimen laminar y para valores mayores de ste, en regimen turbulento.

1.1.2.3. RiEGIMENES DE DISOLUCION.

En el transcurso de la disolucin de un principio activo encerrado en un medio poroso, como es el caso de un comprimido, aparece una competicin entre cintica fisica y cintica qumica en la interfaz entre el soluto y el solvente (91):

Cuando el producto es muy soluble, el regimen d(fusional es el que controla la

velocidad de liberacin del principio activo.
-

Cuando el principio activo es poco soluble, el control lo ejerce el regimen

qumico (es decir, la solubilidad de ste en el medio de disolucin para una temperatura determinada).

71

Le Coff (91) propone un esquema que reagrupa el conjunto de fenmenos presentes durante la disolucin de un principio activo en un medio poroso: en regimen laminar el solvente rodea a cada pancula formando una capa continua, denominada capa lmite.

El solvente penetra en los poros en funcin de su tensin superficial y del tamao de stos: seguidamente el soluto pasa a disolucin. La disolucin primero y la conveccin despus, aseguran la renovacin del solvente y, as poder completar el ciclo de disolucin.

1.1.3. CINETICA DE DISOLUCION.

En cuanto al control de la liberacin, como fenmeno global, podemos afirmar que en el caso de comprimidos obtenidos por compresin directa la liberacin del principio activo se har por una sola cintica (89).

Por el contrario, como es el caso de comprimidos multicapa y comprimidos con

vanos ncleos, aparecer la superposicin de varias cinticas (ordenO, orden 1...). En la mayora de los casos nicamente el resultado final es accesible para los mtodos de medida que nos proporcionan la concentracin de soluto en el medio de disolucion.

La velocidad de puesta en solucin del principio activo est condicionada por su

solubilidad, la naturaleza fsica de la parte no soluble del comprimido

(humectabilidad, porosidad...) y lasfuerzas de unin entre el principio activo y

excipientes insolubles.

Se trata de un fenmeno continuo, siempre y cuando la composicin del medio

no vare (o al menos, la variacin sea tan pequea que se mantengan las condiciones sink), el pH no cambie (al menos de forma considerable) y las condiciones hidrodinmicas sean tambin constantes.

72

Finalmente podemos afirmar que la determinacin de Ja cintica de disolucin de un principio activo en un determinado medio de disolucin exige que el nico parmetro variable sea la concentracin de principio activo liberado al medio.

73

2.

FACTORES TECNOLOGICOS OUE INFLUYEN EN LA LIiBERACION Y DE PRINCIPiOS ACTIVOS FORMULADOS EN

DlSOLUCJON COMPRIMiDOS

a) Fuerza de compresin y porosidad dcl comprimido. Debemos tener en

cuenta la importancia de:

- Considerar no la porosidad global sino el dimetro de los poros y su

distribucion.
-

Estudios adecuados de preformulacin pueden disminuir la influencia negativa

de fuerzas de compresin excesivamente elevadas.

-

Existencia de una fuerza de compresin ptima para cada formulacin. Elevacin de la temperatura durante la compresin y posibles

transformaciones que pueden ocurrir sobre el principio activo.

b) Tipo de mquina de comprimir. La fuerza aplicada durante la compresin

aparece mejor repartida en el caso de comprimidos obtenidos con mquinas rotatorias

que en aquellos conseguidos con excntricas. Estos ltimos presentan zonas de mayor dureza en la cara correspondiente al punzn superior. El empleo de lubrificantes

adecuados consigue disminuir las fuerzas de friccin y permite un mejor reparto de las frenas en el seno del comprimido. As se consigue una mayor homogeneidad en
cuanto a dureza, porosidad y velocidad de disolucin del principio activo.

o) Mtodos dc fabricacin. Al emplear la compresin directa el tiempo dedisgregacin y la velocidad de disolucin dependen esencialmente de los excipientes empleados (89>. Estos debern presentar propiedades aglutinantes en seco y favorecer el flujo. A veces aparecen problemas de aglomeracin y fusin parcial entre partculas. La distribucin porosimtrica suele encontrarse en rangos bastante pequeos. La disgregacin suele ser microgranular o coloidal. La incorporacin de derivados hidrfilos no 74

hidrosolubles (almidones y celulosas) atraen el agua a] interior del comprimido y facilitan la liberacin y disolucin del principio activo. Respecto a sto hay que sealar las evidentes ventajas que presentan los almidones modificados respecto de los que no lo estn.

Cuando se utiliza la granulacin de la mezcla pulverulenta objeto de compresin se produce una densificacin y la constitucin de grnulos, proceso que influir sobre la velocidad de disolucin ulterior. En el caso de grnulos duros, la distribucin granulomtrica influir ms notablemente en la porosidad del comprimido; grnulos relativamente grandes originan una porosidad elevada; para grnulos muy fiables la distribucin granulomtrica no tiene demasiada importancia. El modo y las condiciones de granulacin influirn fuertemente y de manera diversa en la dureza y porosidad del material a comprimir as como la velocidad de disolucin

del principio activo contenido en la frmula.

75

3.

FACTORES DE LA FORMULACION QUE <115 - 1 V7 119i

INFLUYEN EN LA

LIBERACION Y DISOLUCION DE PRINCIPIOS ACTIVOS FORMULADOS

EN COMPRIMIDOS.

Los excipientes empleados en la elaboracin de un comprimido juegan un papel muy importante sobre la biodisponibilidad de tos principios activos en ellos incluidos. Esta importancia ser tanto mayor cuanto menor sea la dosis de principio activo por comprimido~ as como en el caso de principios activos de lenta absorcin.

La formacin de diversos complejos que favorecen la disolucin de principios

activos poco hidrosolubles: o el proceso contrario, de formacin de complejos

insolubles, son las manifestaciones ms corrientes de este tipo de interacciones entre

principio activo y excipiente.

a) Diluyentes. Su naturaleza y caractersticas debern ser tanto ms estudiadas cuanto ms nos encontremos en el caso anteriormente mencionado: principio activo
de baja dosificacin y difcil absorbabilidad. A menudo se presentan problemas de adsorcin, tal es el caso del caoln, bentonita, hidrxido de aluminio, carbonatos de calcio y magnesio... En general, se prefieren diluyentes hidrosolubles como la lactosa y cienos productos procedentes de

la hidrlisis del almidn, sobre todo si el principio activo es particularmente hidrfobo (89). b) Aglutinantes. Parece lgico pensar que los productos que aumentan la viscosidad utilizados en solucin en el caso de granulacin hmeda disminuiran la liberacin y disolucin de principios activos. Se ha demostrado que la viscosidad desarrollada por diferentes aglutinantes disminuye la velocidad de disolucin al aumentar su concentracin, sin embargo, no se ha demostrado relacin directa entre
velocidad de disolucin y viscosidad.

76

e) Disgregantes. El papel de los agentes disgregantes consiste en conducir el medio de disolucin al interior del comprimido, entre sus paniculas o grnulos constituyentes. Segn Delonca (92) los disgregantes se pueden clasificar en tres grupos:

1. Los que actan por hinchamiento en presencia de agua, sin disolverse. 2. Los que se disuelven ms o menos rpido en agua hinchndose y originando un gel. El mecanismo de disgregacin es semejante al caso anterior, pero la viscosidad desarrollada por la disolucin del disgregante puede aumentar el tiempo de disgregacion. 3. Los almidones. Este grupo se clasifica apane debido a sus caractersticas especiales y las contradicciones existentes en cuanto a su mecanismo de accin

(hinchamiento y posterior separacin de ]as partculas componentes del comprimido,

o bien formacin de una red capilar que aumenta la porosidad y favorece la penetracin del agua, e incluso influencia del calor de hidratacin.

A la hora de elegir un disgregante en los estudios de 1

-~

1) galenico se deben

considerar los caracteres de solubilidad relativos al principio activo as como los excipientes asociados en la formulacin. En general, si stos son hidrosolublesno se utilizar un disgregante de la misma naturaleza, a menos que se busque una disgregacin retardada (pudindose formar una matriz hidrfila de liberacin prolongada, en funcin de la viscosidad obtenida. Para principios activos hidrosolubles los almidones se presentan como disgregantes adecuados. Para principios activos hidrfobos se pueden emplear disgregantes solubles, pero parece ms adecuado el empleo de agentes hidrfilos insolubles.

d) Lubrificantes y antiadherentes. La frecuente naturaleza hidrofbica de

estos excipientes origina la humectacin y por tanto la disolucin del principio activo (89). El fenmeno puede transformarse en contrario si se produce un recubrimiento en forma de fllm de las partculas de principio activo. El punto de fusin de disgregantes y antiadherentes derivados de cidos grasos (estearatos, palmitoestearatos...) as como su viscosidad fundidos puede influir sobre la velocidad de disolucin de principios 77

activos. En general, aquellos que tienen punto de fusin ms bajo producen un mayor retardo en el proceso de velocidad de disolucin.

Al igual que en el caso de los disgregantes, existe para cada formulacin completa una concentracin ptima de disgregantes y antiadherentes.

El HLB de lubrificantes derivados de cidos grasos tambin puede modificar la velocidad de disolucin (89).

78

4. TEST EMPLEADOS EN EL CALCULO DE LA VELOCIDAD DE

DISOLUCION

4.1. llsTRODUCCION

Los estudios de disolucin se pueden enfocar a tres niveles:

Estudio de disolucin de una sustancia pura (principio activo) en uno o varios

medios de disolucin.
-

Estudio de la disolucin de un mismo principio activo en diferentes formas

farmaceticas.
-

Control de la cintica de disolucin para verificar la correcta fabricacin de un

lote. La cual nos da una informacin ms completa que e] simple estudio de disgregacin. Esta ser la base de nuestro estudio, trabajando con diferentes medios de disolucin en funcin de los anticidos que pudieran coincidir en el tracto gastrointestina] con nuestro principio activo (Tetraciclina Clorhidrato) y las variaciones de pH provocadas por stos.

4.2. EOUIPOS EMPLEADOS

Los aparatos ms comunmente empleados en el test de disolucin se pueden clasificar en:

Dispositivos con agitacin externa (se agita el recipiente). Dispositivos con agitacin interna (agitador sumergido en el medio de

disolucin).
-

Aparatos con flujo continuo. Dispositivos mixtos,

79

Nos referiremos concretamente a los dispositivos con agitacin interna, ya que el empleado en el presente trabajo pertenece a este tipo. Se trata del aparato de escrito en la Farmacopea Europea 2~ Ed. (10>.

Podemos encontrarnos con los siguientes tipos:

A) La muestra se introduce en cl dispositivo de agitacin:

- Dispositivo con cesta oscilante (movimiento vertical). - Dispositivo con cesta rotatoria (movimiento circular).

En ambos casos hay una serie de caractersticas (definidas en cada farmacopea en particular) que caracterizan al aparato: luz de la mafia que constituye la cesta, nmero de movimientos por minuto, volumen del medio de disolucin...

B) La muestra sc introduce directamente en el medio de disolucin:

- Dispositivo de agitacin a paletas.

4.3. MEDIOS DE DISOLUCION

Los medios ms habitualmente empleados en el ensayo de velocidad de disolucin son los siguientes:

Solucin cida
NaC 1-Rl concentrado Agua destilada NaOH IN 2.0 g 7 ml 800 ml csp pH 1.5

(Completar a 1 litro) 80

Solucin alcalina PO4H,K Agua destilada Aadir: NaOH 0.2N Agua destilada 190 ml 700 ml 0.87 g csp 25 ml

Ajustar a pH: HCIIN (Completar a 1 litro) cs

Juno gstrico artificial NaC Pepsina 1-ICI concentrado Agua destilada 2.0 g 3.2 g 7.0 ml csp II

Juno intestinal artificial

PO4H2K
Agua destilada

6.8g
csp 250 inI Aadir trs disolucin:

NaOH 0.2N Agua destilada Aadir: Pancreatina

190 ml csp 400 ml

10 g

Ajustar a pH 7.5 con: NaOH 0.2N (Completar a 1 litro) cs

81

5. CONDICIONES PARTICULARES DE TRABAJO

Mtodo: British Pharmacopea 1988 <93). Equpo: Dispositivo para test de disolucin con
giratoria descrito en PH.E. (Y Ed.). 6 vasos. Aparato con cesta

Medios de disolucin:
- CII-l 0.lN - CIH DIN, adicionado de AI(OH)3 como anticido, segn se

muestra en la PARTE EXPERIMENTAL.

- Jugo gstrico artificial.

Temperatura delmedio de dolucin: 370.50<0 Intervalos de toma de muestra:

Variable en funcin de t 50 % y 70 % de disolucin esperados.

82

Esquema del equipo de velocidad de disolucin: cestillo y paleta-

4 E~2Et
rs

sc

Q;s9

vi
0 e,

-~
~1

1..

o
4.

e,

o,

9 St

83

2.3.

Forma Farmacutica: Cpsulas

84

CAPSUlAS DE GEIATINA DURA

(112 114)

1. VENTAJAS

Existe una idea generalizada de que la biodisponibilidad de muchos principios activos activos es mejor en cpsulas de gelatina dura que en comprimidos. Ello se debe a dos factores, por un lado la rpida disgregacin de la gelatina; por otro la no existencia de un proceso de compresin del producto (o, en caso de existir, es menos drstico que en comprimidos). Sin embargo tambin aparecen casos en que la biodisponibilidad de formulaciones en cpsulas no es tan buena.

Las cpsulas de gelatina dura tambin permiten una mayor flexibilidad de formulacin para el responsable galnico que los comprimidos. Habitualmente no es necesario que la mezcla en polvo posea una compresibilidad que permita compactara
y someterla a duras manipulaciones sin que pierda la forma, dureza y otras

propiedades fisicas. Sin embargo, en lo referente a uniformidad de mezcla, fluidez y lubrificacin; el comportamiento y las necesidades son muy similares a los de las mezclas para comprimidos. Es necesario dosificar de una forma exacta y precisa un determinado volumen de polvo medicamentoso o un pellet previamente formado en
un paso anterior en la misma mquina dosificadora. La capacidad de la mezcla en polvo para llenar de manera uniforme una cavidad (similar a la matriz en las mquinas de comprimir) es el factor que nos va a determinar la uniformidad de peso

y, en buena medida, la uniformidad de contenido. Adems, las cpsulas de gelatina dura permiten una gran flexibilidad de dosificacin durante las fases de ensayos clnicos y se utilizan de forma muy generalizada en los estudios iniciales seguridad,y eficacia de nuevos principios activos. de

2.

INCONVENIENTES 85

En principio cabe destacar el reducido nmero de proveedores de cpsulas de gelatina dura que existen a nivel mundial. Adems las mquinas utilizadas en la dosificacin de cpsulas son ms lentas que las de comprimidos, si bien esta diferencia est siendo (al menos en parte) solventada con los ltimos modelos de dosificadoras de cpsulas de alta velocidad aparecidos en el mercado. En general, podemos afinnar que el costo de una misma formulacin es mayor en cpsulas que en comprimidos; sin embargo, esta diferencia disminuye o puede anularse, cuando trabajamos con principios activos muy caros y/o sensibles y, tambin, en el caso de comprimidos recubiertos.

Si trabajamos con mezclas en polvo delicuescentes o eflorescentes, no se deben emplear cpsulas, debido a la transferencia de humedad que ocurrira entre la gelatina y el producto de pendiendo de su higroscopicidad relativa; como ejemplos de ste

fenmeno podemos citar el acetato potsico y el cromoglicato sdico.

Tampoco es aconsejable dosificar en cpsu]as principios activos en forma de sales altamente solubles, debido a que su rpida liberacin podra causar irritacin gtrica como consecuencia de concentraciones elevadas en zonas muy localizadas.

3. FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATIINA DURA

Se realiza un proceso de inmersin de unos moldes metlicos (generalmente de acero inoxidable) en gelatina lquida, la cual se adhiere a la superficie de estos moldes, posteriormente es separada y se obtienen lo que conocemos como cuerpo y tapa. (3ELATLNA. Se prepara por hidrlisis del colgeno de polipptidos produce obtenido de tejido conjuntivo, huesos, piel y tendones de animales. La hidrlisis de estas largas cadenas 18 aminocidos, de los cuales los ms abundantes son

86

glicina y alanina. Puede haber variaciones de las propiedades fisicas y qumicas de la gelatina dependiendo de la frente de colgeno y la tcnica de extraccion.

La gelatina tz~oA se obtiene por hidrlisis cida a partir de piel de cerdo. La poB se obtiene por hidrlisis alcalina a partir de huesos <principalmente) de diferentes animales. Se diferencian entre si por sus puntos isoelctricos: 4.8-5.0 (A) y 7-9 (B) ; su viscosidad y caractersticas para la formacin de pelculas. Generalmente se suele utilizar una mezcla de ambas para mantener de forma constante las caractersticas de firmeza (B) y plasticidad y claridad (A).

Los parmetros ms importantes a controlar en la gelatina para la fabricacin de cpsulas son: 1. bloom estrength (es una medida de la firmeza) y 2. viscosidad.

COLORANTES.

Se utilizan lacas solubles de carbn de hulla y tambin

algunos pigmentos insolubles, como los xidos de hierro. Juegan un papel importante en la identificacin de especialidades y en el efecto psicolgico sobre el paciente al
tomar el frmaco.

AGENTES OPAC]FICANTES. Con ellos se protege al principio activo de posibles alteraciones debidas a fotolabilidad y/o se disimula un contenido no
especialmente esttico. El ms empleado es el dixido de titanio.

AGUA.

La

HRE

(Humedad Relativa de Equilibrio) de las cpsulas de gelatina

dura suele estar entre 12% y 16%. Este rango (o valores prximos) de PIRE es critico para las propiedades fsicas, debido a que contenidos muy bajos hacen que las cpsulas sean frgiles y quebradizas; mientras que valores muy altos las convierten en demasiado blandas y deformables (llegando incluso a pegarse entre s). La solucin inicial de la que se parte contiene 60% desmineralizada. CONSERVANTES. Los ms utilizados son metil- y propil- parabenes y sulfito y metabisulfito sdicos. a 70% (peso/peso) de agua caliente

87

FAIBRICACION.
siguientes pasos: Inmersin Rotacin Secado

El proceso de fabricacin por inmersin incluye los

Separacin de cuerpo y tapa Recortado Alineamiento de cuerpo y tapa

La duracin total de un ciclo es 45 mlii aprox. de los cuales unos 30 se emplean en el paso de secado.

SELECCION.

Se revisan y seleccionan

las cpsulas en funcin de su

humedad, posibles defectos encontrados (cortes imperfectos, dentados, agujeros)

SERIGRAFIADO. Generalmente las cpsulas se suelen serigrafiar an vacas (mayor rapidez, menor costo en caso de algn fallo, no manipulacin de principio

activo...). Se realiza tanto axial como perimetraimente. TAMAO Y FORMA. En la siguiente tabla se resumen los tamaos y capacidades mas habituales: TAMAYO .000 00 0 2 VOLUvIEN (m) DOSIFICACION (g)* 1.37 1.096 0.95 0.760 0.68 0.544 0.50 0.400 0.37 0.296

3 4 5 88

0.30 0.21 0.13

0.240 0.168 0.104

*Peso aprox. para un producto con 0.8 g/c.c. de densidad

En cuanto a la forma es tan conocida que se suele hacer referencia a ella como forma de cpsula.

CIERRES DE SELLADO Y AUTOBLOQUEO. Un cierre adecuado evita

separaciones de las dos partes de la cpsula durante su manejo, transporte, etc. Este tipo de cierres es especialmente importante cuando trabajamos con dosificadoras y acondicionadoras de cpsulas de alta velocidad y, ms an, cuando se trata de mezclas en polvo que se dosifican directamente sin compactar prenamente en pellets.

Estos cierres de seguridad constan de unas ranuras y salientes circulares en la parte interior de la tapa y exterior del cuerpo, mediante estas formas especiales se

forma un bloqueo o cierre de seguridad entre ambas partes de la cpsula, que no

permite abrirla sin que sta se rompa.

Algunos ejemplos comerciales de estos sistemas son: Posilock y Quali-seal (Elanco Qualicaps) Coni-snap y Coni-snap supro (Capsugel) Star-lock (Seherer Hardcapsule) Kapseal (Parke Davis)

4. DOSLFICADORAS

En general, las operaciones/pasos que una mquina dosificadora de cpsulas de gelatina dura realiza en un ciclo de dosificado son los siguientes: 1. Rectificacin (Coloca las cpsulas con la orientacin adecuada) 2. Separacin de tapas y cuerpos 3. Dosificado de la formulacin (Puede incluir la compactacin previa en pellets) 89

4. Colocacin de la tapa y cerrado 5. Eyeccin

Las mquinas semiautomticas dosifican entre

10000 y 20000 capsulas por

hora como mximo, mientras que las automticas pueden alcanzar, e incluso superar, las 180000 cps./h

DOSIiFICACION CON AGUJA

Inicialinente, las dosificadoras de en el cual, el

cpsulas llenaban stas mediante un dispositivo semiautomtico

producto se introduce en el cuerpo de la cpsula mediante una aguja rotatoria. El cuerpo de la cpsula vaco se mantiene en un anillo o corona de dosificacin, la cual gira debajo de una tolva que contiene la mezcla. En este primer paso, la dosificacin es volumtrica y su uniformidad depende de que la velocidad de rotacin de la corona

sea constante, adems hay una relacin inversa entre velocidad de dosificacin y uniformidad de peso. En la formulacin de mezclas para mquinas con este tipo de dosificador, el parmetro ms importante a tener en cuenta es el flujo desde la tolva, por lo tanto es aconsejable el uso de excipientes que favorezcan el deslizamiento.
Como resumen de los trabajos bibliogrficos consultados, podemos decir que la variacin en el peso medio dosificado depende de:

la velocidad de la mquina
el tamao de cpsula

densidad especfica de la formulacin y excipientes para deslizamiento

en este orden.

Tambin es conveniente el uso de lubrficantes como el estearato magnsico y el cido esterico para facilitar el movimiento de giro de la corona de dosificacin debajo dela tolva y evitar la adherencia de producto a la aguja y otras panes mviles.

90

DOSIFICACION POR VACIO.

Las mquinas que utilizan este sistema de

dosificacin constan de un cilindro que contiene un pistn poroso (normalmente se trata de un material plstico, con tamao de poro 1-3 micras). El ajuste del peso a dosificar se realiza modificando la posicin del pistn en el interior del cilindro. El cilindro se sumerge en la mezcla y se aplica vaco a travs del pistn, llenando el cilindro hasta el nivel del pistn; a continuacin se rasura el extremo libre del cilindro. Se desplaza el cilindro hasta el cuerpo de la cpsula y descarga el producto mediante aire comprimido. Este sistema es adecuado para productos dificiles de compactar y adems presenta la ventaja de, practicamente, no necesitar lubrificantes en la formulacin.

DOSIFICACION VifiRATORIA. El cuerpo de la cpsula pasa por debajo de

un sistema de alimentacin que contiene la mezcla. El lecho de producto se mantiene en estado fluido gracias a la accin de un disco de resma conectado a un vibrador. Este disco est perforado, y es a travs de sus agujeros por donde cae sobre los cuerpos de las cpsulas el dosificado. La cantidad dosificada se controla mediante el vibrador (o vibradores) y ajustando la posicin del cuerpo bajo el sistema de alimentacin. De forma parecida a lo que ocurre en el plato de matrices de una de una mquina de comprimir, se realiza un llenado en exceso y posterior rasurado del exceso de producto en los cuerpos de las cpsulas. Las variaciones en peso en este tipo de dosificadores, estn relacionadas fundamentalmente con insuficiente flujo de la frmula utilizada. Tambin es aconsejable la adicin de estearato magnsico para evitar adherencias de producto a panes mviles.

DOSIFICACION CON PISTON ~TAMP.

Se trata de un pistn que

compacta la mezcla a dosificar en aglomerados semejantes a comprimidos poco duros y despus los dosifca en los cuerpos. Hay varios juegos de punzones (normalmente cinco) colocados en circulo, que compactan stos aglomerados, los cuales pasan por debajo de todos ellos, siendo compactados cinco veces (lo ms habitual son mquinas con cinco juegos de punzones) antes de ser dosificados. El flujo de producto desde la tolva al disco de matrices donde se compactan estos comprimidos blandos o pellets se favorece mediante un sistema de aguja. 91

Una sonda colocada sobre el disco de matrices se encarga de mantener un exceso de producto sobre el disco de matrices para que stas se puedan llenar totalmente antes de iniciar el ciclo de compactaciones bajo los pistones. En estas mquinas, se requiere que la mezcla est adecuadamente lubrificada para evitar la formacin de pelculas alrededor de los pistones. Por otro lado, a menor ngulo de reposo, mayor facilidad para alimentar las matrices.

5.

MEZCLAS PARA LA DOSIFICACION DE CAPSULAS

A continuacin exponemos los parmetros farmacotcnicos ms importantes a tener en cuenta a la hora de realizar el desarrollo galnico de una formulacin para cpsulas de gelatina dura:

1. FLUIDEZ.

Necesaria para una alimentacin adecuada a traves de todo el

sistema de dosificacin. 2. COMPRESIBILIDAD. Es importante para el correcto funcionamiento de los sistemas de dosificacin que incluyen compactado y para evitar prdidas de producto durante el movimiento de los dosificadores. 3. LUBRIFICA ClON. Evita la formacin de pelculas gruesas de producto en partes mviles y, por lo tanto, el gripado. 4. DENSIDAD. Es conveniente una densidad, al menos moderada que evite el fenmeno de capping y las excesivas prdidas de producto.

As mismo, en diversos estudios realizados se demuestra que, en formulaciones con diferentes propiedades de flujo, en general, a mayor velocidad de flujo, mayor uniformidad de peso en las cpsulas dosificadas (utilizando el coeficiente de variacin como parmetro estadstico de control).

Por otro lado tambin es importante que la cohesividad de la mezcla no sea excesiva y que las superficies del sistema de dosificacin estn bien pulidas para evitar que el producto se pegue entre s y a stas ltimas.

92

6.

DOSIFICADORAS DE CAPSULAS INSTRUMENTADAS

Aprovechando los sistemas de instrumentacin desarrollados para las mquinas de comprimir, se han implantado otros similares para las dosificadoras de cpsulas.

Mediante Ja instalacin de galgas extensiomtricas para medida de fuerza y presin se han podido registrar las fuerzas de compresin y eyeccin de los pellets (o compactados) formados en el paso previo al llenado de la cpsula. Tambin se ha podido diferenciar una fase de precompresin en los primeros instantes de la compresin. Tambin se ha podido medir la fuerza de retencin debida a la recuperacin elstica de los compactados frente al pistn y a las paredes de la matriz y cmo sta puede ser minimizada mediante la adicin de lubrificantes en los porcentajes adecuados.

Como se puede deducir del prrafo anterior gracias al uso de esta

instrumentacin se puede llegar a optimizar de manera altamente fiable el porcentaje

necesario de lubrificante para una mezcla y una mquina determinadas sin necesidad
de utilizar cantidades en exceso.

Los grficos fliena/desplazazniento nos muestran las diferencias existentes, en trabajo de eyeccin, entre formulaciones con picos de fuerza de eyeccin similares.
Otros estudios demuestran el efecto de cambios en la relacin de compresin re sobre la variacin de peso y las fuerzas de compresin y eyeccin. En general,

productos en polvo cohesivos y con una distribucin granulomtrica acumulada en las fracciones ms finas, tienen mayores volmenes vacos y, por tanto, pueden soportar
mayores reducciones de volumen que otros de flujo libre.

93

7.

DISEO Y DESARROLLO DE FORMULACIONES

Las formulaciones

para cpsulas de gelatina dura deben ser desarrolladas

considerando las particularidades que implica su dosificacin. Los requerimientos que sobre la formulacin implica este proceso, como lubrificacin, compresibilidad y fluidez, son fundamentales no slo para conseguir una correcta dosificacin, sino que tambin podemos esperar que influyan en la liberacin del principio activo. Adems, algunos de los sistemas de dosificacin por si mismos, pueden influir en esta liberacin del principio activo. Especialmente en los casos de formacin de pellets o compactados previamente al llenado de la cpsula. Cuando se introducen en medio de disolucin a 37 0C, se puede observar cmo la disgregacin suele empezar por los hombros de la tapa y el cuerpo; sto se debe a que el espesor de la gelatina en esas zonas es menor. A medida que el medio de

disolucin penetra en el interior de la cpsula, la masa de producto empieza a

disgregarse y las partculas que la componen inician el proceso de disolucin. La eicacia con que el principio activo es liberado depende de la humectabilidad de la

masa de polvo, velocidad de dlsin del medio de disolucin en el producto, el tiempo de disgregacin
del contenido y del tamao de partcula primario del

principio activo. Adems, la eleccin de diluyentes y lubrificantes, la inclusin de

disgregantes y tensicactivos, y el grado de compactacin de los pellets pueden

influir de forma muy significativa en la liberacin del principio activo y, por lo tanto,
en su biodisponibilidad.

PRINCIPIO ACTIVO.

La cantidad y tipo de principio activo influye en el

tamao de cpsula y en la cantidad y naturaleza de los excipientes que se utilizarn en su formulacin. Sin embargo, hay un creciente nmero de excepciones, principios activos cuya dosis es menor de 10 mg, raramente se formulan en cpsulas. En la
94

mayoria de los casos es ms fcil y econmico formularlos en comprimidos. En el caso de las cpsulas, el principio activo suele representar un porcentaje mayor sobre el total que en comprimidos.

La disolucin del principio activo en el tracto gastrointestinal debe ocurrir antes de que la absorcin pueda iniciarse. Desde este punto de vista, los principios activos con una buena hidrosolubilidad no suelen presentar gandes problemas de formulacin. Para aquellos otros con baja solubilidad en agua, la velocidad de absorcin puede estar regida por la de disolucin. En estos casos, si la disolucin tiene lugar demasiado lenta, la eficiencia de la absorcin puede verse deteriorada. La inestabilidad de] principio activo en los fluidos gastrointestinales es otra causa para la disminucin de la biodisponibilidad. Los principios activos de baja solubilidad se suelen micronizar para aumentar la velocidad de disolucin. La reduccin del tamao de partcula aumenta la superficie especfica del principio activo y por lo tanto la posibilidad de ataque por parte del medio de disolucin en que se encuentre. Sin embargo, esta solucin tambin tiene limitaciones. Las partculas micronizadas con alta superficie especfica pueden tender a interacciones cohesivas, reduciendo as la superficie disponible para disolucin.

Desde el punto de vista del posterior seale

up a

fabricacin industrial, el

responsable galnico debe conseguir un equilibrio entre pequeo tamao de partcula y buenas propiedades de flujo. En general, podemos decir que partculas pequeas fluyen peor que las grandes. Las interacciones superficiales de cohesin y friccin son
ms importantes en masas pulverulentas con pequeos tamaos de partcula, debido a

su mayor superficie especfica. Una posible alternativa para reducir los efectos de la agregacin de partculas muy finas es la granulacin

DIILUYENTES. A menudo se necesitan diluyentes para aumentar el volumen total de la formulacin. Los diluyentes ms comunes en cpsulas son el almidn, la
lactosa y el fosfato diclcico. Tambin se pueden utilizar algunos de estos materiales

modificados como el almidn pregelatinizado, lactosa procesada en spray, fosfato

95

diclcico sin moler

...

Estas modificaciones mejoran el flujo y la compresibilidad

mientras que mantienen las propiedades bsicas de los materiales originales. Tambin se puede usar celulosa microcristalina, especialmente en los casos en que el proceso de dosificacin incluye un compactado previo.

Desde el punto de vista de disolucin del principio activo, el responsable de formulacin debe tener en cuenta la solubilidad de ste y tambin del diluyente y determinar as el resultado final de la interaccin entre ambos. Consecuentemente tambin se debe determinar la influencia que tiene en la biodisponibilidad la inclusin de uno u otro diluyentes en la formulacin (p.e. la lactosa disminuye a aprox. el 30% el t-5O del fenobarbital, en una proporcin de 1:1).

DESLIZANTES.

Se utilizan para mejorar el flujo de las mezclas. Son

partculas finas que recubren a las partculas de la mezcla y favorecen el flujo

mediante varios posibles mecanismos:

1. Reduciendo la rugosidad (rellenan las irregularidades) 2. Reduciendo las fuerzas de atraccin (separacin fisica de partculas) 3. Modificando las cargas electrostticas 4. Actuando como secuestrantes de la humedad

Su concentracin suele variar entre 0.25 %

empeorarse.

%.

Si

se sobrepasa la

concentracin ptima, no slo no se mejora el flujo, sino que incluso puede

Algunos ejemplos son: magnsico...

Slice coloidal, almidn de maiz, talco, estearato

LUBRIFICANTES. Evitan las adherencias y la formacin de pelculas en el sistema de dosificacin, favorecen la eyeccin de los pellets o compactados y reducen
el rozamiento entre superficies deslizantes.

Los ms utilizados son estearato magnsico y cido esterico.

96

Un aumento en la concentracin de estos lubrificantes hidrfobos en general se traduce en un retraso en la liberacin del principio activo. Sin embargo en algunos casos provoca una disminucin de la dureza de los pellets compactados, favoreciendo la penetracin del medio de disolucin.

DISGREGANTES. Se utilizan en formulaciones para sistemas de dosificacin que compactan el producto en pellets. Su funcin y mecanismos de accin son los mismos que ejercen en comprimidos.

Los ms empleados son: Croscaramelosa sdica, Glicolato sdico de almidn, Crospovidona ... Se incluyen en la formulacin en porcentajes entre 2% y 6%.

Su

efecto sobre la velocidad de disolucin del principio activo est

estrechamente relacionado con el diluyente utilizado.

TENSOACTIVOS.

Su efecto consiste en aumentar la humectabilidad de la

mezcla y favorecer la disolucin. Por este mecanismo pueden contrarrestar el efecto

negativo de los lubricantes hidrfobos sobre el proceso de disolucin y, por tanto sobre la biodisponibilidad. Podemos destacar: Lauril sulfato sdico y docusato sdico; ambos a niveles de 0.1 - 0.5%.

HIDROFILIZACION.

Es otra forma de mejorar la humectabilidad de

principios activos poco solubles. Consiste en tratar estos principios activos con una solucin de un polmero hidroffiico del tipo de med celulosa o hidroxi med celulosa; la cual se atomiza sobre el PA. en un mezclador de alta velocidad y la mezcla resultante se seca y tamiza. Es importante seguir este procedimiento ya que una mezcla directa en seco, no da resultado.

97

3.

TRATAMIENTO ESTADSTICO

98

1. GENERALIDADES (94) (120)

Una vez recopilados todos los datos referentes a los diferentes ensayos, se plantea la cuestin de cmo realizar un anlisis adecuado de los mismos que nos facilite su compresin y comparacin y, como consecuencia, la emisin de unas conclusiones basadas en los resultados experimentales obtenidos. En resumen, el anlisis suele consistir en gracar los datos, aplicar una o ms frmulas estadsticas a los mismos y sacar conclusiones en funcin de los resultados numencos experimentales.

En primer lugar debemos resear que la terminologa empleada en este trabajo ser la de Youden (95).

Los tipos de grficos ms empleados son:

A) Histograma o grfico de barras. 13) Coordenadas polares; son grficosporcentuales o de panes de un todo. C) Coordenadas rectangulares o de ejes cartesianos; en ellos una variable y se representa frente a otra x. Estos sern ]os utilizados en nuestro trabajo.

2. EL PROMEDIO O LA MEDIA

Consiste en tomar n muestras de una poblacin y realizar una misma observacin sobre cada una de ellas. La media se puede calcular por la siguiente frmula:

donde i va desde 1 hasta n. 99

No es un mtodo de anlisis estadstico vlido, ya que son multitud los casos en que la simple media de todos los valores obtenidos no tiene un significado real.

3. DISTRIBUCIONES DE FRECUENCIA

Son los diferentes cuadros o formas de variacin que pueden presentarse cuando hacemos un anlisis estadstico. Los ms comunes son:

a) Curva normal acampanada o curva de probabilidad normal. En ella la mayora de las observaciones se acercan al promedio, y cuanto mayor es la distancia del promedio en cualquier direccin menos son las observaciones.

b) Otras: Curva en V: Binomial; t, Ji-cuadrado: etc.

Nosotros utilizaremos la curva de probabilidad normal.

4. MEDIDAS DE LA VARJIACION

1. Intervalo. Es la diferencia entre os valores extrados de una serie de

observaciones

2. Desviacin estndar. Es la que ms se utiliza. La desviacin estndar de la poblacin se designa por de

.

la de la muestra por St que es un clculo aproximado

El clculo de S se hace averiguando las diferencias de cada observacin con

respectJa la media y aplicando la fnnula:

loo

En- 1

o lo que es lo mismo: E (XI-Xf E Xi2

-(

Xi2 )/n

5
n-1

n-1

n-1 representa los grados de libertad (CL.) y para el clculo de 5 es el n0 de observaciones menos 1.

En una distribucin normal una desviacin estndar medida por encima y por debajo del promedio de poblacin incluye aproximadamente un 65 % del nmero de observaciones del total de la distribucin, mientras que dos 5 medidas a ambos lados incluyen el 95 %.

Existen diferentes tablas de la curva normal de probabilidad que muestran el mltiplo de la desviacin estndar a cada lado del promedio para cualquier proporcin deseada, algunas de estas tablas son las de Pearson (96), Sndecor y Cochran, Rider, Fischer y Yates (97). Las probabilidadespueden calcularse con estas tablas y grficos. La frecuencia de distribucin de valores estandarizados se representa por:

Mi-M

En general se puede designar por d la desviacin estndar de la poblacin madre infinita y por 5 la desviacin estndar de la muestra de R observaciones. De esta forma el 95 % de las observaciones se encontrarn en un intervalo comprendido entre -2 y +2, estos valores constituyen los llamados limites de confianza que nos

101

aseguran ese 95 % de probabilidad de que la observacin ocurra dentro del mencionado intervalo.

La desviacin estndar es la medida de la variacin de las observaciones individuales alrededor del valor promedio. El error estndar promedio es una medida anloga, pero aplicada a los promedios de varios grupos de muestras, su valor es 5 Sx =
-----

Limites (o bien, aproximadamente: Sx n

La varianza es el cuadrado de la desviacin estndar y la varianza del promedio es el cuadrado del error estndar del promedio.

En el tratamiento estadstico de los datos que obtenemos experimentalmente hemos fijado los siguientes lmites de confianza: Lmite superior: X + (t x Sx)

Lmite inferior: X - (t x Sx)

(Donde

t = t

de Student tabulada)

Por lo tanto podemos decir que:

[X - (t x Sx)] <M

<

[X + (t x Sx)J

para una probabilidad del 95 % y n-1 Grados de libertad.

Hay situaciones en las que se ha creido conveniente usar el promedio ponderado o promedio total de varios promedios parciales, tal es el caso de los ensayos de disolucin de varios lotes de las diferentes formulaciones de comprimidos cuando en el medio de disolucin tenemos incorporados los anticidos. La frmula aplicada para el clculo del promedio ponderado es la siguiente:

102

E
n= 1

WiXi

E
n 1

Wi

Promedio general ponderado.

Xi

Promedios parciales o individuales.

Wi

Peso especfico de los promedios individuales.

3.

Coeficiente de variacin.

El clculo de esta medida de la variacin de

un conjunto de datos sometidos a anlisis estadstico, se basa en el resultado obtenido de otros dos parmetros previamente determinados:

Media aritmtica (X) Desviacin estndard (S)

Se expresa en porcentaje y queda definido a continuacin:

5 x 100 C.V.
(%)
=

x
Para resultados de controles realizados en lnea durante el. proceso de produccin y datos analticos se suelen admitir coeficientes de variacin de hasta el 3 o el
5

% como maximo.

103

5.

INTERPRiETACION DEL ANALISIS ESTADSTICO

Entre las ms conocidas existen tres tipos de pmebas para determinar la significacin del anlisis, pertenecientes al grupo de pruebas paramtricas:

a)

de Student. b) X2 (Ji - Cuadrado). c) E (Anlisis de la varianza).

t

Nosotros emplearemos la prueba U para determinar si existen diferencias significativas o no entre muestras y evitar as posibles errores como consecuencia de una toma de muestra inadecuada, usaremos la siguiente frmula para el clculo de U experimental:

x-x
2

n~xn

texp.= 5
-

E-

nJ+n2

Casas posibles: * t exp. t tabul.: DIFERENCIA SIGNIFICATIVA. exp. t tabul.: DIFERENCIA NO SIGNIFICATIVA. *texp~~ttabui:
t

X1 z=media de la primera muestra de n1 observaciones.

media de la segunda nuestra de u, observaciones.

Sx = error estndar del promedio. 8 Sx

104

Tambin usamos la prueba F o de anlisis de la varianza para comparar las vananzas entre dos poblaciones y ver si son diferentes o no, es decir entre dos lotes se define as:

s2
E
=

Para
52

52> 5)
X X~3
(

X 2n 11) 1 1 X, 11/n,

Varianza mayor ~
-

ZX,J

Varianza menor S~

105

6. RECHAZO DE OBSERVACIONES ABERRANTES

Se realizan las observaciones por triplicado para obtener resultados ms exactos y rechazar posibles errores debidos a los procesos de dilucin, pesada...

En nuestro caso observaremos la siguiente regla para no rechazar ms de un

% de las medidas alejadas debidas a variacin nonnal, es necesaria una relacin de rechazo.

D >20 d

D = Diferencia entre la observacin ms extrema y su vecina ms prxima. d

=

Diferencia entre las dos observaciones ms prximas.

106

4. TECNOLOGIA IJTILIZAIPA: COMPRESION DIRECTA

107

Hasta hace unas cuatro dcadas la tcnica de fabricacin de comprimidos ms empleada requera una granulacin previa del polvo medicamentoso constituyente del comprimido. El objetivo perseguido con el mencionado proceso de granulacin era llegar a un flujo libre y una mezcla compresible de principio activo y excipientes. La disponibilidad de nuevos excipientes y modificaciones sobre otros ya conocidos, fundamentalmente diluyentes y aglutinantes, as como la evolucin tecnolgica de los equipos de procesado ha dado a la compresin un procedimiento ms sencillo: COMPRESION DIRECTA.

Este trmino se ha empleado para identificar la compresin de un componente nico, cristalino (Cloruro sdico, Bromuro sdico, Bromuro potsico) sin que fuera necesaria la adicin de ningn otro tipo de componente. A parte de las citadas son pocas las sustancias qumicas que reunen las cualidades necesarias para poder ser sometidas a compresin directa. En caso de poder formar compactados con ellas, la disgregacin debe tener lugar mediante disolucin con el consiguiente retraso temporal en cuanto a liberacin y biodisponibilidad del principio activo. Por otro lado, es necesaria una cierta cantidad de sustancia para obtener comprimidos de tamao tecnologicamente aceptable; por ello no se puede aplicar el trmino compresin directa desde el punto de vista mencionado a principios activos de baja dosificacin (cardiotnicos, sustancias psicotrpicas...).

En la actualidad el trmino compresin directa se usa para definir el proceso por el que se comprime directamente la mezcla de principio activo y excipientes adecuados (diluyentes, lubrificantes, disgregantes, etc, segn los casos). En esta tcnicano es necesario el empleo de ningn tratamiento previo de la mezcla pulverulenta (98) con humedad ni de tipo granulacin seca. Excepcionalmente, los principios activos muy potentes pueden ser depositados mediante aerosol sobre uno de los excipientes y proceder a la mezcla posterior con el resto.

Las dos propiedades que debemos destacar sobre el resto en los excipientes empleados para compresin directa son la FLUIDEZ y COMPRESIBILIDAD. Algunos de los ms empleados son: Celulosa microcristalina, Fosfato diclcico, Almidn pregelatinizado, Lactosa seca atomizada... La aparente simplicidad del

108

proceso de compresin directa fue la causa de multitud de fallos en los intentos de cambio destinados a la transformacin de formulaciones habituales por el mtodo de granulacin hmeda o seca a compresin directa. Se requieren nuevos y crticos acercamientos en el proceso de preformulacin y desarrollo galnico en lo referente a materias primas. Al emplear la compresin directa, a diferencia de la granulacin va hmeda no se consigue enmascarar los posibles defectos iniciales de algunos de los materiales constituyentes de la mezcla pulverulenta. Debido a ello es crtica el proceso de preformulacin mencionado anteriormente.

A. VENTAJAS DE LA COMPRESION DIRECTA

Antes de investigar los problemas especficos de las mezclas formuladas para compresin directa y la seleccin de materias primas es importante considerar las ventajas de sta: 1. Economia.
2. 3. 4.

Eliminacin de calor y humedad. Excelente disociacin de las panculas. Estabilidad.

5. Uniformidad en el tamao de pancula.

La ventaja ms obvia de la compresin directa es la economa. Es evidente que sera de menor inters el proceso de compresin directa si e] abono econmico no fuera posible. El ahorro puede ocurrir en varias reas, incluyendo la reduccin del tiempo de procesado y de esa forma reduciendo el costo de elaboracin, as como los pasos de fabricacin y piezas de equipo, menor espacio, y una disminucin en el consumo de energa. Dos unidades de proceso son comunes a granulacin va hmeda y compresin directa: hay mezclado y compresin. Previa la micronizacin de la droga puede ser necesario uno u otro proceso. Aunque un nmero de piezas y equipos como granuladoras, secadoras no se necesitan en la preparacin de comprimidos por compresin directa, alli pueden ser necesarias para mejorar la sofisticacin en el mezclado y compresin.

109

La ventaja cuyo significado en trminos de calidad del comprimido est mejor estudiada es la de procesamiento sin necesidad de humedad ni calor que es interesante en el paso de granu1ado~. En el proceso de granulado va hmeda la innecesaria exposicin de drogas a humedad y calor no puede ser muncajustificada; no puede ser nunca beneficiosa y si perjudicial. Sumadas al problema primario de estabilidad del principio activo las variables encontradas en el proceso de granulacin pueden conducir a innumerables problemas en la produccin de comprimidos. La viscosidad de la solucin para granular (que depende de la temperatura y algunasveces de cunto hace que ha sido preparada) puede afectar las propiedades de los grnulos formados, como tambin la fraccin aadida. La solucin de granulacin, el tipo y duracin de mezclado y el mtodo y fraccin de humedad y tamizado en seco pueden cambiar la densidad y tamao de las panculas resultantes de los grnulos que pueden tener un mayor efecto sobre las propiedades de compactacin. Los ciclos de secado pueden producir no slo cambios en el equilibrio de humedad contenida sino tambin en desmezcado como la migracin de principios activos solubles a la superficie de los grnulos que se estn secando.

Probablemente una de las ventajas menos reconocidas de la compresin directa es la optimizacin de la disgregacin del comprimido, en que cada partcula primaria de droga es liberada desde la masa del comprimido y est disponible para disolucin. El proceso de granulacin, en que pequeas partculas con una gran rea superficial son aglutinadas en grandes aglomerados, est en oposicin directa al principio de incremento de superficie especfica para la rpida disolucin de drogas.

Los disgregantes aadidos con prioridad a la granulacin hmeda son conocidos por ser menos efectivos que los aadidos justo antes de la compresin. En compresin directa todos los disgregantes son aptos para actuar optimamente y cuando estn adecuadamente formulados los comprimidos fabricados por compresin directa pueden isgregarse rpidamente al estado de partculas primarias. Sin embargo, es importante que suficiente cantidad de disgregante sea usada si la disolucin ideal est por ocurrir, sto puede requerir una msalta concentracin de agentes disgregantes. El mojado de superficies de drogas hidrofbicas durante el proceso de granulacin y la

lo

pelcula resultante de coloide hidrofbico que rodea cada partcula de droga, ciertamente puede acelerar el proceso de disolucin, haciendo que cada una de las panculas primarias de droga pueda ser liberada desde el grnulo. No es tan probable que esto ocurra en una compresin hecha por granulacin que en una hecha por compresin directa. La disgregacin (desintegracin) en partculas primanas en compresin directa depende sobre todo de la presencia de suficiente agente disgregante y de su distribucin uniforme por toda la matriz del comprimido.

Aunque no est bien documentado, en la literatura pueden verse muy pocos problemas de estabilidad qumica en comprimidos preparados por compresin directa en comparacin con aquellos hechos por un proceso de granulacin hmeda. La causa primaria de inestabilidad en comprimidos es la humedad. La humedadjuega un papel muy importante no slo en la estabilidad de las drogas sino tambin en las caractersticas de compresibilidad de los granulados. Aunque algunos excipientes de compresin directa contienen aparentemente altos niveles de humedad en la mayora de los casos est fuertemente ligada o como agua de hidratacin (p.e. lactosa monohidratada), o por puentes de hidrgeno ligada a superficies (p.e. celulosa microcristalina) y no est disponible para degradacin qumica.

Otro aspecto de la estabilidad con un aumento de atencin garantizado es el

efecto de envejecimiento de compresin sobre la porcin de diso]ucin. Los cambios en los prfiles de disolucin ocurren menosprobablemente en comprimidos obtenidos por compresin directa que en los obtenidos por granulacin hmeda. Esto es

extremadamente importante ya que los compendios oficiales se mueven hacia

especificaciones en los requerimientos de disolucin en las monografias de todas las formas de dosificacin slidas.

B. LIMITACIONES DE LA COMPRESION DU1ECTK

Sobre la base de las distintas ventajas enumeradas anteriormente, es dificil entender por qu no se han hecho ms comprimidos por compresin directa. Para

111

entender esto completamente se debe hacer una apreciacin no slo tecnolgica sino tambin econmica de la industria farmacetica.

Las limitaciones tecnolgicas giran principalmente alrededor del flujo y pegado de partculas para formar un compacto duro y la velocidad con que stos deben estar acompaados en una poca de constante incremento de la tasa de produccin.

La compresin directa puede ser separada en dos categorias: drogas de alta y baja dosificacin. Seria tecnicamente posible comprimir casi todas las drogas con baja dosificacin (menos de 50 mg.) por compresin directa con una adecuada eleccin de excipientes y equipo de compresin. Los problemas encontrados en la compresin directa de drogas de baja dosificacin estn alrededor de la distribucin uniforme de la droga (mezclado) y posible desmezciado durante la fase de compresin. Las drogas caracterizadas por alta dosificacin, granvoluinen, pobre compresibilidad, pobre fluidez no son apropiadas por s mismas para compresin directa. Un ejemplo tpico puede ser cualquiera de los anticidos como (los hidrxidos de Al y Mg).

Con un nfasis incrementado sobre la disolucin y biodisponibilidad muchas

drogas son comunmente micronizadas. Invariablemente la nicronizacin presenta un aumento de la friccin interparticular, disminuye la fluidez del polvo medicamentoso y tambin puede resultar empobrecedor de la compresibilidad. Muy a menudo se ha de tomar una decisin para cualificar al granulado como un polvo micronizado (que

puede tener como resultado un alargamiento del tiempo de disolucin) o para

compresin directa con un ligero agrandamiento del tamao de partcula de la droga. En uno u otro caso ]a decisin puede no estar basada en los ensayos de disolucin in

vitro sino en los estudios in vivo de niveles hemticos. La eleccin de los excipientes por sus propiedades es extremadamente crtica en la formulacin de comprimidos por compresin directa. Lo ms cieno de los diluyentes-aglutinantes es que a menudo sirven como de volteo alrededor de la matriz del triunfo o fracaso de la formulacin. Los diluyentes-aglutinantes de compresin directa deben poseer ambas cualidades: compresibilidad y fluidez. Los excipientes de compresin directa a menudo cuestan ms en comparacin con los diluyentes usados

112

en granulacin. Adems, hay una necesidad de ajustar funcionalmente las especificaciones sobre propiedades como compresin y fluidez, tambin ms sobre las propiedades tradicionales fsicas y qumicas. Estas especificaciones deben ser rigurosamente ajustadas para evitar variacionesinterlotes de materias primas, las cuales interferiran gravemente en las propiedades de los comprimidos. El costo de las materias primas y de los ensayos o pruebas sobre estas materias primas es ms elevado en compresin directa. Sin embargo, este incremento de costo est ms que compensado con el ahorro econmico descrito primeramente.

Muchos principios activos no son compresibles en uno u otro de sus estados cristalino o amorfo. As en la eleccin de un vehculo es necesario considerar el potencial de dilucin del mejor diluyente-aglutinante (la proporcin de principio activo que puede ser comprimido dentro de un compactado aceptable utilizando ese diluyente). Hay una gama de diluyentes-aglutinantes desde materiales altamente compresibles tales como celulosa microcristalina hasta sustancias con baja capacidad de dilucin como lactosa secada en spray. No es posible dar valores especficos (de dilucin) para cada diluyente porque la capacidad de dilucin depende de las propiedades de la droga en s misma. En algunos casos es necesario emplear mquinas de comprimir con capacidad de precompresin para lograr compactados con un factor

de dilucin razonable.
Fuera de los fallos de compresibilidad, el rea de preocupacin mencionada ms a menudo por los formuladores es la de mezclado. Las mezclas de compresin directa

estn sometidas a desmezcado en las manipulaciones de postmezclado. La carencia

(escasez) de humedad en las mezclas puede aumentar las cargas estticas lo cual

puede originar el desmezciado. Diferencias en el tamao de partcula o densidad entre la droga y los excipientes tambin pueden conducir a desmezciado en la tolva o montaje de alimentacin de la mquina de comprimir. Los problemas de desmezcado pueden ser abordados por ambos caminos. La aproximacin tradicional implica grandes dificultades para mantener tamaos de pancula o densidades uniformes. Idealmente el excipiente por s mismo incorporara una gama de tamaos de pancula correspondientes lo ms estrictamente posible al

113

tamao de partcula del principio activo. Este rango debe ser relativamente estrecho y debe incluir un pequeo porcentaje de gruesos y finos para asegurar que los yacios entre las panculas ms grandes de droga y excipiente estn rellenados por las de tamao ms pequeo.

Otra solucin al problema sera abordar el proceso conocido como mezcla ordenada, de tratamiento ms complicado.

114

DOSIFICACION DE CAPSULAS

Este proceso se ha realizado de forma semiautomtica, empleando para el dosificado volumtrico de los cuernos de las cpsulas, discos de una dosificadora industrial y procediendo depus al cierre manual de stas.

En el transcurso de esta operacin (controles en proceso) y posteriormente (pesadas previas a la valoracin) se ha comprobado que las variaciones en peso no exceden el 5
%.

115

5.

PlANTEAMIENTO FARMAUGLOGICO:

iNTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y TOXICIDAD I>E LOS PROI)UCTOS DE DEGRADACIN

116

5.1. Interacciones medicamentosas

117

Principales mecanismos de interaccin entre medicamentos.

A> INTERACCIONES FARMACOCIINETICAS * INTERACCIONES EN LA ABSORCION.

-

Modificacin de la velocidad de absorcin oral

Alteracin depH (gsfrico o intestinal

Alteracin de la velocidad de vaciamiento gstrico y/o de la motilidad intestinal. Modificacin de la biodisponibilidad.
-

Modificacin de la cantidad de frmaco absorbida.

Formacin de complejos no absorbibles. Alteracin de los procesos de absorcin.

*
-

INTERACCIONES EN EL METABOLISMO.
Aumento de la velocidad de metabolismo de frmacos

Induccin enzimtica.
-

Disminucin de la velocidad de metabolismo de frmacos. Inhibicin enzimtica.

*
-

INTERACCIONES EN LA DISTRIBIJCION.
Desplazamiento de los puntos de fijacin a protenas plasmticas.

Desplazamiento de los puntos de fijacin a otros tejidos.

*
-

INTERACCIONES EN LA EXCRECION.
A nivel de filtracin glomerular. nivel de excrecin tubular activa.

- A

A nivel de excrecin y reabsorcin tubular pasiva.

B) INTERACCIONES FARMACODINAMICAS
*
-

ANTAGONISMO.
Antagonismo competitivo. Antagonismo no competitivo.

POTENCIACION DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS. * MODIFICACION DE CONDICIONES DEL ORGANO EFECTOL

ADICION DE EFECTOS FARMACOLOGICOS.

118

La farmacoterapia actual est basada en dos premisas:

Los medicamentos tienen una accin farmacolgica probada. La farmacoterapia consiste en controlar las condiciones en que se ejercita esta

accin modificadora del organismo para que contrarreste los efectos de la enfermedad.

Estas dos premisas son el origen tambin del problema de las interacciones
(99).

Es evidente que si la farmacoterapia es el manejo en condiciones controladas de sustancias con actividad farmacolgica probada, una causa de gran importancia de que aparezcan condiciones fuera de control es otro medicamento administrado

concomitantemente, ya que, por definicin, es una entidad qumica capaz de

modificar el organismo.

Puestas as las cosas es evidente que lo que vamos a definir como interacciones
medicamentosas cae de lleno en el apanado que denominamos yatrogenia; es decir,

un resultado de la teraputica que ni se busca ni se desea.

Una interaccin es cualquier alteracin de la respuesta previsible a la accin de un frmaco, y que sea consecuencia de la accin concurrente en el organismo de otra sustancia qumica no producida por el mismo.

De esta forma, se incluyen interacciones producidas por medicamentos, alimentos o pesticidas, y excluimos modificaciones producidas por frmacos en los
resultados de los anlisis clnicos y las incompatibilidades o inactivacin de medicamentos por reacciones qumicas previas a la administracin.

119

1. TIPOS DE INTERACCIONES

Para que un medicamento ejerza su accin, como es bien sabido, es preciso que ocurra el siguiente proceso:

Tiene que llegar hasta el receptor tisular. Debe ejercer algn tipo de estimulo sobre l. Debe mantenerse un cierto tiempo en contacto con el receptor, en

concentraciones superiores a las del umbral de estimulo, pero sin pasar un cierto nivel considerado como txico.

Estas tres condiciones generales, de

cumplirse, darn

una respuesta

farmacolgica utilizable terapnticamente. Los factores que pueden influir en la respuesta farmacolgica esperada pueden actuar a dos niveles distintas:

Pueden influir en el transporte del frmaco hasta el punto de accin y desde el

mismo. Llamaremos a estos factores interacciones farmacocinticas, e incluiremos

modificaciones en los procesos de absorcin, distribucin en sangre y tejidos,

metabolismo y excrecin.
-

Un segundo tipo de interacciones son las que influyen directamente sobre la

accin del frmaco en el receptor, o en la respuesta general a dicha accin, y las vamos a llamar interacciones farmacodinrnicas.

2. INTERACCIONES FARMACOCII4ETICAS

Una consideracin general aplicable a las interacciones farmacocinticas es la

siguiente: La

posologa de un medicamento se elige de tal forma que se aprovechen al mximo las

caractersticas farmacocinticas

120

para obtener un ptimo efecto teraputico. Por ello, una interaccin fannacocintica tal y como la hemos definido, equivale a dar el medicamento a dosis equivocadas, con la pauLa de dosificacin incorrecta, o ambas cosas a la vez.

3. INTERACCIONES EN LA ABSORCION

Puesto que es altamente improbable que se produzcan modificaciones notables en la absorcin por otra va que no sea la oral, nos limitaremos a considerar esta va.

Una primera consideracin es recordar que la absorcin gastrointestinal de los medicamentos se hace, en la mayor parte de los casos, por difusin pasiva; de forma tal que la cantidad absorbida es proporcional al gradiente de concentracin y al coeficiente de particin hidrolipfdica del medicamento.

Las interacciones en la absorcin pueden ser de dos tipos:

Pueden influir en la velocidad de absorcin. Pueden influir en la cantidad total absorbida.

Sobre la velocidad de absorcin uno de los factores que ms influyen es el pH:

los medicamentos acdicos se absorben ms rapidamente en el estmago (pH entre 1 y 2), en tanto que los medicamentos bsicos lo hacen preferentemente en el intestino (pH entre 8 y 9). Agentes como los anticidos podran por ello alterar profundamente las condiciones de pH en las que se supone se absorben los medicamentos. Este es el
caso que nos ocupa.

Otro factor que, precisamente por actuar a nivel delas condiciones de pH, influida decisivamente en la velocidad de absorcin, es el ritmo de vaciamiento del estmago: marcara, en efecto, la velocidad de paso del medicamento del pH cido del estmago al medio alcalino intestinal. Medicamentos como la atropina y otros parasimpaticolticos o los derivados del opio, incluyendo el difenoxilato y la

121

loperamida disminuyen

la motilidad intestinal

retrasan

el

trnsito.

La

metroclopramida, en cambio, acelera la motilidad intestinal.

Las circunstancias citadas pueden influir en la absorcin, pero hay que tener presente que son consideraciones tericas que pueden ser dificiles de extrapolar a la prctica.

Hay que contar, por un lado, con el efecto tampn de la comida. Por otra parte, la biodisponibilidad puede influir en la absorcin, pero hay que tener en cuenta la dificultad de extrapolar a la prctica las consideraciones teoncas.

Se debe contar con el efecto tampn de la comida. As mismo tambin influye la biodisponibilidad, un medio alcalino puede retrasar la absorcin de un medicamento acidico al aumentar la porcin ionizada, pero tambin puede acelerara facilitando la disolucin del principio activo.

Por todo ello, el resultado final es muy difcil de predecir y, por consiguientc de generalizar.

El caso ms conocido es la inhibicin de la absorcin de las Tetraciclinas (incluido nuestro caso particular Tetraciclina Clorhidrato) por los anticidos que contienen en su composicin iones di y trivalentes. Algo similar ocurre con la Colestiramina, tesina capaz de retener medicamentos de naturaleza cida (cido acetilsalicilico, fenilbutazona, warfarina, digoxina, diureticos tiazdicos...). Otro caso similar es el del carbn activo.

La solucin suele ser sencilla, consistiendo en el espaciamiento temporal de tomas para evitar la coincidencia en el tracto gastrointestinal de las sustancias objeto de interaccin. Adems de ello, se puede ayudar mediante soluciones tecnolgicas basadas en un desarrollo galnico adecuado de las formulaciones en que se presentarn los principios activos. Es en este ltimo campo en el que se desarrolla el presente trabajo experimental.

122

4. INTERACCIONES EN EL METABOLISMO

Pueden ser de dos tipos:

Las que aceleran el metabolismo de los frmacos. Las que retrasan dicho metabolismo.

La mayor parte de las interacciones que implican aceleracin del metabolismo tienen lugar a nivel heptico y resultan del fenmeno de induccin enzimtica a nivel del citocromo P-450. Este sistema enzimtico est implicado en una serie de reacciones de desintoxicacin heptica, fundamentalmente de tipo oxidativo, tales como hidroxilacin aromtica, oxidacin completa de funciones qumicas

parcialmente oxidadas: alcoholes, aldehdos, etc., N-desalquilacin, sulfoxidacin, etc.

Cienos medicamentos tienen ]a capacidad de estimular la actividad de los enzimas que van a encargarse de metabolizarlos. As, los medicamentos como la fenilbutazona o la imipramina son eliminados a ritmomayor varios das despus de comenzar el tratamiento, precisamente porque su presencia en el organismo acta de estimulo de la produccin de los enzimas responsables de su biotransformacin.

Los enzimas del sistema citocrrnico

P-450

son inespecificos; es decir, la

misma cadena enzimtica sirve para metabolizar un buen nmero de medicamentos diferentes; por ello, cuando su actividad aumenta por estimulo de un determinado frmaco se acelera el metabolismo no slo de ese medicamento, sino tambin de cualquier otro presente en el organismo que se metabolice por la misma va. Se conocen unos doscientos medicamentos capaces de inducir enzimas hepticos; los responsables de la mayora de las interacciones que se ven en la prctica provocadas por el alcohol, el hidrato de cloral, a fenilbutazona, los barbitricos y sus parientes la glutetimida y la fenitoina, o la griseofulvina.

123

La mayor parte de las interacciones por aceleracin del metabolismo son, como parece lgico, ejemplos de disminucin de efecto; pero no debe olvidarse que el mismo fenmeno puede dar lugar a un aumento del efecto si resulta que la molcula activa farmacolgicamente no es el medicamento, sino su metabolito.

Las interacciones que producen retraso en el metabolismo son menos frecuentes y producidas por muchos menos medicamentos.

Hay algunos que, en lugar de estimular la actividad del citocromo P-450, la inhiben y por ello provocan un efecto inverso al de los barbitricos en los frmacos de los que acabamos de hablar.

El medicamento que ms veces se ha visto asociado a este fenmeno (raro, repetimos) es el cloranfenicol; seha visto que lo producen otros como el sulfafurazol

y tal vez otras sulfamidas, y el anticoagulante oral bishidroxicumarina.

Para buscar los ejemplos tpicos de inhibicin del metabolismo tenemos ya que salimos del citocromo P-450, aunque los principales responsables sigan siendo medicamentos que actan por inhibicin de sistemas enzimticos.

El ms tipico de ellos es a la vez una de las interacciones ms conocidas (aunque son muy raras, tal vez debido a esa misma popularidad): son las interacciones de los IMAO (Inhibidores de la Monoamino-oxidasa).

5. INTERACCIONES EN LA DISTRIBUCION ORGANICA

El mecanismo ms corriente de interaccin en la distribucin de medicamentos en el organismo es el desplazamiento de un medicamento por otro de sus puntos de fijacin a las proteinas plasmticas

124

El mecanismo lo podramos describir as: casi todos los medicamentos se unen en grado mayor o menor a protenas plasmticas, o de otros tejidos, de forma tal que lo podramos llamar la parte til de la dosis administrada es la porcin no ligada a protenas. Si un medicamento se une al mismo punto de fijacin que otro, y tiene ms afinidad que l, entonces desplazar a este frmaco, con lo que aumentara la proporcin de sustancia capaz de ejercer accin farmacolgica.

El resultado suele ser potenciacin de la accin, salvo casos en que tal resultado quede compensado, osuperado, por un mayor ritmo de eliminacin, condicionado tambin por este fenmeno.

As expuesto, parecera que el mecanismo tendra que dar lugar a un gran nmero de interacciones, pero esto no es as porque para que se produzca una interaccin significativa tienen que cumplirse una serie de condiciones:

En primer lugar, las interacciones conocidas ocurren entre molculas de

naturaleza acidica que se ligan a la fraccin albmina de las protenas plasmticas. Parece ser que el nmero y diversidad de receptores a este tipo de molculas es muy escaso y, por tanto, hay gran competencia por ellos. Esto no parece ser el caso en otras fracciones protenicas y otros medicamentos, por lo que el fenmeno de desplazamiento no se suele dar, bien sea por especificidad de los receptores, bien por abundancia de los mismos.
-

En segundo lugar, para que, una vez ocurrido el desplazamiento, resulte una

accin farmacolgica significativa, tiene que suceder que el aumento de medicamento libre sea importante en relacin con las condiciones normales de actividad.

6. INTERACCIONES EN LA EXCRECION

En general, se suelen producir en la excrecin renal, entre otras razones porque es la nica va de eliminacin donde una interferencia puede alterar rpida y

125

significativamente los niveles plasmticos y adems porque el rin es la principal va de eliminacin de frmacos.

En la eliminacin de sustancias por orina,dependiendo de la naturaleza del medicamento, intervienen uno o ms de los siguientes procesos:

Filtracin glomerular. Secrecin tubular activa. Excrecin (y reabsorcin) tubular pasiva.

La filtracin glomerular es un mecanismo poco afectado por otros frmacos y no se conocen interacciones de importancia.

La secrecin tubular activa implica dos mecanismos diferentes; uno para frmacos bsicos, del que se sabe muy poco, y otro para medicamentos acidicos, por el cual se elimina la penicilina y la mayora de los antiinflamatorios y donde se produce otra de las interacciones muy conocidas: la del probenecid con las penicilinas (aunque tambin ocurre con bastantes otros medicamentos acdos) y que consiste en la inhibicin de la excrecin por mayor afinidad por los receptores celulares involucrados en el proceso de transporte activo.

Adems del probenecid, pares concretos de medicamentos pueden interaccionar tambin por el mismo mecanismo; es decir, por diferente afinidad por los receptores involucrados en el proceso de transpone activo.

Por ltimo, la excrecin tubular pasiva es un proceso que no supone prdidas energticas, sino que depende del grado de hidrofihia o lipofihia de la molcula. La

eliminacin depende por ello vitalmente del pH y los responsables directos de

interacciones a este nivel son los agentes que alcalinizan o acidifican la orina.

Estas interacciones que parecen banales, pueden ser muy importantes. Si el pH urinario sube de 5 a 8, la vida media plasmtica de la anfetamina llega a duplicarse. Y

126

hay bastantes medicamentos cuya excrecin est influida por el pH: cido nalidixico, nitrofurantoina, fenobarbital, quinidina, amitriptilina, etc.

7. INTERACCIONES FARMACODNAMICAS

Este tipo de interacciones son, por su naturaleza, mucho ms dificiles de sistematizar que las farmacocinticas, porque evidentemente tienden a darse por parejas de medicamentos, sin poder establecer mecanismos comunes. As que nos limitaremos a unas cuantas consideraciones de carcter general.

Una de ellas es que los casos evidentes de antagonismo, como el observado entre una anfetamina con un hipntico, o entre un parasimpaticoniimtico y un parasimpaticoltico, etc., es decir, los casos de contraposicin de efectos

farmacolgicos, no figuran de forma notable en los textos de interacciones. Debe suponerse, de hecho en algunos textos figura as, que por bien conocidos la incidencia de combinacin no intencionada entre estos tipos de frmacos es realmente mnima. Otro mecanismo general de interaccin es el caso de que un medicamento altere las condiciones del rgano donde acta el otro medicamento, de forma tal que la accin que ocurre difiere de la esperada. Un ejemplo tpico de esta interaccin es la que se produce entre los glucsidos digitlicos con los diurticos de alto techo, donde la eliminacin excesiva de potasio ocasiona una hipokalemia en el msculo cardaco, que da lugar a una respuesta excesiva a la accin del digitlico, con el consiguiente aumento de la toxicidad.

Finalmente, debemos sealar que hay dos casos que se aceptan como interacciones, y que en el fondo no son ms que variaciones del fenmeno del efecto farmacolgico aditivo. Uno de ellos es la potenciacin de los efectos secundarios, como por ejemplo la potenciacin de la nefrotoxicidad por administracin conjunta
de gentamicina y cefaloridina. E] otro, es la potenciacin de un efecto principal de un

medicamento por un efecto secundario de otro: por ejemplo, la amitriptilina, adems

127

de su accin principal como antidepresivo, tiene un efecto anticolinrgico que puede potenciar el de otros parasimpaticoliticos.

8. IMPORTANCIA CLINICA DE LAS INTERACCIONES

Trs el anlisis de un abundante material, diversos autores llegan a cifrar la verdadera incidencia de las interacciones entre frmacos entre un 6 y un 9 % del total de los tratamientos medicamentosos.

Sin embargo, este valor global debe ser necesariamente matizado, en el sentido de tener presente el nmero de frmacos empleados al mismo tiempo en un mismo paciente.

Por otro lado, es preciso hacer constar que tan slo una de cada cinco interacciones da lugar a efectos observables clnicamente. Y an dentro de las observables, slo el 10 % de estas ltimas son susceptibles de provocar efectos patolgicamente importantes en el paciente.

Un clculo aproximado nos lleva a la conclusin deque el nmero de interacciones potencialmente peligrosas puede muy bien superar el centenar.

Hay una serie de factores que limitan la observacin de una interaccin a nivel clnico. En primer lugar, la mayor parte de las interacciones son muy dificiles de observar, ya que frecuentemente pasan desapercibidas o confundidas con un efecto

secundario de alguno de los medicamentos utilizados o como un sntoma ms de las enfermedades tratadas en el paciente.
Por otra parte, puede haber una gran variabilidad en la importancia clnica de una misma interaccin en pacientes diferentes, o incluso en dos perodos diferentes en una misma persona. En este aspecto, se debe llevar hasta el ltimo extremo el conocido aforismo de: No hay enfermedades, sino enfermos. 128

Otro factor implicado es el tiempo preciso para que una interaccin se manifieste. Existe la desacertada mentalidad de que las interacciones aparecen rpida y bruscamente. En muchas ocasiones, esto no es cierto y hay algunos casos donde una interaccin puede tardar, 2 o 3 o ms semanas en manifestarse en trminos clnicos.

Asimismo, debe tenerse presente que el efecto de algunas interacciones se observa solamente, como hemos visto anteriormente, trs la supresin de la terapia de alguno de los medicamentos interaccionantes.

Finalmente, las dosis de los medicamentos constituyen un factor de importancia relevante en una interaccin medicamentosa

Sin duda alguna, una de las motivaciones esenciales de cualquier publicacin sobre esta materia es no slo el conocimiento, sino la prevencin para que estas interacciones no lleguen a producirse. Por ello, resulta especialmente importante tener en cuenta de forma general una serie de aspectos:

1) Nmero de frmacos empleados de forma simultnea en un mismo paciente. 2) Evaluacin de las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los medicamentos prescritos a una misma persona:

a) Grado de unin a protenas plasmticas. b) Actividad sobre los sistemas enzimticos del hgado. c) Medicamentos que actan sobre los mismos sistemas organcos. d) Ruta de eliminacin fundamental: grado de eliminacin renal, biliar, etc. e) Intensidad del metabolismo heptico, renal, etc.

O Caractersticas modificadoras de las

propiedades de fluidos o componentes orgnicos: alcalinizantes urinarios, hipokalemiantes, etc. 129

3) Atencin especial a aquellos pacientes que se encuentren bajo

tratamientos crnicos.

4) El hecho de que una interaccin no haya sido 5) Es posible, de forma ocasional, que una
ser empleada con fines terapeticos.

descrita con

anterioridad no significa que esa interaccin no pueda llegar a producirse. interaccin conocida pueda

130

5.2.

Toxicidad de los productos de degradacin

131

Como ya he comentado anteriormente, la Tetraciclina en forma de clorhidrato ha sido extensamente utilizada tanto en humanos como en animales con fines teraputicos y de profilaxis. En las Formas Farmacuticas utilizadas, el principio activo contiene pequeas cantidades de impurezas y productos de degradacin como, por ejemplo,

4 epitetraciclina
-

elor-tetracclina

anhydrotetraciclina

4- epianlxidrotetraciclina
Es de especial importancia el contenido de esta ltima (4 - epianhidro-

inraciclina) por la toxicidad que ejerce a nivel renal. Y ha sido teniendo en

cuenta el mencionado efecto txico y las limitaciones legales que las autoridades sanitarias de diferentes paises han fijado, por lo que hemos elegido este producto de degracin como objeto de estudio.

Se determinar su concentracin inicial o a tiempo O

es decir, en el

momento de fabricacin de cpsulas y comprimidos; as como su evolucin temporal estabilidad al ser sometidas ambas formas farmacuticas a un estudio de

con dos variables, adems del tiempo de almacenamiento,

temperatura y humedad relativa 1), el cual ser descrito a continuaclon.

132

133

6.

PlANTEAMIENTO Y DESARROLLO DEUN ESTUDIO DE ESTABILIDAD

134

OBJETIVOS DE UN ESTUDIO DE ESTABILIDAD

El objetivo de un estudio de estabilidad depende en gran parte del estado del desarrollo en que se encuentre el producto en cuestin. En los inicios del desarrolo (preformulacin, compatibilidad), lo que se busca es conocer la estabilidad propia del principio activo y qu posibles interacciones con los excipientes pueden ocurrir. Por ejemplo, cual es el pH ptimo; cual es la labilidad frente a la humedad, temperatura, oxgeno

De forma similar podemos hablar en lo referente a toxicologa, ya que el grupo de preformulacin tambin suele tener la responsabilidad de recomendar al grupo encargado de toxicologa sobre la estabilidad del principio activo combinado con los excipientes a utilizar en las formulaciones iniciales para ensayo con animales.

En Ja fase de fonnu]acin preclnica cl objetivo primordial es lz eleccin de la frmula.

Durante la fase de estabilidad de un nuevo producto se fabrican lotes galnicos para ensayos clnicos y el objetivo del programa de estabilidad es asegurar que los lotes que estn siendo objeto de ensayos clnicos, son estables; y contienen la cantidad de principio activo declarada y generar datos para la presentacin del dossier de registro. Los mtodos analticos utilizados en este punto, pasarn posteriormente a ser mtodos rutinarios en el laboratorio de control de calidad.

A lo largo del periodo de seguimiento de la estabilidad del producto, el objetivo es generar y completar todos los datos necesarios para el dossier de registro y asegurarse de que se cumple el requerimiento marcado por las GMPs referente a la existencia de un programa de estabilidad para los productos que ya han sido lanzados al mercado.

135

Finalmente, cada cierto periodo de tiempo y por unas u otras razones mtodo de fabricacin, marketing, anlisis, cambio de proveedor, nuevas instalaciones .4, un producto que ya estaba en el mercado es sometido a algn tipo de cambio. De nuevo se debe demostrar que la Especialidad Farmacutica despus de implantar el cambio de que se trate continua teniendo, al menos, el mismo perfil de estabilidad que anteriormente.

De todo lo anteriormente comentado podemos deducir que la palabra estabilidad por si misma no es suficiente para caracterizar el tipo de estudio o trabajo que se est realizando. Es por sto por lo que podemos clasificar los estudios de estabilidad en cinco grupos, en funcin (principalmente) del estadio del desarrollo en que se encuentre la formulacin y de los objetivos a que estn encaminados. As tenemos:

Preformulacin y compatibilidad Formulaciones pre-dlinicas Formulaciones para ensayos clnicos y registro definitivo Estabilidad de productos en el mercado Cambios deformulacin de especialidades ya comercializadas
(entendiendo formulacin en el sentido ms amplio que engloba no slo composicin, sino tambin proceso, equipos, origen de las materias primas...).

2.

FASE DE PREFORMULACION

Durante los primeros pasos del desarrollo de una especialidad es de suma importancia la existencia de una comunicacin amplia y fluida entre los grupos de Investigacin Bsica y Desarrollo Galnico. El responsable de la formulacin debe conocer numerosos aspectos referentes al principio activo que le sern de gran utilidad en el desarrollo de la frmula y proceso; podemos destacar: 136

1, Degradacin (labilidad frente a la temperatura, presin, humedad, luz u otras condiciones ambientales)
2.

Probabilidades de interaccin (compatibilidad con excipientes y materiales de acondicionamiento)

3. pR ptimo
4. Polimo,fos (posible influencia del proceso de compresin)
5.

Solubilidad

Tambin se suelen realizar en esta fase estudios de velocidad de disolucin tanto en el principio activo (materia prima) como en la especialidad ya formulada (en los casos que este ensayo sea de aplicacin).

3.

FORMULACIONES PRECLINTICAS

El galnico responsable de la formulacin debe mantener presente la informacin obtenida durante la preformulacin. Se hacen estudios de estabilidad ya ms especficos de compatibilidad del principio activo con los excipientes seleccionados para la frmula, de la evolucin de su potencia trs ser sometido a las diversas operaciones de que conste el proceso de fabricacin propuesto... En general el mtodo ms utilizado, tanto en esta fase como en las siguientes, son los estudios de estabilidad comuarativos, que se llevan a cabo enfrentando los resultados obtenidos (inicialmente y despus de los tiempos de almacenamiento prefijados) a partir de dos grupos de muestras representativas de dos panes de un mismo lote cuya nica diferencia es el parmetro, condicin, equipo, materia prima
...

objeto de estudio.

137

Debido a que los primeros lotes para ensayos clnicos suelen ser bastante pequeos, puede haber muchas variaciones entre lotes; es aconsejable tomar la mayora de los datos de lotes y a de un tamao medio (el criterio es variable, en Funcin del tamao de lote industrial previsto). De nuevo aqu se hace fundamental la comunicacin, cooperacin y entendimiento entre el

responsable del ensayo clnico y el galnico responsable de la fomulacin. As mismo tambin debe existir buena comunicacin y feed departamentos de Desarrollo Galnico y Registros.
-

back entre los

5.

ULTIMOS LOTES PARA ENSAYOS

CLINCOS Y LOTES

PILOTO

Durante la fase III de ensayos clnicos se fabrican lotes ya de mayor tamao con la frmula definitiva que se presentar a registro. Previamente a esta presentacin se realiza un scale up de la formulacin y proceso (a mitad de lote o lote entero industrial), la responsabilidad de esta transposicin de escala galnica a escala industrial, as como de generar datos de estabilidad de estos lotes es tambin del grupo de desarrollo galnico asistido del departamento de produccin en los medios materiales y personales necesarios para la tranferencia de tecnologa.

Estos lotes son los que nos darn una informacin ya muy exacta en lo que a estabilidad se refiere. En principio no tiene por qu haber diferencias significativas entre los datos de estabilidad obtenidos a partir de ellos y de los posteriores lotes industriales.

139

6.

ESTABILIDAD EN EL MERCADO

En el momento de presentacin del dossier para registro, los mayores lotes galnicos destinados a ensayos clnicos y los de scale
-

up suelen ser

demasiado recientes y no es habitual que se pueda disponer de datos procedentes de ellos para ms de 12 o 18 meses. A menudo se suele hacer uso de extrapolaciones para solicitar un periodo de caducidad mayor, a la vez que se continuan estos estudios de estabilidad para poder proporcionar datos a tiempo real.

Por otro lado, trs recibir el aprobado para la comercializacin de la especialidad, se procede a su lanzamiento al mercado. A partir de este momento los tres primeros lotes fabricados y, posteriormente un lote cada ao sern puestos en estudio de estabilidad. Estos estudios de estabilidad se suelen realizar slo a condiciones ambiente (ya que la estabilidad acelerada f demostrada anteriormente), excepto en caso de que se pretenda introducir algn tipo de cambio en la frmula o proceso (composicin, mtodo de fabricacin, materias primas...).

7.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

En lo referente a condiciones ambientales, se puede optar en las primeras fases del programa de estabilidad, por someter cada grupo de muestras a una sola variable. Pero a medida que se van obteniendo datos que nos ayudan a conocer y preveer mejor el comportamiento de la frmula se suelen utilizar combinaciones de temperatura, humedad ,etc. para simplificar en la medida de lo posible el alto volumen de anlisis que se genera.

140

Respecto a la temperatura, los siguientes valores se encuentran entre los ms utilizados:

25%?

30C

35%?

37%?
40 0C 500C

Para la humedad relativa, podemos hablar de: 50% 70% 75%

90%

100%
Otro factor importante a tener en cuenta es la fotosensibilidad. En este sentido se puede realizar una exposicin controlada (al igual que en los casos anteriores) a radiaciones de luz visible.

No debemos olvidamos al plantear un estudio de estabilidad, cuando todava no hemos definido el material de acondicionamiento primario, de acondicionar nuestras muestras con materiales de acondicionamiento

diferentes (con el resto de condiciones comunes) y as, poder determinar la influencia o no que stos tienen sobre la estabilidad de nuestra formulacin.

Se deben mantener registros constantes de la evolucin de estas condiciones prefijadas para cada cmara de estudios de estabilidad.

Cuando se habla de condiciones ambiente, en general, se suele entender 25 oc y H.R. ambiente.

141

Una ltima consideracin dentro de este captulo de condiciones de almacenamiento de muestras para estudios de estabilidad es Ja necesidad de la correcta identificacin de todas las muestras y la conveniencia de mantener (sobre todo para los lotes ms significativos) muestras acondicionadas en su acondicionamiento primario congeladas. Esta ltima precaucin nos permite repetir anlisis iniciales en caso de duda o cambio de mtodo analtico, con una alta fiabilidad en numerosos casos.

Encuanto a los tiempos de anlisis, son de aceptacin generalizada los siguientes: 0, 1, 3, 6,12, 18, 24, 36, 48, y 60 meses.

En lo referente a gestin de estudios de estabilidad, existen comercializados programas informticos que realizan las siguientes funciones: 1. Detectar resultados fUera de especificacin 2. Trazar el perfil de estabilidad con lmites de confianza trs un tratamiento estadstico del banco de datos generado 3. Manteneruna lista actualizada de ensayos pendientes 4. Servir de conexin y manejar los datos de varios laboratorios que participen en un estudio de estabilidad 5. Programar el trabajo a realizar: semanal, mensual, etc.

ENSAYOS REALIZADOS EN ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

La siguiente tabla resume los ensayos que normalmente se realizan en

un estudio de estabilidad, en funcin de las diferentes Formas Farmacuticas:

1. Comprimidos: Aspecto, friabilidad, dureza, humedad, disgregacin, valoracin, disolucion. 2. Cpsulas: Aspecto, humedad, disgregacin, valoracin, disolucin. 142

3. Emulsiones: Aspecto, pH, viscosidad, valoracin.

4. Soluciones y suspensiones orales: Aspecto, pH, redispersibilidad,

claridad, valoracin. 5. Soluciones

y suspensiones orales

extemuoraneas:

Aspecto,

humedad, valoracin, tiempo de reconstitucin, redispersabilidad, pH.

6. Aerosoles: Nmero de dosis por envase, dosis liberada por pulsacin,

valoracin, distribucin del tamao de pancula, prdida de agente propulsor, presin, posible corrosin de la vlvula, pulverizacion.
7.

patrn de

Presentaciones tvicas y oftlmicas (lociones, cremas,

distribucin del tamao de particula, valoracin.

geles...):

Aspecto, claridad, homogeneidad, pH, resuspendibilidad, consistencia,

8. Parenterales de pegueo y 2ran volumen: Aspecto, pH, valoracin, dispersibilidad, partculas, esterilidad, pirgenos, claridad de la solucin. 9. Supositorios: Valoracin, punto de fusin, aspecto, liberacin de PA.

Adems de las pruebas recogidas en esta lista, que no pretende ser exahustiva, no hay que olvidar la valoracin de productos de degradacin en practicamente la totalidad de los casos.

Para dispositivos intra-uterinos se deben incluir los siguientes tests: Defleccin de los brazos horizontales, tensin de retirada del anillo, integridad del acondicionamiento primario, esterilidad. Si el dispositivo condene un reservoriode principio activo, desde el cual ste difunde a travs de una membrana de liberacin controlada, se deben determinar el contenido total de principio activo, los productos de degradacin y la velocidad de liberacin in vitro.

Los productos obtenidos a partir de procesos biolgicos, adems de otros parmetros especficos para cada uno, deben cumplir que la potencia expresada sea una medida de su actividad biolgica.

143

9.

TETS MICROBIOLOGICOS
Las especialidades que contienen conservantes para evitar la

contaminacin microbiana deben ser sometidos a un control de contenido al menos al principio y final del estudio de estabilidad (y previamente al final del periodo de caducidad si no coincide con cste ltimo). Se pueden realizar bien tests de efectividad frente a contaminacin microbiana inducida o bien una valoracin qumica del contenido en conservantes. Una vez determinada la concentracin mnima eficaz de conservante, se suele elegir la valoracin qumica ( ms rapida, en general). En caso de que el periodo temporal al que se llega a una concentracin minima eficaz de conservante fuera menor que el tiempo de caducidad marcado por la prdida de potencia del principio activo, caben dos soluciones:

Aumentar la cantidad de conservante inicial, si es posible.

Disminuir la caducidad al tiempo marcado por la disminucin de

conservante por debajo de Ja concentracin minima eficaz.

144

IV. PARTE EXPERIMENTAL

145

IV. 1.

FORMULACIONES GALENICAS PREVIAS y ESTUDIOS FARIIACOTECNlCOS

146

FRMULAS EXCIPIENTES VARIM4TESDE COMPOSICIN (PA/ EXCPTE.) 1

L~

1,

II,

III,

IV

C-LPS LDP K-30 L-HPC 014 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0
Densidad aparente (D.a.c.a..

ESTUDIOS ~ D.a.s.a.> Indice de Haussner FARMACOTCNICOS Velocidad de flujo EN ngulo de reposo POLVO ~ Distribucin granulomtrica
Humedad (Total y Absorbida>

ESTUDIOS FARMACOTCNICOS
EN COMPRIMIDOS

y dimensiones ~ Aspecto Uniformidad de masa

Dureza (Resistencia a la fractura>
~ Friabilidad

Tiempo de disgregacin
VELOCIDAD DE DISOLUCION

CASOS DE ESTUDIO ANTICIDOS pH

A](OH>3 COfa Mg(OH

1,21,7479

147

CURVA

DF

CALIBRADO

PARA

VALORACIN

DE

TETRACTCLINA.HCI DISUElTA FN CIII 0.1 N.-ET1 w350 733 m387 733 lSBT

1.-~ Se trata, en sntesis, de representar grficamente los datas obtenidos al medir la absorbancia de una serie de muestras de concentraciones exactamente conocidas. Los limites entre los que se mueven las mencionadas concentraciones seran: el minimo (es decir, cero mg/mi) y el mximo que podremos encontrar cuando se halle disuelto todo el principio activo contenido en el comprimido en el medio de ataque. Dentro de esta banda adecuada de concentraciones se toman una serie de valores perfectamente conocidos y, a intervalos iguales, para luego poder determinar la concentracin de muestra problema por interpolacin en funcin de la absorbencia que presente. La longitud de onda elegida en nuestro caso, teniendo en cuenta las normas marcadas por Ph. E. (2 Ed.). y U.S.P. XXII ha sido de 356 nm., pues es a la que presenLan mayor absorbencia las diluciones de la batera preparada para realizar la curva de calibracin. Utilizaremos como medio de disolucin CIII 0,1 N (es decir, 3,647 g./Ij.

2.- flatos numricos y trabajo prctico.-ET1 w221 292 m308 292 lSBT CIII inicial: Riqueza: 35 % Densidad: 1,18 gic.c. Empleando la frmula: Densidad
=

Masa 1 Volumen y un factor de

correccin (F) en funcin de la riqueza del

F

cm, calculamos los

ml de CIII que

debemos llevar hasta 11 para tener la concentracin deseada (0,1 N).

=

100/35
=

= =

MID

2,8587. 3,647/1,18 = 3,09.

=

V=

x F = 3.09 x 2,8587

8,835.

148

Muestra 1 2 3 4 5 6 7

Tetrac. HCI mg 0 1,25

Diluciones/Concenir.(mg/mI) 1(CII-Icsp.50m1)
2(ClHcsp.lOOml)

0 0.025

0.0125

2.5 3.75 5 6,25 7,5

0,05 0,075 0,1 0,125 0,15 1

0,025 0,0375 0.05 0,0625 0,075

Lo primero que debemos hacer es un barrido para determinar cul es la longitud de onda ms adecuada para realizar las lecturas en funcin de las concentraciones de Tetraciclina.HCl. Para ello, tomaremos como limites inferior y superior del scanner 300 nm. y400 nm (ver grfico). Se determina la absorbencia de las diferentes muestras correspondientes a la dilucin 1 de la tabla anterior en el especirofotmetro y observamos que a partir de concentraciones superiores a 0,075 mgJml. no hay un aumento en la absorbencia que corresponda al aumento en la concentracin. Esto lo solucionaremos pasando a la dilucin 2 (CLH 0,1 N c.s.p. 100 ml.). Es muy importante tener en cuenta este dato a la hora de tomar muestras del medio de disolucin en que se encuentren los comprimidos, pues habr que diluiras y despus realizar el correspondiente ajuste a la concentracin real. As pues, la tabla de absorbancias frente a concentraciones es la siguiente (longitud de onda = 356 nm):

149

BECKM4N

DUA

SFECTROFIIOTOMETSR

ASEDE S~NCE

r.
4
O

:80.

:40.0

--

(~1

SCZti EPEEr: EGURCES: SL

Oi MM MIN

PEAL FICE ABS ABS

LY<VIS

NM :1/1/90 Cl>

~.O

2.717 2.

U~ -4ELL

Ccn:sntrac:on

ma,ttrna,

diluida

a la cuttad

< O.

O7~ rn;./~L.

urE~T:,

Es necesar:

~: luir

a la m:tad

para

leer

ccm~ezta~snte

flEs.

150

Muestra

Concenir. (mg/mi) X 0

Absorbencia Y 0 0,428 0,931 1.433 1,883 2,302 2,707

2 3 4 5 6 7

0,0125 0,025 0,0375 0,05 0,0625 0,075

Nota: Es muy imponente realizar las lecturas de absorbencia siempre a tiempo cero, tanto cuando preparamos estas diluciones como cuando tomemos muestras para determinar la velocidad de disolucin, ya que la absorbencia va disminuyendo con el tiempo debido a la degradacin de la Telraciclina.HCI en presencia de luz y humedad. Una vez que ya tenemos estos datos procederemos a su representacin grfica y al clculo de los parmetros que definen la recta patrn. En esta recta patrn interpolaremos las absorbancias correspondientes a las muestras tomadas para el clculo de la velocidad de disolucin del principio ctivo en las diferentes formulaciones y condiciones de pH y, como consecuencia de ello, conoceremos la cantidad disuelta en funcin del tiempo. Esta tabla de datos, los valores que definen la recta y su representacin son los siguientes:

x o
0,0 125 0.025

o
0,428 0,93 1

151

0,0375 0,05 0,0625

1,433
1,883 2.302

0,075

2,707

RESULTADOS DE LA CURVA DE CALIBRADO PARA LA VALORACIN

DE PRINCIPIO ACTIVO DISUELTO.

*

Ordenada en el origen = 9,75* ~o1 Pendiente

=

*
*

36,6314286
=

Coeficiente de correlacin

0,999284546.

:3

Absorbencia

2
1,5

0,5

0,02

0,04

0,06

0,08

Conc. Tetraciclina.HCJ (mg/mi>

152

Segn la recta de regresin obtenida, la ecuacin de la recta para calcular la concentracin de Telracidlina. HCI disuelta en funcin del tiempo a partir de las absorbancias leidas a 356 nm. sera: Y 36.631 X + 9,75 lflfl

X = Concentracin.
Y = Absorbencia.

Coeficiente de correlacin

0.9993.

Hay que tener en cuenta que es necesano multiplicar el valor de X obtenido por dos. ya que las muestras que tomamos durante el ensayo de velocidad de disolucin de 5 ml. se diluyen a la mitad con otros 5 ml de CIH para poder leer adecuadamente la absorbancia en el espectrofotmetro. Por tanto, 2X es la concentracin disuelta a los diferentes tiempos de toma de muestra.

153

EQ&114241
(7T7~4 CICLINA. HCY/C - [PS

154

FR MU AS TETRACICLINA. 1-Kl / C -

LPS

D.E=LSIDAD D.a.s.a. (d) F:0/4 d:0,482 D: 0,571 1/3 0,6900 0,8030

D.a.c.a(D) 1/2 0,5840 0.7020

(g/c.c) 2/2 0,6250 0.7550 3/1 0,6890 0,85 10 4/0 0,6 150 0,7020

% COMPRE SIBILIDAD (C) F:0/4 C: 15,587 1/3 14.0910 1/2 16,7740 2/2 17,1810 3/1 19.1810 4/0 12,3100

ELILID(O
F:014

(*)
1/3
F 1/2

2/2

3/1

4/0

NfiULQ DEREEOSD (&> F:0/4 &: 42,27 1/3 39,3500 1/2 37,4500 2/2 31,8600 3/1 30,9600 4/0 32,7000

HUMEDAD ABSQRB. (H)

Condiciones de trabajo: F:O/4 H: 7,237 1/3 5,6240 T = 20 0C H.R. = 85% 1/2 4,9320 2/2 3,7780 t 4 das 3/1 2,3270 4/0 1,0000

(*) Imposibilidad de realizar el ensayo en las condiciones preestablecidas debido a dificultades en el flujo.

155

COMPRIMIDOS TETRCICLINA. 1-Kl 1 C -1 PS

ASiEEELQ

(A>
0/4
1/3 j 1/2

A:
UNIFORMIDAD

Conecto
DE MASA (M>

Correcto

Correcto

0/4

/3

1/2

Cumple

Cumple

,Cumple

DUREZA (D)
0/4 D: 3,7200 (1) (%) 1/2 0,4000 TIEMPO DE DISGREGCIN 1/3 4,2200
1/2

4,7500

FRIABILIDAD

156

CONCLUSIONES

PARCIALES

a) A la vista de los resultados obtenidos en el anlisis granulom-ico de la Tetraciclina.HCI y del C-LPS, es conveniente realizar una tamizacin previa al proceso de mezclado. La finalidad de esta operacin es doble, por un lado evitar posibles fenmenos de desmezcia y, por otro, conseguir una perfecta distribucin del color en los comprimidos sin que aparezca el defecto de moteado. Esto mismo se puede aplicar a las dems formulaciones preparadas con el resto de los excipientes, lo cul hay que tener en cuenta, aunque no se vuelva a repetir b) Es imposible realizar el ensayo de velocidad de flujo en las condiciones preestablecidas, debido a la enorme dificultad que la mezcla pulverulenta presenta para deslizarse por el dispositivo destinado a tal efecto. e) El ensayo de resistencia a la fractura da valores no muy buenos, pero aceptables. d> Debemos destacar los bajos valores de tiempo de disgregacin. e) Se aprecia una clara influencia del aumento del pH en la velocidad de disolucin por adicin de anticidos al medio de disolucion.

157

/7E]7~4 CICLINA. lIC! /1DB

158

FRMULA TETRACICLINA.HCl / LDP (0/4

DENSIDAD:
= =

D.a.s.a.: 40 g. 80 c.c. D.a.c.a.: 40 g. 69 c.c.

0,5 g. c.c. 0,58 g. /

=

c.c.

% COMPRESIBILIDAD

[(D.a.c.a.

D.a.s.a) D.a.c.a.]

100

1329%.

INDICE DE HAUSSNER = D.a.c.a. D.a.s.a. FLUJO: Velocidad de deslizamiento

V = 50 g. 5 s.
= =

= .LA.I.

Masa (g.) Tiempo (seg4.

ID g s.

ANGULO DE REPOSO: tg&4/5,85=6,84.; &34.3.

DISTRIBUCIN GRANULOMTRIICA:

Luz de malla (mm> L <0,050 0,050-0,100 0.100-0,200 0,200 - 0,300 0,300-0,400 L > 0,400

Masa de la fraccin (%) 5,658 21,836 41.396 27,075 1,608 0,935

HUMEDAD:
Contenido total en agua: ~AO22 %. Humedad absorbida: 0.401 %.

159

FRMUIATETRCICUNRcLLpp (1/3
*

DENSIDAD:

D.a.s.a.: 40 g. 73 c.c. D.a.c.a.: 40 g. 69 c.c.

*

= =

0.55 g. c.c. 0,58 g. c.c.

% COMPRESIBILIDAD

f(D.a.c.a. - D.a.s.a.) / D.a.c.a.I * 100 =

5.5~

INDICE DE HAIJSSNER = (D.a.c.a. / D.a.s.a.> = LQ~B. FLUJO: Velocidad de deslizaimento V = SO g. 4 s. = 12.5. g. / s.

=

Masa (g.) / Tiempo (seg.).

ANGULO DE REPOSO: g&=3,6/5,9250,608.; &3t3fl.

DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA: Luz de malla (mm) L <0,050 0,050-0,100 0,100-0.200 0,200 - 0,300 0,300-0,400 L > 0,400 Masa de la fraccin (%) 8,90421,155 42,837 23,807 1,341 0,749

HUMEDAD: Contenido en agua total = 4.~22 % Humedad absorbida = Qj&3 %

60

FRMULA TETRACICLIN.HCI LDP (1/2

DENSIDAD:
= =

D.a.s.a.: 40 g. / 80 c.c. D.a.c.a.: 40 g. /72 c.c.

*

0,5 g. c.c. 0,55 g. 1 c.c.

=

% COMPRESIBILIDAD

[(D.tc.a.

D.a.s.a) 1 D.a.c.a.]

100 =

9.90

%.

INDICE DE HAUSSNER
*

D.a.c.a. 1 D.a.s.a.

ML

FLUJO: Velocidad de deslizamiento V

= =

Masa (g.) 1 Tiempo (seg.>.

50 g. /4 s. = 12.5. g s.

NGULO DE REPOSO:
tg&3/5,6=0,536.: &2&j.Zfi.
*

DISTRIBUCIN GRANULOMSTRJCA:

Luz de mafia (mm) L < 0,050 0,050-0,100 0,100-0,200 0,200-0,300 0,300 -0,400 L > 0,400

Masa de la fracci~n(%) 9,987 20,928 43,299 22,719 1,252 0,687

HUMEDAD:
Contenida total en agua: t235. %. Humedad absorbida: CL~ %.

161

FRMULA TETRACICLIN HCI 1 LP!) (2/2

*

DENSIDAD: D.a.s.a.: 40 g. 76 c.c. D.a.c.a.: 44) g. /68 c.c.

= =

0,526 g. c.c.
0,588 g. c.c.
*

% COMPRESIBILIDAD

[(D.a.c.a. - D.a.s.a.) D.a.c.a.]

100

10.53%.

INDICE DE HAUSSNER = (D.a.c.a. D.a.s.a.> = 142. FLUJO: Velocidad de deslizamiento = Masa (g.) 1 Tiempo (seg.).
y =50 g. /5 s.
=

IDg. Ls.

NGULO DE REPOSO:
tg&3.15,34=0,582.;

&t1%5~4.

DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Luz de mafia (mm) LcO,050 0,050 - 0,100 0,100 - 0,200 0,200 - 0.300 0,300-0,400 L0.400 Masa de la fraccin (%) 12,152 20,475 44,278 20,54 1 1,074 0,377

HUMEDAD: C.ntenido en agua total = 311. % Humedad absorbida = Q.2~2 %

162

FRMULA TETRCICLIN HG LP!) (311

*

DENSIDAD: D.a.s.a.: 40 g. /77 c.c. D.a.c.a.: 40 g. /72 c.c.

= =

0,5 19 g. c.c. 0,555 g. c.c. 100 = ~.5B %.

% COMPRESIBILIDAD
*

[(D.a.c.a. - D.a.s.a.) D.a.c.a.]

INDICE DE HAUSSNER = (D.a.c.a. D.a.s.a.) = LD~9. FLUJO: Velocidad de deslizamiento = Masa (g.) Tiempo (seg.). VSOg./4,1 s.12.Ig.s.

NGULO DE REPOSO: tg&3.25,310,603.; &31.IL

DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA: Luz de mull (mm)

L < 0,050 0,050-0,100 0,100-0,200

Masa de la fraccin (%)

15,405 19,795 45,719
17,273

0,200 - 0,300
0,300-0,400 L > 0,400

0,806 0,377

Centenido en agua total =2.021% Humedad absorbida = Q.B~2 %

163

FORMITI AS TETRACICIIN

. HO

II PP

A.N~ULQ DEELEOSfl (&)

164

FRMULA EN COMPRIMInOS DE TETRACICLIN . HCl 1 LDP (0/4

ASPECTO:

Superficie: Desprendimiento de lminas y trozos sueltos. Brillo: Adecuado, pero slo a presiones elevadas. Dimensiones: Conectas. Uniformidad de masa (Ph. E. Y Edj: Cumple. Otros: Grandes fuerzas de expansin en el interior del comprimido que provocan

el agrietamiento de ste y abrasin de punzones y matriz. Se soluciona con estearato magnsico (5 %). DUREZA:
-

Dureza media: 7,5 (Erweka). FRIABILIDAD: Masa perdida por friabilidad: 0,185 %.

- %

*
-

DISGREGACIN: Tiempo medio de disgregacin: 8,5 mm. VELOCIDAD DE DISOLUCIN:

No se realiza este ensayo ya que en la formulacin no hay principio activo.

=QIA: Los datos expuestas anteriormente pertenecientes a los ensayos de uniformidad de masa, dureza, friabilidad, disgregacin y velocidad de disolucin pertenecen a comprimidos formulados con 5% de estearato Magnsico como se indica en Otros dentro del apartado referente a aspecto. Lo mismo ocurre con las formulaciones siguientes de proporciones 1/2 y 1/3 dc Tetraciclina HCI/LDP, incluyendo tambin esta formulacin en el aspecto.

165

FRMULA EN COMPRIMIflOS DETETRACICLINA

. HCI/ LDP

<1/3

ASPECTO:

Superficie: Presentan un aspecto adecuado en el examen a ojo desnudo Brillo: Correcto. Dimensiones: Dimetro 12 mm. Altura: 4 mm. Uniformidad de masa (Ph. E. Y Edj: Cumple.

y con

lupa.
-

Otros: Grandes fuerzas de expansin en el interior del comprimido que provocan

su agrietamiento y exfoliacin. Se soluciona con Estearato Mg.

*

DUREZA: Dureza media: 7,5 (Erweka). FRIABILIDAD: % Masa perdida por friabilidad: 0,179 %. DISGREGACION: Tiempo medio de disgregacin: 9,1 mm. VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
3
= =

*
-

*
-

- t,,, -

23,98 mm.

34,13 mm. <No cumple especificaciones)

K (cte. veloc. disolucin) = 3,22897 101.

NDIA: Los datos expuestos anteriormente pertenecientes a los ensayos de

uniformidad de masa, dureza, friabilidad, disgregacin y velocidad de disolucin pertenecen a comprimidos formulados con 5% de estearato Magnsico como se indica en Otros dentro del apartado referente a aspecto, el cul tambin es el de tos comprimidos con Estearato Mg. como lubrificante.

166

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Muestra 1
2

Tiempo (mm) 0 2 4
6

Absorbencia 0 0.09 0,229

0.348

Conc. (mg/mi) 0 0,0044 0,012 0,0185 0,023 0,0295 0,0359 0,0454 0,0513 0,0567 0,0635 0,0782
0,0931

3
4
5

8 10 12 14 16

0,43 1 0,551 0,669 0,842 0,95 1,048 1,174 1,442

1.715

7 8

is

11 12
13

20 25
30

Velocidad de disolucin realizada en CIII 0,1 N. Se ha aumentado el intervalo temporal entre muestras para conseguir una mayor

concentracin de stas.

167

Datos experimentales del ensaya de Velocidad de Disolucin

Tiempo (min>
0 2

Conc. (mg/inI)
0

0,0044 0,012 0,0185

0,023
0,0295

4 6
8
10

12 14 16

0,0359 0,0454

0,0513 0,0567

18 Ordenada en el origen: -1,37473 Pendiente: 3,22897

*

101

10~

Coeficiente de correlacin = 0,99820934

0.0.6

Concentr. (mg/mi>

0.04

0.03 0.02 0.01

[zrn~ti
o 6 10
16

30

Tiempo (mAn)

168

FRMULA EN COMPRIMIDOS DE TETRACICLINA. HCI 1 LDP (1/ 2~

ASPECTO:

Superficie: Presentan un aspecto adecuado en el examen a ojo desnudo y con Brillo: Conecto. Dimensiones: Dimetro 12 mm. Altura: 3 mm. Uniformidad de masa (Ph. E. 2 Ed.): Cumple. Otros: Grandes fuerzas de expansin en el interior del comprimido que provocan

lupa.
-

su agrietamiento y abrasin de punzones y matriz. Se soluciona con Estearato Mg a15%.

*
-

DUREZk Dureza medit 8,1 (Erweka>.

FRIABILIDAD:
-

% Masa perdida por friabilidad: 0,182%. DISGREGACIN: Tiempo medio de disgregacin: 9,0 min. VELOCIDAD DE DISOLUCIN: t,~ = 11,18 mm. K (cte. veloc. disolucin) 6,83209 * 10-3.

*
-

NOlA:

Los datos expuestos anteriormente pertenecientes a los ensayos de uniformidad de masa, dureza, friabilidad, disgregacin y velocidad de disolucin pertenecen a comprimidos formulados con 5% de estearato Magnsico como se indica en Otros dentro del apartado referente a aspecto. Los comentarios de aspecto tambin son relativos a esta formulacin que incluye dicho lubrificante. 169

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Muestra 2 3 4 5 6 7 8
9

Tiempo (mm> 0 2 4 6 8 10 12 14
16

Absorbancia 0 0,234 0,403 0,657 0,895 1,15 1.544 1,824

2.009

Conc. (mg/mi) 0 0,0122 0,0214 0,0353 0,0483 0,0622 0,0837 0,099

0,1091 0,1143

10 11 12 13

18 20 25 30

2,104
2,104

0,1143 0,1143 0,1151

2,105 2,119

Velocidad de disolucin realizada en Clii 0.1 N.

170

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Tiempo (mm)_f Conc. (mg/mi)

o
2 4 6 8 10 12 14 16 18

o
0,0122 0,0214 0,0353 0,0483 0,0622 0,0837 0,099 0,1092 0,1143

Ordenada en el origen: -2,89382 Pendiente: 6,83209 10~~

101

Coeficiente de correlacin = 0,995144909

Concentr.

0.12 0.1 0.00 0,06

(mg/mi)

a.
0,02

10

18

20

Tiempo (mAn)

171

COMPRIMInOS TFTRACICT INA HCl/ LDP

AS.EECIQ
E:

(A)
0/4 13 142

A:
UNIFORMIDAD

(e)
DE MASA (M)

()

(e)

0/4

1/3

1/2

Cumple DUREZA (D) 0/4 7,5000 FRIABILIDAD (O (%) 0/4 1: 0,1800 [

Cumple__j

Cumple

1/3 7,5000

1/2
8,1500

1/3 0,1800

1/2

0,1800

TIEMPO DE DISGREGACIN

() Incorrecto. Se soluciona con Estearata magnsico al 5%. 172

CONCLUSIONES

PARCIALES

a) En las condiciones establecidas se obtienen excelentes resultados en el ensayo de velocidad de flujo. Esta cualidad es de exirema importancia para la correcta dosificacin de mezcla pulverulenta en el interior de la mquina de comprimir asi como para un mayor rendimiento de sta, etc.

~ Los valores del

ngulo de reposo para las diferentes formulaciones

obtenidas por mezcla binaria de Tetraciclina.HCl y LDP son tecnolgicamente buenos y presentan variaciones minimas. problema inicial que de agrietado que se presenta en los comprimidos
Mg (1%
-

e) El

se soluciona aadiendo estearato

5%).

d) Los resultados obtenidos en cuanto a resistencia a la fractura y friabilidad son idneos desde el punta de vista farmacotcnico. e) Sin embargo, la velocidad de disolucin no es la ms adecuada presentando valores muy elevados de los tiempos de disolucin (t501) y adicin de los anticidos empleados en nuestro trabajo.

los

cules se ven aumentados por el incremento del pH como consecuencia de la

173

EOLULZA1ff
CEAYA CIC JiVA
- HCJ/X -30

174

FRMULAS TETRACICI INA. MCI K -30

D.ES.SIDAU
F:04 d: 0.439 D:0,476

D.a.s.a. (d)
1/3 0,4940 0,5630

D.a.c.a(D)
1/2 0,4880 0,5710

(g/c.c)
2/2 0,5060 0,5790 3/1 0.4940 0,5880

4/0
0,6150 0,7020

COMPRESIBILIDAD

IIIIMLDAII ABSQRB. (H)

Condiciones de trabajo: T=20~C H.R.=85% t=4dias

175

COMPRIMIDOS TETRCICLINA. HCL/ K - 30

(A) E: A: 0/4 (e) ~

1/3
(6)

1/2

(~)
1/2

UNIFORMIDAD DE MASA (M)

0/4

13

M:

Cumple

Cumple

() Correcto siempre que la Humedad Relativa ambiente sea menor del 25%. 176

CONCLUSIN PARCIAL

Se observa claramente que la humedad absorbida es excesiva en todas las formulaciones preparadas. si bien, sta aumenta al ser mayor la porcin de K-30 incorporado. Este exceso de humedad dificulta enormemente los procesos de manufactura de la mezcla pulverulenta al provocar adherencias en la estructura de la mquina de comprimir e incluso en el propio seno de la mezcla. Por otra parte, no debemos olvidar las graves consecuencias que sobre la estabilidad del principio activo pueden tener porcentajes tan elevados de humedad. Por todo ello no parece aconsejable usar K-30 en mezcla binaria para compresin directa: si bien, son numerosas las ventajas que la PVP presenta en diversas formulaciones aadida en las proporciones adecuadas.

177

S4IU
(7Efl~4 CJCZJNA
. JJC//L -111V

178

FRMULA TETRACICLINA.HCI 1 L

- HPC (0/4

DENSIDAD:
= =

D.a.s.a.: 40 g. 94 c.c. D.a.c.a.: 40 g. /71 c.c.

*

0,425 g. c.c. 0,563 g. c.c.

=

% COMPRESIBILIDAD

[(D.a.c.a. - D.a.s.a) / D.a.c.a.jJ D.a.c.a. D.a.s.a.

=

100 = 24= %.

* INDICE DE HIAUSSNER = * FLUJO:

1.32.

Velocidad de deslizamiento

Masa (g.) Tiempo (seg.).

No es posible determinar este parmetro de manera fiable debido a la dificultad que presenta esta frmula para fluir en las condiciones estandarizadas para las dems. Esto puede originar problemas en el paso de dosificacin durante el proceso de compresion. NGULO DE REPOSO: tg&4,8/5.70,84.: &401

=inliEs necesario usar esptula para favorecer el flujo. * DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:

Luz de malla (mm) LcO,O50 0,050 - 0,100 0,100-0,200 0.200-0,300 0,300 -0.400 L>O,400
*

Masa de la fraccin (%) 45,321 33,726 15,622

4,151

0,323

HUMEDAD: Contenido total en agua: 6232 %. Humedad absorbidt A.~ZLJ.. 179

FRMULA TETRACICLINA.HCI 1 L - HPC (1/ 3~

DENSIDAD:
= =

D.a.s.a.: 40 g. /85 c.c. D.a.c.a.: 40 g. /65 c.c.

0,470 g. c.c.
0,615 g. c.c.

* * *

% COMPRESIBILIDAD

[(D.a.c.a. - D.a.s.a) / D.a.c.&] ~ 100 = Z3.~A %.

=

INDICE DE HAUSSNER = D.a.c.a. / D.a.s.a.

IJL

FLUJO: Velocidad de deslizamiento = Masa (g.) Tiempo (seg.).

No es posible determinar este parmetro de manera fiable debido a la dificultad que presenta esta frmula para fluir en las condiciones estandarizadas para las dems. Esto puede originar problemas en el paso de dosificacin durante el proceso de compresion.
*

NGULO DE REPOSO: tg&4,65,7=0,807.: &=3&9

NQZ Es necesario usar esptula para favorecer el flujo.

DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:
Luz de mafia (mm) L < 0,050 0,050-0,100 0,100-0,200 0,200-0,300 0,300 -0,400 L>0,400 Masa de la fraccin (%) 38,652 30,081 23,506 6,615 0,395 0,047

e HUMEDAD: Contenido total en agua: .3A2 %. Humedad absorbidt 3L223QL. 180

FRMULA TETRACICLINA.HCl/ L

- HPC

(II 2~

DENSIDAD: 0,476g./c.c.
=

D.a.s.a.: 40 g. 84 c.c. D.a.c.a.: 40 g. /63 c.c.

0,635 g. 1 c.c. [(D.a.c.a. - D.a.s.a) D.a.c.a.] e 100 = 202 = D.a.c.a. 1 D.a.s.a. = 13.

% COMPRESIBILIDAD
FLUJO:

%.

* INDICE DE 1{AUSSNER

Velocidad de deslizamiento = Masa (g.) Tiempo (seg.>. No es posible determinar este parmetro de manera fiable debido a la dificultad que presenta esta frmula para fluir en las condiciones estandarizadas para las dems. Esto puede originar problemas en el paso de dosificacin durante el proceso de compresion. NGULO DE REPOSO: tg&4.5/5,80,776.:

&=3L8

SQI Es necesario usar esptula para favorecer el flujo. * DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA:

Luz de maila (mm)

LcO,050

Masa de la fraccin (%)

34,483

0,050 - 0,100

24,935

0,100-0,200
0,200 - 0,300

30,617 6,395 0,425 0,067

0,300 -0,400 L>0,400

HUMEDAD: Contenido total en agut 224 %. Humedad absorbidt 2&32.LL 181

FRMUI A

TETRACICLINA.HCI 1 L 1-WC (2/ 2

-

DENSIDAD:
= =

D.a.s.a.: 40g. /80 c.c. D.a.c.a.: 40 g. 62 c.c.

0,500 g. c.c. 0.645 g. c.c. [(D.a.c.a. - D.a.s.a) D.a.c.a.] 100 = 22.52%.

COMPRESIBILIDAD

INDICE DE HAUSSNER = D.a.c.a. 1 D.a.s.a. = 1.29.

*

FLUJO:

Velocidad de deslizamiento = Masa (g.) Tiempo (seg.).

No es posible determinar este parmetro de manen fiable debido a la dificultad que presenta esta frmula para fluir en las condiciones estandarizadas para las dems.

Esto puede originar problemas en el paso de dosificacin durante el proceso de compresin. NGULO DE REPOSO: tg&4,36,10,705.; &=311B

N~z Es necesario usar esptula para favorecer el flujo.

*

DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA: Luz de malla (mm> LcO,050 0,050-0,100

0,100-0,200

Masa de la fraccin (%) 31,983 26,435 31,392 9,078 0,458 0,095

0,200-0,300 0,300 -0,400 L>O,400

HUMEDAD: Contenido total en agut 4fl %. Humedad absorbida: 22.32LL. 182

FRMULA TIETRACICLINA.HCI L . 14W (3/1

* DENSIDAD:

D.a.s.a.: 40 g. /78 c.c. D.a.c.a.: 40 g. /63 c.c.

* *

= 0,513 g. =

1 c.c.

0,635 g. c.c.

% COMPRESIBILIDAD = [(D.a.c.a. - D.a.s.a) 1 D.a.c.a.j 100 = 19.22%. INDICE DE HAUSSNER = D.a.c.a. 1 D.a.s.a. = 1.24.
FLUJO:

Velocidad de deslizamiento = Masa (g.) Tiempo (seg.). No es posible determinar este parmetro de manera fiable debido a la dificultad que presenta esta frmula para fluir en las condiciones estandarizadas para las dems. Esto puede originar problemas en el paso de dosificacin durante el proceso de compreston.
* ANGULO DE REPOSO:

tg&4,116,2=0,661.;

&=3342

Nnz Es necesario usar esptula para favorecer el flujo.

*

DISTRIBUCIN GRANULOMTRICA: Luz de malla (mm> L<0,050 0,050 - 0,100 0,100 - 0,200 0,200-0.300 0.300-0,400
L>0,400

Masa dela fraccin (%) 25,314 22,789 39,276 11,542 0,525 0,143

HUMEDAD: Contenido total en agua: 2.22 %. Humedad absorbidt 1QJ2~LL.

183

FRMULAS TETRCICLIN . HCI 1 L

- HPC

DENSIDAfl
F:0/4 d: 0,425 D: 0,563

D.a.s.a. (d)
1/3 0,4700 0,6150

D.a.c.a(D)
1/2 0.4760 0,6350

(g/c.c>
2/2 0,5000 0,6450 1 3/1 0,5 130
4/0

0,6150
0,7020

0,6350

% COMPRiESIBILIDAD
F:04 C: 24,58 1/3 23,6400

(C)
1/2
1 2/2

3/1 19,2200

4/0 12.3100

25.0200

22,5200

ELIIJQ (O
F:0/4 1/3 1/2 2/2 3/1 4/0

(*)

(*)

(*)

(*)

ANQ.ULQ DEREEQSQ (&)

F:014 1/3 1/2 2/2
3/1

4/0 32,7700

&: 40,01 HIIME.DAJ2

38,9000 ABSORB.

37,8000 (H) T

35,1800

33,4700

Condiciones de trabajo: F:0/4 H: 5,45 1/3 4,1600

20 2C H.R. = 85% 1/2 3,1700 2/2 2.8300 [

4 das 3/1 1,0700

4/0

1,0030

() Imposibilidad de realizar el ensayo en las condiciones preestablecidas debido a dificultades en el flujo.

184

PRMUL A EN COMPRIMIDOS DE ~TR4CICLINA

Kl L - HPC (0/4

ASPECTO:

Superficie: Aspecto adecuado. No hay problemas de laminacin, agrietado, etc. Brillo: Correcto. Dimensiones: Dimetro 12
mm.

Altura: 4 mm.

Uniformidad de masa (Ph. E. Y Ed.): Cumple. DUREZA: Dureza media: 8.2 (Erweka). FRIABILIDAD: Masa perdida por friabilidad:
1,85

- %

%.

DISGREGACIN:
-

Tiempo medio de disgregacin: 1,12 aun.

VELOCIDAD DE DISOLUCIN: No procede realizar este ensayo debido a la ausencia de principio activo en los comprimidos.

185

FORMULA EN COMPRIMIDOS DF TETRACICLIN. 1-10/1. - HIN? (1/ 3i

* ASPECTO:

Superficie: Presentan un aspecto adecuado. Destacamos la uniformidad de color Brillo: Insuficiente. Dimensiones: Dimetro 12 mm. Altura: 5,5 mm. Uniformidad de masa (Ph. E. 2 Ed.): Cumple. Otros: Es fcil obtener la dureza adecuada con presiones bajas.

en toda la superficie del comprimido.

-

DUREZA:
-

Dureza medit 7,3 (Erweka>.

FRIABILIDAD:
-

% Masa perdida por friabilidad: 2,53 %. DISGREGACIN: Tiempo medio de disgregacion: 1,5 mm.

VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
t
-

101
=

1,71 mm. 2,52 mm.

=

t1~

- K

(cte. veloc. disolucin)

3,55 1

* 10-2.

186

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Muestra
1
2

Tiempo (mm)
0
1.

Absorbancia
0
0,72 1

Conc. (mg/mi)
0
0,0388

3 4

2 3

1,652 2,199 2,537

0,0896 0,1194 0,1374

Velocidad de disolucin realizada en CIII 0,1 N. No es necesario seguir tomando muestras como en el caso de las formulaciones

anteriores ya que con stas tenemos disuelta una cantidad de Tetraciclina.HCI mayor del 70% y podemos calcular perfectamente t,~, t~ y K.

187

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Tiempo (mlii> 0 1 2 3 4

Cone. (mg/mI) 0 0,0388 0,0896 0,1194 0,1374

Ordenada en el origen = 5,96600 10-3 Pendiente = 0,035553 de correlacin = 0,985961897

- Coeficiente

0.16 0.14 0.15 04 0,00 0420 0.04

0,02

O O t 2 3

Tiempo (mo>

188

FORMUI A EN COMPRIMIDOS DF TETRACICLINA . I-WI 1 L - HPC (1/2

ASPECT0~

Superficie: Aspecto adecuado. Destacamos la uniformidad de color en toda la Brillo: Correcto. Dimensiones: Dimetro 12 mm. Altura: 4 mm. Uniformidad de masa (Pb. E. 2 Ed.): Cumple. Otros: Es fcil obtener la dureza adecuada con presiones bajas.

superficie del comprimido.

-

DUREZA:
-

Dureza media: 7,1 (Erweka>.

FRIABILIDAD:
-

% Masa perdida por friabilidad: 1,95 %.

DISGREGACIN:
Tiempo medio de disgregacion: 1 mm. 15 seg.

VELOCIDAD DE DISOLUCIN:
-

= =

17 mm.
=

1,66 mm. 4,847 e 10.2.

K (cte. de velocidad de disolucin>

189

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Muestra 1
2 3

t Tiempo (mm) 0
1 2

Absorbancia 0
1,197 2,319 2,596

Conc. (mg/mi) 0
0,0648 0,126

0.1411

Velocidad de disolucin en CIII 0,1 N. No es necesario seguir tomando muestras como en el caso de formulaciones

anteriores ya que con stas tenemos disuelta una cantidad de Tetraciclina.HCl mayor del 70% y podemos calcular perfectamente t50% t~ y K.

190

Datos experimentales del ensayo de Velocidad de Disolucin

Tiempo (mm)

Conc. (mg/mi) 0
0,0648

2 3

0.126 0,1411

Ordenada en el origen = 0,0 10295 Pendiente

=

0.04847

Coeficiente de coaelacin = 0,971222893

aje
0.14

Ca,

(S./SL)

a.
04

0.08
0.08

0,4 0.02 3.8

0,8

fl.a>o (ah.>

1,5

ZA

191

COMPRIMIDOS TETRACICI INA . HCI /I - 1-WC

192

CONCLUSIONES PARCIALES

a) No es posible llevar a cabo el ensayo de velocidad de flujo en las condiciones previamente establecidas debido a las dificultades que para ello presenta la mezcla. Esto presenta un problema durante la fase de dosificacin, haciendo necesario el removido constante dentro de la tolva de la mquina de comprimir. b) Si bien la resistencia a la fractura es la adecuada, los comprimidos obtenidos a partir de mezclas de Tetraciclina.HCI 1 L-HPC presentan valores de friabilidad algo elevados. Esto debe tenerse en cuenta para desarrollar un procedimiento tecnolgico de fabricacin en el cul sean sometidos al menor nmero de golpes y rozamientos posible.

e> En cuanto a la disgregacin y velocidad de disolucin son los que presentan valores ms adecuados de todas las formulaciones estudiadas. Anlogamente a los casos anteriores, pero de forma menos acusada, Ja velocidad de disolucin se ve disminuida por incremento de pH al adicionar anticidos al medio de disolucin.

193

A~OIVFAR41ZUaDED4I&

194

Modificacin de t50% y t70% nor AI(OH Formula del compnmido 375 mg

pH
1,2

t50~ (m)
5,29 [ 5,7

y~ (aun>
7,41 10,43

1,7

8,51

11,85

9,11

12,41

9
1,2 1,7

9,18
11,18 17,49 20,26

12,54
15,18 25,71
29,91

4
() No cumple Ph. E. (Y Ed.) () No cumple Ph. E. (2A Ed.) Tetnric/M 1-JC//L -ff,t 7 9 1,2

21,85

35,12 ()

23,24
1,17 1,71

38,43 ()
1,66 2,93 2,65

1.7

4 7

1,95 2,33

2,64

2,95 3,59

t(xnin>
40
-

20
CWS 1/2 tfOt

-4--

IsP 1/2 WO% 1/2 t7O%

a- IsP
~--

20

fr-JIPO

1/2

t602

e---

L.-HPC 1/a t7eX 10

a...

1
2

10

pH
195

IV.II. FORMULACIONES GALENICAS DEFINITI VAS Y ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

196

0
e-

u
E-

4-

o (a a) o,
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<2
a-.

DETERMINACION EFICAZ

DEL

TIEMPO

DE

MEZCLA

La determinacin experimental del tiempo de mezcla eficaz se llev a cabo utilizando las mezclas TC.HCI / LHPC LDP / 1 % METF en las proporciones 1/1/1 y 1/1.5/0.5

Se determin el coeficiente de variacin

(C.V. -expresado en

aplicado al contenido en Tetraciclina Clorhidrato como medida de la uniformidad de la mezcla, determinado sobre diez muestras. Los resultados obtenidos se expresan en el siguiente cuadro:

TIEMPO DE MEZCLADO (mm) 2

10

MEZCLA A

C.V. (%) MEZCLA B C.V. (%)

3.5 4.2

Li
3.1

2.4

2.9 2.5

2.6 2.4

LI

Condiciones de trabajo:
-

Mezclador V (Lleal de 3 1 con 1 Kg de mezcla) Velocidad 32 rpm

Concluijn: Se establecen como tiempos ms adecuados~

Formulacin A 4 mm
-

Formulacin B

6 aun

201

PROGRAMACION DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE TETRACICLIINA .HCI EN CAIPSIJIJAS Y COMPRiMIDOS ANALISIS CUANTITATIVO DE 4- EATC

El elevado potencial txico que a nivel renal presenta la 4

tetraciclina

epianhidro-

( 4

EATC ) justifica la determinacin cuantitativa de este

producto de degradacin en cada una de las formulaciones y formas farmacuticas estudiadas.

Hemos realizado la determinacin de Tetraciejina Clorhidrato (TC.HC]) y 4

-

EATC sobre 9 lotes agrupados en bloques de 3, en funcin de las

condiciones de T~ y H.R. a que se han sometido y del materia] de acondicionamiento primario empleado. Los pares de r %H.R. fijados para este estudio son los siguientes: 20+/-5 0C 30+/-2 0C

II 40+!- 15%HR II 65+!- 5%HR

80 +1- 5%HR

40 +1- 20C II
20/40 es lo

que

denominaremos

condiciones

standard

de

almacenamiento o ambiente/ambiente (A 1 A). Las HR de 65 y 80 % se consigue mediante soluciones de cido sulfrico en agua: 46.45 % y 33.65 % (plv), respectivamente. Estas soluciones se colocan en recipientes o cmaras

cerrados para alcanzar las HP. pretendidas; sus densidades son 1.27 y 1.20 glc.c. (101) En el caso de condiciones stndard de almacenamiento, empleamos dos materiales diferentes en cuanto a acondicionamiento primario se refiere: 1. Frasco de vidrio tipo III ycpsula de polietileno (PB) de baja densidad

202

2. Tubo de polipropileno (PP) blanco opaco y tapn de polietileno (PE) de baja densidad Los tiempos de almacenamiento han sido:

1 mes

A/A 30/65 .40/80

3 meses

A/A 30/ 65 40 / 80

6 meses

.A/A 30 / 65

18 meses

.A/A

El mtodo analtico empleado se describe a continuacion.

203

DETERMINACION

POR

HIPLC

DEL

CONTENIDO

DE

TETRACJCLIINA EN CAPSULAS Y COMPRIMIDOS

1. IINTRODUCCION

Este mtodo se aplica a la valoracin del contenido en Tetraciclina y 4

epianhidro-Tetraciclina en las formulaciones que en el presente estudio se denominan A, B, C, D y E.

2. CONDICIONES CROMATOGRAFICAS

Equipo: Gilson (116/305) y Hewlet Packard 1082

Integrador: SP 4270 Columna: HP Lichrosorb RP 8/10 um /200 x 4.6 mm

-

Longitud de onda del detector: 254 nm Flujo:2m1/min

Volumen de inyeccin: 20 ul

3. SOLUCIONES

3.1. Eluyente a) Mezclar:

-

100 ml de solucin de cido oxlico 0.01 M (pH

3 con HCI 0.1 N)

3, ajustado con

hidrxido amnico al 10 %; si se excede la cantidad de hidrxido amnico necesario, ajustar a pH

-

187.5 ml de metanol

62.5 ml de acetonitrilo
204

b)

Filtrar usando un filtro de acetato de celulosa de 0.45 u

Desgasificar ultrasonidos

10 mm)

3.2. Solucin de EDTA Na2

Preparar una solucin al 0.5 % (p/v) de EDTA Na, en agua destilada.

3.3. Solucin de estndar interno

a) ml

Poner 50 mg de cido 4

hidroxibenzico en un matraz aforado de 200

b)

Disolver y completar a volumen con eluyente

3.4. Solucin patrn de Tetraciclina

a)
50 ml b)

Poner 100 mg (actividad) de Tetraciclina Std. en un matraz aforado de

Disolver y completar a volumen con eluyente

3.5. Solucin patrn de 4

EATC

a)

Poner 30 mg dc 4 EATC Std. en un matraz afondo de 500 inI

205

b)

Disolver y completar a volumen con eluyente

3.6. Standard combinado: Standard interno / patrn de Tetraciclina

a)

Poner en un matraz aforado de 50 m:

10 ml de solucin Standard interno 10 mIde solucin Patrn deTetraciclina 10 ml de solucin EDTA Na,

b)

Completar a volumen con eluyente y mezclar

3.7.

Standard combinado: Standard interno! Patrn de 4

EATC

a)

Poner en un matraz aforado de 50 mI: 10 nl de solucin de Stndard interno

10 ml de solucin de EDIA Na,

10 ml de solucin patrn de 4 EATC
-

b)

Completar a volumen con eluyente y mezclar

3.8. Preparacin del nroblema

1. Pesar exactamente un comprimido o el contenido de una cpsula. 2. Poner en un matraz afondo de 50 m:

206

 Un comprimido triturado o el contenido de una csula 10 ml de solucin de EDIA Na, Eluyente hasta completar a volumen

3. Disolver en ultrasonidos (10 mm)

4. Llevar a un matraz aforado de 50 m: 5 mi de la solucin anterior (punto n0 3) 10 ml de la solucin de Standard interno Eluyente hasta completar a volumen

Nota: Los filtros utilizados para inyectar 3.6., 3.7., y 3.8 son
de acetato de celulosa.

4.

CAiLCULOS

4.1. El contenido en frmula:

Tetraciclina se calcula mediante la siguiente

NxP,~dxR A,~dxPP

donde, %1
=

Contenido de la muestra en Tetraciclina, expresado en porcentaje

Pstd = Peso del standard de Tetraciclina en mg Pp Peso del problema en mg

R Riqueza o potencia del standard de Tetraciclina 207

Astd = Area del pico de standard de Tetraciclina Ap

=

Area del pico del problema (comprimido o cpsuJa)

4.2. El contenido en 4 la siguiente frmula:

evianhidrotetracidlina se calcula mediante

%4EATC

100

donde, % 4 EATC
=

Contenido en 4 epianhidrotetraciclina expresado como % del

total de Tetraciclina A4E = Area del pico de 4 EATC Ap = Area del pico de Tetraciclina problema

208

e
qq.

(3)

(4)

1,

u,

Cromatograma en el se muestran: Standard interno (1), 4 EATC (2) y TC (31>: asi como otros productos de degradacin.

RESULTADOS DE ESTABILILIDAD/DEGRAI)ACION

209

DETERMINACIONES ANALTICAS A t

(Inicial)

210

H.P. L.C. 1082- A

08.01.91 (1)

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC

97.79 .51 98.15 .49

32.59

122 .24
.64 122.68 .61

.17 32.7 1
.16

98.07
.52

32.68 .17
32.63 .18 32.83 .16

122.58
.65 122.40

97.92
.54 98.5 1 .48

4EATC
5

.67
123. 14 .60

TC
4EATC

AREA: 98.09 .51

dt.25 .02

dtm.11 .01 .25 4.13

Detector: 254 nm Muestra: Compr. TC.HC]/L}IIPC/LDP Referencia: O meses Comentarios:

Formulacin A

211

H.P. L.C. 1082 A 08.01.91 (2)

-

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

98.01 .53 98.57 .45 98.7 1 .48

32.34 .17 32.53

.15

116.43 .63 117. 10

.53 117.27

32.57
.16 32.18 .19 32.22 .16

.57 115.85
.70 115.98 .56

97.52
.59 97.63 .47

AREA: 98.09 .50

dt.48 .05

dtm.21 .02 .49 9.92

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCVL}{PC!LDP/METF Referencia: O meses Comentarios:

Formulacin B

212

H.P. L.C. 1082

A 08.01.91 (2)

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

TC 4EATC

98.0 1 .53

32.34 .17 32.53 .15 32.57 .16 32.18 .19

116.43 .63 117.10

TC
4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

98.57
.45 98.7 1 .48 97.52

.53
117.27 .57 115.85 .70 115.98 .56

.59
97.63 .47

32.22
.16

AREA:
98.09 .50

dt.48 .05

dtm.21 .02 .49 9.92

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCI/LHIPC/LDP/METF Referencia: O meses Comentarios: 213

Formulacin C

H.P. L.C.

1082- A 09.01.91 (2) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

96.98

.53
97.85 .49 98.37 .56 98.35 .60 98.70

32.00 .17 32.29 .17

115.21
.63 116.25 .58 116.86 .67 116.55 .71 117. 26 .62

2 3 4

32.46
.18 32.37 .20 32.57 .17

.52

AREA: 98.10 .54

dt.56 .04

dtm.25 .02 .57 6.93

Detector: 254 nm Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPC/LDP/METF Formulacin D Referencia: O meses Comentarios: 214

H.P.L.C.

1082-A

09.01.91 (3)

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

1 2

TC 4EATC

98.5 1

.53
97.68 .51 97.89 .47 98.07 .56 98.7 1 .49

32.51 .17 32.24 .17 32.30 .61 32.3 6 .18 32.57 .16

113 .78 .61 112.83 .59 113.06 .54 113.27 .65 114.02 .57

Tc
4EATC TC

3 4

4EATC
TC 4EATC TC 4EATC

AREA: 98.17

dt-

dtm.38 .03 .17 .01 .39 6.10

.51

Detector: 254 nin Muestra: Cpsulas TC.HCL/LHPC!LDP/METF Referencia: O meses Comentanos: 215

Formulacin E

DETERMINACIONESANALITICAS A

=3 meses

*r= 400C (42)

*

H.R.

80 %

(+1- 5)

216

H.P. L.C. 1082- A

08.04.91 (1)

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

74.9 1 5.04 7 1.34 5.34 71.89 5.25 72.52 5.13 73.57 5.13

24.97
1.68

93.64
6.30 89.18 6.68 89.86 6.56 90.65 6.41 9 1.96 6.41

23.78
1.78 23.96 1.75 24.17 1.71 24.52 1.71

AREA: 72.85

dt5.18
1.27 .11

dtm-

.57
.05

.74 2.03

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCIILHPC!LDP Referencia: 3 meses Comentarios: Color marrn

Formulacin A

217

H.P. L.C.

1082- A

08.04.91 (2) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC

75.60
5.12 76.03 5.09 77.06 4.85 75.42 5.24 78.12 4.85

24.95 1.69 25.09 1.68 25.43 1.60 24.89 1.73 25.78 1.60

89.82 6.08 90.32 6.05 9 1.55 5.76 89.60 6.23 92.81 5.76

3 4

4EATC

AREA:
76.44 5.03

dt1.01 .15

dtm245

.07

.32 3.09

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCI!LHPC/LDP/METF Referencia: 3 meses Comentarios: Color marrn

Formulacin B

218

H.P.L.C.

1082-A

09.04.91 (1) % porunidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC 2 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC

74.33 5.30 75.36 5.24 70.06

24.53

1.75
24.87 1.73 23.12 1.89 23.54 1.81 24.39 1.76

85.85 6.12

87.04
6.05 80.92 6.61 82.39 6.33 85.36 6.16

3 4

5.73
7 1.33 5.49 73.91 5.33

4EATC

AREA: 72.99

dt-

dtm1.98 .18 .88 .08 2.71 3.26

5.42

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCIILHPC/LDP!METF Formulacin C Referencia: 3 meses Comentarios: Color marrn

219

H.P. L.C. 1082- A

09.04.91 (2) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(?/o)

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

75.42 5.24

24.89 1.73 24.57 1.74 25.02 1.70 24.13 1.8] 24.72 1.71

89.60

6.23
88.45 6.26 90.07 6.12 86.87 6.52 88.99 6.16

74.45
5.27

3 4

75.82 5.15
73.12 5.48 74.9 1 5.18

AREA: 74.74 5.26

dt.93 .11

dtm.42 .05 1.25 2.20

Detector: 254 nm Muestra: Cpsulas TC.HCIILHPC[LDP/METF Referencia: 3 meses Comentarios: Oscurecimiento

Formulacin D

220

H.P.L.C.

1082-A

09.04.91 (3) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC TC 4EATC TC

75.42 5.18 75.9 1 5.15 77.48 4.91 75.70 5.06 77.36 4.88

24.89 1.71 25.05 1.70 25.57 1.62 24.98 1.67 25.53 1.61

87.11 5.98 87.67 5.95 89.49 5.67 87.43 5.84 89.36 5.63

4EATC
4 TC 4EATC TC 4EATC

AREA: 76.3 7 5.03

dt.87 .12

dtm.39 .05 1.13 2.42

Detector: 254 mii Muestra: Cpsulas TC.HCI/L}{PC/LDP/METF Referencia: 3 meses Comentarios: Oscurecimiento

Formulacin E

221

DETERMINACIONESANALITICASA t = 6 meses

~3~ 300C (+/- 2) *HR 65 % (+/-5)

222

H.P.L.C.

1082-A

09.07.91 (1) % por unidad de toma

mg por unidad
de toma

MuestraN0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

89.86 2.25 89.62 2.43 84.58 2.49 86.50 2.49 88.42 2.31

29.95 .75 29.8 7 .81 28.19 .83 28.83 .83 29.47 .77

112.32
2.81 112 .02 3.04 105 .72 3.11 108. 12 3.11 1 10.52 2.89

REA: 87.79 2.39

dt2.0 .1

dtm.89 .04 2.28 4.07

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCI/LHPC/LDP Referencia: 6 meses Comentarios: Color marrn

Formulacin A

223

H.P. L.C. 1082- A 09.07.9 1 <2)

Muestra N0

Compuesto

Area( %)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

TC 4EATC 2 3 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

87.24 2.45 88.94 2.18 88.27 2.18 90.70 2.15 87.76 2.42

28.79 .81 29.35 .72 29.13 .72 29.93 .71 28.96 .80

103.64 2.91 105.66 2.59 104.87 2.59 107.48 2.56 104.26 2.88

AREA: 88.58 2.27

dt1.2 .13

dtm.53 .06 1.35 5.74

Detector: 254nm Muestra: Comprimidos TC.HCI/LHPC/LDP/METF Referencia: 6 meses Comentarios: Color marrn

Formulacin B

224

H.P.L.C.

1082-A

09.07.91 (3) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC 2 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

87.12

2.45
86.58 2.52 88.33 2.15

28.75 .81

100.62 2.83 99.99 2.90 102.02 2.48 98.42 3.05 99.57 2.90

28.57
.83 29.15 .71 28.12 .87 28.45 .83

85.2 1
2.64 86.2 1 2.52

ARiEA: 86.69 2.45

dt1.03 .16

dtm.46 .07 1.19 6.71

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCIILHPC/LDP/METF Referencia: 6 meses Comentarios: Color marrn

Formulacin C

225

H.P.L.C. 1082-A

10.07.91 (1) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC 2 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

87.12 2.55 87.55 2.55 89.30 2.15 84.70 2.70 86.58 2.58

28.75 .84 28.89 .84 29.47 .71 27.95 .89 28.57 .85

103 .50 3.02 104.0 3.02 106.09 2.55 100. 62 3.20 102.85 3.06

AREA: 87.05 2.50

dt1.48 .18

dliii.66 .08 1.71 7.44

Detector: 254 nin Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPCLDP/METF FormulacinD Referencia: 6 meses Comentarios: Oscurecimiento

226

H.P.L.C. 1082-A

10.07.91 (2)

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

1 2 3

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

86.70 2.27 85.82 2.42 88.33 2.18 84.8 1 2.66 87.70 2.24

28.61 .75 28.32 .80 29.15 .72 27.99 .88 28.94 .74

100. 13 2.62 99.12 2.80 102.02 2.52 97.96 3.08 101.29 2.59

AREA: 86.67

dt-

2.35

1.26 .17

dtm.56 .07 1.46 7.32

Detector: 254 nm Muestra: Cpsulas TC.HCI!LHPCILDPMETF Formulacin E Referencia: 6 meses Comentarios: Oscurecimiento

227

DETERMiNA ClONES ANALITICASA t

* *

18 meses

r: 200C (-0-5)
H.R. : 40%
(+/.. 15)

(Condiciones standard de almacenamiento)

228

H.P.L.C.

1082 A
-

14.06.92(1) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC
2

95.14 .75 95.62 .72 93.91 .84 96.04 .63 92.86 .84

3 1.71 .25 3 1.87

18.92

.94
119.52 .90 117.39 1.05
120.05

TC 4EATC TC 4EATC TC

.24
31.30 .28 32.04 .21 30.95 .28

4
5

4EATC
TC 4EATC

.79 116.07 1.05

AREA: 94.71 .75

dt1.17 .08

dtm.52 .03 1.23 10.49

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos FC.HCILHPC/LDP Formulacin A Referencia: 18 meses Comentarios: Cumple especificaciones. Caractersticas organolpticas correctas. 229

H.P. L.C. 1082 A

-

14.06.92

(2)

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

% por unidad de toma

mg por unidad de toma

TC 4EATC 2 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

96.42 .66 95.91 .64 96.06 .64 93.70 .76 94.09

.76

3 1.82 .22 3 1.65

.21

114.55 .79 113 .94 .76 114. 12 .76 11.3 1 .90 111.49 .90

31.70 .21 30.92 .25 3 1.05 .25

TC
4EATC

AREA: 95.24 .67

dt1.11 .05

dtm-

.50
.02

1.17 7.41

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HCI/LHPC/LDP/METF Formulacin B Referencia: 18 meses Comentarios: Cumple especificaciones. Caracteres organolpticos correctos. 230

H.P. L.C. 1082 A

-

15.06.92 (1) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC 2 3 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

96.06 .66 93.48

.76

3 1.70 .22
30.85

110.95

.77 107 .97 .87 109.34 .85 109.16 .94

109.5 1

.25 3 1.24 .34 3 1.19 .27 31.29 .25

94.66 .58 94.52 .82 94.82 .76

.87

AREA: 94.7 1 .73

dt.82 .06

dtm.37 .03 .87 8.57

Detector: 254 nm Muestra: Comprimidos TC.HC]/LHPC/LDP/METF Formulacin C Referencia: 18 meses Comentarios: Cumple especificaciones. Caracteres organolpticos correctos.

231

H.P. L.C.

1082 A
-

15.06.92 (2) % porunidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC

93.70
.79

30.72
.26

111.31 .94 110.60

.94

93.06
.79

30.7 1 .26 31.49

.22

95.42 .66 92.55 .82 92.45 .85

113 .36
.79

4
5

30.54 .27 30.5 1 .28

109.94
.97

4EATC

109.56 1.01

AREA: 93.43 .78

dt1.08 .06

dtm.48 .03 1.16 8.30

Detector: 254 nm Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPC!LDP/MIETF Formulacin D Referencia: 18 meses Comentarios: Cumple especificaciones. Caractersticas organolpticas correctas. 232

H.P.L.C. 1082 A

15.06.92 (3) % por unidad de toma mg por unidad de toma

Muestra N0

Compuesto

Area(%)

TC 4EATC 2 TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC TC 4EATC

94.82 .82 93.58

3 1.29 .27 30.88 .28 31.12 .27

31.75

[09.51 .94
108.08

.85
94.30 .82 96.2 1 .65 96.06 .70

.98 108.92 .92 111. 12 .78 110.98 .80

3 4

.23 3 1.70 .23

AREA: 94.99 .77

dt1.01 .07

dtm.45 .03 1.06 9.77

Detector: 254 nm Muestra: Cpsulas TC.HCI/LHPC/LDP!METF Formulacin E Referencia: 18 meses Comentados: Qimple especificaciones. Caractersticas organolpticas correctas. 233

TABLAS RESUMEN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

234

u
H
0< 4) 1e t .0,..~ o
4)

oc o o

nr 00 -toco eno -en..0 C4

~~0

00

cco <-1
In

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-4-

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o
Cenco ~cs~cc
ccr

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ci

0 o

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DON

Ccl cen oot -4

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5,

4~

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oo
0 1

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1-

o
0

1~

c~o ca
o
04 u, ej

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u

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000 000 Ca) o ~

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~

E
mt

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00

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.4

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no .<~000 <cnt

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.4

.4

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0cc coco Osco

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.0

o
en
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r--0

oo
Ccl
u u cl

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0 O unD
1

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O

-4

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-Os
-000

ju,~c9

.~
O

en
OS un 0

ti.~

050

es ti

o
un

o
mt
5-

.4

rl un

Ocor

co

tir0

un

-0

ca O en o
5-

o,

O
.5-
.4,

en C40 08

O
.4

88

yun

o
0-.

un 8

u,

4)

~ ca o 04
o,

O Q. 04 -O <->ca

u-

O
5-

<-4-

e o
a
ca

04)4)

<citE
e
CCC

J%
auca

Oca
(.55.-

o
(.5-

U
Cd,,

caE

CC) o ~fl o

o o
o

o
o,

en en en

.OD

00

o O o <a O o

<
-4

<~bcC
-4-

uno
-.4-4-

no
-$2000

<o Q

un

-<

o en

4-

4-4-

-4 .4

<ent

00

<en

--4.4

Conclusiones parciales.-ET1 w143 735 m269 735 lSBT

1. La formulacin C tiene corno ventaja frente a la B el no necesitar la adicin de ningn lubrificante destinado a mejorar la dosifificacin ni el propio proceso de compresin. Por tanto, la proporcin en que se combinan los dos excipientes de compresin directa (LHPC y LDP) aparece como adecuada desde el punto de vista del proceso integral de compresion. 2. La prdida de potencia en condiciones standard de almacenamiento

apunta ala formulacin B en comprimidos como ligeramente ms

estable que e] resto. 3. En todos los casos la adicin de metafosfato en un 1 % del peso total para las dos formas fannacuticas estudiadas acelera el proceso de disolucin. 4. En las cinco formulaciones ensayadas los niveles de 4-epianhidroteraciclina se mantienen en niveles bajos (menor deI 0.9 % respecto al contenido total en tetraciclna) al final del periodo de almacenamiento en condiciones standard de T~ y H.P.. 5. Bajo las condiciones extremas de almacenamiento ( 40
0(3

/ 80 % HP.)

se demuestra que las frmulas propuestas E (comprimidos) y E (cpsulas) se comportan de fonna muy parecida en lo referente a potencia y aumento de 4 analizadas. 6. Las cinco formulaciones estudiadas se mantienen en niveles superiores al 90 %
,
-

EAT;

siendo las mejores de las cinco

en cuanto a contenido en principio activo se refiere, trs 18

meses de almacenamiento en condiciones Ambiente/Ambiente (MA). 7. Tanto las presentaciones de comprimidos como las de cpsulas, al ser sometidas a condiciones extremas ( 40
0(3/

80 % ! 3 meses) muestran

descensos de potencia alrededor del 25 %. Simuiltaneaivnente podemos observar un aumento de aproximadamente diez veces en el contenido de 4 BAT respecto al inicial.
-

240

8. Mientras que en condiciones extremas

( 40

0(3

/ 80 % / 3 meses) hay

variaciones irregulares en lo referente a tiempos de disgregacin, disolucin 50 % y disolucin 70 %; estos parmetros farmacotcnicos permanecen practicamente inalterados trs un periodo de 18 meses en A/A. 9. Al trmino del periodo de almacenamiento standard los contenidos en Tetraciclina y su producto de degradacin ( 4EAT) son muy similares en las cpsulas y comprimidos analizados, independientemente de que estuvieran acondicionados en frasco de vidrio (tipo III) o tubo de polipropileno.

241

GRFICOS: DA TOS EXPEFJMENTALES

242

ALMACENAMIENTO

% TC

% 4EATC

0 1

100 98,1

100 111,1

3
6

99,9
95,7 96,6

107,9
145 150,1

18

Farmulacin A
160

140 120 u 100

$80 u
-

u--

% TC

a 60 a. 0 a
40 20

D-- % 4EATC

o
0 1 3 6 18 meses almacenamiento AlA

243

Evolucin del contenida en Tetraciclina y4 Epianhidrotetraciclina en condiciones Ambiente / Ambiente

ALMACENAMIENTO

% TC

% 4EATC

0 1 3 6 18

100 96,8 100,6 98 97

100 116,7 100 133,3 137

Formulacin B
140
120

e 100 u 80
o

u 0 a. 10

60

e 40 6.
20

o 0
1 3 6 18 meses almacenamiento <AlA>

244

ALMACENAMIENTO 0 1 3 6 18

% TC 100 101,7 96,6 98,4 96,6

% 4EATC 100 96,8 114,5 120,9 136

Formulacin C
140
10 u c CI
4-

120 100 80 60
40 20 o

u % Tc a-- % 4EATC

4,

4, 6.

o. 10

18

meses almacenamiento (AlA)

245

ALMACENAMIENTO 0 1 3 6 18

% TC 100 96,3 98,3 98,9 95,3

% 4EATC 100 106,2 109,4 109,3 145,3

Formulacin D
160 140

.5 120 e

100 80 60

o 4-

U--

96 it

<a 4> o. 10 4>

1.-

w--- % 4EATC u-_______

40 20
o

1 3 6 18 meses almacenamiento (A/A)

246

ALMACENAMIENTO 0 1 3 6 18

% TC 100 102,2 97,2 98,8 96,8

% 4EATC 100 100 110 125 146,6

Formulacin E
160
u

140 120 100

U-O------

c
z

cg

% TC

.2 80 <a 4> a. 60 10
4>

% 4EATC

--__-II

~- 40

20t
o 0 1
3 6 18

meses almacenamiento (AlA)

247

Prdida de potencia en Formas Farmacuticas terminadas para las cinco formulaciones <A, B. C, D y E)

FORMULA A E C

DISMIN. TC -3,4 -2,9 -3,3

0
E

-4,7
-3,2

Prdida cJe TC (18 meses A/A)

o

-0,5 1

-1,5 e.- -2u N -2 5 o

a-

U DISMIN, TO

-3,5

-4-4,5 -5 A B 0 0 E

Formulaciones

248

FORMULA A 6 C ID E

DISMIN. TC -4,3 -2 -1,6

-1,1
-1,2

Prdida de TC <6 meses 30/65>

a
+ 4*

-0,5
1

-1,5
-2

c N

DISMIN. TC

~ a. ~2u5

-3 -3,5 -4 -4,5

Formulaciones

249

FORMULA A
8

DiSMIN. TC -25,7
-9,2

C 0 E

-15,7 -11,2 -11,8

250

Influencia de las condiciones y tiempo de almacenamiento en el incremento de 4 EATC

ALMACENAMIENTO 0 3(40/80) 6 (30/65> 18 (A)

% 4 EATC 100 1031,7 4749 150,1

Frmulacin A
1200

iooo-{
u

1~

E?

MO 800
E

.E o 4u
4>

3 (40/80)

600
4

a. u
4> a-

6 (30/65)
O

400 200

18(AJA)

o
EATC

251

Influencia de las condiciones y tiempo de almacenamiento en el incremento de 4 EATC

ALMACENAMIENTO
0 3 <40/80) 6 (30/65) 18(A/A)

% 4 EATC
100 996 451 137

Formulacin B
1000 900
u

E?

.Y
u

e 600 u .2 500

800 700

3 (40/80)
.4

& 10
~

400 300 200 100 o EATO

6 (30/65)
C

18(A/A)

252

Influencia de las condiciones y tiempo de almacenamiento en el incremento de 4 EATC

ALMACENAMIENTO
0 3 (40/80) 6 (30/65) 18(A/A)

% 4 EATC
100 1008,7 456,8 136

Formulacin C
1200
--

1000-

E?

Mo

e
cg

800E

3 (40/80)

.2
0. <fi

600400-200 0 EATC
--

6 (30/65>
.5

18(AIA)

_________

253

Influencia de fas condiciones y tiempo de almacenamiento en el incremento de 4 EATC

ALMACENAMIENTO 0 3 (40/80) 6 <30/65> 18 (A/A>

% 4 EATC 100 977,8 464 145,3

Formulacin D
1000

LI

u
U

900 800 700 600 500 300

Mo
E?

3 (40/80)

.2
u a, 4> a-

o. 400 200
100 o

6 (30/65)
O

18 <A/A)

1~
BATO

254

Influencia de las condiciones y tiempo de almacenamiento en el incremento de 4 EATC

ALMACENAMIENTO 0 3 (40/80) 6 (30/85)

18(A/A)

96 4 EATC 100 969 453,7 146,6

Formulacin E
1000 900 800 600 500 400 300200100 o
-

[3

u u u

E 700

MO
E

3 (40/80)

3 u *

&

6 (30/65)
Q

18(AIA)

EATC

255

Disminucin del contenido en TO (expresado en %> en funcin del tiempo y las condiciones de almacenamiento

A - comprimidos
0
CI

c o

-5

ca

4> o. 10 4, 5.-

MO
-10

D 3 ~40/80)
6 (30/65>

1* -15 o u <u -20 1cg

18(A/A)

-25

ALMACENAMIENTO O

3 (40/80) 6(30/85)
18(A/A)

% it O -22.2 -11,? -3,2

256

Disminucin del contenido en it (expresado en %) en funcin del tiempo y las condiciones de almacenamiento

B comprimidas
0
cg u

e o

-5 10 -15 -20

u
4>

4> o. 10

Ma
--

E 3 (40/80) 6 (30/65)

<a

u-

1-

* e o

18 (A/A)
--

u cg 6. cg

-25

--

ALMACENAMIENTO

96 it

3 <40/80)

-23,7

6 <30/65)
18(A/A)

-11,2
-4,7

257

Disminucin del contenida en TO (expresado en %) en funcin dei tiempo y las condiciones de almacenamiento

C comprimidos
0
e
13

-9

S/o
-5
-

c a 44,

u -10

Ma
E 3 (40/80)
6 (30/65)

a. 10
a>

ca
1-

-15
-20

a
e 1.~ <u

18(A/A)

-25
-30

ALMACENAMIENTO

96 TC

3 (40/80) 6<30/85)
18(A/A>

-25,5

-11,5
-3,4

258

Disminucin del contenido en it (expresado en %) en funcin del tiempo y las condiciones de almacenamiento

D cpsulas
o
~---

cg u u

yo

e -5 o
4> o. 0 4>

Mo
-

-10 15

E 3 <40/80)

ca
a u

6.

1-

U
--

6 (30/65)

e
cg acg

18(.A/A)

-20 -25

ALMACENAMIENTO

% TO

a
3 <40/80)
6 (30/85)
18 <AlA)

a
-22,1
-9,7
-3

259

Disminucin del contenido en it <expresado en %) en funcin del tiempo y ras condiciones de

almacenamiento

E cpsulas
o -A

ALMACENAMIENTO

% TO
a

O 3 (40/80)
6 (30/65)

18 (A)

-25,7 -10,5 -3,4

260

Influencia de la Formulacin y la Forma Farmacutica en el tiempo de disolucin 70 % (t 70%)

t 70% (inicial> 12 10
u,
-

8
6
U

o
e

t 70%

1
4 2
o

(mm)

FORMULA A

8 0 D
E

t 70% (mi, 7,4 7,6

6 9,3
10,8

261

Influencia de la Formulacin y la Forma Farmacutica en el tiempo de disolucin 70% (t 70%)

t 70% <3 meses - 40/80)

14
12

10
(o

o c

8
e

-U- t 70%

(mm)

4
2 0 A E C D E

FORMULA
A B 0 D E

270% (mm)
10,6 9,1 7,1 12,9 11,9

262

influencia de la Forrnuiacin y la Forma Farmacutica en el tiempo de disolucin 70 % (t 70%)

t 70% (6 meses - 30165)

14 12

1
-

10
o

-U-

t 70%

ti

6-

<mm)

41

2
O A 8 C O E

FORMULA A
a

t 70% (mio) 8,1

8,2
6,4
12,3

11,6

263

Influencia de la Formulacin y la Forma Farmacutica en el tiempo de disolucin 70 96 (1 70%)

t70% (18 meses-A/A)

10 Y
9

8
7

1-

4-

a 4-

6 E4

u <mm)
3 2

1
a

FORMULA A B

t 70% (mm) 7,3 7,7

C 0 E

6 9,5 10

264

y.

CONCLUSIONES

263

1.

Los valores ms adecuados obtenidos en tiempo de

disgregacin y velocidad de disolucin a diferentes pH originados por el hidrxido de aluminio, empleado en nuestro estudio, los presentan los comprimidos formulados con LHPC.

2.

En la representacin grfica de los tiempos de

disolucin t 50% y t 70% en flincin de la variacin de pH se observan claramente tres grficas diferentes con tiempos que van de mayor a menor para cada valor de pH segn este orden:

Tetraciclina UGT LDP Tetraciclina HCl CLPS Tetraciclina HCl LHPC

(1/2) (1/2) (1/2)

3.

Existe un aumento del tiempo de disolucin al

incrementarse el pH como consecuencia de la presencia hidrxido de aluminio en el medio. Correspondiendo los mayores valores a lospH 7 y 9. 4. La formulacin C tiene como ventaja frente a la

B el no necesitar la adicin de lubrificantes durante el proceso de compresin. Las proporciones de los dos excipientes de

compresin directa en C son adecuadas desde el punto de vista del proceso integral de compresion.
5.

En todos los casos la adicin de metafosfto sdico

al 1 % del peso total para las dos Formas Farmacuticas estudiadas, acelera el proceso de disolucin.
266

6.

El contenido de 4 - BAT en todas las formulaciones

ensayadas se mantiene en niveles inferiores al 1 % (respecto al contenido en Tetraciclina) al final de los estudios de estabilidad en condiciones standard de T~ y ELR. 7. Bajo las condiciones extremas de almacenamiento (40 0C 1 80 % HR) se demuestra que las frmulas propuestas B (comprimidos) y E (cpsulas) se comportan de forma muy parecida en lo referente a disminucin de potencia y aumento de 4-BAT, siendo las mejores de las cinco analizadas. 8Todas las formulaciones estudiadas mantienen

niveles superiores al 90% de contenido en principio activo, trs 18 meses de almacenamiento en condiciones Ambiente Ambiente
(MA).

9.

Mientras que en condiciones extremas (40 0C 80

04

1-LR. 3 meses) hay variaciones irregulares en tiempo de disgregacin, disolucin 50 % y 70 %; estos parmetros farmacotcuicos permanecen practicamente inalterados trs 1 8 meses A/A. 10. Al trmino del periodo de almacenamiento standard
-

los contenidos en Tetraciclina y su producto de degradacin (4

EAT) son muy similares en las cpsulas y comprimidos analizados, independientemente del material de acondicionamiento (frasco de vidrio III o tubo de polipropileno).

261

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