U4 3final

U4:Toxicodinmica
[MSTER
UNIVERSITARIO
QUMICA]
TOXICOLOGA ANALTICA
EN
CIENCIA
TECNOLOGA
OLGA SANAHUJA PAREJO
Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica
Contenido
1. INTRODUCCIN..................................................................................................................2
2. DEFINICIN..........................................................................................................................3
3. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS TXICOS..............................................................3
4. INTERACCIN DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS........................................................6
5. REACCIONES INVOLUCRADAS EN LOS EFECTOS TXICOS DE LOS
XENOBITICOS.......................................................................................................................8
6. MECANISMOS ESPECFICOS..........................................................................................11
7. EFECTOS DE LOS TXICOS: ..........................................................................................24
8. RELACIN DOSIS RESPUESTA......................................................................................32
9. CURVAS DOSIS-RESPUESTA..........................................................................................33
10. POTENCIA VS EFICACIA...............................................................................................35
11. PARMETROS FRMACO-TOXICOLGICOS...........................................................36
12. EFECTO TOXICO CRITICO E NDICES DE TOXICIDAD..........................................37
13. BIBLIOGRAFIA................................................................................................................39

1. INTRODUCCIN.
Debido los procesos implicados en la toxicocintica puede afirmarse que en la sangre
circulante del organismo afectado pueden encontrarse el xenobitico bajo formas activas,
adecuadas para su disponibilidad biolgica.
Se llega as a la fase toxicodinnica, que trata de la sucesin de hechos que tienen lugar tras la
interaccin de la estructura activa con una molcula endgena, como pueden ser cidos
nucleicos (ADN y ARN); protenas estructurales, libres o formando parte de las membranas;
enzimas; lpidos, etc.
Como consecuencia de la interaccin aparece una lesin, que puede tener lugar a diferentes
niveles: primero se produce una lesin primaria bioqumica a nivel biomolecular, que puede
pasar a subcelular o celular, que se traduce unas veces en la muerte de la clula y otros
fenmenos muy nocivos: mutagnesis, teratognesis, carcinognesis, alergias, etc.
Si se ven afectadas las clulas de un rgano, incidir en el funcionamiento del mismo y se
observarn los sntomas clnicos; en otros, los efectos txicos no llegan a ponerse de
manifiesto, como con cierta frecuencia ocurre con el rin, debido
a la actividad de
mecanismos compensatorios. Hay diferentes razones por las que los efectos txicos resultan
ser especficos de un rgano:
a. Por reaccin especfica del txico con los receptores de ese rgano:
Hepatotxicos: CCl4
Nefrotxicos: cloruro de mercurio
Neurotxicos: ciclohexano, insecticidas organofosforados
b. Por una distribucin desigual en el organismo: un ejemplo es el paracuat que se

acumula en el pulmn.
c. Porque el metabolito txico se forma en ese rgano y no en otro, como es el caso del
paracetamol.
Existen varias sustancias capaces de afectar a varios rganos como pueden ser:
Pb (plomo): intestinos, riones, sistema nervioso, mdula sea.
Cd (cadmio): riones, hgado, testculos, placenta, huesos.

Las variadas incidencias involucradas en la toma de contacto del xenobitico con un ser vivo
se traducen en diferentes implicaciones que pueden resumirse en tres posibilidades:
1. Que se elimine con rapidez, sin que afecten a las funciones del organismo.
2. Que se fije y acumule en un tejido, por lo que permanece sin efecto sobre las funciones
del organismo.
3. Que produzca un efecto nocivo por la naturaleza qumica o por las biotransformacin que
le ha convertido en una estructura txica. El efecto que aparece puede ser provocado por
la asociacin entre txico y receptor, unas veces reversible (permanece solo mientras
exista tal asociacin) y otras irreversible (el dao ocasionado es irreparable).
2. DEFINICIN.
La toxicodinamica es el estudio de la manera de cmo los txicos ejercen sus efectos sobre
organismos vivos.
TOXICO + SUSTANCIA RECEPTIVA ESTIMULO + DAO
La toxicodinmica es la ltima fase del desarrollo del fenmeno txico como respuesta a las
interacciones entre las formas toxicas disponibles de los xenobiticos, o de sus metabolitos y
los sistemas biolgicos.
El estudio de la toxicologa abarca mltiples reas de ciencia bsica y aplicada. Entre ellas, la
toxicodinmica constituye la identificacin y comprensin de los mecanismos celulares,
bioqumicos y moleculares a travs de los cuales diversos agentes ejercen sus efectos txicos
sobre organismos vivientes.
Un objetivo de la toxicodinmica es la compresin de los mecanismos de accin de los
txicos.
3. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS TXICOS.
Se entiende por mecanismo de accin, la lesin bioqumica inicial y responsable de las
perturbaciones fisiolgicas y/o anatomopatolgicas derivadas de la interaccin de un txico
con un sistema vivo.
El conocimiento del mecanismo de accin es importante por:

Permitir desarrollar antdotos especficos. Un ejemplo es el del CO se si administra
oxigeno hiperbaro, se logra romper la unin del txico con la hemoglobina.
Permitir desarrollar test bioqumicos de deteccin precoz. Diagnostico de la
intoxicacin por el plomo.
Contribuir al conocimiento de la naturaleza y la importancia de ciertas rutas
metablicas (conocimientos bsicos en ciencias biolgicas).
Facilitar la deduccin razonada de la sintomatologa y del tratamiento que hay que
seguir en las intoxicaciones.
Por eso es importante estudiar las interacciones entre xenobitico y puntos biolgicos donde
provoca el dao (receptores), que suelen ser estructuras moleculares, portadoras de zonas
nuclefilas, implicadas en la reaccin primaria del txico. Para que un sistema sea receptor es
preciso que responda a dos propiedades esenciales:
Reconocer de modo especfico al agente qumico.
Responder con un efecto bioqumico, o biofsico, a la accin del agente.
Simplificando se puede afirmar que las acciones txicas de los xenobiticos que llegan al
organismo humano pueden ser resumidas en dos grupos principales:
Destruccin o muerte celular
Estructura celular
Lesiones en la membrana celular (vascular,

nerviosa,)
Daos en orgnulos subcelulares
(retculo endoplasmtico, mitocondrias,
ADN,)
Acciones sobre
Funcin celular
Modificacin de la permeabilidad de la
membrana
Modificacin de las actividades enzimticas
Alteraciones de la reproduccin celular

Hay que tener en cuenta que la perturbacin de una de ellas puede repercutir en la otra; es
decir, una lesin celular puede llevar emparejada un trastorno funcional, a la vez que una
alteracin de la funcin celular puede, a la larga, afectar a la estructura de la clula.
La necrosis es la muerte celular por un fenmeno pasivo; no est programada genticamente.
Se inicia por un aumento en la permeabilidad de la membrana celular, que se traduce en
entrada de agua e iones acompaada de una disminucin de la capacidad para bombear iones,
lo que lleva a hinchazn y posibilidad de rotura. Tiene lugar un considerable incremento de la
concentracin citoslica de calcio, el cual activa las fosfolipasas q, a su vez, degradan los
fosfolpidos y se produce una rotura de membrana y fragmentacin de orgnulos, con
hinchazn y estallido celular, cuyo contenido (enzimas lisosmicas) afecta a las clulas
vecinas lo que induce una respuesta inflamatoria del tejido.
La apoptosis es la muerte celular por un fenmeno activo que supone la activacin de
determinados genes cuya expresin de lugar a la sntesis de varias protenas qu pueden actuar
bien como reguladoras de la transcripcin y frenando la proliferacin celular o bien como
activadores de enzimas proteolticas (como el ADN). Desarrollo de la apoptosis:
MPT
Cit C
Cit C
caspasa 9
Apaf-1
Matriz mitocondrial
Bcl-2
Activacin de caspasas
Cambios en citoesqueleto
Condensacin del citoplasma
cambios en ncleo
fragmentacin celular

Los caminos que conducen al desarrollo de cualquier efecto txico pueden ser no slo muy
variados, sino tambin extraordinariamente complejos. Se puede sealar tres de ellos,
relacionados en orden de menor a mayor complejidad:
El xenobitico produce un efecto local, en el mismo punto de contacto, tal como
ocurre con las sustancias casticas, que ocasionan una destruccin masiva de los
tejidos al desnaturalizar fuertemente sus protenas. Suelen ser sustancias con pH, muy
cidos o muy bsicos, aunque tambin pueden ser agentes oxidantes o deshidratantes.
Una vez dentro del organismo, la va ms directa es aquella en la que el xenobitico es
capaz de provocar el efecto txico con su mera presencia en un lugar critico, sin que
llegue a interaccionar con una molcula endgena: sulfamidas que precipiten en los
tbulos renales y bloquean la formacin de orina por la obstruccin de los tbulos.
Los que derivan de la interaccin de las estructuras activas con su molcula diana y,
en consecuencia, aparece una alteracin de la estructura o funcin celular, que
conduce el efecto txico. Estas estructuras pueden responder a tres formas diferentes
del agente txico por:
1. Estructura primaria del xenobitico
2. Metabolito del producto inicial
3. Compuesto intermediario reactivo
4. INTERACCIN DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS.
Debido al gran nmero de sustancias qumicas diferentes con las cuales un individuo puede
entrar en contacto en cualquier momento dado, es necesario considerar de qu modo dichas
sustancias pueden interactuar entre s. Se debe a interacciones qumicas que ocurren por
diferentes mecanismos, como alteraciones de la absorcin, unin a protenas y de la
biotranformacin y excrecin de uno o ambos txicos que interactan. Adems de estos
modos de interaccin, la respuesta del organismo a la combinacin de txicos puede estar
aumentada o disminuida debido a respuestas toxicolgicas en el sitio de accin.
El efecto de dos sustancias que se administran simultneamente puede ser:
Adicin: cuando dos sustancias se unen a un mismo receptor y se suman sus efectos
Sinrgicos: cuando el efecto combinado es mayor que la suma de los efectos de cada
agente solo.
Potenciacin: cuando dos sustancias actan en diferentes receptores potenciando la

respuesta.
Antagonismo: cuando dos sustancias juntas interfieren mutuamente con sus efectos o una
interfiere con la accin de la otra.
Antagonismo funcional: cuando dos sustancias qumicas se compensan entre s al

producir efectos opuestos sobre la misma funcin fisiolgica.
Antagonismo qumico o inactivacin: una reaccin qumica entre dos compuestos que
produce un producto menos toxico.
Antagonismo de disposicin: cuando la absorcin, biotransformacin, distribucin o

excrecin de una sustancia qumica est alterada de modo que su concentracin o duracin
en el rgano blanco est disminuida.
Antagonismo receptor: cuando dos sustancias qumicas que se unen al mismo receptor
producen un efecto menor cuando se administran juntas, que la adicin de sus efectos
separados o una sustancia antagoniza el efecto de la 2; los antagonistas de un receptor se
les llama bloqueadores.
La intensidad de los efectos txicos depende de la cantidad de xenobiticos, que puede llegar
hasta el receptor o molcula diana. Esto se controla por diversos factores vinculados al
mecanismo global del fenmeno txico, unas veces favorecedores de la aparicin del efecto
txico, mientras que en otras representan un impedimento para que pueda tener lugar.
Los factores son:
Favorecedores de la toxicidad:
Absorcin del toxico
Distribucin por el organismo
Reabsorcin en los tbulos renales o en el intestino
Procesos de bioactivacin o biotoxificacin
Obstaculizadores de la toxicidad:
Excrecin del txico
Retencin en rgano no diana
Procesos de destoxificacin

5. REACCIONES INVOLUCRADAS EN LOS EFECTOS TXICOS DE LOS
XENOBITICOS.
Reacciones involucradas en los efectos txicos de los xenobiticos pueden ser agrupados de la
siguiente manera:
A. Formacin de enlace dbil (reversible): Muchos xenobiticos provocan efectos nocivos
en sus receptores por una interaccin a travs de enlaces dbiles, que al necesitar de
escasa energa de formacin pueden hacerse reversibles. Una de sus propiedades mas
esenciales es la relacin, o dependencia, con la concentracin del toxico en los fluidos
orgnicos. La accin desaparece cuando se reduce la concentracin.
Para algunos txicos de accin reversible el mecanismo de toxicidad viene determinado en
gran medida por la mayor o menor saturacin de las zonas tisulares de almacenamiento, es
decir, por el factor regulador de la retencin del xenobitico en un determinado tejido.
Los txicos actan de modo directo sin bioactivacin previa. Los efectos pueden ser
agudos a corto plazo (la estructuras interfieren en la neurotransmisin (agonistas o
antagonistas), toxina botulnica, alcaloides comezuelo del centeno).
B. Formacin del enlace covalente (irreversible): Enlace covalente entre el receptor y las
estructuras toxicas, que normalmente son molculas que han sido reactivadas en la
biotransformacin del xenobitico. Por la elevada energa que necesitan (60KJ/mol) estos
enlaces suelen ser irreversibles. Por lo general las sustancias activadas por los procesos
metablicos se convierten en estructuras electroflicas.
Una molcula electroflica es una estructura qumica que contiene un tomo deficiente en
electrones, por lo que reacciona con los tomos ricos en ellos, situados en molculas
nucleoflicas. Es un mecanismo frecuente en la biotoxificacin de los xenobiticos y su
formacin puede responder a tres causas diferentes:
Por oxidacin del xenobitico, catalizadas por la actividad del sistema citocromo
P450 , o por las otras enzimas, dando lugar a cetonas, epxidos, quinonas,
Por rotura heteroltica de enlaces covalentes: C-O, N-O dando compuestos

electroflicos catinicos
Por reaccin con compuestos orgnicas.

La estructura electrofilica enlaza con facilidad con las zonas nuclefilas (-NH 2, -SH,)
de macromolculas (ADN, ARN, protenas,). La gravedad del dao depende de la
biomolcula receptora: mutagnesis, carciogenesis, tatretogenesis, sensibilizacin
alrgica, necrosis celulares.
C. Formacin de radicales libres: Un mecanismo de accin toxica importante es el que tiene
lugar a travs de la formacin de radicales libres. Se entiende como tales, a aquellas
molculas, o fragmentos de ellas, que poseen en su orbital externo un electrn desapareado.
(por termlisis, radiolisis, fotolisis o fotodisociacin, oxidantes (ozono, singlete o singulete de
oxigeno y oxidos de nitrogeno)).
En la prctica hay tres posibilidades de que una molcula se transforme en radical libre:
Por ganancia de un electrn: es el caso del paracuat, cuyas molculas aceptan electrones
de las enzimas reductasas para dar lugar a radicales libres. Estos transfieren el electrn
extra al oxigeno molecular, que se convierte en radical superxido (O 2)- con renovacin
de la molcula original del xenobitico. Existe un ciclo redox en el que el xenobiotico
acta como molcula aceptora de electrones y generadora de aniones superoxido. Incluso
estos aniones se pueden cambiar en radicales hidroxilo, una especie qumica mucho mas
activa, y por ello, ms toxica.
Por prdida de electrones: xenobioticos nuclefilos, propensos a una reaccin catalizada

por enzimas peroxidasas en las que se pierde un electrn para formar un radical libre. Este
tipo de posibilidad ocurre en fenoles, hidroquinonas, aminofenoles, aminas, fenotiazinas y
tioles.
Por fisin homoltica de un enlace covalente: se trata de escisin homolitica sufrida por
una molcula (A:B) cuando recibe la excitacin de una energa externa, dentro de un
proceso metablico con reacciones oxidacin-reduccin que involucran a un solo
electrn:
A:B A + B
Entre los mecanismos radicalarios destaca el estrs oxidativo:
Necrosis/
dao celular
Lpidos
insaturados
Oxigeno
activo
GSH (Se)
Alcohole
s grasos
Hiperoxidos
lipidicos
peroxidasa
GSSG
Radical
libre
lipidico
peroxidacion
GSH
GSH reductasa
NADPH
NADP
10
G-6-P
deshidrogenasa
Estrs oxidativo: reacciones en cadena o interrupcin de la peroxidacin lipdica
D. Formacin de superxidos: Los radicales superoxidos se forman en las clulas cuando el
oxigeno molecular recibe una reduccin univalente, es decir, consume un solo electrn.
Representa un uso particular dentro del uso que las clulas hacen del oxigeno en su forma
molecular, porque lo normal es que consuman cuatro electrones para formar una molcula
de agua a partir del mismo:
O2 + e- O2O2 + 4e- + 4H+ 2H2O
El radical perxido participa en algunas reacciones bioqumicas convencionales, como en
el funcionamiento de las enzimas xantina oxidasa y aldehdo oxidasa, pero siempre de un
modo bien controlados por otros mecanismos biolgicos. Tambin son utilizados por los
leucocitos y macrfagos como intermediario para su actividad bactericida.
Dentro de la actividad biolgica, el radical superoxido no resulta muy activo por si mismo,
sino bajo el control de las metaloenzimas superoxido-dismutasas, localizadas en las
mitocondrias o en el citosol, origina perxido de hidrogeno. Despus, este ltimo puede
experimentar una fisin homolitica reductiva con transferencia de un electrn procedente
de un metal de transicin, como Fe +2 y dar lugar al ion hidroxilo (OH -) y el radical
hidroxilo (OH)
2O2- + 2 H H2O2 + O2
Fe+2+ O2 + H2O2 Fe+3 + OH- + OH
El radical hidroxilo es el agente de oxidacin ms potente que se conoce en el mbito de
la qumica biolgica y en los organismos vivos no existen mecanismos con capacidad para
destruirlos o neutralizarlos.
6. MECANISMOS ESPECFICOS
Teniendo en cuenta todo lo anterior pueden destacarse los siguientes mecanismos de accin
de txicos:
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A. MECANISMOS DE TOXICIDAD MEDIADOS POR RECEPTORES O DIANAS
ESPECIFICAS:
1. Modificaciones enzimticas:
a. Disminucin de la actividad enzimtica
i.
Represin gnica, genes defecitarios y silentes
ii.
Destruccin por pH, temperatura,..
iii.
Inhibicin:
Unin al sitio activo, en forma competitiva: esteroismeros
Unin al sitio alostrico, no competitiva: As, Hg, Pb, Cu, Ag,
Mn
Eliminacin de cofactores: compuestos metalprivos: CCO,
HCN,
b. Aumento de la actividad enzimtica:

i.
Activacin de protoenzimas:
Hidrolisis: proteasas, fosfatasas, fosfolipasas
Fosforilacin: fosforilasas, quinasas
ii.
Activacin alostrica:
a. Cambio conformacional:
Iones metlicos sobre: fosfatasas, amilasas
Compuestos con grupos tioles: reductasa y proteasas
Radiaciones: colinesterasas
b. Activacin de protenas reguladoras
c. Activacin por mediadores: Ca, AMPc,.. sobre: quinasas,..
iii.
Secrecin: transaminasas de hepatocitos a sangre
iv.
Optimizacin del medio: cambios de pH, temperatura, sales
v.
Induccin enzimtica:
Tipo
I,
fenobarbital:
gran
induccin
enzimtica
generalizada; hidrocarburoas alifticos y derivados: CCl4,

cloroformo y nitrosaminas.
Tipo II, hidrocarburos policclicos,
Tipo III: esteroides y hormonas diversas
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Tipo IV: PCB, etanol, acido grasos poliinsaturados, humos,
cannabinoides
2. Activacin de receptores:
a. Comunes: Ach, adrenergticos, GABA, glicina,
b. Complejos: AH, PPA, NMDA,
3. Bloqueo de receptores: Fe+2 de hemoglobina por CO; Fe+2 de citocromos por HCN.
B. MECANISMOS DE TOXICIDAD NO MEDIADOS POR RECEPTORES:
1. Acciones especficas:
a. Quelacion
b. Sustitucin de constituyentes celulares: K por Li, Cl por Pb, fosfolpidos
por compuestos extraos,
c. Suplantacin de metabolitos por antimetabolitos.
2. Acciones inespecficas:
a. Alteraciones reversibles sobre:
i. Permeabilidad de la membrana celular
ii. Estabilidad de la membrana
iii. Tesaurismosis
b. alteraciones irreversibles:
i. caustizacin
ii. unin con reactivos electrofilico: alquilacin, arilacin, estrs
oxidativo
reacciones radicalarias
reactivos del xido nitrico
tioles activos
iii. alteracin de la homeostasis del Ca: facilitacin de la entrada
(glutamato, lindano) y bloqueo de salida (paracetamol, CCl4)
C. MECANISMOS MIXTOS:
1. Alteraciones inmunitarias:
a. Hipersensibilizacin:
i.
Reacciones anafilcticas
ii.
Reacciones citotxicas
iii.
Por inmunocomplejos
iv.
Medidas por clulas
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b. Inmunodepresin
c. autoinmunidad
2. Modificacin de la reproduccin celular e individual y de la diferenciacin:
a. Mecanismos epigenticos
b. Mecanismos genotxicos:
i.
Afectacin del ADN:

De clulas germinales (gametos) o heredables: mutagnesis
o teratognesis
De clulas somticas o no heredables: teratognesis,
carcinognesis.
ii.
Afectacin del ARN: carcinognesis, teratognesis, otras.
A continuacin se irn describiendo algunos de ellos, incluyendo algunos ejemplos.

INTERFERENCIA
CON
EL
FUNCIONAMIENTO
DE
LOS
SISTEMAS
ENZIMTICOS: Es uno de los mecanismos ms frecuentes de toxicidad, ya que los

xenobiticos y/o sus metabolitos pueden inhibir ciertas enzimas en su sitio de accin, bien sea
de manera reversible o irreversible.
a. Inhibicin irreversible de enzimas: En la irreversible, los inhibidores se combina de
modo permanente con la enzima unindose covalentemente a algn grupo funcional
esencial para la catlisis, con lo que el enzima queda inactivado irreversiblemente.
Tambin se le conoce como envenenamiento del enzima.
Por ejemplo algunos compuestos organofosforados txicos llamados venenos nerviosos,
que se usan como insecticidas, actan inhibiendo irreversiblemente al enzima
acetilcolinesterasa, la cual interviene en la actividad del sistema nervioso. Inactivan al
enzima formando un enlace ster fosfrico con el grupo hidroxilo de un determinado resto
del aminocido serina, lo que demuestra que ese grupo funcional es esencial para la
catlisis.
b. Inhibicin reversible de enzimas: los inhibidores se combinan transitoriamente con el
enzima, de manera parecida a como lo hacen los propios sustratos. Algunos de ellos no se
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combinan con el enzima libre sino con el complejo enzima-sustrato. Hay tres tipos de
combinacin:
Competitiva: el inhibidor es una molcula que presenta un cierto parecido estructural

con el sustrato, de manera que puede competir con l por acceder al centro activo, pero
que no posee ningn enlace susceptible de ser atacado por el enzima. El inhibidor
forma con la enzima libre un complejo enzima-inhibidor de caractersticas cinticas
anlogas a las del complejo enzima-sustrato por lo que lgicamente, no puede
descomponerse a continuacin para dar lugar al enzima libre y a los productos:
ENZIMA + INHIBIDOR ENZIMA-INHIBIDOR
Acompetitiva: el inhibidor no se combina con el enzima libre ni afecta a su unin al

sustrato, sino que lo hace con el complejo enzima-sustrato dando lugar a 1 complejo
inactivo enzima-sustrato-inhibidor que no se descompone posteriormente para dar
lugar a los productos. El inhibidor se coloca prximo al centro activo situado de tal
manera que impide fsicamente la salida de los productos:
ENZIMA-SUSTRATO + INHIBIDOR ENZIMA-SUSTRATO-INHIBIDOR
No competitiva: el inhibidor puede combinarse con el enzima libre o con el complejo

enzima-sustrato, interfiriendo en la accin de ambos. Los inhibidores no competitivos
se unen a un lugar del enzima diferente del centro activo provocando en l una
alteracin que dificulta bien la formacin del complejo enzima-sustrato, o bien la
descomposicin de ste para dar lugar a los productos. La unin con el inhibidor
produce dos formas inactivas: complejo enzima-inhibidor y enzima-sustrato-inhibidor,
ninguna de las cuales puede descomponerse para dar lugar a productos y al enzima
libre:
ENZIMA + INHIBIDOR ENZIMA-INHIBIDOR
ENZIMA-SUSTRATO + INHIBIDOR ENZIMA-SUSTRATO-INHIBIDOR
c. Desacoplamiento de reacciones bioqumicas: la energa qumica para la realizacin de

las actividades celulares est asociada al metabolismo del ATP, se desprende de la
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hidrolisis y se genera a partir del metabolismo oxidativo (NADH) para la fosforilacin del
ADP hasta ATP.
Los efectos de los xenobioticos sobre estos procesos mitocondriales se pueden compara
con los manifestados por otros agentes desacoplantes. En general los xenobioticos se
comportan
produciendo
interferencias
en
la
membrana
interna
mitocondrial,
interrumpiendo el paso de electrones, el gradiente de protones o la actuacin de la ATPsintasa.

Los agentes desacoplantes previenen la fosforilacin del ADP sin interferir en el
transporte de electrones. Cualquier compuesto que promueve la disipacin de la fuerza
protn-motriz generado por el transporte de electrones se llama desacoplante.
En condiciones in vitro cuando se aaden agentes desacoplantes a mitocondrias
respirando, se estimula el consumo de oxigeno por eliminacin de la influencia del ADP y
del Pi. El transporte de electrones y el consumo de oxigeno se aceleran pero no se forma
ATP. La fosforilacin oxidativa y el transporte de electrones estn desacoplados.
La explicacin ms admitida para este mecanismo es un colapso, disminucin o prdida
del gradiente de protones a travs de membrana con los desacoplantes actuando como
protonforos o ionforos.
El pentaclorofenol (PCP) es un disolvente contaminado con TCDD y TCDF, 2,4dinitrofenol (DNP), hexaclorobenceno que es un funguicida muy txico para humanos: son
desacoplantes y se usan como plaguicidas. El gradiente de protones lgicamente genera un
gradiente de pH entre las dos caras de la membrana, lo que hace que muchos derivados
fenlicos puedan protonarse en la cara externa, atravesar la membrana en forma molecular
y una vez en el interior (pH ms alto) pierden el protn, contribuyendo a rebajar el
gradiente de protones y de potencial. Muchos plaguicidas sufren biotransformaciones
consistentes en hidroxilaciones por enzimas microsomales que introducen grupos hidroxilo
en sus anillos fenlicos. Mientras que la molcula patrn no poda acta como
desacoplante, la forma hidroxilada s puede hacerlo si no es rpidamente conjugada con
glucsidos o glucunricos.
16

d.
Sntesis letal: un ejemplo es el fluoroacetato, que sustituye ciertos metabolitos de la
cadena metablica con bloqueo del ciclo de Krebs a travs de la enzima aconitasa que no
reconoce el sustrato fluorocitrato.
e. Secuestro de metales esenciales para la funcin enzimtica: se realiza por medio de

sustancias quelantes (ditiocarbamato). El ditiocarbamato tiene efectos nocivos debidos a
que se enlazan con los iones de cobre e inactivan a la deshidrogenasa del acetilaldehido,
intermediario en el matabolismo del metanol que es txico cuando se acumula, al no poder
pasar a actico y degradarse a CO2 y H2O.
La accin txica del sulfuro de carbono ocurre probablemente con la piridoxamina, una de
las formas fundamentales de la vitamina B6, provocando inhibicin de los sistemas
enzimticos en que la vitamina B6 est implicada como coenzima.
A continuacin se presenta la reaccin qumica correspondiente:
f. Bloqueo del suministro de oxigeno: por ejemplo el cianuro causa una inhibicin
rpida y extensa de la cadena de transporte del oxigeno en la etapa citocromo
oxidasa. El cianuro se une al Fe+3 de iones en el heme a3 del citocromo c oxidasa
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que cataliza la etapa terminal d la cadena de transporte de electrones. El cianuro
evita la unin del oxigeno al centro binuclear y hace de oxigeno como receptor
final de electrones.
BLOQUEO DE LA CAPACIDAD TRANSPORTADORA DE OXIGENO DE LA

HEMOGLOBINA:
a. Formacin de carboxihemoglobina: cuando el CO desplaza el oxigeno del grupo hemo
de la hemoglobina a la que se une con una afinidad mayor, y por tanto, menos reversible
de oxigeno, por lo que se reduce la capacidad de transporte de oxigeno de la sangre y
priva a los tejidos de oxigeno.
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b. Formacin de metahemoglobina: resultante de la oxidacin del hierro ferroso a hierro

frrico. Este estado frrico altera la molcula inhibiendo sus propiedades de unin al
oxigeno.
INTERFERENCIA CON LAS FUNCIONES GENERALES DE LA CLULA:

El ter, el ciclopropoano y el halotano son sustancias con actividades anestsicas,
probablemente debidas a su acusado carcter lipofilico por el que pueden ser acumuladas en
las membranas de las clulas. Es posible que esta acumulacin afecte al transporte de glucoa y
de oxigeno a travs de esas membranas, pues las clulas del sistema nervioso central son las
mas susceptibles y se caracterizan por su fuerte reaccin frente a una reduccin en los niveles
de glucosa y en la tensin de O2.
Tambin pueden provocar este tipo de dao toxico los disolventes orgnicos no polares. Se
conocen disolventes industriales muy voltiles que estn planteando problemas de
intoxicaciones juveniles a nivel mundial. Son sustancias que responden a estructuras de
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hidrocarburos, alcoholes, cetonas, que tienen una accin enervante, es decir, una combinacin
de efectos estimulantes y de efectos depresores sobre el sistema nervioso central. Dan lugar a
fenmenos de adiccin y se acompaan de neurotoxidad, hepatotoxicidad,segn el tipo de
sustancia.
Otros tipos de sustancias pueden provocar interferencias con la neurotransmisin, es decir,
con la transmisin del impulso nervioso en la sinapsis entre las neurinas. Tal es el caso del
curare.
a. Accin depresora del sistema nervioso central: Los efectos evidenciados en la
intoxicacin por arsnico se explican por su accin sobre el sistema responsable de la
descarboxilacin oxidativa de los cidos cetnicos, especialmente del cido pirvico. Hay
evidencias experimentales de que un nmero significativo de sistemas enzimticos
esenciales para la homeostasia son alterados y fue demostrado que todos estos sistemas
poseen grupos sulfhidrilos (-SH), como factor comn.
En la descarboxilacin del cido pirvico, el arsnico trivalente inhibe el cido liplico,
responsable de la conversin del piruvato a AcetilCoA.
A continuacin se representa la ecuacin general en que el arsnico trivalente reacciona
con el cido liplico.
20
Esquema de la biosntesis del hemo (NAS/IRC, 1977).

Como consecuencia, se tiene una acumulacin de cido pirvico en la sangre y alteraciones en
la formacin de la AcetilCoA (acetilcoenzima A) en varios tejidos, produciendo alteraciones
principalmente en el sistema nervioso central.
b. Interferencia en la neurotransmisin: Los insecticidas organofosforados provocan la
inhibicin de la acetilcolinesterasa (AChE) de las terminaciones nerviosas colinrgicas.
Para explicar el mecanismo se considerar el paratin, que para ser inhibidor de la
acetilcolinesterasa, debe primeramente ser bio-transformado en su forma anloga oxn
(paraoxon), a travs de desulfuracin oxidativa.
La acetilcolineterasa tiene la funcin de hidrolizar la acetilcolina, mediador del sistema

nervioso en las terminaciones de las fibras postganglionares y en los ganglios del sistema
21

parasimptico de la unin neuromuscular y dei sistema nervioso central, produciendo colina y
cido actico.
La molcula de la enzima acetilcolinesterasa tiene dos sitios activos, un sitio aninico y un

sitio catinico o estersico:
El sitio aninico atrae el nitrgeno cuaternario, cargado positivamente, de la acetilcolina y el

sitio estersico ejerce su accin hidroltica como se puede observar en la Figura 21, a
continuacin:
Proceso normal de hidrlisis de la acetilcolina.

Con los insecticidas organofosforados (forma oxn) lo que acontece con la acetitcolinesterasa,
es anlogo a la situacin de la acetilcolina; con todo, el sitio ms comn de reaccin es el
estersco. La diferencia bsica es que la enzima fosforilada es reactivada por hidrlisis lenta,
22

bloqueando as el acceso de la enzima al sustrato natural acetilcolina. Los signos y sntomas
comunes a estas intoxicaciones ocurren por acumulacin de acetilcolina en los receptores.
Los efectos provocados por la acumulacin del neurotransmisor en las sinapsis son
bloqueados por el inhibidor competitivo, atropina, en el receptor.
La enzima AChE fosforilada es reactivada por oximas, como la pralidoxima o 2-PAM. Las
oximas dislocan el fosfato ligado a la enzima.
INTERFERENCIA CON EL FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA ADN/ARN:
Algunas sustancias pueden diferir con el proceso de duplicacin del ADN y afectan con ello a
la divisin celular. Asi, los derivados de la acridina y los antibiticos del grupo de la
actomicina se fijan a las cadenas del ADN, o bien se pueden intercalar entre vueltas
consecutivas de la doble espiral. Muchas sustancias alquilantes polivalentes suelen portar en
sus molculas grupos muy reactivos, que son capaces de formar puentes entre dos cadenas de
ADN y no permitir su separacin.
Determinadas sustancias, como la rifampicina, actan como inhibidores de la enzima
polimerasa del ARN e interfiere con la transcripcin de la informacin del ADN hacia el
ARN-mensajero.
Dentro de esta lnea, la puromicina presenta la capacidad de sustituir a la tirosina de la cadena
proteica, interrumpiendo as la sntesis proteica. Tambin sustituir los antibiticos tetraciclina
y cloranfenicol interfieren con la sntesis proteica a nivel de los ribosomas.
Accin citosttica: consiste en una inhibicin de la divisin celular y, por consiguiente, del
desarrollo de los tejidos. Por ello, las sustancias que presentan dicha propiedad se emplean en
el tratamiento de tumores cancergenos, pero como no solo inhiben el crecimiento del tejido
23

tumoral, dan lugar a efectos txicos secundarios, como puede ser una reduccin de la
actividad de la medula sea que lleva una significativa baja en el nmero de componentes
celulares de la sangre, que en algunas ocasiones llega a ser mortal.
PRODUCCIN DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD:
Consiste en el desarrollo de una mayor susceptibilidad por parte de algunos seres biolgicos
frente a la actividad de un xenobiotico. Se debe a la formacin de anticuerpos especficos que
funcionan como antgenos; en realidad, puede ser considerada como una reaccin de un
hapteno (xenobitico) con una protena.
En la prctica se denominan alrgenos a toda estructura qumica que presenta una gran
reactividad frente a protenas y dan lugar a una hipersensibilidad alrgica. Casos especiales
viene a ser aquellos en los que en la sensibilizacin interviene la accin de la luz. En
consecuencia se puede hablar de daos alrgicos, fototxicos, fotosensibles,
IRRITACIN QUMICA DIRECTA DE TEJIDOS:
Se trata de reacciones de sustancias, que producen dermatitis qumica o una irritacin de la
mucosa, como ocurre con los gases irritantes (cloro, fosgeno) y lacrimgenos (bromoacetona,
bromuro y cloruro de acetofenona,). La causticacin supone una desorganizacin de los
componentes tisulares. Bsicamente es una quemadura qumica, muy diferente de la trmica,
producida en el lugar de contacto del toxico con el tejido orgnico, tanto en piel, mucosas
externas y en vas digestivas y respiratorias, as como en rin, mdula espinal, nervio
ptico,.., donde llegan o se concentran determinados xenobiticos o se originan metabolitos
para los que resultan especialmente sensibles los tejidos locales (fenol, formol, tricloroactico,
).
7. EFECTOS DE LOS TXICOS:
El resultado final de la interaccin de los productos con el organismo es la produccin de
efectos, los cuales pueden ser agudos y crnicos, locales y/o sistmicos, reversibles o
irreversibles.
Los efectos pueden clasificarse del modo siguiente:
Efecto agudo: Aqul de rpida aparicin y curso (en las primeras 24 horas) producido
por una sola dosis o por corta exposicin a una sustancia. Ej. trastornos
gastrointestinales, convulsiones, depresin respiratoria, etc.
24
Efecto crnico: Consecuencia de procesos lentos y de larga duracin (a menudo, pero

no siempre irreversibles). Ej. Aberraciones cromosmicas, cncer, anomalas
congnitas, etc.
Efecto local: Cambio circunscrito al lugar de contacto entre el organismo y un txico.

Ej. dermatitis de contacto.
Efecto sistmico: De carcter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aqul por
el que el agente penetr en el cuerpo. Requiere la absorcin y distribucin del txico
por el organismo. Ej. insuficiencia renal, alteraciones de la conciencia, etc.
Un elemento a tener presente, pues ocurre con bastante frecuencia, es la interaccin entre
sustancias. En este caso puede ocurrir adicin de efectos, sinergismo, potenciacin,
antagonismo, etc
Se pueden clasificar los xenobiticos de diferentes maneras, entre las que destacar la de los
efectos que producen:
Corrosivos: destruccin de tejidos sobre los que acta el toxico
Irritantes: irritacin de la piel o las mucosas en contacto con el toxico
Neumotoxicos: alteracin pulmonar por partculas toxicas
Asfixiantes: desplazamiento del oxigeno del aire o alteracin de los mecanismos

oxidativos biolgicos
Anestsicos/narcticos: depresin del sistema nervioso central, generalmente el efecto

desaparece cuando desaparece el toxico
Sensibilizantes: efecto alrgico del contaminante ante la presencia del toxico, aunque
sea en pequesimas cantidades
Cancergenos/ mutgeno/ teratgenos: produccin de cncer, modificaciones

hereditarias y malformaciones en la descendencia respectivamente.
A continuacin se muestran una serie de tablas donde se ver el efecto, sobre que afecta y
algunas sustancias que lo causan:
PROCESOS FISIOPATOLGICOS DE ORIGEN TOXICO
25

EFECTOS
AGENTES
Dermitis
Conjuntivitis
Gases, Vapores y Polvos
Bronquitis
Lquidos casticos: acidos, bases, NOx, SOx,
Irritacin,
necrosis
halgenos y sus xidos, fosgeno, derivados de
causticacin
Irritacin
As, P, formaldehidos, acrolena, alquitranes,
Erosion
diazometano, metilisocianato
Inflamacin
Sales de Hg, Pb, Bi,..
As, P, CO
Colchicina
Mostaza
Cantridas
Alcaloides del cornezuelo del centeno
Toxinas bacterianas
Alcaloides pirrolizidnicos
Psicofrmacos y Esteroides
steres del cido metanosulfnico
steres gliclicos
Nitroderivados aromticos
Derivados de la urea y Antimitticos
Trifenilmetileno
Cd, Pb, P
Gosipol
Dibromocloropropano
Ciproperona y Espironolactona
Hormonas sexuales
Aceites esenciales vegetales
Insecticidas
Ergotoxinas
rotura
Edema
Alteraciones de la
permeabilidad
capilar
Petequias
Hemorragias
Diarreas
Vasoconstriccin
Vasculitis
Por afeccin del

Alteraciones
gonadales
eje
neuroendocrino,
o de las propias
gnadas

26

EFECTOS
Anoxia (por disminucin de la presin parcial del

oxigeno)
Alteracin
de
la
respiracin celular
Metano
Propano
hemoglob en
Nitritos
+2
aminas
+3
oxidacin de Fe a Fe
del transporte Reduccin de la presin
sangunea
de oxigeno
Inhibicin de la oxidacin:
inactividad de las enzimas
respiratorias
Visin doble o borrosa
oculares
Nitrgeno
Bloqueo de la Hemoglob
Transformacin dela
Interferencia
Alteraciones
butano
CO
Oxidantes dbiles
metahemoglob, por
asfixia
AGENTES
CO2
Ceguera
Nistagmo
(afectan a la conjuntiva, cristalino, nervio ptico y
nervios de la acomodacin)
Nitrobenceno
HCN
Nitrilos
Iones sulfuro y
fosfuro
Polvos
Irritantes
Metanol
Pb,Talio
Toxina botulnica
atropina
Lesin sobre el nervio auditivo

Alteraciones
auditivas
del Afeccin a la linfa
equilibrio
Lesin del nervio vestibular
Ambos nervios
Hg, Pt
Oxidantes
Diurticos
Cloroquina
Fenotiazinas
Quinina
aminoglucsidos

EFECTOS
AGENTES
27

Citopenia
anemias
Afeccin
Radio
Leucopenia
Benceno
Trombopenia
Nitrobenceno
Aminas
medular
Amidas
granulopenia
Cloranfenicol
As
cido actico
cido oxlico
Fenoles
Hemolisis
Sulhdrico
Oxidantes
Alteraciones
Arsina
hemticas
estibimina
CO, CN-, SH2
Oxidantes
Amidas
Alteracin de la Hemoglob
Pb, Cu
Nitrobenceno
Anilina
nitroglicerina
Cloroformo
ter
Alteraciones plasmticas
acidosis
Metanol
cidos
Saliclico

EFECTOS
AGENTES
28

Disolventes
Detergentes
Lejas
eccemas
Enzimas
Metales
Radiaciones
Nquel
rganoclorados
Alquitrn
Acn
Dioxinas
Aerosoles de grasas
Alteraciones
aladrinas
Quinonas
drmicas
Despigmentacin
Fenoles
As, Hg
As, Ag, Bi
Pigmentacin
Fotosensibilizacin y fotoalergia
Cncer cutneo
Organohalogenados
tetraciclinas
Alquitranes
tetraciclinas
As, Ni
Radiaciones
luz solar
Rayos PUVA

EFECTOS
AGENTES
29

Irritantes, custicos, corrosivos
Sustancias
que
modifiquen
la
permeabiliad capilar
Estimulantes
inhibidores
Patologas txicas
sistemas nervioso vegetativo
en
Emticos
el
aparato
digestivo
del
Laxantes
Toxinas bacterianas
Toxinas del fitoplacton
metales
As
Trastornos de la
conduccin
Aumento
(neuritis,
temblores, Pb, Ta, Mn, Ba
convulsiones)
Fosfatos orgnicos
nerviosa
(por alteracin de la
irrigacin,
fosfolpidos,
Disminucin
transmisores
anestesia, parlisis)
qumicos
y/o
enzimas,
se
(depresin, Hidrocarburos
halogenuros
produce:)
CCl4
Compuestos orgnicos halogenados,
Alteracin del metabolismo
de fosforo o arsnico
Adiposis
Cloruro de vinilo monmetro
Alteraciones
Atrofia
Setas (phalloides)
hepticas
Ictericia
Esteroides
Cirrosis
Acetaminofeno
Cncer
Pirrolizinas
Aflatoxinas
cocana
30

EFECTOS U4-toxicodinmica AGENTES
Toxicologa analtica:
Gases, Vapores
Polvos
Vapores metlicos
Alteracin de la permeabilidad alveolar Hidrocarburos halogenados
(por
edema,
fibrosis,
enfisema, Hidrocarburos policclicos
neumoconiosis, fiebre del soldador, SH2, NH3, O3

cncer)
Carbonilo de niquel
Irritantes
Fosgeno
Alteracin de la tensin superficial

(colapso alveolar)
Alteracin
de
funcin pulmonar
Alteracin de los
mecanismos
de
limpieza pulmonar
disolventes
detergentes
Accin
la
formaldehido
grasas
sobre
el
moco
SO2
(espesamiento)
Deterioro de los
cilios
SO2, NO2
Aldehdos
metales
morfina
Depresin del centro nervioso respirat
toxina botulnica
Inhibicin vagal
Tetanizacin de la musculatura respirat
Disnea
hidrocarburos
SH2
Estricnina y toxina tetnica
Oxidantes, ozono
Disnea psicgena
Gases asfixiantes
Perfumes, ambientadores
Polvos. Vapores
Disnea por broncoconstriccin
Gases irritantes, alergizantes
Aminas isocianato
EFECTOS
AGENTES
P, Hg, Pb y lacas
Nefritis, Nefrosis, Anuria y uremia
Oxlico, Glicoles
Tumores de vejiga
Nefropatas directas y alrgicas
Alteraciones renales
Alteraciones
de
la
Fenoles, Fenacetina
aminas
Cd, HC halogendos
Fluoruros orgnicos, Co
31
Freones, Estrofanto
Nicotina, Emetina

EFECTOS
AGENTES
As, Pb, Ta y PSP
Mercuriales orgnicos
Organofosforados
Debilidad muscular y parlisis
Alteraciones
del
Organoclorados
Carbamatos, Piretroides
Diurticos, Saxitoxina
sistema
Laxantes en exceso
musculoesqueltico
Temblores musculares
Artralgias
Osteoesclerosis, osteomalacia
Osteonecrosis
Osterosarcoma
Toxina botulnica
Mn, Pb y organofosforados
As, Pb
F, Cd
P
Radiaciones ionizantes
8. RELACIN DOSIS RESPUESTA

Las caractersticas de la exposicin y la gama de efectos se unen en relacin correlativa
(relacin entre dosis respuesta).
Lo que denominamos efecto o respuesta txica es un cambio orgnico permanente que debe
de poder ser medido en el componente bajo estudio y tener un valor de cero cuando la dosis es
cero. La medicin debe hacerse a diferentes niveles: molecular, celular, rgano, organismo,
pero independientemente del nivel, el efecto debe ser medible.
La magnitud y tipo de los efectos adversos producidos dependen de la duracin de la
exposicin. La frecuencia de la administracin es tambin muy importante y la respuesta
toxica se incrementa cuando:
La velocidad de absorcin es ms grande que la velocidad de eliminacin
Cuando el intervalo de dosificacin es menor que el tiempo requerido para una
eliminacin completa
32

Cuando la velocidad de reparacin del dao es menor que la velocidad de produccin
del dao.
9. CURVAS DOSIS-RESPUESTA
Si se obtiene una respuesta de una magnitud definida por cada dosis, dentro de un rango de
dosis, se dice que la respuesta es gradual. Es decir, que a diferentes dosis (D 1, D2, , Di)
se observan los efectos E1, E2,, Ei, que varan en forma continua y tienen un valor nico
para cada dosis (dentro de la variabilidad normal que siempre se observa cuando se hacen
bioensayos).
La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los efectos (E) causados en el
organismo expuesto a una sustancia qumica y en las abcisas las Dosis (D) a las que fue
expuesto. Si la experimentacin se hizo con el tejido blanco aislado expuesto directamente a
la sustancia, la respuesta observada normalmente es una funcin hiperblica de la dosis una
forma similar a la ecuacin de Michaelis-Menten para expresar la velocidad inicial de una
reaccin enzimtica.
La curva pasa por el origen del sistema de coordenadas cartesianas y la pendiente mxima se
presenta en el origen. La pendiente permanece aproximadamente constante durante un rango
amplio del a dosis (cintica de orden 1), despus la pendiente disminuye con la dosis hasta
que se vuelve cero (cintica de orden 0) y la respuesta adquiere su valor mximo. A este valor
se le denomina efecto mximo (Emx) y es una medida de la eficacia del txico.
En algunas ocasiones, la relacin dosis-efecto no es tan definida y dentro de una poblacin se
observa una distribucin de respuestas para cada dosis. En este caso el efecto que se mide no
es la magnitud, se mide el porcentaje de la poblacin en estudio que presenta una determinada
respuesta para cada dosis suministrada. Este tipo de efecto se denomina cuantal. En estos
casos se acostumbra graficar, en la ordenada, el % poblacin que expresa un determinado
valor de la respuesta y en la abscisa, el logaritmo de la dosis suministrado. Esta curva tiene
forma sigmoidal.
33
Curva Dosis-Respuesta
0 a 1.- Regin NOAEL; 2.-LOAEL; 3.- Regin Lineal; y 4.-Respuesta Mxima
La curva pasa por el origen (cuando la dosis es cero, la respuesta es cero) y a valores muy
bajos de la dosis, la curva es horizontal con un valor de efecto igual a cero (la curva va sobre
el eje de las dosis). La respuesta empieza a tener un valor mayor que cero cuando la dosis
llega al nivel limite. De all en adelante la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que
se llega a una pendiente mxima. Esta pendiente se mantiene por un amplio rango de dosis en
el que la respuesta es directamente proporcional a la dosis (lnea recta). A dosis mayores la
pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve asinttica a un valor mximo
(Emx).
A la regin de la curva donde los efectos no son medibles, se le conoce como regin NOAEL
(No Observed Adverse Effects Level).
La regin lineal de la curva abarca aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta mxima.
El valor Emx es una medida de la eficacia del toxico a la droga. Algunas sustancias presentan
relaciones dosis-respuesta diferentes a la descrita y la curva no tiene forma de S.
Hay compuestos peligrosos que presentan dos curvas dosis-efecto, una curva que representa
efectos txicos y otra los efectos letales. Cuando se aumenta e nivel de la dosis, se pasa de
un rea de la curva en la que no se observa efectos dainos, a otra donde se observan efectos
txicos crecientes. Cuando aumenta an ms la dosis se presentan los efectos letales
crecientes que tambin se relacionan con la dosis en la misma forma que los efectos
anteriores. Las dos curvas son paralelas.
34
Curva Dosis-Respuesta
Compuesto que presenta las dos curvas. 1= curva de dosis-efectos txicos; y 2= curva de
dosis-efectos letales
10. POTENCIA VS EFICACIA
Potencia se refiere al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas
crecientes. La curva del txico (o droga) ms potente aparece ms cercana al origen.
Potencia y Eficacia de 3 Compuestos

La potencia de una droga est influenciada por factores tales como la absorcin, el
metabolismo, etc. La eficacia est relacionada a una accin ms fundamental de la droga, es
una medida de la capacidad intrnseca de la droga para producir un efecto. Este valor se
estima midiendo la altura mxima de la curva dosis-respuesta (cuando la curva se vuelve
asinttica a las abscisas) y que es el Emx.
35

Dos drogas que son cualitativamente iguales en producir un efecto particular pueden diferir en
su eficacia, en su potencia, o en ambas. El compuesto 1 es ms potente que el compuesto 2 y
el 2 es ms potente que el compuesto 3; los compuestos 1 y 2 tiene igual eficacia, pero el
compuesto 3 es menos eficaz que 1 y 2.
11. PARMETROS FRMACO-TOXICOLGICOS
Para representar as curvas dosis-efecto por un nmero se acostumbra utilizar la dosis que
produce una respuesta igual a la mitad de Emx.
DE50: si se trata de la curva dosis-efecto terapeticas DE 50 (dosis efectiva, nivel 50%). Cuando
se miden efectos graduales la DE50, es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de
la respuesta mxima. si se midieron efectos cuantales, entonces la DE 50 es la dosis que
produce una respuesta deseable determinada en el 50% de la poblacin.
Se obtiene trazando una lnea horizontal del punto del 50% de respuesta en la regin lineal de
la curva de dosis-efectos deseables; en el punto de interseccin con la curva se traza una lnea
vertical. El punto en el cual la lnea intercepta la abscisa, es el DE50.
DL50: cuando se requieren representar las curvas de efectos txicos y letales se usa la DL 50
que es la dosis a la cual el 50% de la poblacin que recibe esa dosis muere. La forma de
calcular este parmetro es idntico al utilizado para obtener la DE 50, pero en este caso se usa
la curva de efectos letales. La DL50 no es una constante biolgica porque hay muchos factores
que influyen en la toxicidad.
ndice teraputico (IT) y margen de seguridad (MS):
Donde DL1: efectos letales en el 1% de la poblacin y DE 99: efectos deseables en el 99% de la

poblacin.
36

12. EFECTO TOXICO CRITICO E NDICES DE TOXICIDAD
Parmetro que se calcula despus de recopilar la informacin experimental de buena calidad
que se haya hecho con la sustancia para una va de exposicin determinada.
Se conoce como el estudio critico al experimento o conjunto de experimentos que contienen
los mejores datos de dosis-efecto de una sustancia para una va de exposicin determinada.
Para decidir cual es el mejor, se toman en cuenta los siguientes atributos:
Si existe algn buen estudio hecho en humanos, se selecciona como el estudio critico.
Si no se cuenta con buenos estudios en humanos, entonces se usa informacin
obtenida con animales, prefirindose las que provienen de modelos en los que el
metabolismo de la sustancia es similar al que se observa en el hombre.
En la ausencia de estudios, es especies que sean claramente relevantes, se asume que
los humanos son tan sensibles como los organismos mas sensibles en los que se haya
hecho experimentacin. El estudio con la especie mas sensible (la especie que muestra
un efecto txico con la dosis administrada ms baja) se selecciona como estudio
crtico.
El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico, en el que se observa que se produce el
efecto adverso, tambin llamado LOAEL (Lowel Observed Adverse Effect Level), despus de
las conversiones dosimtricas para ajustar por diferencias en especie, se conoce como efecto
txico crtico.
NOAEL
(No Observed Adverse Effects Level), es el nivel de exposicin experimental que representa
el mximo nivel probado al cual no se observan efectos txicos. Para el propsito de
evaluacin de riesgos ste es el dato clave que se obtiene de estudios dosis-respuesta. Si las
exposiciones experimentales fueron intermitentes, se corrige el valor del NOAEL para que
representen exposiciones continuas.
Son los parmetros toxicolgicos que se usan en la evaluacin de riesgos y se obtienen de los
estudios de dosis-respuesta. Se estiman en forma diferente para cancergenos y no
cancergenos.
37

Los valores de estos parmetros son los que se comparan con las dosis suministradas que se
estiman en los estudios de exposicin a txicos ambientales.
La mayora de los valores de los ndices de toxicidad se calcularon en base a efectos
observados experimentalmente en exposiciones controladas de animales de laboratorio.
38

13. BIBLIOGRAFIA
Manual de toxicologa: Casarett y Doull, 2001. ISBN: 970-10-2819-8
Fundamentos de la ciencia toxicolgica: J. Bello Gutirrez y Adela Lpez de Cerain

Salsamendi, 20010 ISBN: 84-7978-472-5
Toxicologa fundamental: Manuel Repetto Jimenez, 4Ed 2009. ISBN: 978-84-7978898-8
Medicina legal y toxicolgica: E. Villanueva Caadas, 6Ed 2005. ISBN: 84-4581415-X
Fundamentos de toxicologa: Ted A. Loomis, pH, MD. ISBN: 84-200-0503-7
Medicina legal y toxicolgica: J. A. Gisbert Calabuig, 4Ed. ISBN: 84-458-0100-7
39

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U4:Toxicodinmica

OLGA SANAHUJA PAREJO

Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

OLGA SANAHUJA PAREJO

Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Nefrotxicos: cloruro de mercurio

Neurotxicos: ciclohexano, insecticidas organofosforados

b. Por una distribucin desigual en el organismo: un ejemplo es el paracuat que se

Pb (plomo): intestinos, riones, sistema nervioso, mdula sea.

Cd (cadmio): riones, hgado, testculos, placenta, huesos.

OLGA SANAHUJA PAREJO

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Lesiones en la membrana celular (vascular,

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Condensacin del citoplasma

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Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Potenciacin: cuando dos sustancias actan en diferentes receptores potenciando la

Antagonismo funcional: cuando dos sustancias qumicas se compensan entre s al

Antagonismo de disposicin: cuando la absorcin, biotransformacin, distribucin o

OLGA SANAHUJA PAREJO

Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Por rotura heteroltica de enlaces covalentes: C-O, N-O dando compuestos

Por reaccin con compuestos orgnicas.

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Por prdida de electrones: xenobioticos nuclefilos, propensos a una reaccin catalizada

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Entre los mecanismos radicalarios destaca el estrs oxidativo:

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Represin gnica, genes defecitarios y silentes

Destruccin por pH, temperatura,..

b. Aumento de la actividad enzimtica:

Secrecin: transaminasas de hepatocitos a sangre

Optimizacin del medio: cambios de pH, temperatura, sales

generalizada; hidrocarburoas alifticos y derivados: CCl4,

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Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Medidas por clulas

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Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Afectacin del ADN:

Afectacin del ARN: carcinognesis, teratognesis, otras.

A continuacin se irn describiendo algunos de ellos, incluyendo algunos ejemplos.

ENZIMTICOS: Es uno de los mecanismos ms frecuentes de toxicidad, ya que los

Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Competitiva: el inhibidor es una molcula que presenta un cierto parecido estructural

Acompetitiva: el inhibidor no se combina con el enzima libre ni afecta a su unin al

No competitiva: el inhibidor puede combinarse con el enzima libre o con el complejo

c. Desacoplamiento de reacciones bioqumicas: la energa qumica para la realizacin de

OLGA SANAHUJA PAREJO

Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

interrumpiendo el paso de electrones, el gradiente de protones o la actuacin de la ATPsintasa.

OLGA SANAHUJA PAREJO

Toxicologa analtica: U4-toxicodinmica

Sntesis letal: un ejemplo es el fluoroacetato, que sustituye ciertos metabolitos de la